專利名稱：一種注射用干擾素脂肪乳劑的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種載藥脂肪乳劑的制備方法，具體涉及到一種注射用干擾素脂肪乳劑其制備方法，屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
上世紀(jì)70年代中期人們發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者自身產(chǎn)生干擾素的能力低下，在 應(yīng)用外源性干擾素后，不僅產(chǎn)生了上述抗病毒作用，同時(shí)可以增加肝細(xì)胞膜上人白細(xì)胞組 織相容性抗原的密度，促進(jìn)T細(xì)胞溶解感染性肝細(xì)胞的效能。成人注射(2 5)x-106單位 干擾素后，3小時(shí)血清中干擾素活性開始測出，6小時(shí)達(dá)高位，48小時(shí)基本消失。目前可供臨床選用的干擾素種類很多。例如國產(chǎn)重組IFN-α 1型和IFN-α 2型， 進(jìn)口的干擾能(IFN-a-2b)、羅擾素(IFN-a-2a)、惠福仁(類淋巴母細(xì)胞干擾素)及組合 干擾素等等。各種亞型的干擾素-α (含α 或α2或a-2a或α _2b)療效近似；干擾 素-β (IFN β)也有相似效果，但它在肌肉組織中易被滅活。干擾素-β制劑進(jìn)入血液后， 穩(wěn)定性差，確切療效尚在觀察中，但可作為干擾素-α的替代制劑。當(dāng)前國內(nèi)對干擾素-α 各亞型制劑的活用較佳劑量為(3 5) Χ-106單位/日，連續(xù)用1周后改為隔日或每周3次， 肌內(nèi)注射，療程3 6月。靜脈注射脂肪乳是近年來發(fā)展較快的藥物新劑型，具有很高的臨床和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。 脂肪乳是以植物油、磷脂乳化劑、等滲劑和注射用水制成的穩(wěn)定的0/W型乳劑，可供靜脈注 射，能完全被機(jī)體代謝和利用，同時(shí)在其它劑型上也有應(yīng)用。脂肪乳的安全性好，對靜脈無 刺激，可以為患者快速提供高能量，已經(jīng)成為提高藥物療效的重要制劑研究方向。長期以 來，脂肪乳劑主要作為一種濃縮高能量腸外營養(yǎng)液用于臨床，為不能進(jìn)食和嚴(yán)重缺乏營養(yǎng) 的患者提供熱能和必需脂肪酸，能完全被機(jī)體代謝與利用。大部分患者在應(yīng)用藥物同時(shí)需 補(bǔ)充營養(yǎng)，脂肪乳可為患者提供所需能量，因此將干擾素制成注射用脂肪乳在治療的同時(shí) 為患者提供一定的營養(yǎng)成分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種穩(wěn)定的干擾素注射用脂肪乳劑，并提供制備方法。在治療 疾病的同時(shí)，為患者補(bǔ)充營養(yǎng)。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是將干擾素制成具有適宜ρΗ值的脂肪乳劑，以確保藥 物和乳劑的穩(wěn)定性，使制得的脂肪乳劑具有良好的穩(wěn)定性，且減少藥物的副反應(yīng)，提高療 效。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種注射用干擾素脂肪乳劑，包括以下組分干擾素、注射用油、乳化劑、穩(wěn)定劑、 等滲調(diào)節(jié)劑和水，其中，各組分的濃度為干擾素0.5 10mg/ml，注射用油4 30g/ml，乳 化劑0. 6 3. Og/ml，穩(wěn)定劑0. 1 3. Og/ml，等滲調(diào)節(jié)劑2 4g/ml。所述脂肪酸注射液還包括ρΗ調(diào)節(jié)劑，其用于調(diào)節(jié)ρΗ至5. O 9. O。性狀為白色乳狀液滴，乳粒粒徑為100 500nm。一種干擾素脂肪乳注射液的制備方法，包括以下步驟(1)將大豆油，中鏈油，油酸投入到容器中，攪拌均勻，制成油相；(2)將干擾素，大豆卵磷脂，甘油及適量水加入到容器中，攪拌均勻，制成水相；(3)將步驟(1)得到的油相在攪拌下倒入步驟(2)得到的水相中，高速剪切制成初 乳；用氫氧化鈉調(diào)至中性；將初乳移入高壓乳勻機(jī)，勻化5 30次；(4)將干擾素脂肪乳乳劑過濾后，灌裝于安瓿中，通氮，熔封，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌。本發(fā)明脂肪乳劑的物理性質(zhì)的研究1、粒徑測定乳劑的穩(wěn)定性與粒徑及其分布有關(guān)，粒徑越小、粒徑分布越窄，乳劑 越穩(wěn)定。取本發(fā)明的干擾素脂肪乳劑(批號分別為20090806-1、20090806-2、20090806-3) 各2. 5ml,以馬爾文激光衍射粒度測定儀進(jìn)行測定，平均粒徑為280 480nm。2、pH值測定脂肪乳劑的pH值要求與血液相近，一般在4 9之間，對于注射用 乳劑，較為適宜的PH值為6 7之間；乳劑由于在儲存過程中，甘油酯和磷脂的水解會導(dǎo)致 乳劑PH值的降低，因此，弱堿性的pH值較為適宜。用Professional Meter PP-50酸度計(jì) 測定脂肪乳注射乳劑的PH值3次，其平均值為6. 82，符合注射劑要求。3、流變學(xué)性質(zhì)本發(fā)明的干擾素注射乳劑測定黏度，每個(gè)樣品平行測定3次，平衡 時(shí)間為2. 5min。測得注射乳劑在26°C時(shí)的黏度為1. 28mPa · s,已知水在26°C時(shí)的黏度為 0. 8705mPa · s，本發(fā)明的脂肪乳劑的黏度不是很大，其通針性良好。本發(fā)明將干擾素制成油與水能均勻混合的脂肪乳劑，經(jīng)檢測其質(zhì)量外觀均一，平 均粒徑在100 500nm左右，pH5. 0 9. 0，可供注射使用，制備方法簡單，所制得的干擾素 脂肪乳注射液具有顯著的抗病毒作用。根據(jù)一般脂肪乳劑特點(diǎn)，本發(fā)明的抗病毒藥物干擾 素脂肪乳劑還具有緩釋、靶向、為機(jī)體提供能量等作用。利用此技術(shù)制備的干擾素靜脈注射用脂肪乳劑是一種水包油型乳劑，其不含有機(jī) 溶劑，對血管刺激性較小，從而減輕了刺激性反應(yīng)，以及溶血、過敏副反應(yīng)，增強(qiáng)患者的順應(yīng) 性；并具有靶向作用和一定的淋巴親和性。此外，制備的干擾素靜脈注射用脂肪乳性質(zhì)穩(wěn) 定。同時(shí)，還具有以下優(yōu)勢本產(chǎn)品制備工藝先進(jìn)、可靠、乳劑粒徑在100 500nm，載藥量 較大，已具備擴(kuò)大生產(chǎn)的條件和技術(shù)；有長期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，易為臨床所接受；無需苛刻的 貯運(yùn)條件，使用方便。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不局限在這些實(shí)施例中。實(shí)施例1 一種干擾素脂肪乳劑，其組成為干擾素50mg注射用大豆油IOg中鏈油IOg油酸1. Og大豆磷脂1. Og甘油2. Og
注射用水加至IOOml制備方法按處方量稱取油相攪拌均勻，稱取處方量的干擾素，注射用大豆磷脂和 甘油及適量的水混合使之完全溶解為水相，將油相在攪拌狀態(tài)下加入到水相中，高速剪切 得初乳；調(diào)pH為6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻20次，乳液以0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將乳劑灌封 于安瓿中，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌，既得。
物理性質(zhì)檢測粒徑320士30nmPH 6. 52 黏度(26°C ) 1. 32mPa · s實(shí)施例2 —種干擾素脂肪乳劑，由以下組分組成干擾素200mg花生油5g卵磷脂1. 2g膽酸1. Og丙二醇0. 5g水加至IOOml制備方法按處方量稱取油相攪拌均勻，稱取處方量含藥物干擾素的水相，將油相 在攪拌狀態(tài)下加入到水相中，高速剪切得初乳；調(diào)pH為6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻20次，乳液 以0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將乳劑灌封于安瓿中，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌，既得。物理性質(zhì)檢測粒徑320士30nmPH 6. 40 黏度(26°C ) 1. 30mPa · s實(shí)施例3 —種干擾素脂肪乳劑，由以下組分組成干擾素500mg麻油20g泊洛沙姆2g膽固醇4g聚乙二醇15g水加至IOOml制備方法按處方量稱取油相攪拌均勻，稱取處方量含藥物干擾素的水相，將油相 在攪拌狀態(tài)下加入到水相中，高速剪切得初乳；調(diào)pH為6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻20次，乳液 以0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將乳劑灌封于安瓿中，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌，既得。物理性質(zhì)檢測粒徑360士30nmPH 7. 20 黏度(26°C ) 1. 32mPa · s實(shí)施例4 一種干擾素脂肪乳劑，由以下組分組成干擾素IOOOmg紅花油30g甘油單油酸酯5g油酸鈉2g山梨醇IOg水加至IOOml制備方法按處方量稱取油相攪拌均勻，稱取處方量含藥物干擾素的水相，將油相在攪拌狀態(tài)下加入到水相中，高速剪切得初乳；調(diào)pH為6. O 8. 0，IOOmpa乳勻20次，乳液 以0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將乳劑灌封于安瓿中，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌，既得。 物理性質(zhì)檢測 粒徑340士30nmPH 6. 80 黏度(26°C ) 1. 18mPa · s實(shí)施例5 —種干擾素脂肪乳劑，由以下組分組成 干擾素IOOOmg紅花油35g甘油單油酸酯5g油酸鈉2g山梨醇水加至IOOml制備方法按處方量稱取油相攪拌均勻，稱取處方量含藥物干擾素的水相，將油相 在攪拌狀態(tài)下加入到水相中，高速剪切得初乳；調(diào)pH為6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻20次，乳液 以0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將乳劑灌封于安瓿中，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌，既得。物理性質(zhì)檢測粒徑330士30nmPH 6. 80 黏度(26°C ) 1. 20mPa · s實(shí)施例6 —種干擾素脂肪乳劑，由以下組分組成干擾素500mg麻油30g泊洛沙姆 2g膽固醇4g聚乙二醇20g7jC 加至 IOOml制備方法按處方量稱取油相攪拌均勻，稱取處方量含藥物干擾素的水相，將油相 在攪拌狀態(tài)下加入到水相中，高速剪切得初乳；調(diào)pH為6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻20次，乳液 以0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將乳劑灌封于安瓿中，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌，既得。物理性質(zhì)檢測粒徑420士30nmPH 6. 92 黏度(26°C ) 1. 20mPa · s結(jié)果本發(fā)明制備的注射用干擾素脂肪乳劑穩(wěn)定性良好。
權(quán)利要求
一種干擾素脂肪乳注射劑，其中含有活性組分干擾素。
2.如權(quán)利要求1所述的干擾素脂肪乳注射劑，其特征在于該脂肪乳劑由活性成分干 擾素、注射用油、注射用磷脂及注射用水組成。所述的注射植物油選自大豆油、花生油、麻 油、紅花油、棉子油，玉米油、藏紅花油、蓖麻油和向日葵油中的一種或任何兩種或兩種以后 任意比例的混合物等；所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆、甘油單油酸酯、吐 溫-80或聚氧乙烯蓖麻油中的一種或一種以上的混合物；所述等滲調(diào)劑劑選自甘油、丙二 醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化鈉中的一種或一種以上的混合物，調(diào)節(jié)到與體 液等滲；所述穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸或膽酸鈉中的一種或一種以上的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的一種干擾素脂肪乳注射劑，其特征在于所述的植物油優(yōu)選大豆 油，乳化劑優(yōu)選大豆磷脂，滲透壓調(diào)節(jié)劑優(yōu)選甘油。
4.一種干擾素脂肪乳劑的制備方法，包括下列步驟(1)將大豆油、中鏈油、油酸投入到容器中，攪拌均勻，制成油相；(2)將干擾素、大豆卵磷脂、甘油及適量水加入到容器中，攪拌均勻，制成水相；(3)將步驟(1)得到的油相在攪拌下倒入步驟(2)得到的水相中，高速剪切制成初乳； 用氫氧化鈉調(diào)至中性；將初乳移入高壓乳勻機(jī)，勻化；(4)將脂肪乳乳劑過濾后，灌裝于安瓿中，通氮，熔封，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干擾素脂肪乳注射劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)制備的脂肪乳用氫氧化鈉調(diào)pH范圍5.0 9. 0 ；(2)載藥脂肪乳用高壓勻質(zhì)機(jī)高壓乳勻次數(shù)為5 30次；(3)制備的載藥脂肪乳采用旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種干擾素脂肪乳注射劑的制備方法。本發(fā)明將大豆油、中鏈油、油酸投入到容器中攪勻制成油相，干擾素、大豆磷脂、甘油加入一定量的水制成水相，將油相加入水相中攪勻經(jīng)高速剪切，調(diào)節(jié)pH為中性，高壓勻質(zhì)機(jī)勻質(zhì)制成載藥脂肪乳，過濾，灌裝于安瓿中，通氮，熔封，旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌器滅菌。本發(fā)明注射乳劑具有高效，載藥量大，無毒副作用，良好的穩(wěn)定性，使用方便等優(yōu)點(diǎn)，且制備方法快速簡便，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/24GK101804026SQ20101015066
公開日2010年8月18日 申請日期2010年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日
發(fā)明者劉振平, 張大偉, 王加旺 申請人:劉振平