專利名稱：一種1,4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體，特別是涉及一種用于抗病毒藥物阿昔洛韋、鹽酸伐昔洛韋系列的中間體——1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷的合成方法。

背景技術(shù)：

阿昔洛韋(式1所示)和鹽酸伐昔洛韋(式2所示)為取代鳥嘌呤類的抗病毒藥物，因其可有效的治療皰疹等而廣泛使用。其中鹽酸伐昔洛韋作為藥劑在人體內(nèi)可自動(dòng)轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋。文獻(xiàn)Zou R，Robins MJ.，Can.J.Chem.1987，651436-1437；文獻(xiàn)Schaeff.HJ.DE.2539963，1976.03.18；文獻(xiàn)Jerzy B，Bozenna G.，Nucl.&Nucle.1989，8(4)529-536；文獻(xiàn)Robins MJ.，Haifield PW.，Can.J.Chem.1982，60547-553以及文獻(xiàn)Beauchamp LM，Doimatch BL，Schaeffer HJ，et al，J.Med.Chem.，1985，28982-987都報(bào)道了阿昔洛韋的合成方法。在這些方法中，阿昔洛韋的化學(xué)合成路線是將母環(huán)鳥嘌呤基團(tuán)與側(cè)鏈2-氧雜-1，4-丁二醇基團(tuán)直接連接而得，具體的反應(yīng)是將母環(huán)、側(cè)鏈兩個(gè)基團(tuán)的保護(hù)形式即雙乙酰鳥嘌呤和1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷(式5所示)為主原料在酸性催化劑作用下縮合。因此，1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷是阿昔洛韋合成中的一個(gè)關(guān)鍵中間體，其純度及含量成為阿昔洛韋合成的成本控制因素。該化合物可由1，3-二氧五環(huán)(式3所示)和醋酸酐(式4所示)為原料，經(jīng)催化劑開環(huán)縮合反應(yīng)而得。
該反應(yīng)的催化劑屬于酸性催化劑，可以是無(wú)機(jī)強(qiáng)酸如硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)、鹽酸(HCl)、磷酸(H3PO4)等，也可以是有機(jī)酸如乙基磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。此外路易斯酸如無(wú)水氯化鋅(ZnCl2)、無(wú)水氯化鋁(AlCl3)、無(wú)水氯化錫(SnCl4)等也可用作該反應(yīng)的催化劑。該反應(yīng)是均相反應(yīng)，反應(yīng)收率較高。一般情況下，粗品純度為75～80％左右，經(jīng)精餾之后純度可達(dá)95％以上，可直接用作阿昔洛韋的合成。但是這些催化劑存在一些問(wèn)題，主要表現(xiàn)為 1.雖然無(wú)機(jī)酸的價(jià)格低廉，且表現(xiàn)出較好的催化效果，但該工藝要求設(shè)備耐酸，而且因有潛在的混料危險(xiǎn)而易發(fā)生過(guò)熱、炭化、甚至是爆炸，并且硫酸產(chǎn)生的副產(chǎn)物較多，不易精制提純。此外，反應(yīng)后的廢液處理復(fù)雜，成本高，不利于環(huán)保。
2.對(duì)甲苯磺酸、乙基磺酸作為有機(jī)強(qiáng)酸是濃硫酸的有效替代物，可高效的催化諸多縮合反應(yīng)。但由于本反應(yīng)在后處理過(guò)程需要經(jīng)過(guò)高真空減壓蒸餾，催化劑本身在產(chǎn)物粗品中有相當(dāng)?shù)娜芙舛榷鴰刖s塔，精餾過(guò)程中殘留于釜底再沸器可析出、炭化嚴(yán)重而影響正常生產(chǎn)過(guò)程。
3.無(wú)水氯化鋅催化工藝后處理復(fù)雜，通常用水洗去鹽，有機(jī)溶劑萃取溶解于水的部分產(chǎn)物，污水，因帶有鋅離子而不能直接排放，環(huán)保處理過(guò)程極其復(fù)雜而導(dǎo)致成本過(guò)高。
多聚磷酸及其有機(jī)酯類衍生物是一類溫和、吸水性強(qiáng)、選擇性強(qiáng)的有機(jī)反應(yīng)催化劑，通常用于環(huán)縮合，特別是用于鄰位取代芳環(huán)或雜環(huán)的化合物合成。目前已經(jīng)報(bào)道了多聚磷酸在藥物中間體及其它化工產(chǎn)品生產(chǎn)中的專利，例如在專利CN200510042732，CN200810040907，CN01112659，CN02151169，CN200610019149，CN200510022580，CN200510061134等報(bào)道了多聚磷酸作為新型催化劑提高了諸如酯化反應(yīng)、環(huán)縮合反應(yīng)等方面的反應(yīng)收率。但現(xiàn)有公開發(fā)表的文獻(xiàn)均未涉及到本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物及開環(huán)O-?；磻?yīng)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種重要的抗病毒藥物阿昔洛韋及其衍生物鹽酸伐昔洛韋的重要中間體——如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷的合成方法，選用多聚磷酸及其有機(jī)酯類衍生物作開環(huán)縮合的催化劑。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 一種如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷的合成方法，所述的方法為 將1，3-二氧五環(huán)和醋酐在0～100℃的反應(yīng)溫度下，在催化劑存在的條件下，攪拌反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完畢，用堿調(diào)節(jié)反應(yīng)混合液的pH值為4～8，攪拌均勻后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾除去未反應(yīng)物和副產(chǎn)物，剩余液體即為1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品減壓精餾，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物；所述催化劑為多聚磷酸或多聚磷酸有機(jī)酯類衍生物。
所述的多聚磷酸中P2O5質(zhì)量含量為60～95％，其對(duì)應(yīng)的磷聚合度為3～5。
所述的多聚磷酸有機(jī)酯類衍生物為多聚磷酸烷基酯，多聚磷酸烷基酯中多聚磷酸部分磷的聚合度為3～5，所述的烷基為C1～C3的直鏈或支鏈烷基。
較為優(yōu)選的，所述的方法為先將催化劑在0～100℃溶解于醋酐，然后滴加1，3-二氧五環(huán)，控制滴加速度，使溫度控制為0～100℃，加料完畢后在0～100℃的反應(yīng)溫度下，攪拌反應(yīng)1～10小時(shí)后，用堿調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為4～8，攪拌均勻后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾除去未反應(yīng)的醋酐及其它低沸點(diǎn)的副產(chǎn)物，剩余液體即為1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品經(jīng)過(guò)減壓精餾，得1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物。
本發(fā)明所述醋酐與1，3-二氧五環(huán)的物質(zhì)的量比為1～2∶1。
所述催化劑與醋酐的質(zhì)量比為0.001～0.1∶1。
所述多聚磷酸溶解于醋酐的溫度優(yōu)選為20～100℃。向混合液中滴加1，3-二氧五環(huán)時(shí)，控制反應(yīng)液溫度優(yōu)選為20～100℃。加料完畢后，所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為20～100℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2～5小時(shí)。
本發(fā)明所述堿為氨水、有機(jī)胺或強(qiáng)堿弱酸鹽MmYn，所述M為堿金屬、堿土金屬或銨，所述Y為碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根或乙酸根，m為Y的化合價(jià)數(shù)，n為M的化合價(jià)數(shù)；優(yōu)選為無(wú)水乙酸鈉、無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉、氨水、三甲胺或無(wú)水乙酸鉀。
所述用堿調(diào)節(jié)反應(yīng)混合液的pH值為4～8，為了加速堿溶于反應(yīng)混合液，可適度升溫?cái)嚢琛?br> 所述減壓蒸餾為在20kPa下，在低于110℃溫度條件，通常在100～110℃溫度下蒸餾除去未反應(yīng)物和副產(chǎn)物。
所述減壓精餾在不同的壓強(qiáng)下，制取產(chǎn)品餾分的溫度不同，本發(fā)明優(yōu)選為在15kPa下，收集125～130℃溫度下的餾出液，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物。本發(fā)明所述多聚磷酸可市售購(gòu)置或自行制備，要求P2O5的質(zhì)量含量在60～95％，優(yōu)選為75～88％。
本發(fā)明實(shí)施例中使用的催化劑多聚磷酸是按以下方法自行制備得到的將質(zhì)量比為0.25～4∶1(優(yōu)選為0.5～2.0∶1)的市售85％的磷酸和五氧化二磷混合，加熱到60～120℃，使五氧化二磷完全溶解于磷酸后繼續(xù)保溫1～5小時(shí)(優(yōu)選為2～3小時(shí))，冷卻，得到無(wú)色或略帶淡黃色的透明粘稠液體，即為多聚磷酸。
本發(fā)明所述多聚磷酸烷基酯可市售購(gòu)置或自行制備，要求多聚磷酸烷基酯的質(zhì)量含量在95％以上，多聚磷酸部分磷的聚合度為3～5，所述的烷基為C1～C3的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明實(shí)施例中使用的催化劑多聚磷酸烷基酯是按以下方法自行制備得到的將上述方法制備得到的多聚磷酸與相應(yīng)的醇加熱至醇的回流溫度進(jìn)行反應(yīng)，至在相應(yīng)的醇沸點(diǎn)下不再有醇回流出為止。
較為具體的，推薦本發(fā)明所述的1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷的合成方法按照以下步驟進(jìn)行往裝有回流冷凝管、滴液漏斗、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的反應(yīng)瓶中加入催化劑、醋酐，所述催化劑為多聚磷酸或多聚磷酸有機(jī)酯類衍生物，催化劑與醋酐的質(zhì)量比為0.001～0.1∶1，溫度保持在在0～100℃，使催化劑完全溶解于醋酐中，然后向混合液中緩慢滴加1，3-二氧五環(huán)，醋酐與1，3-二氧五環(huán)的物質(zhì)的量比為1～2∶1，控制滴加速度，使得反應(yīng)瓶中溫度控制在0～100℃之間，滴加完畢，在0～100℃的反應(yīng)溫度下，攪拌反應(yīng)1～10小時(shí)，加入堿中和催化劑，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為4～8，再繼續(xù)攪拌10～30min，過(guò)濾，濾液減壓蒸餾，在20kPa下，100～110℃蒸餾除去未反應(yīng)物和副產(chǎn)物，剩余液體即為1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品再進(jìn)行減壓精餾，在15kPa下，收集125～130℃的餾出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物。
本發(fā)明的反應(yīng)屬于一個(gè)開環(huán)反應(yīng)，與傳統(tǒng)的多聚磷酸所使用環(huán)化縮合反應(yīng)正好是個(gè)逆反應(yīng)?？紤]到催化劑的可逆性，環(huán)化縮合優(yōu)良催化劑必將是開環(huán)的優(yōu)良催化劑，如果在開環(huán)反應(yīng)中引入不可逆的反應(yīng)因素，如使用酰氯或酸酐進(jìn)行O-?；?，可以使化學(xué)平衡不斷的向開環(huán)方向移動(dòng)，最終至幾乎完全反應(yīng)，則該反應(yīng)可以高產(chǎn)率的進(jìn)行。由于多聚磷酸的催化選擇性高，產(chǎn)品純度將會(huì)有所提高。
從本說(shuō)明書中所列舉的實(shí)施例8、實(shí)施例9、比較例1～3的結(jié)果(見表1所述)可以看出，對(duì)比目前已經(jīng)工業(yè)化的對(duì)甲苯磺酸催化劑，本法具有明顯的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)物粗品含量有所提高，純度從79％上升到85％，這不僅提高了產(chǎn)物的最終收率，而且使得精餾的操作變得更容易，極大降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率。
表1的結(jié)果同時(shí)還表明了，五氧化二磷與磷酸分子聚合形成的多聚磷酸，其聚合度通常為3～6，由于分子內(nèi)的強(qiáng)吸水作用及強(qiáng)質(zhì)子化作用，使得催化效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用五氧化二磷或單獨(dú)使用磷酸。這可能是因?yàn)槎嗑哿姿岱肿渔滈L(zhǎng)度的增加有利于環(huán)縮合或開環(huán)反應(yīng)的緣故。
本發(fā)明所述的方法可以采用間歇或連續(xù)操作。本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和，原料價(jià)廉，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)速度快，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好等特點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品和純品的含量，如未加以特別說(shuō)明，均是以氣相色譜方法測(cè)得。

具體實(shí)施例方式 以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步具體描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于此。
實(shí)施例1 將20g五氧化二磷和15g 85％的分析純磷酸試劑混合，加熱到80℃，完全溶解后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，緩慢冷卻，即得到多聚磷酸，其P2O5含量為83.5％，對(duì)應(yīng)的磷聚合度為4。
在裝有回流冷凝管、滴液漏斗、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的三頸瓶中加入上述方法制備的0.5g多聚磷酸，100g醋酐，升溫至60℃，使多聚磷酸完全溶解于醋酐中，此時(shí)溶液呈淡黃色。冷卻反應(yīng)瓶中的液體至室溫，然后緩慢滴加67.5g 1，3-二氧五環(huán)，控制滴加速度，使得反應(yīng)瓶中溫度不超過(guò)80℃，滴加完畢，保持溫度在45-50℃4小時(shí)，用氣相色譜跟蹤檢測(cè)，至1，3-二氧五環(huán)的含量低于0.5％，反應(yīng)完畢，加入無(wú)水乙酸鈉1.48g，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為7，在80～85℃下攪拌30min。結(jié)束反應(yīng)后冷卻，過(guò)濾，減壓蒸餾，20kPa下在低于110℃蒸餾除去低沸點(diǎn)物質(zhì)，剩余液體即為1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品，用氣相色譜檢測(cè)粗品純度為85％。再經(jīng)減壓精餾，收集130℃(15kPa)的餾出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物150.4g，純度98.5％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為94％。
實(shí)施例2 其它操作與實(shí)施例1相同，但在下述方面有差異制備的多聚磷酸含量是85％，反應(yīng)加入的多聚磷酸是0.1g，醋酐是100g，1.48g的無(wú)水乙酸鈉改為1.30g的無(wú)水碳酸鈉，其它反應(yīng)條件和操作同實(shí)施例1，制得1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷純品144.0g，純度為98％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為90％。
實(shí)施例3 操作與實(shí)施例1相同，但在下述方面有差異加料完畢后，醋酐與1，3-二氧五環(huán)的反應(yīng)溫度始終控制在0～5℃，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)。制得1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷純品149.0g，純度為98.5％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為93％。
實(shí)施例4 操作與實(shí)施例1相同，但在下述方面有差異加料完畢后，醋酐與1，3-二氧五環(huán)的反應(yīng)溫度始終控制在40～45℃，1.48g的無(wú)水乙酸鈉改為3.5g的濃氨水，溫度保持不變。制得1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷純品144.3g，純度為97.9％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為為88％。
實(shí)施例5 操作與實(shí)施例4相同，但在下述方面有差異反應(yīng)加入多聚磷酸的量為10g，加入醋酐的量為200g，1，3-二氧五環(huán)的保持不變，為67.5g。制得的1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷純品151.7g，純度為98.4％(氣相)，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為93％。此時(shí)的精制物純度為98.4％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為93％。但此方法消耗大量的醋酐。
實(shí)施例6 操作與實(shí)施例4相同，但在下述方面有差異用堿中和的保持溫度為80-82℃。制得的1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷純品145.3g，純度為98.3％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為89％。
實(shí)施例7 操作與實(shí)施例6相同，但在下述方面有差異多聚磷酸加入量為0.2g，加料完畢后，醋酐與1，3-二氧五環(huán)的反應(yīng)溫度始終控制在95～100℃，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)。制得的1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷純品139.7g，純度為93％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為91％。
實(shí)施例8 在裝有回流冷凝、機(jī)械攪拌裝置的三頸瓶中加入實(shí)施例1方法得到的多聚磷酸20g，無(wú)水甲醇20ml。加熱至甲醇回流，反應(yīng)液溫度約80℃。2小時(shí)后回流液消失，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，在不高于80℃的溫度下減壓蒸出低沸點(diǎn)物，冷卻，即得到多聚磷酸甲酯23g，含量96％，其對(duì)應(yīng)的磷聚合度為4。
接著在裝有回流冷凝管、滴液漏斗、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的三頸瓶中加入上述方法制備的0.6g多聚磷酸甲酯，100g醋酐，升溫至60℃，使多聚磷酸完全溶解于醋酐中，此時(shí)溶液呈淡黃色。冷卻反應(yīng)瓶中的液體至室溫，然后緩慢滴加67.5g 1，3-二氧五環(huán)，控制滴加速度，使得反應(yīng)瓶中溫度不超過(guò)40～45℃，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，加入無(wú)水碳酸鈉1.48g，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為7，在80～82℃下攪拌30min。結(jié)束反應(yīng)后冷卻，過(guò)濾，減壓蒸餾，20kPa下在低于110℃蒸餾除去低沸點(diǎn)物質(zhì)，剩余液體即為1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品，用氣相色譜檢測(cè)粗品純度為86.2％。再經(jīng)減壓精餾，收集130℃(15kPa)的餾出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物151.5g，純度98.5％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為93％。
實(shí)施例9 操作與實(shí)施例6相同，但在下述方面有差異多聚磷酸加入量為1.0g。得到粗品含量為84.9％，再經(jīng)精餾，收集130℃(15kPa)的餾出液，即得到精制的1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷147.2g，純度98.1％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為90％。
比較例1 操作與實(shí)施例9相同，但在下述方面有差異催化劑選用對(duì)甲苯磺酸，加入量為1.25g。得到粗品含量為79.2％，再經(jīng)減壓精餾，收集130℃(15kPa)的餾出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物137.6g，純度98.1％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為83％。
比較例2 操作與實(shí)施例9相同，但在下述方面有差異催化劑選用五氧化二磷，加入量為0.75g。得到粗品含量為81.5％，再經(jīng)減壓精餾，收集130℃(15kPa)的餾出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物140.4g，純度98.3％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為86％。
比較例3 操作與實(shí)施例9相同，但在下述方面有差異催化劑選用85％的磷酸，加入量為1.0g。得到粗品含量為82.5％，再經(jīng)減壓精餾，收集130℃(15kPa)的餾出液，即得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物141.5g，純度98.7％，收率以1，3-二氧五環(huán)計(jì)為87％。
表1不同催化劑作用下的產(chǎn)物純度、計(jì)算收率
*1催化劑的加入量為各催化劑所能達(dá)到的最佳催化效果的最小加入量，經(jīng)發(fā)明人多次實(shí)驗(yàn)表明，繼續(xù)增加催化劑的加入量對(duì)提高催化效果基本沒(méi)有影響。
*2純度是由氣相色譜給出，采用歸一法。
權(quán)利要求
1.一種如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷的合成方法，其特征在于所述的方法為將1，3-二氧五環(huán)和醋酐在0～100℃的反應(yīng)溫度下，在催化劑存在的條件下，攪拌反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完畢，用堿調(diào)節(jié)反應(yīng)混合液的pH值為4～8，攪拌均勻后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾除去未反應(yīng)物和副產(chǎn)物，剩余液體即為1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品減壓精餾，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物；所述催化劑為多聚磷酸或多聚磷酸有機(jī)酯類衍生物；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的多聚磷酸有機(jī)酯類衍生物為多聚磷酸烷基酯，多聚磷酸烷基酯中多聚磷酸部分磷的聚合度為3～5，所述的烷基為C1～C3的烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的多聚磷酸中P2O5質(zhì)量含量為60～95％。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的方法為將催化劑于0～100℃下溶解于醋酐，然后滴加1，3-二氧五環(huán)，溫度控制在0～100℃，加料完畢后在0～100℃的反應(yīng)溫度下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～10小時(shí)，然后用堿調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為4～8，攪拌均勻后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾除去未反應(yīng)物和副產(chǎn)物，剩余液體即為1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷粗品進(jìn)行減壓精餾，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物。
5.如權(quán)利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述的醋酐與1，3-二氧五環(huán)的物質(zhì)的量比為1～2∶1。
6.如權(quán)利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述催化劑與醋酐的質(zhì)量比為0.001～0.1∶1。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于加料完畢后，所述反應(yīng)溫度為20～100℃。
8.如權(quán)利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述堿為氨水、有機(jī)胺或強(qiáng)堿弱酸鹽MmYn，所述M為堿金屬、堿土金屬或銨，所述Y為碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根或乙酸根，m為Y的化合價(jià)數(shù)，n為M的化合價(jià)數(shù)。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述堿為無(wú)水乙酸鈉、無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉、氨水、三甲胺或無(wú)水乙酸鉀。
10.如權(quán)利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述減壓蒸餾為在20kPa下，100～110℃溫度下蒸餾除去未反應(yīng)物和副產(chǎn)物。
11.如權(quán)利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述減壓精餾制得1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物，是在15kPa下，收集125～130℃溫度下的餾出液，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷的合成方法，所述的方法為將1，3-二氧五環(huán)和醋酐在0～100℃的反應(yīng)溫度下，在催化劑多聚磷酸或多聚磷酸有機(jī)酯類衍生物存在的條件下，攪拌反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完畢，用堿調(diào)節(jié)pH值，攪拌均勻后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾除去未反應(yīng)物和副產(chǎn)物，再經(jīng)精餾，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧雜丁烷精制物。本方法的有益效果在于使用了高選擇性的催化劑，得到產(chǎn)品粗品的含量提高到85％，不但提高了產(chǎn)物的最終收率，而且使得后續(xù)精餾的操作變得更容易，極大降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率。
文檔編號(hào)C07C67/24GK101723829SQ20091015510
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者蒲通, 陳海華, 王乃星, 李東興, 范一, 陳云華, 陳恬, 潘彩麗 申請(qǐng)人:浙江車頭制藥有限公司