專利名稱：新型z－伐昔洛韋結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及Z-伐昔洛韋(Z-valacyclovir)的新型結(jié)晶，它是世界廣泛用作抗病毒藥的阿昔洛韋的前藥，現(xiàn)被認(rèn)可作為皰疹、帶狀皰疹治療藥的伐昔洛韋的合成前體。
作為阿昔洛韋已知的9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥(niǎo)嘌呤尤其對(duì)皰疹類病毒具有很強(qiáng)的抗病毒活性，現(xiàn)在作為皰疹、帶狀皰疹等的治療藥在世界廣泛使用。但是，阿昔洛韋的水溶性和口服吸收性差，因而存在著為了維持血漿中有效的抗病毒濃度必須大量給藥的問(wèn)題。
為改善這些性質(zhì)進(jìn)行研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)了氨基酸的酯，特別是L-纈氨酸的酯在口服吸收性等方面最好(特開(kāi)昭64-68373號(hào)公報(bào)(歐洲專利公開(kāi)596542A)、Antiviral Chemistry & Chemotherapy(1992 3(3)p157-164)。這個(gè)阿昔洛韋的L-纈氨酸酯(伐昔洛韋)作為阿昔洛韋的前藥已經(jīng)被美、英認(rèn)可，希望成為可以替換阿昔洛韋的抗皰疹藥。
作為伐昔洛韋的制造方法，已知通過(guò)還原反應(yīng)除去Z-L-纈氨酸與阿昔洛韋進(jìn)行反應(yīng)得到的2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯(Z-伐昔洛韋)的保護(hù)基團(tuán)的方法(特開(kāi)昭64-68373號(hào)公報(bào))。但是，可以用作藥品的伐昔洛韋要求雜質(zhì)較少，作為前體的Z-伐昔洛韋也要求是高純度、高品質(zhì)的物質(zhì)。
目前已知的Z-伐昔洛韋只是白色固體(特開(kāi)昭64-68373號(hào)公報(bào))，該白色固體存在質(zhì)量、處理等方面的問(wèn)題。因此本發(fā)明者們進(jìn)行研究時(shí)，以Z-L-纈氨酸和阿昔洛韋為原料進(jìn)行縮合，然后采用通常的方法析出結(jié)晶，將其過(guò)濾后干燥得到干燥的晶體，該結(jié)晶存在晶體純度低、有吸濕性，產(chǎn)品質(zhì)量方面存在很大的問(wèn)題。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明的目的在于提供一種作為抗皰疹藥有效的伐昔洛韋的合成前體--Z-伐昔洛韋的高純度、吸濕性小的新型結(jié)晶。
本發(fā)明的目的在于提供Z-伐昔洛韋的上述新型結(jié)晶形態(tài)的制造方法。
這些以及其他目的將由本說(shuō)明書(shū)的記載及實(shí)施例闡明。
本發(fā)明者們?yōu)閷?shí)現(xiàn)上述目的進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)加熱將不良溶劑添加到縮合后的反應(yīng)液中得到的懸濁液使之再溶解，將該溶液冷卻析出晶體，然后在固液分離及干燥時(shí)通過(guò)控制晶體析出條件及干燥條件得到結(jié)晶純度高、吸濕性小的新型Z-伐昔洛韋的結(jié)晶，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供一種2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯的結(jié)晶，其特征在于用CuKα線使用粉末X射線衍射法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角處具有衍射X射線的峰。
本發(fā)明提供一種上述結(jié)晶的制造方法，其特征在于在良溶劑中，在偶合劑及堿性催化劑的存在下，使阿昔洛韋與N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯化，去除副反應(yīng)產(chǎn)物及未反應(yīng)物質(zhì)，得到溶解有Z-伐昔洛韋的溶液，接著向每100重量份該溶液中添加50-4000重量份的不良溶劑，從而析出Z-伐昔洛韋的結(jié)晶，使之懸濁，加熱該懸濁液，使析出的結(jié)晶完全再溶解，然后冷卻，析出Z-伐昔洛韋的結(jié)晶，用上述不良溶劑洗凈后，在55-80℃下干燥。
圖面說(shuō)明

圖1是依照實(shí)施例1得到的本發(fā)明Z-伐昔洛韋結(jié)晶(A型結(jié)晶)的粉末X射線衍射圖。
圖2是依照比較例1得到的Z-伐昔洛韋結(jié)晶(B型結(jié)晶)的粉末X射線衍射圖。
圖3是在恒溫恒濕室內(nèi)條件下，將本發(fā)明的Z-伐昔洛韋結(jié)晶(A型結(jié)晶)和比較例Z-伐昔洛韋結(jié)晶(B型結(jié)晶)放置在室內(nèi)時(shí)水分的經(jīng)時(shí)變化圖。
發(fā)明最佳實(shí)施方式為了取得本發(fā)明的結(jié)晶優(yōu)選按照以下順序進(jìn)行操作。將依照特開(kāi)昭64-68373號(hào)公報(bào)(歐洲專利公開(kāi)596542A)中記載的方法得到的反應(yīng)液中的二環(huán)己脲過(guò)濾除去后，向?yàn)V液中加入適當(dāng)?shù)牟涣既軇?。加熱得到的懸濁液使之溶解后，將冷卻得到的晶體分離，將其干燥，從而能夠得到目的晶體。特開(kāi)昭64-68373號(hào)公報(bào)(歐洲專利公開(kāi)596542A)的記載內(nèi)容也包含在本說(shuō)明書(shū)的記載中。
另外，如果此時(shí)加入的不良溶劑的量少、或干燥溫度過(guò)低，就不能得到目的晶體，得到?jīng)]有工業(yè)實(shí)用性的結(jié)晶。因此，優(yōu)選不良溶劑的量相對(duì)于每100重量份溶解有Z-伐昔洛韋溶液為50-4000重量份。另外，干燥溫度優(yōu)選55℃-80℃，更優(yōu)選約58-65℃，最優(yōu)選約60℃。
另外，如果必要，也可以在過(guò)濾二環(huán)已脲以前，通過(guò)向反應(yīng)系統(tǒng)中添加醋酸分解未反應(yīng)的二環(huán)己基碳化二亞胺，然后過(guò)濾、析出結(jié)晶并分離晶體。
作為添加的不良溶劑，可以使用水、醇類(例如甲醇、乙醇、變性乙醇、異丙醇等)、或水和低級(jí)醇以任意比例混合得到的溶劑。其中，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇或其和水的混合物，更優(yōu)選水和異丙醇的混合物，最優(yōu)選水和異丙醇約1∶1(體積比)的混合物。
干燥方法沒(méi)有特別規(guī)定，可以使用通氣干燥機(jī)、流動(dòng)干燥機(jī)、真空干燥機(jī)、噴霧干燥機(jī)、微粉干燥機(jī)等。
本發(fā)明的結(jié)晶的制備方法，具體的說(shuō)例如可以采用以下的方法進(jìn)行。
例如，可以在吡啶或二甲基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)等良性溶劑中，在N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺類偶合劑存在的條件下，使用二甲氨基吡啶類堿性催化劑，使用下述通式(I)表示的阿昔洛韋(式中的羥基及氨基也可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái))和N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯化。
具體的說(shuō)，上述反應(yīng)優(yōu)選將N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸和二甲氨基吡啶類堿性催化劑溶解于吡啶或二甲基甲酰胺等溶劑中，在其中加入通式(I)所表示的阿昔洛韋使之懸濁，然后向其中滴加溶解于與上述相同溶劑中的N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺類偶合劑，進(jìn)行酯化反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃-30℃。
接著，過(guò)濾除去反應(yīng)液中的二環(huán)己脲，得到溶解有Z-伐昔洛韋的溶液。另外，也可以在過(guò)濾二環(huán)己脲以前，通過(guò)向反應(yīng)系統(tǒng)中添加醋酸使未反應(yīng)的二環(huán)己基碳化二亞胺分解。
在本發(fā)明中，在依照上述方法得到的Z-伐昔洛韋溶液每100重量份中添加不良溶劑50-4000重量份，析出Z-伐昔洛韋的結(jié)晶，使之懸濁，接著加熱該懸濁液(約65℃)使析出的結(jié)晶完全再溶解。然后，優(yōu)選從65℃經(jīng)20-60分鐘(優(yōu)選約30分鐘)冷卻到60℃，再?gòu)?0℃經(jīng)40-120分鐘(優(yōu)選約60分鐘)冷卻到53℃，從而使Z-伐昔洛韋的晶體析出。接著，在53℃下用30-120分鐘(優(yōu)選約60分鐘)使晶體成熟，然后，冷卻至室溫或室溫以下，過(guò)濾得到結(jié)晶，用上述不良溶解洗凈，得到濕晶體，將其在55℃-80℃下干燥，從而得到本發(fā)明的結(jié)晶。
以下結(jié)合參考例及實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。參考例 2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯(Z-伐昔洛韋)的晶體析出前DMF溶液的制備用冷卻到5℃的二甲基甲酰胺(DMF)溶解N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸(Z-L-纈氨酸41.1kg，163.6mol)和二甲氨基吡啶(DMAP1.67kg，13.6mol)。再向此溶液中加入阿昔洛韋(相當(dāng)于2/3的水合物32.34kg，136.3mol)使之懸濁，再添加含有60％二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)的DMF溶液(4.7kg，13.6mol)。然后，一邊攪拌一邊用約30小時(shí)的時(shí)間緩慢滴加60％DCC的DMF溶液(70.3kg，204.5mol)。滴加結(jié)束后，用高效液相色譜法分析反應(yīng)液，原料中阿昔洛韋的殘存量已經(jīng)達(dá)到3％。為了使反應(yīng)完全，進(jìn)一步在5℃下攪拌10小時(shí)后，用高效液相色譜法分析，反應(yīng)大體上是定量進(jìn)行的。向反應(yīng)液中加入醋酸(4.1kg，68.2mol)，分解未反應(yīng)的DCC。過(guò)濾除去析出的白色固體后，用DMF(12L)洗滌濾餅，得到溶解有目的物的濃度為24wt％的DMF溶液200L。實(shí)施例1 干燥結(jié)晶A的制造過(guò)濾除去依照參考例制得的反應(yīng)液中的二環(huán)己脲，向溶解有Z-伐昔洛韋24wt％的溶液50g中加入異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)351ml(Z-伐昔洛韋的濃度為3.3wt％)，使溶液懸濁。加熱到65℃，使結(jié)晶漿液完全溶解后，從65℃經(jīng)30分鐘冷卻到60℃，再?gòu)?0℃經(jīng)1小時(shí)冷卻到53℃。此時(shí)，在53℃下出現(xiàn)白色結(jié)晶。在這個(gè)溫度下使之成熟1小時(shí)后，用15小時(shí)冷卻到36℃，再冷卻到10℃。過(guò)濾得到結(jié)晶，用異丙醇與水的混合液(混合比1∶1v/v)55ml洗滌，得到濕結(jié)晶。將該濕結(jié)晶在60℃、真空條件下干燥，得到干燥的結(jié)晶A。
用CuKα射線使用粉末X射線衍射法測(cè)定上述得到的干燥晶體A。得到的粉末X射線衍射圖如圖1所示。
從圖中可以看出，干燥晶體A在15.3°、27.2°、23.8°及21.3°處具有特征衍射峰。
以后將該晶體作為A型結(jié)晶。比較例1 干燥結(jié)晶B的制造過(guò)濾除去依照參考例制得的反應(yīng)液中的二環(huán)己脲，向溶解有Z-伐昔洛韋24wt％的溶液50g中加入異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)351ml(Z-伐昔洛韋的濃度為3.3wt％)，使溶液懸濁。加熱到65℃，使結(jié)晶漿液完全溶解后，從65℃經(jīng)30分鐘冷卻到60℃，再?gòu)?0℃經(jīng)1小時(shí)冷卻到53℃。此時(shí)，在53℃下出現(xiàn)白色結(jié)晶。在這個(gè)溫度下使其成熟1小時(shí)后，用15小時(shí)冷卻到36℃，進(jìn)一步冷卻到10℃。過(guò)濾得到結(jié)晶，用異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)55ml洗滌，得到濕結(jié)晶。將此濕結(jié)晶在50℃、真空條件下干燥，得到干燥的結(jié)晶B。
用CuKα射線使用粉末X射線衍射法測(cè)定上述得到的干燥晶體B。得到的粉末X射線衍射圖如圖2所示。
從圖中可以看出，干燥晶體B沒(méi)有A型結(jié)晶在15.3°、27.2°及21.3°的衍射角處出現(xiàn)的峰，顯然可以與A型結(jié)晶進(jìn)行區(qū)別。以后將該晶體作為B型結(jié)晶。比較例2 干燥結(jié)晶C的制造過(guò)濾除去依照參考例制得的反應(yīng)液中的二環(huán)己脲，向溶解有Z-伐昔洛韋24wt％的溶液104g中加入異丙醇與水的混合液(混合比1∶1v/v)255ml(Z-伐昔洛韋的濃度為7.5wt％)，使溶液懸濁。加熱到65℃，使結(jié)晶漿液完全溶解后，從65℃經(jīng)13分鐘冷卻到60℃，在這個(gè)溫度下成熟1小時(shí)后，用10小時(shí)冷卻到10℃。此時(shí)，在59.6℃下出現(xiàn)白色結(jié)晶。過(guò)濾得到結(jié)晶，用異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)112ml洗滌，得到濕結(jié)晶。將該濕結(jié)晶在50℃、真空條件下干燥，得到干燥的結(jié)晶C。
用粉末X射線解析法分析該干燥結(jié)晶C，發(fā)現(xiàn)其與B型結(jié)晶的結(jié)晶點(diǎn)陣相同。比較例3 干燥結(jié)晶D的制造過(guò)濾除去依照參考例制得的反應(yīng)液中的二環(huán)己脲，向溶解有Z-伐昔洛韋24wt％的溶液104g中加入異丙醇與水的混合液(混合比1∶1v/v)255ml(Z-伐昔洛韋的濃度為7.5wt％)，使溶液懸濁。加熱到65℃，使結(jié)晶漿液完全溶解后，從65℃經(jīng)13分鐘冷卻到60℃，在這個(gè)溫度下成熟1小時(shí)后，用10小時(shí)冷卻到10℃。此時(shí)，在59.6℃下出現(xiàn)白色結(jié)晶。過(guò)濾取出結(jié)晶，用異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)112ml洗滌，得到濕結(jié)晶。將該濕結(jié)晶在60℃、真空條件下干燥得到干燥的結(jié)晶D。
用粉末X射線解析法分析此干燥結(jié)晶D，發(fā)現(xiàn)其與B型結(jié)晶的結(jié)晶點(diǎn)陣相同。實(shí)施例2 干燥結(jié)晶物理性質(zhì)的測(cè)定按照如下所示的方法測(cè)定得到的干燥結(jié)晶(A型結(jié)晶和B型結(jié)晶)的吸濕性、結(jié)晶純度、雜質(zhì)含量。
(1)吸濕性將A型結(jié)晶和B型結(jié)晶各1g放入玻璃陪替氏培養(yǎng)皿中，放置在保持溫度為25℃、相對(duì)濕度為35％的恒溫恒濕的室內(nèi)，測(cè)定水分的經(jīng)時(shí)變化，其結(jié)果如圖3所示。圖中，●表示在測(cè)定開(kāi)始時(shí)使用A型結(jié)晶的場(chǎng)合，□表示使用B型結(jié)晶的場(chǎng)合。從圖中可以看出，A型結(jié)晶經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間不發(fā)生變化，B型結(jié)晶吸收水分因而不穩(wěn)定。
另外，用粉末法測(cè)定該吸收性試驗(yàn)中26天后各結(jié)晶的X射線衍射，未發(fā)現(xiàn)晶型發(fā)生變化。
(2)結(jié)晶純度(Z-伐昔洛韋的含量)采用高效液相色譜分析法測(cè)定純度，其結(jié)果是A型結(jié)晶為99.1wt％，B型結(jié)晶為94.9wt％。
(3)雜質(zhì)采用高效液相色譜分析法分析雜質(zhì)中的一種--N，N-二甲基甲酰胺，其結(jié)果是A型結(jié)晶為0.05wt％，B型結(jié)晶為0.18wt％。
以上物理性質(zhì)測(cè)定的結(jié)果表明，本發(fā)明的A型結(jié)晶與B型結(jié)晶相比，是幾乎沒(méi)有吸濕性、而且結(jié)晶純度高、雜質(zhì)含量少的有用結(jié)晶。
作為伐昔洛韋中間體非常重要的Z-伐昔洛韋的制造中，由于發(fā)現(xiàn)了新型Z-伐昔洛韋結(jié)晶，使產(chǎn)品質(zhì)量顯著提高。
權(quán)利要求
1. 2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯的結(jié)晶，用粉末X射線衍射法測(cè)定時(shí)，至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角(2θ、CuKα射線)具有衍射X射線峰。
2.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的制造方法，其特征在于在良溶劑中，在偶合劑及堿性催化劑的存在下，使阿昔洛韋與N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯化，去除反應(yīng)副產(chǎn)物及未反應(yīng)物質(zhì)，得到溶解有Z-伐昔洛韋的溶液，接著向每100重量份該溶液中添加50-4000重量份的不良溶劑，從而析出Z-伐昔洛韋的結(jié)晶，使之懸濁，加熱該懸濁液，使析出的結(jié)晶完全再溶解，然后冷卻，析出Z-伐昔洛韋的結(jié)晶，用上述不良溶劑洗滌后，在55-80℃下干燥。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中偶合劑是N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中不良溶劑選自水、低級(jí)醇及其混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中不良溶劑為水和異丙醇的混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中不良溶劑為水和異丙醇約1∶1(體積比)的混合物。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中在約65℃加熱該懸濁液，使析出的晶體完全再溶解。
全文摘要
提供一種2－[(2－氨基－1,6－二氫－6－氧－9H－嘌呤－9－基)甲氧基]乙基N－[(苯甲氧基)羰基]－L－纈氨酸鹽的結(jié)晶,用粉末X射線衍射法測(cè)定時(shí),至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角(2θ、CuKα射線)具有衍射X射線峰。該結(jié)晶幾乎沒(méi)有吸濕性、結(jié)晶純度高、雜質(zhì)含量少,作為用作抗病毒藥的伐昔洛韋的中間體是有用的。
文檔編號(hào)C07D473/00GK1250449SQ98803410
公開(kāi)日2000年4月12日 申請(qǐng)日期1998年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月17日
發(fā)明者武田英雄, 片山智, 岸下明弘, 長(zhǎng)嶋一孝, 稻山隆 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社