專利名稱：阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽的制作方法
阿奇霉素(Azithromycin，C38H72N2O12，分子量749)是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥，其母體為紅霉素(Erythromycin)，與紅霉素相比，阿奇霉素更為穩(wěn)定，在機體組織中的濃度高、作用持續(xù)時間長、抗菌譜廣、副作用小等優(yōu)點。然而，同紅霉素一樣，它在水中的溶解度很小，其口服制劑的生物利用度相對較低，阿奇霉素膠囊或片劑經(jīng)口服給藥時由胃腸道吸收只占藥物的37％，其余部分都被排出體外，造成了很大浪費；同時也由于其在水中溶解度低，無法直接制成溶液劑和注射制劑。中國專利95106702公開了阿奇霉素的幾種有機鹽，具有良好的溶解性，但其結(jié)晶具有吸濕性，難以進行工業(yè)生產(chǎn)。中國專利96116135公開了阿奇霉素磷酸二氫鹽復(fù)鹽的制備，但對其他的復(fù)鹽沒有報導(dǎo)。
本發(fā)明公開了具有良好穩(wěn)定性的不包括磷酸二氫鹽復(fù)鹽的阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽及其制劑。
本發(fā)明的目的是要提供一種便于工業(yè)化生產(chǎn)的可用于醫(yī)療用途的阿奇霉素水溶性鹽及其制劑。
由于阿奇霉素的分子結(jié)構(gòu)中有兩個氨基，因此有可能是一摩爾的阿奇霉素與兩當(dāng)量的酸性基團反應(yīng)而生成鹽。本發(fā)明人經(jīng)各種試驗條件研究表明只要將阿奇霉素與含有等當(dāng)量酸性基團的多元酸鈉鹽反應(yīng)，就可使其變成水溶性鹽。這里所說的等當(dāng)量對于多元有機酸鹽而言是指多元有機酸鹽中剩余的羧基；對于多元無機酸鹽而言是指多元無機酸鹽中多余的酸性基團。例如枸櫞酸二氫鈉鹽中含有兩個羧基，一摩爾的阿奇霉素可與一摩爾的枸櫞酸二氫鈉鹽反應(yīng)生成相應(yīng)的水溶性復(fù)合鹽；枸櫞酸一氫鈉鹽中含有一個羧基，這樣一摩爾的阿奇霉素可與兩摩爾的枸櫞酸一氫鈉鹽反應(yīng)生成相應(yīng)的水溶性復(fù)合鹽；亞硫酸氫鈉中含有一個酸性基團，這樣一摩爾的阿奇霉素可與兩摩爾的亞硫酸氫鈉反應(yīng)生成相應(yīng)的水溶性復(fù)合鹽。其它多元酸鈉鹽可依次類推。本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽以及與它們相應(yīng)的多元酸鈉鹽通過薄層檢查，結(jié)果表明阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽所顯主斑點與阿奇霉素主斑點的Rf值相同；而與它們相應(yīng)的多元酸鈉鹽則不顯斑點，說明它們的水溶液易于釋放出阿奇霉素，在體內(nèi)能發(fā)揮與阿奇霉素相同的抗菌作用。
本發(fā)明中所說的多元酸鈉鹽必須是醫(yī)藥上允許的，而且它要能與阿奇霉素生成具有足夠水溶性的鹽；它的水溶液pH值要適宜，能保證所含阿奇霉素不受破壞；另外所形成的復(fù)合鹽在水溶液中易于釋放出阿奇霉素，以保證它能迅速而充分地發(fā)揮藥效。
本發(fā)明經(jīng)試驗表明較佳的多元有機酸鈉鹽為枸櫞酸二氫鈉鹽、枸櫞酸一氫鈉鹽、酒石酸氫鈉鹽、琥珀酸氫鈉鹽、富馬酸氫鈉鹽、草酸氫鈉、馬來酸氫鈉或任何兩者的混合鹽等等；較佳的無機酸鈉鹽為硫酸氫鈉鹽、亞硫酸氫鈉鹽等。
本發(fā)明還提供了含有阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽的制劑，包括各種可以服用的劑型如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、糖漿劑等口服制劑以及注射用水針、輸液、粉針制劑。阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽的制劑可以加入適宜的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、也可加適合的較味劑。注射劑可加入注射用水和針用活性炭經(jīng)溶解、脫炭除熱原、無菌過濾(0.22μm微孔濾膜)、無菌分裝(灌封)以及等滲水溶液經(jīng)適宜工藝加工而制成各種注射制劑。
本發(fā)明同其它阿奇霉素水溶性鹽相比，它的水溶液pH值更適宜(約6.0～7.5)，接近人體血液的pH值，對血管刺激性小，同時也能保證阿奇霉素的穩(wěn)定性。
以阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽為原料制成的各種制劑均適用于阿奇霉素的各種適應(yīng)癥。
現(xiàn)以阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽為實施例對本發(fā)明進行闡述，但不應(yīng)作為對本發(fā)明的限制。一、阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽的制備將阿奇霉素精制品7.5g溶于40ml的枸櫞酸二氫鈉(2.14g)溶液中，室溫下攪拌至全溶，加入200mg針用活性炭(2.0％)，室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，pH＝6.52，取續(xù)濾液，常溫下減壓濃縮、真空干燥，得白色結(jié)晶性粉末，即為阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽(C38H72N2O12·C6H7O7Na)。熔點159～161℃。1、薄層層析實驗材料硅膠GF254薄層板；氯仿-苯-甲醇-氨水(10∶30∶10∶0.5)為展開劑；顯色液(取苯酚3g，加5％硫酸乙醇溶液100ml，溶解，混勻)。
取本品溶液適量，加水稀釋成每1ml中約含26mg(相當(dāng)于20mg阿奇霉素)的溶液，作為供試品；另取阿奇霉素原料(精制品)適量，加無水乙醇制成每1ml中約含20mg阿奇霉素的溶液，作為對照品；照薄層色譜法(中國藥典1995年版二部附錄VB)試驗，吸取上述溶液5μl，點于硅膠GF254薄層板上，以氯仿-苯-甲醇-氨水(10∶30∶10∶0.5)為展開劑，展開后晾干，噴以顯色液(取苯酚3g，加5％硫酸乙醇溶液100ml，溶解，混勻)，置105℃下加熱數(shù)分鐘，結(jié)果表明供試品與對照品的主斑點Rf值相同。2、阿奇霉素析晶實驗取阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽的水溶液1ml，滴加氨水，有白色沉淀出現(xiàn)；繼續(xù)滴加氨水使白色沉淀完全析出。過濾，洗滌(冰氨水)，減壓干燥。將該白色固體物質(zhì)進行紅外光譜測定，所得數(shù)據(jù)與阿奇霉素相比較，結(jié)果表明兩者完全一致。
由上述實驗結(jié)果可以看出阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽在水中易分解為阿奇霉素及相應(yīng)的枸櫞酸二氫鈉鹽；阿奇霉素與枸櫞酸二氫鈉鹽成鹽后穩(wěn)定性不受影響。3、藥效與毒理實驗實驗藥品阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽原料、無菌凍干粉末作為供試品；以阿奇霉素原料及其片劑(商品名希舒美)作為對照品。(1)藥效實驗結(jié)果表明阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽對G+和G-細菌均具有良好的抑制作用，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏菌和肺炎球菌的MIC50分別為64、64、32、32和32μg/ml，MIC90分別為＞256、＞256、64、32和128μg/ml；對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和肺炎球菌的MBC值分別為32～64、128～256、32和64～128μg/ml。靜脈注射給藥對金黃色葡萄球菌和肺炎球菌引起的小鼠感染有明顯的療效。對二株金黃色葡萄球菌感染的ED50和95％可信限分別為32.6(26.8～39.7)和28.0(23.7～33.2)mg/kg；對二株肺炎球菌感染的ED50和95％可信限分別為15.3(12.0～19.6)和12.8(11.2～14.6)mg/kg。
阿奇霉素片(對照品)灌胃給藥對二株金黃色葡萄球菌感染的ED50和95％可信限分別為45.50(39.87～51.92)和50.11(40.46～60.06)mg/kg；對二株肺炎球菌感染的ED50和95％可信限分別為26.66(22.76～31.22)和24.61(19.68～30.76)mg/kg。
可見注射阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽的療效優(yōu)于口服阿奇霉素片的療效。(2)急性毒性實驗結(jié)果表明阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽小鼠靜脈注射的LD50值為229.9mg/kg，95％可信限為209.2～252.6mg/kg；阿奇霉素原料小鼠靜脈注射的LD50值為311.9mg/kg，95％可信限為281.2～345.9
可壓性淀粉 80g糖 粉 150g羧甲淀粉鈉 40g硬 脂酸 鎂 3g70％ 乙 醇 適量制成1000片按處方稱取阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽、可壓性淀粉、羧甲淀粉鈉、糖粉，分別過80目篩，混合均勻，以70％乙醇作為潤濕劑制成軟材，18篩制粒，40℃左右真空干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，壓片即得。2、膠囊(規(guī)格同片劑)阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽 327g(約相當(dāng)于阿奇霉素25萬單位/粒)低取代羥丙纖維素150g羧甲淀粉鈉 40g硬 脂酸 鎂 3g70％ 乙 醇 適量制成1000粒按處方稱取阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽、低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉，分別過80目篩，混合均勻，以70％乙醇作為潤濕劑制成軟材，24篩制粒，40℃左右真空干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，裝入空膠囊即得。mg/kg。據(jù)有關(guān)文獻報道阿奇霉素有機酸鹽小鼠靜脈注射的LD50值一般為100.0mg/kg左右，說明阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽的毒性不大。(3)局部用藥毒性實驗結(jié)果表明阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽沒有血管刺激性，不會引起過敏和溶血。二、對比實驗研究將阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽與阿奇霉素枸櫞酸鹽進行比較研究，結(jié)果見表
(注實驗時濕度為75％、溫度為25℃、在空氣中放置實驗中阿奇霉素枸櫞酸鹽存放一天后結(jié)成塊狀，兩天后變成水溶液)實驗結(jié)果表明阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽與阿奇霉素枸櫞酸鹽比較，穩(wěn)定性好，PH值適中，對血管無刺激性，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。三、制劑技術(shù)1、片劑(規(guī)格10、12.5、25、50萬單位/片)阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽 327g(約相當(dāng)于阿奇霉素25萬單位/片)3、顆粒劑(規(guī)格7.5、10、12.5、25萬單位/袋)阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽 327g(約相當(dāng)于阿奇霉素25萬單位/袋)糖 粉800g乳 糖100g羧甲淀粉鈉120g甜 菊 糖80g桔 子香 精適量十二烷基磺酸鈉5g70％ 乙 醇適量制成1000袋按處方稱取阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽、糖粉、羧甲淀粉鈉、糖粉、乳糖、甜菊糖、桔子香精，分別過80目篩，混合均勻，以70％乙醇—十二烷基磺酸鈉溶液作為潤濕劑制成軟材，20篩制粒，40℃左右真空干燥，18目篩整粒，裝袋封口即得。4、口服液(規(guī)格7.5、10、12.5、25、50萬單位/瓶)阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽 327g(約相當(dāng)于阿奇霉素25萬單位/瓶)甜葉菊甙 20g香精 適量氯 化 鈉 5g注射用水 加至 5000ml
制成1000瓶將甜葉菊甙、香精、氯化鈉溶于現(xiàn)制新鮮注射用水中，過濾，在常溫下加入處方量的阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽，溶解，再過濾，灌裝即得。5、糖漿劑阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽65.4g(約相當(dāng)于阿奇霉素5萬單位/ml)蔗糖700g甜葉菊甙20g香精適量氯 化 鈉1g注射用水 加至 1000ml將蔗糖加到950ml注射用水中，加熱煮沸，溶解，趁熱過濾，冷卻至室溫，加入阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽甜葉菊甙、香精、氯化鈉，混勻，灌裝即得。6、水針(規(guī)格12.5、25、50萬單位/支)阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽654g(約相當(dāng)于阿奇霉素50萬單位/支)注射用水 加至 4000ml將阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽溶于注射用水，加入針用活性炭，攪拌30分鐘，脫炭，除菌過濾(0.22μm微孔濾膜)，在無菌條件灌封制成水針。7、輸液(規(guī)格12.5、25、50萬單位/瓶)阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽65.4g(約相當(dāng)于阿奇霉素50萬單位/瓶)氯 化 鈉 5g注射用水加至 5000ml制成100瓶將阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽、氯化鈉溶于注射用水，加入針用活性炭，攪拌30分鐘，脫炭，除菌過濾(0.22μm微孔濾膜)，在無菌條件灌封制成輸液。8、粉針同水針處方將阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉鹽復(fù)合鹽溶于注射用水，加入針用活性炭(2.0％，w/w)，攪拌30分鐘，脫炭，除菌過濾(0.22μm微孔濾膜)，在無菌條件灌裝、冷凍干燥成白色晶體，即得粉針。
權(quán)利要求
1.阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽，所述多元酸為任意一種藥學(xué)上可接受的有機多元酸以及硫酸或亞硫酸。
2.權(quán)利要求1所述的阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽，其中的有機多元酸鈉鹽是枸櫞酸二氫鈉鹽、枸櫞酸一氫鈉鹽、酒石酸氫鈉鹽、琥珀酸氫鈉鹽、富馬酸氫鈉鹽、草酸氫鈉鹽、馬來酸氫鈉鹽。
3.權(quán)利要求1所述的阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽，其特征在于，它的水溶液的pH值為6.0～7.5。
4.含有權(quán)利要求1所述阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽的藥物組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑。
6.權(quán)利要求1所述的阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽的制備方法，其特征在于阿奇霉素與所述多元酸鈉鹽反應(yīng)。
7.權(quán)利要求4所述藥物組合物的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽與藥物可接受的載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿奇霉素多元酸鈉鹽復(fù)合鹽,它們的制備以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號C07H17/00GK1259520SQ98124980
公開日2000年7月12日 申請日期1998年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月27日
發(fā)明者何廣衛(wèi), 李家明, 宗國軍, 樊天蓓, 趙世國 申請人:何廣衛(wèi)