專利名稱：自體乳化劑形式的酸性親脂性化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有堿性胺的自體乳化劑形式的新的藥物組合物，該組合物對于吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度，吡喃酮化合物是逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的抑制劑。
背景技術(shù)：
最近發(fā)現(xiàn)某些吡喃酮化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，因此它們可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，該病毒導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。尤其發(fā)現(xiàn)式I吡喃酮化合物是一種特別有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑。
然而，象其它的許多HIV蛋白酶抑制劑一樣，這些化合物是親脂性的，它們的水溶性較差。例如式I化合物在pH6.5(接近腸道pH)緩沖液中的水溶性約為1μg/ml，可認(rèn)為其水溶性極差，預(yù)計其游離酸的口服生物利用度也將非常低。通過任何途徑給藥的活性藥物或治療劑希望通過全身吸收產(chǎn)生治療反應(yīng)必須具備一定的水溶性，這是公知常識。水溶性差的化合物常表現(xiàn)出不完全吸收或不穩(wěn)定吸收，因此在所需劑量只能產(chǎn)生微小反應(yīng)。
曾嘗試確認(rèn)能夠改善水溶性的固體形式的吡喃酮化合物的鹽。但仍存在無法克服的缺陷，即鹽形式的制劑在胃腸道中易于沉淀為母體游離酸，因此不能提供所需的高濃度劑量以方便服用，同時也不能達(dá)到所需標(biāo)準(zhǔn)的生物利用度。
認(rèn)識到了這些問題，本發(fā)明旨在提供一種自體乳化劑形式的藥物組合物，該組合物對于吡喃酮化合物可提供高濃度和高生物利用度。尤其發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物可制備含高達(dá)約500mg/g超高濃度的吡喃酮逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的自體乳化劑，方便口服，同時獲得了改善的生物利用度，該生物利用度比其游離酸水懸浮液至少高三倍。
參考文獻(xiàn)國際公開WO 95/30670公開了用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的吡喃酮化合物。
國際公開WO 96/39142公開了提高蛋白酶抑制劑的生物利用度的組合物。
英國專利申請GB 2222770A公開了含環(huán)孢菌素的微型乳劑預(yù)濃縮物或微型乳劑形式的藥物組合物。
英國專利申請GB2228198A公開了一種藥物組合物，它含環(huán)孢菌素活性成分、脂肪酸甘油三酯、甘油脂肪酸偏酯或丙二醇或山梨醇的全酯或偏酯以及HLB至少為10的表面活性劑。
英國專利GB2257359B公開了適于口服的藥物組合物，它含有環(huán)孢菌素、1，2-丙二醇、混合的甘油一酸酯、二酯和三酯以及親水性表面活性劑。
美國專利4230702公開了易為腸吸收的藥理活性物質(zhì)的藥物組合物，它本身的腸吸收性較差。
美國專利5071643、5360615和5376688公開了適于填充軟凝膠劑的酸性藥物的高濃度溶液，該溶液含有酸性藥物和一種溶劑體系，該溶劑體系含有聚乙二醇、水和離子物質(zhì)。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種含有式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的藥物組合物，它具有高口服生物利用度。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種含高藥物負(fù)載量的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的藥物組合物，以便于服用。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種自體乳化劑形式的藥物組合物，它表現(xiàn)出足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種適用于彈性軟膠囊的液體組合物。
本發(fā)明的目的由于本發(fā)明提供了自體乳化劑形式的藥物組合物而得以實現(xiàn)，該組合物可負(fù)載高含量的吡喃酮化合物(高達(dá)約500mg/g)，同時可獲得良好的口服生物利用度。
具體地說，本發(fā)明提供了一種以使用特定量的堿性胺為基礎(chǔ)的藥物組合物，它們包含(a)式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重約0.1％～約10％的堿性胺，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。
此外，該組合物還可含有一種或多種可藥用油。發(fā)明詳述依據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是在自體乳化劑載體中含有作為藥物活性物質(zhì)的吡喃酮化合物。
為本發(fā)明的目的，術(shù)語“吡喃酮化合物”是指式II化合物
其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-(CH2)2-、環(huán)丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一雙鍵；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、環(huán)丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、雜環(huán)基、環(huán)丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、雜環(huán)基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-環(huán)丙基；R6是環(huán)丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-雜環(huán)基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-雜環(huán)基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中雜環(huán)基是含有一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可藥用鹽。優(yōu)選的式II化合物是式I化合物。
術(shù)語“吡喃酮化合物”也指式III和式IV化合物
其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是環(huán)丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-雜環(huán)基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-雜環(huán)基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-環(huán)丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；雜環(huán)基是含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被一個或兩個-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可藥用鹽。
這些化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，因此抑制病毒的復(fù)制。它們用于治療由人逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的患者，所述病毒是例如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2菌株)或人T細(xì)胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)，它們導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)和/或相關(guān)疾病。式I、II、III和IV化合物已在國際申請PCT/US 95/05219(引入本文以供參考)中公開并要求保護(hù)，它們可按照國際公開WO 95/30670中描述的方法制備。尤其發(fā)現(xiàn)式I吡喃酮化合物是特別有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑。
本文采用的術(shù)語“自體乳化劑”是指經(jīng)與足量的水性介質(zhì)混合可形成乳液或微型乳劑的濃縮組合物。
由本發(fā)明形成的乳液或微型乳劑是含有親水相和親脂相的常規(guī)溶液。微型乳劑還具有熱力學(xué)穩(wěn)定、透光性和平均液滴直徑微小的特性，其液滴直徑通常小于約0.15微米。
術(shù)語“自體乳化劑載體”是指含占組合物總重約0.1％～10％的堿性胺；一種或多種可藥用溶劑；和一種或多種可藥用表面活性劑。自體乳化劑載體還可任選地含有一種或多種可藥用油。
組合物中的活性成分的量可以變化，或根據(jù)給藥途徑、使用的特定活性成分的效力、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的嚴(yán)重程度和所需的濃度加以調(diào)整。如果需要，作為逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的吡喃酮化合物可以高達(dá)約500mg/g的量存在于本發(fā)明自體乳化劑載體中，該組合物具有極好的分散性，在大鼠體內(nèi)的典型口服生物利用度可高迭60-96％。
具有高口服生物利用度(大鼠中為80-96％)的本發(fā)明組合物在用水稀釋時，呈透明或半透明溶液，這表明形成了微型乳劑。
具有中高等生物利用度(大鼠中為60-70％)的本發(fā)明組合物在用水稀釋時，通常表現(xiàn)為可見的細(xì)白乳液，但看不到藥物沉淀，這表明形成了乳液。
一方面，本發(fā)明具體提供了一種以特定油相為基礎(chǔ)的藥物組合物，它包含(a)作為藥物活性物質(zhì)的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約0.1％～10％的堿性胺，(c)一種或多種可藥用溶劑，和
(d)一種或多種可藥用表面活性劑。
此外，組合物還可含有一種或多種可藥用油。
本文采用的術(shù)語“可藥用”是指基于藥理學(xué)和毒理學(xué)的觀點，與被治療者生物相容的那些性質(zhì)。
本發(fā)明的溶劑是指丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 300、400、600等)、甘油、乙醇、三醋精、異山梨醇二甲酯、糖糠醛(glycofurol)、碳酸異丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它們的混合液。
優(yōu)選的溶劑是丙二醇或含丙二醇和95％(v/v)乙醇(下文稱乙醇)的混合液。在丙二醇和乙醇的混合液中，丙二醇的量為約50％～約95％。
本發(fā)明的表面活性劑是指非離子表面活性劑，包括各種商品名下銷售的聚羥氧基40氫化蓖麻油，其中有Cremophor RH40；各種商品名下銷售的聚羥氧基35蓖麻油，其中有Cremophor EL或CremophorEL；多乙氧基醚；Solutol HS-15；Tagat TO；Peglicol 6-油酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；飽和聚乙二醇甘油酯(Saturated PolyglycolyzedGlycerides)；或聚羥體(Poloxamers)；所有這些均由市售。優(yōu)選的表面活性劑是Cremophor RH40、Cremophor EL或多乙氧基醚80。
本文使用的Saturated Polyglycolyzed Glycerides包括Gelucire44/14或Gelucire 50/13。
本文使用的聚氧乙烯硬脂酸酯包括聚羥氧基6硬脂酸酯、聚羥氧基8硬脂酸酯、聚羥氧基12硬脂酸酯和聚羥氧基20硬脂酸酯。
本文使用的Poloxamers包括Poloxamers 124、Poloxamers 188、Poloxamers 237、Poloxamers 338和Poloxamers 407。
本文使用的多乙氧基醚包括多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60和多乙氧基醚80。
本文采用的術(shù)語“堿性胺”是指低級烷基胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、三(羥甲基)氨基甲烷或乙二胺；季銨，例如膽堿氫氧化物；堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸或胍(guanidine)。優(yōu)選的堿性胺是低級烷基胺或季銨。優(yōu)選的低級烷基胺是二甲基氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
形成本發(fā)明組合物的油包括各種與水不相混溶的油，例如大豆油、鱷梨油、角鯊烯油、芝麻油、橄欖油、低芥酸菜子油、玉米油、菜子油、紅花油、向日葵籽油、魚油、香味油、水不溶性維生素和它們的混合物。優(yōu)選的油是中鏈脂肪酸甘油酯，例如各種商品名下市售的，其中有Maisine、Miglyol 812、Captex 355、Myritol、Capmul MCM、Captex 200、Myvacet、Myverol 18-92、Arlacel 186、Neobee、Mazol或市售的甘油一油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯。本發(fā)明的更優(yōu)選的油是Campul MCM、甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、甘油一亞油酸酯、甘油二亞油酸酯、甘油三亞油酸酯或Maisine。
本發(fā)明的代表性組合物包含(a)占組合物總重約1％～約50％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約0.1％～約10％的堿性胺，(c)占組合物總重的約10％～約30％的一種或多種可藥用溶劑，和(d)占組合物總重的約10％～約50％的可藥用表面活性劑。
上述組合物還可任選地含有占組合物總重約5％～約35％的一種或多種油。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含(a)占組合物總重約20％～約30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約0.1％～約7％的二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括多乙氧基醚80。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選組合物包含(a)占組合物總重約20％～約30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，
(b)占組合物總重的約0.1％～約7％的二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremoph or RH40或Cremophor EL。
(e)占組合物總重的約5％～約25％的一種或多種油，所述油選自甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、Campul MCM或Maisine。
優(yōu)選的組合物還可任意地含有占組合物總重的約5％～約25％的一種或多種油。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，丙二醇和乙醇的混合液中二者的比例為1∶1。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，更優(yōu)選的組合物含有占組合物總重的約0.1％～約5％的二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
特別是，本發(fā)明的最優(yōu)選組合物含有式I的吡喃酮化合物。
本發(fā)明的組合物可以液體形式，以填充口服的彈性軟膠囊或硬明膠膠囊。該組合物還可以是口服，經(jīng)非胃腸、直腸或局部給藥的液體溶液形式。優(yōu)選的藥劑形式是填充彈性軟膠囊的液體形式。
如果需要，本發(fā)明的組合物還可含有常規(guī)的藥物添加劑，例如輔助表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑和/或增稠劑。
本發(fā)明的組合物可以常規(guī)方式制備，例如通過將活性物質(zhì)溶于溶劑，然后加入堿性胺、表面活性劑和選擇性地油。然后采用已知的制造技術(shù)，將所得的溶液配制為所需的藥劑形式，例如彈性軟膠囊或硬明膠膠囊。
聯(lián)系下列實施例，很容易理解本發(fā)明的藥物組合物，這些實施例的目的在于說明，而非限制本發(fā)明的范圍。相信，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)前面的描述和下列實施例提供的信息而無需進(jìn)一步花費創(chuàng)造性勞動，就可完全實現(xiàn)本發(fā)明。
A、制備本發(fā)明組合物的通用方法將藥物置于容器中。將包括丙二醇或選自乙醇(95％)和丙二醇混合液(重量比為1∶1)的溶劑加入并蓋緊。將該容器置于約60℃的水浴中，輕輕振搖直至藥物完全溶解。待容器冷卻至室溫后，將適宜量的堿性胺、表面活性劑和任選的一種或多種油加到該容器中。將該容器密封，置于約60℃的水浴中，輕輕振搖直至澄明溶液形成。該容器置于室溫以供進(jìn)一步使用。實施例1
實施例2(除不含乙醇胺外，配方與實施例1相同)
實施例3
實施例4
實施例5
實施例6
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
實施例11
B、口服生物利用度試驗(i)大鼠中的口服生物利用度試驗
權(quán)利要求
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的式II吡喃酮化合物是式I化合物。
3.一種藥物組合物，它含有(a)作為藥物活性物質(zhì)的式III或IV的吡喃酮化合物，
(b)占組合物總重約0.1％～約10％的堿性胺，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑；其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是環(huán)丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-雜環(huán)基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-雜環(huán)基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-環(huán)丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；雜環(huán)基是含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被一個或兩個-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中式II、III或IV化合物的含量為約1％～約50％。
5.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中式I化合物的量為約20％～約30％。
6.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中所述堿性胺是低級烷基胺、堿性氨基酸或膽堿氫氧化物。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中的低級烷基胺是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙二胺或二甲氨基乙醇。
8.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中的低級烷基氨基是二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
9.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中的堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸或胍。
10.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中堿性胺的量占組合物總重的約0.1％～約7％。
11.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中堿性胺的量占組合物總重的約0.1％～約5％。
12.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、三醋精、異山梨醇二甲酯、糖糠醛、碳酸異丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它們的混合液。
13.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇。
14.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是比例為約1∶1的丙二醇與95％(v/v)乙醇的混合液。
15.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑占組合物總重的約10％～約30％。
16.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑占組合物總重的約15％～約25％。
17.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用表面活性劑是聚羥氧基40氫化蓖麻油、聚羥氧基35蓖麻油、多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚80、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、飽和聚乙二醇甘油酯或聚羥體。
18.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用表面活性劑是聚羥氧基40氫化蓖麻油、聚羥氧基35蓖麻油或多乙氧基醚80。
19.權(quán)利要求18的聚羥氧基40氫化蓖麻油，它是Cremophor RH40。
20.權(quán)利要求18的聚羥氧基35氫化蓖麻油，它是Cremophor EL或Cremophor EL-P。
21.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的表面活性劑的量占組合物總重的約10％～約50％。
22.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的表面活性劑的量占組合物總重的約30％～約45％。
23.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的組合物還含有一種或多種油。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述的油是大豆油、鱷梨油、角鯊烯油、芝麻油、橄欖油、低芥酸菜子油、玉米油、菜子油、紅花油、向日葵籽油、魚油、香味油、水不溶性維生素或它們的混合物。
25.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述油是甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、甘油一亞油酸酯、甘油二亞油酸酯、甘油三亞油酸酯、Maisine、Miglyol 812、Captex 355、Myritol、Capmul MCM、Captex 200、Myvacet、Myverol 18-92、Arlacel 186、Neobee或Mazol。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述油是Campul MCM、甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、甘油一亞油酸酯、甘油二亞油酸酯或Maisine。
27.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述油的量占組合物總重的約5％～約35％。
28.一種藥物組合物，含有(a)占組合物總重約20％～約30％的式I吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約0.1％～約5％的二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括多乙氧基醚80。
29.一種藥物組合物，含有(a)占組合物總重約20％～約30％的式I吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約0.1％～約5％的二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。(e)占組合物總重的約5％～約25％的油，所述油選自甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、甘油一亞油酸酯、甘油二亞油酸酯、CampulMCM或Maisine。
30.權(quán)利要求28或29的藥物組合物，其中丙二醇和乙醇混合液中二者的比例為約1∶1。
31.權(quán)利要求1、3、28或29的藥物組合物，當(dāng)與足量的水性介質(zhì)混合時，它是可形成乳液或微型乳劑的自體乳化劑。
32.權(quán)利要求1、3、28或29的藥物組合物，它是用于彈性軟膠囊的填充液形式的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種基于使用特定量堿性胺的新藥物組合物,它們包含:作為藥物活性物質(zhì)的吡喃酮化合物,占組合物總重的約0.1%～約10%的堿性胺,一種或多種可藥用溶劑,和一種或多種可藥用表面活性劑。此外,該組合物還可含有一種或多種可藥用油。該組合物是自體乳化劑形式的,它對于親脂性吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度。
文檔編號C07D405/12GK1261796SQ98806771
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月29日
發(fā)明者W·默羅索威克, P·高 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司