專利名稱：：聯(lián)苯基－5－鏈烷羧酸衍生物和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的聯(lián)苯基-5-鏈烷羧酸衍生物或其鹽，以及含有它們作為活性成分的藥物組合物，特別是作為IgE抗體生成抑制劑和治療與預(yù)防以IgE抗體生成抑制作用為特征的變態(tài)性疾病的藥物?，F(xiàn)有技術(shù)變態(tài)性疾病如支氣管哮喘、變態(tài)性關(guān)節(jié)炎、遺傳過(guò)敏性皮炎、變態(tài)性結(jié)腸炎和過(guò)敏反應(yīng)被劃分為I型變態(tài)反應(yīng)。在生成的過(guò)程中，I型變態(tài)反應(yīng)通常由下述三個(gè)階段組成，可將它們稱為(1)第一階段抗原進(jìn)入體內(nèi)，與抗原呈逆細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞相互作用，結(jié)果產(chǎn)生免疫球蛋白E(IgE)，IgE抗體在巨細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞膜表面上與受體結(jié)合而產(chǎn)生致敏作用；(2)第二階段抗原再次進(jìn)入體內(nèi)，與已和受體結(jié)合的IgE結(jié)合，從而使巨細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞通過(guò)抗原-抗體反應(yīng)而產(chǎn)生脫粒作用，以釋放出化學(xué)介質(zhì)，如組胺和SRS-A；和(3)第三階段釋放出的化學(xué)介質(zhì)誘導(dǎo)平滑肌的收縮、毛細(xì)管的高通透性和粘液分泌的增加而導(dǎo)致變態(tài)性反應(yīng)。如上所述，已知I型變態(tài)反應(yīng)由IgE抗體的生成所誘導(dǎo)，事實(shí)上，在大多數(shù)情況下在有上述變態(tài)性疾病的患者的血漿或組織中IgE抗體的水平比健康人群要高。結(jié)論是能夠選擇性抑制IgE抗體生成的化合物可用作變態(tài)性疾病的治療劑，因此，很有必要對(duì)這些化合物以及它們的藥用產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)。與本發(fā)明化合物有相似結(jié)構(gòu)的已知化合物的實(shí)例例如是作為利膽劑的3-(2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(J.Am.Chem.，752334，1953)。在苯酚羥基基團(tuán)的醚部分，所述化合物在其結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明化合物，此外，也沒(méi)有資料披露該化合物在IgE抗體生成方面的作用。同一報(bào)告中還公開(kāi)了3-(3-苯基-4-甲氧基苯甲酰基)丙酸，在其醚部分的結(jié)構(gòu)方面所述化合物不同于本發(fā)明化合物，另外，在聯(lián)苯基部分和羧基之間的亞甲基上的氧代基團(tuán)部分也彼此不同。參考文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.，35(5)1755，1987公開(kāi)了3-(4’-烯丙氧基-2-芐氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯，但它與本發(fā)明化合物的醚部分結(jié)構(gòu)不同。另外，所述化合物是作為合成天然產(chǎn)物magaldehyde的中間體被合成出來(lái)的，而且沒(méi)有公開(kāi)其藥理作用。進(jìn)一步的，在所述文獻(xiàn)的1762頁(yè)，報(bào)道了3-(2，4’-二羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯和3-(4’-烯丙氧基-2-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯，但在其醚結(jié)構(gòu)部分與本發(fā)明化合物不同，并且也沒(méi)有關(guān)于其藥理活性的報(bào)道。DE-4019307和日本專利未審公開(kāi)號(hào)平4-230252公開(kāi)了用作有害生物防治劑的2-甲氧亞氨基-3-(4’-氯-2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯。所述化合物與本發(fā)明化合物在醚部分的結(jié)構(gòu)有所不同，以及在聯(lián)苯基部分和羧基之間的亞甲基上帶有甲氧亞氨基。另外，也沒(méi)有公開(kāi)該化合物對(duì)于IgE抗體生成的作用。DE-2513157和日本專利未審公開(kāi)號(hào)昭50-135050公開(kāi)了用作抗感染劑的4-氧代-4-(2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)-2-亞甲基丁酸甲酯。所述化合物與本發(fā)明化合物在醚部分的結(jié)構(gòu)有所不同，以及在聯(lián)苯基部分和羧基之間的亞甲基部分具有氧代基團(tuán)和亞甲基。另外，也沒(méi)有公開(kāi)關(guān)于IgE抗體生成的作用。日本專利未審公開(kāi)號(hào)昭58-55469公開(kāi)了用作樹(shù)脂穩(wěn)定劑的3-(3-叔丁氧基-2-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸。所述化合物與本發(fā)明化合物在醚部分和聯(lián)苯基部分的取代基不同。另外，也沒(méi)有公開(kāi)其藥理作用。J.Med.Chem.，111139，1968公開(kāi)了用作抗感染劑的4-(4-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)-3-羥基丁酸。所述化合物與本發(fā)明化合物在醚部分的取代位置不同，以及在聯(lián)苯基部分和羧基之間的亞甲基部分具有羥基。另外，也沒(méi)有公開(kāi)對(duì)于IgE抗體生成的作用。日本專利未審公開(kāi)號(hào)平4-95025和平4-95049公開(kāi)了用作醛糖還原酶抑制劑的聯(lián)苯基-5，5’-二鏈烷羧酸衍生物。所述化合物與本發(fā)明化合物在羧酸的位置上有所不同，它在聯(lián)苯基的二個(gè)苯環(huán)上都有羧基。另外，也沒(méi)有公開(kāi)其關(guān)于IgE抗體生成的作用。美國(guó)專利5,391,817和日本專利未審公開(kāi)號(hào)平7-223997公開(kāi)了用作二芳基磷脂酶A2抑制劑的聯(lián)苯基衍生物。所述化合物與本發(fā)明化合物在醚部分有所不同，并且本發(fā)明化合物沒(méi)有包括在它們要求保護(hù)的范圍之中。另外，在這些專利中也沒(méi)有公開(kāi)關(guān)于IgE抗體生成的作用。本發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供用于治療與預(yù)防由I型變態(tài)反應(yīng)引起的變態(tài)性疾病的化合物，其作用是通過(guò)選擇性抑制IgE抗體生成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。解決問(wèn)題的手段為了解決上述問(wèn)題，我們開(kāi)展了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)了由下述通式表示的新化合物聯(lián)苯基-5-鏈烷羧酸衍生物，它們對(duì)IgE抗體的生成具有選擇性的和良好的抑制作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供下述的通式(I)表示的化合物或其鹽其中n是整數(shù)2或3；R是具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基(a)、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或-(CH2)mW，條件是飽和烷基(a)可選擇地被羥基、氧代基團(tuán)或鹵素取代，m是1-3的整數(shù)，W是羧基或-CONR1R2，其中的R1和R2一起或各自分別是氫或C1-4的低級(jí)烷基；Y是羥基或氨基；A是氫、羥基、甲氧基、硝基或-NHZ，其中Z是-COR3或-SO2R4，其中R3是氫、C1-4的飽和烷基(b)或-NR52，所述飽和烷基(b)可選擇地被羥基或鹵素取代，R4是C1-4的飽和烷基(c)或-NR62，所述飽和烷基(c)可選擇地被鹵素取代，R5和R6是氫或C1-4的低級(jí)烷基；以及Q是氫、羥基或甲氧基[在下文中的某些地方稱之為“化合物(I)”]。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有上述通式(I)化合物或其藥用鹽作為活性成分的藥物。在上述通式(I)中，n是整數(shù)2或3。當(dāng)n是1或4時(shí)沒(méi)有藥效，因?yàn)閚為2或3是最重要的特征，所以當(dāng)n是2時(shí)的亞乙基或當(dāng)n是3時(shí)的三亞甲基是優(yōu)選的?；鶊F(tuán)R被定義為具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基(a)、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或-(CH2)mW，條件是飽和烷基(a)可選擇地被羥基、氧代基團(tuán)或鹵素取代，m是1-3的整數(shù)，W是羧基或-CONR1R2，其中的R1和R2一起或各自分別是氫或C1-4的低級(jí)烷基。在基團(tuán)R中，具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基的實(shí)例是正丁基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基和1-甲基丁基。其中正丁基、異丁基、正戊基和異戊基是優(yōu)選的，正丁基是最優(yōu)選的。在基團(tuán)R中，被羥基取代的具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基的實(shí)例是在飽和烷基的除鍵合于飽和烷基構(gòu)成醚結(jié)構(gòu)的碳以外的任何一個(gè)碳原子上被羥基取代的具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烷基。實(shí)例是2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基戊基、3-羥基戊基、4-羥基戊基和5-羥基戊基。其中2-羥基丁基和3-羥基丁基是優(yōu)選的。在基團(tuán)R中，被氧代基團(tuán)取代的具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烷基的實(shí)例是在除鍵合于飽和烷基構(gòu)成醚結(jié)構(gòu)的碳以外的仲碳上被氧代基團(tuán)取代的具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烷基。實(shí)例是2-氧代丁基和2-氧代戊基，其中2-氧代丁基是優(yōu)選的。被鹵素取代的具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烷基中的“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。被鹵素取代的具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烷基的實(shí)例是在除鍵合于飽和烷基構(gòu)成醚結(jié)構(gòu)的碳以外的任何一個(gè)碳原子上被1-3個(gè)鹵素取代的具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烷基。實(shí)例是2-氯丁基、3-氯丁基、2-氯戊基、3-氯戊基、4-氯戊基、5-氯戊基、4-溴丁基和4，4，4-三氟丁基，其中3-氯丁基和4，4，4-三氟丁基是優(yōu)選的。在R基團(tuán)中，環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基是優(yōu)選的，環(huán)己基甲基是最優(yōu)選的。在R基團(tuán)中，當(dāng)R是-(CH2)mW時(shí)，m優(yōu)選是1-3整數(shù)，特別是m是1時(shí)的亞甲基是優(yōu)選的。最優(yōu)選的W是羧基。當(dāng)W是-CONR1R2時(shí)，R1和R2可以相同或不同，其實(shí)例是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。其中氫、甲基和乙基是優(yōu)選的，氫是最優(yōu)選的。結(jié)果，當(dāng)W是-CONR1R2時(shí)，優(yōu)選的實(shí)例是氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；渲邪被柞；亲顑?yōu)選的。-(CH2)mW的實(shí)例是羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、3-氨基甲酰基丙基、(N-甲基氨基甲酰基)甲基、(N-乙基氨基甲?；?甲基、(N，N-二甲基氨基甲?；?甲基、(N，N-二乙基氨基甲?；?甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基和3-(N，N-二乙基氨基甲?；?丙基。其中，羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、氨基甲?；谆?N，N-二甲基氨基甲?；?甲基是優(yōu)選的，而羧基甲基和氨基甲?；谆亲顑?yōu)選的。當(dāng)R含有不對(duì)稱碳原子時(shí)，在有一個(gè)不對(duì)稱碳時(shí)有兩種光學(xué)異構(gòu)體，在有二個(gè)不對(duì)稱碳時(shí)就可能有四種光學(xué)異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體都是優(yōu)選的實(shí)例，在它們的混合物中，優(yōu)選較容易生產(chǎn)的產(chǎn)品。Y定義為羥基或氨基，任何取代基都是優(yōu)選的。A是氫、羥基、甲氧基、硝基或-NHZ，其中Z是-COR3或-SO2R4，其中R3是氫、C1-4的飽和烷基(b)或-NR52，飽和烷基(b)可選擇地被羥基或鹵素取代，R5是氫或C1-4的低級(jí)烷基。R4是C1-4的飽和烷基(c)或-NR62，飽和烷基(c)可選擇地被鹵素取代，R6是氫或C1-4的低級(jí)烷基。對(duì)于基團(tuán)A，所有取代基都是優(yōu)選的，氫是最優(yōu)選的取代基。當(dāng)基團(tuán)A是-NHZ和Z是-COR3時(shí)，優(yōu)選的基團(tuán)R3是氫。當(dāng)基團(tuán)R3是C1-4的飽和烷基(b)時(shí)，飽和烷基(b)可以是直鏈的也可以是支鏈的，其實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。其中，甲基和乙基是優(yōu)選的，甲基是最優(yōu)選的。在飽和烷基(b)中，飽和烷基中的任何一個(gè)碳原子都可選擇地被一個(gè)羥基取代，其實(shí)例是羥基甲基和2-羥基乙基，羥基甲基是優(yōu)選的。在飽和烷基(b)中，飽和烷基中的任何一個(gè)碳原子可選擇地被1-3個(gè)鹵素取代，其實(shí)例是氯甲基和三氟甲基，氯甲基是優(yōu)選的。當(dāng)R3是-NR52，基團(tuán)R5是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。其中氫和甲基是優(yōu)選的，氫是最優(yōu)選的?；鶊F(tuán)-NR52的實(shí)例是氨基、二甲氨基和二乙氨基。其中，氨基和二甲氨基是優(yōu)選的，氨基是最優(yōu)選的。因此，-COR3的優(yōu)選實(shí)例是甲?；?、乙?；⒈；?、羥基乙?；?、氯乙?；?、氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲?；?。其中，甲?；?、乙?；桶被柞；亲顑?yōu)選的實(shí)例。當(dāng)基團(tuán)A是-NHZ和Z是-SO2R4時(shí)，其中R4是C1-4的飽和烷基(c)，該飽和烷基(c)可選擇地是支鏈烷基。其實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，其中甲基是最優(yōu)選的。在飽和烷基(c)中，飽和烷基中的任何一個(gè)碳原子均可選擇地被1-3個(gè)鹵素取代，其實(shí)例是氯甲基和三氟甲基。當(dāng)R4是-NR62，基團(tuán)R6是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，甲基是優(yōu)選的?；鶊F(tuán)-NR62的實(shí)例是氨基、二甲氨基和二乙氨基。其中二甲氨基是優(yōu)選的。因此，-SO2R4的實(shí)例是甲磺?；⒁一酋；⒙却谆酋；?、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?。其中，優(yōu)選的實(shí)例是甲磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；谆酋；亲顑?yōu)選的?；鶊F(tuán)A中，基團(tuán)-NHZ的優(yōu)選實(shí)例是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、羥基乙酰氨基、氯代乙酰氨基、氨基甲?；被?、N，N-二甲基氨基甲?；被?、甲磺?；被蚇，N-二甲基氨磺酰基氨基。其中，甲?；被?、乙?；被?、氨基甲酰基氨基和甲磺?；被亲顑?yōu)選的?；鶊F(tuán)Q被定義為氫、羥基或甲氧基，并且任何取代基都是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的優(yōu)選范圍是具有下述定義的通式(I)表示的化合物或其鹽其中n是整數(shù)2或3，R是正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、2-氧代丁基、3-氯丁基、4，4，4-三氟丁基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、氨基甲酰基甲基或(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基，Y是羥基或氨基，A是氫、羥基、甲氧基、硝基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、羥基乙酰氨基、氯代乙酰氨基、氨基甲?；被?、N，N-二甲基氨基甲?；被?、甲磺酰基氨基或N，N-二甲基氨磺?；被蚎是氫、羥基或甲氧基。本發(fā)明化合物的更優(yōu)選范圍包括具有下述定義的通式(I)表示的化合物或其鹽其中n是整數(shù)2或3，R是正丁基、環(huán)己基甲基、羧基甲基或氨基甲酰基甲基，Y是羥基或氨基，A是氫、甲酰氨基、乙酰氨基、氨基甲酰基氨基或甲磺?；被蚎是氫、羥基或甲氧基。本發(fā)明化合物的最優(yōu)選范圍包括具有下述定義的通式(I)表示的化合物或其鹽，其中n為2，R是環(huán)己基甲基，Y是羥基或氨基，A是氫、甲酰氨基、乙酰氨基、氨基甲?；被蚣谆酋；被?，和Q是氫、羥基或甲氧基。本發(fā)明化合物(I)的具體實(shí)例如下3-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；3-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(3-乙酰氨基-2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基乙酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-[2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；被?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；3-[2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺?；被?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；3-(3-氨基甲?；被?2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酰胺；4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-異戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(4-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(3-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(2-羧基乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(3-羧基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(N，N-二乙基氨基甲?；籽趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺；4-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺；4-[2-(3-氨基甲?；趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酰胺；4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；和4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸。其中具有光學(xué)異構(gòu)體的化合物如下3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(3-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；和4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸。這些光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物是化合物(I)的優(yōu)選實(shí)例。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物(I)如下3-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(3-乙酰氨基-2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(3-氨基甲?；被?2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酰胺；4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺；和4-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺?；衔?I)的鹽優(yōu)選是藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)Y是羥基，W是羧基，或A或Q是苯酚的羥基時(shí)，就意味著是這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的鹽。根據(jù)羧基的數(shù)目，可以形成1-4個(gè)堿式鹽，鹽的實(shí)例是與無(wú)機(jī)堿如鈉或銨成的鹽，或是與有機(jī)堿如三乙胺成的鹽。本發(fā)明的化合物(I)可用例如下述的各種方法制備。(方法a)通式(II)化合物是其中Y為羥基的本發(fā)明化合物(I)其中n、R、A和Q如上文定義[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(II)”]，該化合物可通過(guò)水解通式(III)化合物[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(III)”]而獲得。其中R’是具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基(a’)、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或-(CH2)mW，條件是飽和烷基(a’)中除構(gòu)成醚鍵的碳以外的任何一個(gè)碳原子均可被羥基或乙酰氧基之一的基團(tuán)選擇取代，除構(gòu)成醚鍵的碳以外的仲碳原子可被一個(gè)氧代基團(tuán)選擇取代，或除構(gòu)成醚鍵的碳以外的任何一個(gè)碳原子均可被1-3個(gè)鹵素選擇取代；W是-CONR1R2或水解后可轉(zhuǎn)化成羧基的烷氧羰基，或腈基；Y’是低級(jí)烷氧基如甲氧基或亞乙基；A1是氫、羥基、甲氧基、硝基或-NHZ’，其中Z’是-COR3’或-SO2R4，其中R3’是氫、C1-4的飽和烷基(b’)或-NR52，飽和烷基(b’)中的任一碳原子可被一個(gè)乙酰氧基或1-3鹵素選擇取代；Q1是氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基；以及n、m、R1、R2、R4和R5如上文定義。該化合物在極性溶劑中，與堿作用進(jìn)行水解，將基團(tuán)Y’轉(zhuǎn)化成羥基，如果有下述基團(tuán)存在時(shí)這些基團(tuán)也同時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)化飽和烷基(a’)中的乙酰氧基轉(zhuǎn)化成羥基，W’基團(tuán)中的烷氧羰基或腈基轉(zhuǎn)化成羧基，飽和烷基(b’)中的乙酰氧基轉(zhuǎn)化成羥基，或Q基團(tuán)中的乙酰氧基或苯甲酰氧基轉(zhuǎn)化成羥基。上述反應(yīng)所用堿的實(shí)例是堿金屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉和叔丁醇鉀，以及有機(jī)堿如三乙胺。通常，在使用堿金屬鹽的情況下，其使用量為1-20摩爾過(guò)量，優(yōu)選1-10摩爾過(guò)量，在使用有機(jī)堿的情況下為等摩爾至大大過(guò)量。極性溶劑的實(shí)例是水、甲醇、乙醇、四氫呋喃和二噁烷，如果必要，這些溶劑可混合使用。反應(yīng)溫度可選擇在室溫至溶劑的回流溫度之間的適當(dāng)溫度。當(dāng)使用堿金屬鹽時(shí)，反應(yīng)時(shí)間通常是0.5-72小時(shí)，優(yōu)選1-48小時(shí)，在使用有機(jī)堿時(shí)，反應(yīng)時(shí)間通常是5小時(shí)-14天。反應(yīng)過(guò)程可用薄層色譜(TLC)和高效液相色譜(HPLC)跟蹤，當(dāng)化合物(II)的產(chǎn)率達(dá)到最大值時(shí)終止反應(yīng)。如此得到的化合物(II)可在其游離羧酸階段將其從反應(yīng)混合物分離出來(lái)，在極性溶劑是含水溶劑時(shí)，可采取蒸去溶劑，用無(wú)機(jī)酸如鹽酸中和，殘余物用非水溶劑溶解，用弱酸水溶液或水洗滌，除去溶劑等步驟。在極性溶劑是非水溶劑的情況下，可采取中和反應(yīng)混合物，用水洗滌和除去溶劑等步驟來(lái)分離出化合物(II)。反應(yīng)之后，在用堿使化合物(II)固化而形成鹽的情況下，用常規(guī)方法分離純化，可得到化合物(II)的鹽。(方法b-1)通式(IV)化合物是其中Y為氨基和R是-(CH2)mCOOH的本發(fā)明化合物(I)其中R”是C4或C5直鏈或支鏈的飽和烷基(a)、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或-(CH2)mCONR1R2，n、m、A、Q、R1、R2和飽和烷基(a)均如上文定義[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(IV)”]，該化合物可通過(guò)例如使上文的化合物(II)與無(wú)機(jī)鹵化物在惰性溶劑存在下或沒(méi)有溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，以轉(zhuǎn)化成酸的鹵化物，然后使所得鹵化物與過(guò)量的濃氨水反應(yīng)，或?qū)⑵淙芙庠诙栊匀軇┲?。無(wú)機(jī)鹵化物的實(shí)例是亞硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷和三氯化磷，其中亞硫酰氯是優(yōu)選的。鹵化物的使用量通常為與化合物(II)等摩爾量至大大過(guò)量，優(yōu)選為1.5-5摩爾過(guò)量。惰性溶劑的實(shí)例是鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，醚如四氫呋喃或二噁烷，以及苯系物如苯、甲苯、二甲苯和氯苯。這些溶劑可單獨(dú)使用或混合使用。為了加速反應(yīng)的進(jìn)行，可選擇地加入催化劑量的N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度可選擇在室溫至溶劑的回流溫度。反應(yīng)時(shí)間通常是0.5-24小時(shí)，優(yōu)選1-6小時(shí)。與氨反應(yīng)所用惰性溶劑的實(shí)例是鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，醚如四氫呋喃或二噁烷，以及苯系物如苯、甲苯、二甲苯和氯苯。反應(yīng)溫度可在-10℃至室溫內(nèi)選擇。反應(yīng)時(shí)間通常是0.5-24小時(shí)，優(yōu)選0.5-6小時(shí)。(方法b-2)通式(IV)化合物可按照NewExperimentalChemistrySeries(日本化學(xué)學(xué)會(huì)編輯，MaruzenPubl.Co.)，第14卷第1147頁(yè)《氨解作用》一節(jié)所述的方法制備，其中使上文所述化合物(III)與過(guò)量的濃氨水在催化劑如氯化銨、甲醇鈉或丁基鋰的存在下進(jìn)行反應(yīng)。(方法b-3)其中Y為氨基和R是-(CH2)mCOOH的化合物(I)，即通式(V)表示的化合物其中n、m、A和Q如上文定義[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(V)”]，可通過(guò)將其中R是-(CH2)mCOOBn的化合物(III)即下式化合物(VI)酰胺化來(lái)合成其中Bn是芐基，n、m、Y’、A和Q如上文定義[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(VI)”]，其中先進(jìn)行按照方法b-2所述的氨解法，然后再使用氫源如氫氣，在催化劑如鈀碳粉存在下，在惰性溶劑如甲醇中使芐基酯氫化成羧基。方法1和2中用于生產(chǎn)化合物(I)的化合物(III)[包括化合物(VI)]可例如按照下述方法1-4合成中間體的方法制備。(方法c-1)其中A1和Q1是氫的化合物(III)，即下述通式(VII)所示的化合物其中n、R’和Y’如上文定義[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(VII)”]，可通過(guò)將下式(VIII)所示的化合物其中n和Y’如上文定義[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(VIII)”]，與下式(IX)化合物(下文簡(jiǎn)稱為“烷基化試劑”)在惰性溶劑和有適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行反應(yīng)R’-X(IX)其中X是鹵素如氯、溴和碘，或磺酰基如對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和(2，4，6-三甲苯基)磺酰氧基(三甲苯基磺酰氧基)，以及R’如上文定義。本發(fā)明所用的烷基化試劑是C4或C5直鏈或支鏈烷基鹵化物如烷基碘、烷基溴、烷基氯或環(huán)己基甲基溴，鹵代鏈烷羧酸酯如溴乙酸酯、4-溴丁酸酯，以及鹵代鏈烷羧酰胺如溴代乙酰胺和N-二甲基氯代乙酰胺，上述試劑中除與鹵素鍵連的碳以外的任何碳原子均可被乙酰氧基基團(tuán)選擇取代，除與鹵素鍵連的碳以外的仲碳原子可被氧代基團(tuán)選擇取代，或除與鹵素鍵連的碳以外的任何碳原子可被1-3個(gè)鹵素選擇取代；或者是直鏈或支鏈的伯或仲醇或環(huán)己基甲醇通過(guò)常規(guī)的甲磺?；?、甲苯磺?；騺喖谆酋；玫降耐榛蛩狨?，或者是可買到的具有一級(jí)和二級(jí)羥基的C4或C5的烷基二醇通過(guò)使伯醇進(jìn)行常規(guī)的亞甲基磺酰化然后再用乙?；鶎⒅俅汲Ｒ?guī)保護(hù)起來(lái)所得到的烷基硫酸酯。其使用量通常為與化合物(VIII)等摩爾量至40摩爾過(guò)量，優(yōu)選為等摩爾至10摩爾過(guò)量。反應(yīng)中所用的惰性溶劑是醇如甲醇或乙醇，醚如四氫呋喃或二噁烷，苯系物如苯、甲苯或二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或丙酮，如果需要可使用它們的混合物。此處所用堿的實(shí)例例如是堿金屬化合物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀，以及有機(jī)叔銨如吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一碳烯、三甲胺和三乙胺。其使用量通常為與化合物(VIII)等摩爾量至10摩爾過(guò)量，優(yōu)選為等摩爾至5摩爾過(guò)量。反應(yīng)溫度在室溫至溶劑的回流溫度之間適當(dāng)選擇，優(yōu)選室溫至80℃。反應(yīng)時(shí)間通常是1小時(shí)至6天，優(yōu)選2-48小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程可用薄層色譜(TLC)和高效液相色譜(HPLC)跟蹤，反應(yīng)可在化合物(VII)的產(chǎn)率達(dá)到最大值時(shí)終止。在反應(yīng)緩慢的情況下，可選擇地加入0.1-1.5摩爾過(guò)量的催化劑如碘化鉀或銅粉。(方法c-2)化合物(VII)可由化合物(VIII)，按照參考文獻(xiàn)(O.Mitsunobu，Synthesis，p1，1981)所述的Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行制備。也就是說(shuō)，可以通過(guò)使化合物(VIII)在有機(jī)溶劑中，在有膦如三苯膦和三丁基膦以及疊氮化合物如疊氮二羧酸二乙酯、N，N，N’，N’-四甲基疊氮二羧酰胺、1，1-(疊氮二羰基)二哌啶和N，N，N’，N’-四異丙基羧酰胺存在下，與可買到的C4和C5的直鏈或支鏈的伯或仲醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇或環(huán)戊基甲醇進(jìn)行反應(yīng)。溶劑的實(shí)例是醚如乙醚、四氫呋喃或二甲氧基乙烷，苯系物如苯、甲苯或二甲苯，如果需要可使用它們的混合物。本文所用膦化物的量通常為與化合物(VIII)等摩爾量至10摩爾過(guò)量，優(yōu)選為1.5至5摩爾過(guò)量。本文所用疊氮化合物的量通常為與化合物(VIII)等摩爾量至10摩爾過(guò)量，優(yōu)選為1.5至5摩爾過(guò)量。反應(yīng)溫度在-20℃至室溫之間適當(dāng)選擇，優(yōu)選0℃至室溫。反應(yīng)時(shí)間通常是3小時(shí)至3天，優(yōu)選6-24小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程可用薄層色譜(TLC)和高效液相色譜(HPLC)跟蹤，反應(yīng)可在化合物(VII)的產(chǎn)率達(dá)到最大值時(shí)終止。(方法c-3)其中R’是C4和C5的2-羥基烷基的化合物(VII)也可在有機(jī)溶劑和堿存在下，由化合物(VIII)與相應(yīng)的1，2-環(huán)氧烷如1，2-環(huán)氧丁烷和1，2-環(huán)氧戊烷進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。所用1，2-環(huán)氧烷的量通常為與化合物(VIII)等摩爾量至大大過(guò)量，優(yōu)選為3至10摩爾過(guò)量。此處所用堿的實(shí)例例如是堿金屬化合物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀，以及有機(jī)叔胺如吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一碳烯、三甲胺、三乙胺和二異丙基乙胺。其使用量通常為與化合物(VIII)等摩爾量至大大過(guò)量，優(yōu)選為3至20摩爾過(guò)量。因?yàn)榇朔磻?yīng)需要較長(zhǎng)時(shí)間，優(yōu)選在高壓釜中進(jìn)行。所用溶劑的實(shí)例是醇如甲醇或乙醇，醚如四氫呋喃或二噁烷，苯系物如苯、甲苯或二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或丙酮。反應(yīng)溫度通常為室溫至200℃。反應(yīng)時(shí)間通常是1小時(shí)至7天。(方法c-4)其中R’是-(CH2)mW的化合物(VII)可通過(guò)使式(VI)化合物與丙烯酸衍生物如丙烯酸酯、丙烯酰胺或丙烯腈和堿反應(yīng)制備，需要時(shí)可加入銅粉催化劑。所使用丙烯酸衍生物的量通常比化合物(VIII)的量過(guò)量2摩爾至大大過(guò)量。此處所用堿的實(shí)例是堿金屬如金屬鈉、甲醇鈉和叔丁醇鉀，季銨如toritonB(三甲基芐基氫氧化銨)和有機(jī)叔胺如三甲胺、三乙胺和異丙基乙胺。銅催化劑的實(shí)例是氫氧化銅和乙酸銅水合物。其使用量通常為化合物(VIII)的0.1摩爾至等摩爾量。反應(yīng)通常以丙烯酸衍生物為溶劑或在醇如甲醇或乙醇或苯系物如苯、甲苯或二甲苯中進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常是3-24小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程可用薄層色譜(TLC)和高效液相色譜(HPLC)跟蹤，反應(yīng)可在化合物(VII)的產(chǎn)率達(dá)到最大值時(shí)終止。(方法d)其中n是2的化合物(VIII)，可使用文獻(xiàn)(R.R.Burtner等人，J.Am.Chem.Soc.，752334，1953)已經(jīng)公開(kāi)的已知化合物3-(2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸進(jìn)行常規(guī)的去甲基化和酯化該羧酸而制備。例如，在大約180℃，于吡啶-鹽酸復(fù)合物中進(jìn)行反應(yīng)，使甲氧基轉(zhuǎn)化成羥基，和使得到的化合物在醇如甲醇中與亞硫酰氯反應(yīng)可得到3-(2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸。(方法d)按照與前述中間體1的生產(chǎn)方法相同的方法，通過(guò)使下式(X)化合物[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(X)”]的去甲基化和酯化來(lái)制備其中n是3的化合物(VIII)其中Y”是羥基或低級(jí)烷氧基如甲氧基和乙氧基。(方法e)按照參考文獻(xiàn)(K.P.Mathai等人，J.IndianChem.，4286，1965)所述的方法，通過(guò)還原下述通式(XI)化合物[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XI)”]中的酮羰基來(lái)制備化合物(X)其中Y”如上文定義?；衔?X)還可按下述方法制備用氫源如氫氣、甲酸銨和水合肼在惰性溶劑中和在催化劑存在下使化合物(XI)氫化。惰性溶劑的實(shí)例是醇如甲醇和乙醇，鹵代烴如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷，醚如四氫呋喃和二噁烷，以及乙酸乙酯，這些溶劑也可以混合使用。可加入痕量的酸如鹽酸和乙酸以促進(jìn)反應(yīng)。所用的催化劑是鈀碳粉、氧化鉑等。(方法f)其中Y”是羥基的化合物(XI)，即3-(4-甲氧基-3-苯基苯甲酰基)丙酸是已知化合物，公開(kāi)在參考文獻(xiàn)(R.R.Burtner等人，J.Am.Chem.Soc.，752334，1953)中。其中Y”是低級(jí)烷氧基如甲氧基和乙氧基的化合物可通過(guò)下述方法制備使可買到的2-甲氧基聯(lián)苯與3-烷氧基羰基丙酰氯在路易斯酸催化劑存在下進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)。相對(duì)于原料而言，其中羧酸酰氯的使用量為1-10摩爾過(guò)量，優(yōu)選1.5-4摩爾過(guò)量。路易斯酸的實(shí)例是氯化鋁、氯化錫和氯化鈦。其用量通常為1-10摩爾過(guò)量，優(yōu)選1-4摩爾過(guò)量。反應(yīng)所用溶劑的實(shí)例是鹵代烴如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷，硝基苯和二硫化碳。反應(yīng)溫度通常在-10℃-100℃之間適當(dāng)選擇，優(yōu)選0℃至室溫。反應(yīng)時(shí)間通常是1-16小時(shí)，優(yōu)選2-8小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程可用薄層色譜(TLC)和高效液相色譜(HPLC)跟蹤，反應(yīng)可在化合物(XI)的產(chǎn)率達(dá)到最大值時(shí)終止。(方法d)A1和Q1之一是氫以及n是2的化合物(III)，即下述通式(XII)化合物其中A2和Q2是氫或羥基并且其中至少一個(gè)是羥基，以及R’和Y’如上文定義，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XII)”]，該化合物可通過(guò)同樣的去甲基化和酯化的方法由下述通式(XIII)化合物而制備其中A3是氫或甲氧基，R’和Y”如上文定義并且其中至少一個(gè)不是氫[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XIII)”]，如中間體1的生產(chǎn)方法中的方法d中所示。(方法g)如化學(xué)文獻(xiàn)所述，化合物(XIII)可由下述通式(XIV)的催化反應(yīng)來(lái)制備，其中Q3是氫、甲氧基或芐氧基，以及R’、Y”和A3如上文定義，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XIV)”]。例如，化合物(XIV)中的雙鍵可用氫源如氫氣、甲酸銨和水合肼在醇類溶劑如甲醇或乙酸乙酯中(可單獨(dú)或混合使用)，在催化劑如鈀碳存在下進(jìn)行氫化，如果Q3是芐氧基，還會(huì)同時(shí)轉(zhuǎn)化成羥基。(方法h)化合物(XIV)可按照例如NewExperimentalChemistrySeries(日本化學(xué)學(xué)會(huì)編輯，MaruzenPubl.Co.)，第14卷第238頁(yè)所述的Horner-Emmons反應(yīng)，由下述通式(XV)所示的化合物(XV)制備，其中R’、A3和Q3如上文定義并且A3和Q3至少有一個(gè)不是氫，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XV)”]。也就是說(shuō)，使化合物(XV)與可買到的二烷基膦酰基乙酸酯在惰性溶劑(如醇，例如甲醇和乙醇，醚如四氫呋喃和二甲氧基乙烷)之中，在氫化鈉或鏈烷醇鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度通常在-10℃-溶劑的回流溫度，優(yōu)選0℃至室溫。反應(yīng)時(shí)間通常是1-16小時(shí)，優(yōu)選2-8小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程可用薄層色譜(TLC)和高效液相色譜(HPLC)跟蹤，反應(yīng)可在化合物(XIV)的產(chǎn)率達(dá)到最大值時(shí)終止。(方法i)按照ExperimentalChemistrySeries，第4版(日本化學(xué)學(xué)會(huì)編輯，MaruzenPubl.Co.)，第25卷第403頁(yè)所述的Suzuki反應(yīng)，化合物(XV)可由下述通式(XVI)所示的化合物(XVI)其中X’是溴或碘，R’和A3如上文定義，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XVI)”]，和下述通式(XVII)所示的化合物來(lái)制備，其中Q3如上文定義，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XVII)”]。也就是說(shuō)，在溶劑中和在用膦化物制備的催化劑如三苯膦、三(o-toryl)膦、1，2-雙(二苯基膦?；?乙烷、和1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵，和鈀復(fù)合物如乙酸鈀和三亞芐基丙酮合鈀(O)或四(三苯膦)合鈀(O)，以及堿如碳酸鉀、氫氧化鈉或三乙胺存在下，使化合物(XVI)和化合物(XVII)反應(yīng)可得到上述化合物。溶劑的實(shí)例是醚如二噁烷和二甲氧基乙烷，苯系物如苯、甲苯和二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺和水，必要時(shí)可使用它們的混合物。催化劑的用量通常為化合物(XVI)的0.001摩爾-等摩爾，優(yōu)選0.01-0.1摩爾過(guò)量。堿的用量通常為化合物(XVI)的1-20摩爾過(guò)量，優(yōu)選1-5摩爾過(guò)量?；衔?XVII)的用量通常為化合物(XVI)的1-10摩爾過(guò)量，優(yōu)選1-5摩爾過(guò)量。反應(yīng)溫度通常在-10℃-溶劑的回流溫度，優(yōu)選0℃至室溫。反應(yīng)時(shí)間通常是1-24小時(shí)，優(yōu)選2-8小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程可用薄層色譜(TLC)和高效液相色譜(HPLC)跟蹤，反應(yīng)可在化合物(XV)的產(chǎn)率達(dá)到最大值時(shí)終止。按照參考文獻(xiàn)(Y.Satoh等人，Synthesis，p1146，1994)的方法化合物(XVII)中的4-芐氧基苯基硼酸可由可買到的4-溴苯酚經(jīng)羥基的芐基化所得到的化合物來(lái)制備。(方法d)其中A1或Q1是羥基以及n是3的化合物(III)，即下述通式(XVIII)化合物其中R’、Y’、A2和Q2如上文定義，并且A2和Q2中至少一個(gè)是羥基，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XVIII)”]，可按照中間體1的生產(chǎn)方法中的方法d所述，該化合物可通過(guò)去甲基化和酯化的方法由下述通式(XIX)所示的化合物制備其中R’、Y”、A3和Q如上文定義，并且A3和Q中至少一個(gè)不是氫，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XIX)”]。(方法e)按照與中間體1的生產(chǎn)方法中的方法e所述相同的方法，化合物(XIX)可由下述通式(XX)所示的化合物制備其中R’、Y”、A3和Q3如上文定義，并且A3和Q3中至少一個(gè)不是氫，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XX)”]。(方法f)按照與中間體1的生產(chǎn)方法中的方法f所述相同的方法，化合物(XX)可由下述通式(XXI)所示化合物制備其中R’、A3和Q3如上文定義，并且A3和Q3中至少一個(gè)不是氫，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XXI)”]。(方法c)按照與中間體1的生產(chǎn)方法中的方法c所述相同的方法，化合物(XXI)可由下述通式(XXII)所示化合物制備其中A3和Q3如上文定義，并且A3和Q3中至少一個(gè)不是氫，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XXII)”]。(方法j)使下述通式(XXIII)所示化合物進(jìn)行常規(guī)的去甲氧基甲基化可制備化合物(XXII)，其中A3和Q3如上文定義，并且A3和Q3中至少一個(gè)不是氫，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XXIII)”]。(方法k)按照ExperimentalChemistrySeries，第4版(日本化學(xué)學(xué)會(huì)編輯，MaruzenPubl.Co.)，第25卷第401頁(yè)所述的交叉偶合反應(yīng)，化合物(XXIII)可由下式(XXIV)所示化合物其中A3如上文定義，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XXIV)”]，以及下式(XXV)所示化合物制備其中Q3和X’如上文定義。例如，用烷基鋰如正丁基鋰和叔丁基鋰等來(lái)鋰化化合物(XXIV)，再使該化合物與氯化鋅進(jìn)行金屬交換反應(yīng)，然后在鈀催化劑如四(三苯膦)合鈀(O)存在下使該化合物與化合物(XXV)反應(yīng)?；衔?XXIV)可由從市場(chǎng)上可買到的苯酚或2-甲氧基苯酚與甲氧基甲基氯化物通過(guò)方法3(方法c-1)所述的方法制備。其中Q3是芐氧基的化合物(XXV)可由能買到的4-溴苯酚上的羥基與芐基鹵化物反應(yīng)制備。其它類型的化合物(XXV)可以容易地獲得。(方法1-1)其中A1是-NHZ’的化合物(III)，即下述通式(XXVI)所示化合物其中Q4是氫、甲氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基，n、R’、Y’和Z’如上文定義。可在惰性溶劑中，使下式(XXVII)所示化合物其中n、R’、Y’和Q4如上文定義，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XXVII)”]，與例如下述的?；瘎┻M(jìn)行縮合來(lái)制備化合物(XXVII)酸酐、酸酰鹵、N，N-二烷基氨基甲酰氯、烷基磺酰氯或N，N-二烷基氨磺酰氯，如果需要，反應(yīng)時(shí)還可以有堿存在。惰性溶劑的實(shí)例是鹵代烴如二氯甲烷和氯仿，醚如四氫呋喃、二噁烷和乙醚，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。它們可單獨(dú)或混合使用。在?；瘎┑膶?shí)例中，例如酸酐是乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、異丁酸酐、新戊酸酐和三氟乙酸酐。酸酰鹵的實(shí)例是乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、異丁酰氯、異戊酰氯、新戊酰氯、氯代乙酰氯、乙酰氧基乙酰氯和甲氧基乙?；，N-二烷基氨基甲酰氯的實(shí)例是N，N-二甲基氨基甲酰氯和N，N-二乙基氨基甲酰氯。烷基磺酸酐的實(shí)例是三氟甲磺酸酐等。烷基磺酰氯的實(shí)例是甲磺酰氯和乙磺酰氯。N，N-二烷基氨磺酰氯的實(shí)例是N，N-二甲基氨磺酰氯等。相對(duì)于化合物(XXVII)，其用量是1-20摩爾過(guò)量，優(yōu)選1-10摩爾過(guò)量。上述反應(yīng)所用堿的實(shí)例是堿金屬化合物如碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和甲醇鈉，有機(jī)堿如吡啶、三甲胺和三乙胺。相對(duì)于化合物(XXVII)，其用量通常是1-20摩爾過(guò)量，優(yōu)選1-10摩爾過(guò)量。反應(yīng)溫度通常是-30℃至120℃，優(yōu)選-20℃至50℃。反應(yīng)時(shí)間通常是0.5-72小時(shí)，優(yōu)選0.5-48小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程可用薄層色譜(TLC)和高效液相色譜(HPLC)跟蹤，反應(yīng)可在化合物(XXVI)的產(chǎn)率達(dá)到最大值時(shí)終止。在上述反應(yīng)中以99％甲酸和乙酸酐的混合物代替所述的?；瘎┛芍苽渖鲜鯶’是甲?；幕衔?XXVI)。(方法1-2)其中Z’是氨基甲?；幕衔?XXVI)可例如通過(guò)使化合物(XXVII)與1-5摩爾過(guò)量的堿金屬氰酸鹽(例如NaOCN和KOCN)在水和乙酸的混合物中反應(yīng)制備。反應(yīng)溫度通常是室溫-100℃。反應(yīng)時(shí)間是1-24小時(shí)。(方法m)用常規(guī)方法，例如在溶劑如甲醇中，在催化劑如鈀碳粉或氧化鈀存在下，于室溫或加熱溫度下，通過(guò)氫化下式(XXVIII)所示化合物中的硝基，或者于室溫至回流溫度并在鐵粉或錫(II)鹽存在下用鹽酸還原該化合物可制備出化合物(XXVII)，其中n、R’、Y’和Q4如上文定義，[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XXVIII)”]。(方法n)按照化學(xué)文獻(xiàn)中公開(kāi)的常規(guī)方法，通過(guò)硝化下式所示的化合物(XXIX)可制備化合物(XXVIII)，其中n、R’、Y’和Q4如上文定義[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XXIX)”]。例如，在化合物(XXIX)的乙酸酐溶液中加入70-98％硝酸與乙酸酐的混合物，并在-20℃至5℃進(jìn)行反應(yīng)。(方法o)按照常規(guī)方法，通過(guò)乙?；虮郊柞；率剿镜幕衔?XXX)可制備化合物(XXIX)，其中n、R’、Y’和Q如上文定義[下文簡(jiǎn)稱為“化合物(XXX)”]。例如，使化合物(XXX)與乙酰氯或苯甲酰氯在0℃-室溫下進(jìn)行反應(yīng)。按照常規(guī)的方法，在取代基R上具有不對(duì)稱碳原子的本發(fā)明的化合物(I)可以目的產(chǎn)物的光學(xué)異構(gòu)體或其前體的形式分離出來(lái)。這些方法包括使用光學(xué)活性柱(方法p)的高效液相色譜(HPLC)的方法；和使化合物與光學(xué)活性化合物縮合，分離出得到的非對(duì)映異構(gòu)體，再使其分解的方法。在分離前體以形成光學(xué)異構(gòu)體的情況下，在完成前述方法之后，那么目的產(chǎn)物式(I)化合物的光學(xué)異構(gòu)體就可得到。具有酸性官能團(tuán)如羧基和苯酚羥基的本發(fā)明的式(I)化合物可通過(guò)常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成藥用鹽(如與鈉或銨形成的無(wú)機(jī)鹽，或與三乙胺形成的有機(jī)鹽)。例如，為了得到無(wú)機(jī)鹽，優(yōu)選把目的化合物(I)溶解于含水溶液中，其中至少含有等摩爾量的與所需無(wú)機(jī)鹽相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。在反應(yīng)中，可混合與水混溶的的惰性有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮或二噁烷。例如，使用氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉時(shí)可得到鈉鹽的溶液。在需要固體鹽的情況下，通過(guò)蒸發(fā)溶液，或加入可與水混溶的、略帶極性的溶劑如丁醇或乙基甲基丙酮，可得到固體鹽。說(shuō)明書(shū)所述的化合物可用已知方法如重結(jié)晶或色譜法(柱色譜、快速柱色譜、TLC和HPLC)純化。本發(fā)明的式(I)化合物和其藥用鹽對(duì)免疫球蛋白G(IgG)的生成沒(méi)有影響，人們認(rèn)為所述球蛋白對(duì)生物反應(yīng)如防止感染是重要的，但該化合物對(duì)IgE抗體的生成具有選擇性的抑制作用，給大鼠口服用藥300mg/kg時(shí)沒(méi)有死亡發(fā)生。因此，該化合物在藥理上是安全的，可作為藥物的活性成分。本發(fā)明的式(I)化合物作為藥物的優(yōu)選的應(yīng)用包括作為IgE抗體生成抑制劑以及治療和/或預(yù)防由于IgE抗體的生成所引起的變態(tài)性疾病如支氣管哮喘、變態(tài)性關(guān)節(jié)炎、遺傳過(guò)敏性皮炎、變態(tài)性結(jié)腸炎和過(guò)敏反應(yīng)。為了應(yīng)用本發(fā)明的式(I)化合物或其藥用鹽作為上述藥物，可直接使用有效量的化合物(I)或其藥用鹽或?qū)⑵渑c藥用載體混合制成藥物組合物。這些載體可以是懸浮劑如羧甲基纖維素或純水和生理鹽水，及其它已知載體。上述藥物組合物制劑形式的實(shí)例是片劑、粉劑、粒劑、糖漿、混懸液、膠囊和注射制劑，各種載體可用于這些制劑。例如，口服制劑的載體包括賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)促進(jìn)劑和著色劑。本發(fā)明化合物的腸胃外用藥制劑如注射劑通常可通過(guò)將本發(fā)明化合物與例如注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖溶液、注射劑用植物油、丙二醇和聚乙二醇混合而制備。此外，必要時(shí)可加入抗菌劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、強(qiáng)壯劑(tonicityagent)和安慰劑(soothingagent)。在把本發(fā)明化合物給人用藥時(shí)，可以片劑、粉劑、粒劑、栓劑、混懸液和膠囊的形式口服給藥。腸胃外給藥可通過(guò)注射劑，包括滴注，乳膏或噴霧的形式進(jìn)行。用藥量取決于疾病、用藥形式、年齡、體重和癥狀，但通常為成年人3-1000mg/天，每天三次，用藥時(shí)間通常為幾天至2個(gè)月，但日劑量和用藥期間的總劑量可根據(jù)患者的癥狀進(jìn)行調(diào)整。實(shí)施例下面的實(shí)施例詳細(xì)地說(shuō)明了本發(fā)明。所用的薄層色譜(TLC)預(yù)涂了硅膠60F254(Merck)。用氯仿∶甲醇(100-4∶1-0)，乙腈∶乙酸∶水(100-200∶1-4∶1-4)，或乙酸乙酯∶正己烷(10-0∶1-10)展開(kāi)之后，產(chǎn)物通過(guò)UV照射鑒定，或者用水合茚三酮或二硝基苯肼鹽酸溶液進(jìn)行著色反應(yīng)。所用柱色譜是硅膠柱(WakogelC-200，WakoPureChemicalIndustry，Ltd.)，所用快速色譜是使用硅膠60(230-400目，Merck)。核磁共振譜(NMR)的測(cè)定使用了Gemini-300(FT-NMR，Varian)，除非另有指示，使用氘標(biāo)記的氯仿(CDCl3)作為溶劑?；瘜W(xué)位移用四甲基甲硅烷(TMS)作內(nèi)標(biāo)，并以δ(ppm)表示，偶合常數(shù)以J(Hz)表示。分裂圖形的表示方法是s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙重雙峰；m多重峰；br，寬峰。所用質(zhì)譜(MS)是JEOL-JMS-SX102(NipponDenshi)，用快速質(zhì)子轟擊質(zhì)譜(FAB-MS)測(cè)定。數(shù)據(jù)列于表1。實(shí)施例13-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物01)(方法d)合成3-(2-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體1)將吡啶與濃鹽酸(各15ml)混合，并在180℃加熱1小時(shí)制備鹽酸吡啶復(fù)合物，向其中加入文獻(xiàn)(R.R.Burtner等人，J.Am.Chem.Soc.，752334，1953)中公開(kāi)的已知化合物3-(2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(4.00g)，混合物于180℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的5N-HCl(100ml)，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑。把亞硫酰氯(2.4ml)滴加到冰冷卻的殘余物甲醇溶液(75ml)中，攪拌16小時(shí)，同時(shí)逐漸升至室溫。真空濃縮溶劑，，在殘余物中加入氯仿(200ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，然后，將有機(jī)層干燥和真空蒸發(fā)。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到標(biāo)題化合物(3.97g)。(方法c-1)合成3-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體2)中間體1(1.20g)，正丁基碘(1.62ml，TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(810mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(15.0ml)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，然后，將有機(jī)層干燥和真空蒸發(fā)。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到標(biāo)題化合物(1.45g)。(方法a)合成3-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物01)將2N-NaOH水溶液(5.0ml)加入中間體2(1.44g)的甲醇溶液(10.0ml)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物在濃縮后，加入5％鹽酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(200ml)萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，將有機(jī)層干燥和蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.29g)。Rf＝0.34(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例23-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物02)(方法c-1)合成3-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體3)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體1(400mg)，異丁基溴(0.86ml，TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(270mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(420mg)。[條件是有下述變化反應(yīng)在80℃進(jìn)行24小時(shí)，用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)]。(方法a)合成3-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物02)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體3(410mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(373mg)。(條件是反應(yīng)在65℃進(jìn)行2小時(shí))。Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例33-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物03)(方法c-1)合成3-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體4)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體1(400mg)，正戊基碘(0.61ml，TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(270mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(509mg)。(方法a)合成3-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物03)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體4(500mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(461mg)。Rf＝0.34(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例43-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物04)(方法c-2)合成3-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體5)在氬氣氛中，于0℃，將中間體1(1.00g)，環(huán)戊醇(1.68g，TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和三苯膦(5.11g，KantoChemicalCo.)加入無(wú)水THF(20ml)，攪拌。緩慢滴加疊氮二羧酸二乙酯(3.39g，NakaritesqueInc.)，把溫度緩慢升至室溫，攪拌1天。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，然后真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到標(biāo)題化合物(820mg)。(方法a)合成3-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物04)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體5(820mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(653mg)。Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例53-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物05)(方法c-2)合成3-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體6)按照實(shí)施例4，方法c-2所述的方法，中間體1(1.03g)，環(huán)己醇(2.02g，TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和三苯膦(5.27g)和疊氮二羧酸二乙酯(3.50g)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(440mg)。(方法a)合成3-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物05)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體6(440mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(288mg)。Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例63-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物06)(方法c-1)合成3-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體7)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體1(256mg)，對(duì)甲苯磺酸環(huán)戊甲基酯[763mg，由環(huán)戊基甲醇(TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)制得]和氫化鈉[60.0mg，(60％abt.，油中)TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.]反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(191mg)。(方法a)合成3-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物06)按照實(shí)施例1，方法3所述的方法，與中間體7(191mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(182mg)。Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例73-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物07)(方法c-1)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體8)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體1(500mg)，溴甲基環(huán)己烷(1.35ml，TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(337mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(642mg)[條件是有下述變化反應(yīng)在80℃進(jìn)行24小時(shí)，用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)]。(方法a)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物07)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體8(630mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(595mg)(條件是反應(yīng)在65℃進(jìn)行6小時(shí))。Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例83-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物08)(方法c-3)合成3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸甲酯(中間體9)將中間體1(600mg)、1，2-環(huán)氧丁烷(1.00ml，TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和三乙胺(1.60ml)加入四氫呋喃(10ml)，在高壓釜中于170℃攪拌3天。使反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮，向其中加入乙酸乙酯(200ml)，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到標(biāo)題化合物(516mg)。(方法a)合成3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物08)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體9(505mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(454mg)。(條件是反應(yīng)在65℃進(jìn)行3小時(shí))。Rf＝0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例9光學(xué)活性的3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物09)(方法p)光學(xué)活性的3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸甲酯(中間體10)的制備HPLC用制備HPLC，柱為CHIRALCELOD(2cm×25cm，DaicelChem.Ind.Ltd.)，溶液是將中間體9(500mg)溶于乙醇而制成的，濃度10mg/ml，每次進(jìn)樣100μl。光學(xué)純度97.2％ee，得到標(biāo)題化合物(184mg)。制備HPLC條件柱溫35℃，UV檢測(cè)器，254nm吸收值，溶劑己烷∶乙醇＝3.8∶0.2，流速4.0ml/min.，保留時(shí)間15.9min.。(方法a)光學(xué)活性的3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物09)的合成按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體10(184mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(139mg)。制備HPLC條件CHIRALCELAD(0.46cm×25cm，DaicelChem.Ind.Ltd.)，柱溫35℃，UV檢測(cè)器，254nm吸收值，溶劑己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1，流速0.5ml/min.，保留時(shí)間13.6min.，光學(xué)純度96.1％ee。Rf＝0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例10光學(xué)活性的3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物10)(方法p)光學(xué)活性的3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸甲酯(中間體11)的制備HPLC按照實(shí)施例9，方法p所述的方法，由中間體9(500mg)制備得到標(biāo)題化合物(201mg)。光學(xué)純度93.9％ee。制備HPLC條件柱溫35℃，溶劑己烷∶乙醇＝3.8∶0.2，流速4.0ml/min.，保留時(shí)間17.8min.。(方法a)光學(xué)活性的3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物10)的合成按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體11(201mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(183mg)。制備HPLC條件CHIRALCELAD(0.46cm×25cm，DaicelChem.Ind.Ltd.)，柱溫35℃，UV檢測(cè)器，254nm吸收值，溶劑己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1，流速0.5ml/min.，保留時(shí)間14.7min.，光學(xué)純度94.4％ee。Rf＝0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例113-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物11)(方法c-1)合成3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸甲酯(中間體12)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體1(1.02g)，1-溴-2-丁酮(1.81g，AldrichInc.)和無(wú)水碳酸鉀(1.66g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.30g)。[條件是有下述變化反應(yīng)在室溫進(jìn)行3小時(shí)，用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)]。(方法a)合成3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物11)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體12(326mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(198mg)。Rf＝0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例123-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物12)(方法c-1)合成3-(2-乙氧羰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體13)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體1(400mg)，溴代乙酸乙酯(0.52ml，TokyoChemicalInd.Co.，Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(270mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(529mg)。[條件是快速柱色譜純化是以(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)進(jìn)行的]。(方法a)合成3-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物12)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體13(505mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(433mg)。Rf＝0.47(乙腈∶乙酸∶水＝100∶2∶1)實(shí)施例133-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物13)(方法c-1)合成3-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體14)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體1(391mg)，2-溴乙酰胺(414mg，AldrichInc.)和無(wú)水碳酸鉀(415mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(433mg)。[條件是快速柱色譜純化是以(氯仿∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行的]。(方法a)合成3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物13)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體14(319mg)在純水(10ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中與三乙胺(1.0ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(127mg)(條件是反應(yīng)在室溫下進(jìn)行10天)。Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例143-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物14)(方法n)合成3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體15)于-10℃，用5分鐘將預(yù)先制備的98％發(fā)煙硝酸(0.81ml，d＝1.52，WakoPureChemicalInd.，Ltd.)和乙酸酐(4.0ml)滴加到中間體2(1.20g)的乙酸酐(10ml)溶液中。反應(yīng)混合物于-10℃攪拌15分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入冰水(50ml)，用5％氫氧化鈉水溶液中和，異丙醚(150ml×2)萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到標(biāo)題化合物(647mg)。(方法a)合成3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物14)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體14(275mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(244mg)。Rf＝0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例153-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物15)(方法m)合成3-(3-氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體16)把鐵粉(395mg，KantoChemicalCo.)和濃鹽酸(0.90ml)加入中間體15(375mg)的甲醇溶液(10ml)中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用Celite過(guò)濾出不溶物。在濾液中加入乙酸乙酯(200ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到標(biāo)題化合物(350mg)。(方法a)合成3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物15)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體17(345mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(323mg)。Rf＝0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例163-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物16)(方法1-1)合成3-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體18)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體16(435mg)和甲磺酰氯(0.16ml，WakoPureChemicalInd.，Ltd.)的吡啶溶液(5.0ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(513mg)。(條件是反應(yīng)在冰冷卻下進(jìn)行1小時(shí)和在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。)(方法a)合成3-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物16)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體18(465mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(422mg)。Rf＝0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例173-(3-乙酰氨基-2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物17)(方法n)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體19)按照實(shí)施例14，方法n所述的方法，與中間體8(1.00g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(892mg)。(方法m)合成3-(3-氨基-2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體20)按照實(shí)施例15，方法m所述的方法，與中間體19(870mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(799mg)。(方法1-1)合成3-(3-乙酰氨基-2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體21)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體20(390mg)和乙酸酐(0.30ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(383mg)。(方法a)合成3-(3-乙酰氨基-2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物17)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體21(375mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(347mg)。Rf＝0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例183-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲磺酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物18)(方法1-1)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲磺酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體22)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體20(390mg)和甲磺酰氯(0.13ml)的吡啶溶液(3.0ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(403mg)。(條件是反應(yīng)在冰冷卻下進(jìn)行0.5小時(shí)和在室溫下進(jìn)行0.5小時(shí)。)(方法a)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲磺酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物18)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體22(395mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(364mg)。Rf＝0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例193-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基乙酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物19)(方法1-1)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-乙酰氧基乙酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體23)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體20(415mg)和乙酰氧基乙酰氯(0.15ml，AldrichInc.)的吡啶溶液(0.10ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(480mg)。(條件是反應(yīng)在冰冷卻下進(jìn)行0.5小時(shí)和在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。)(方法a)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基乙酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物19)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體23(470mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(394mg)。Rf＝0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例203-(2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；?氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物20)(方法1-1)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；?氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體24)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體20(410mg)和二甲基氨基甲酰氯(0.62ml，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)的吡啶溶液(5.0ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(278mg)。(條件是反應(yīng)在冰冷卻下進(jìn)行0.5小時(shí)和在室溫下進(jìn)行48小時(shí)。)(方法a)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；?氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物20)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體24(270mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(231mg)。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例213-[2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺?；?氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物21)(方法1-1)合成3-[2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺?；?氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸甲酯(中間體25)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體20(410mg)、二甲基氨磺酰氯(0.48ml，AldrichInc.)和N，N-二甲氨基吡啶(275mg，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(290mg)。(條件是反應(yīng)在冰冷卻下進(jìn)行0.5小時(shí)和在室溫下進(jìn)行48小時(shí)。)(方法a)合成3-[2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺?；?氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸(化合物21)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體25(280mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(248mg)。Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例223-(3-氨基甲?；被?2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物22)(方法1-2)合成3-(3-氨基甲?；被?2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體26)將氰酸鉀(180mg，WakoPureChemicalInd.Ltd.)加入中間體20(410mg)于乙酸(5ml)和純水(1ml)的溶液中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水(50ml)，用異丙醚(150ml×2)萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，干燥有機(jī)層和真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(367mg)。(方法a)合成3-(3-氨基甲?；被?2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物22)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體26(350mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(293mg)。Rf＝0.37(乙腈∶乙酸∶水＝100∶2∶1)實(shí)施例233-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物23)(方法c-1)合成4-環(huán)己基甲氧基-3-碘-5-甲氧基苯甲醛(中間體27)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使5-碘代香草醛(556mg，AldrichInc.)、溴甲基環(huán)己烷(1.77g)和無(wú)水碳酸鉀(1.38g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(749mg)。(方法i)合成4-環(huán)己基甲氧基-5-甲氧基-3-苯基苯甲醛(中間體28)在氫氣氛下，將中間體27(749mg)、苯基硼酸(1.22g，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)、碳酸鉀(1.38g)和四(三苯膦)合鈀(O)(462mg，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)加入甲苯(5ml)，于100℃攪拌12小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，向其中加水(50ml)反應(yīng)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到標(biāo)題化合物(650mg)。(方法h)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙烯酸乙酯(中間體29)在氬氣氛中，在0℃將二乙基膦?；宜嵋阴?896mg，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和氫化鈉(160mg)加入1，2-二甲氧基乙烷(10ml)，攪拌。當(dāng)停止產(chǎn)生氫氣時(shí)，加入中間體28(650mg)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液洗滌，干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到標(biāo)題化合物(785mg)。(方法g)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸乙酯(中間體30)在氫氣氛中，將中間體29(785mg)和10％鈀碳粉(50mg，Merck)加入乙醇(5ml)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(753mg)。(方法a)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物23)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體30(753mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(668mg)。Rf＝0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例243-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物24)(方法c-2)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體31)按照實(shí)施例1，方法d所述的方法，使化合物23(334mg)、吡啶(7ml)、濃鹽酸(7ml)和亞硫酰氯(238mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(334mg)。(方法a)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物24)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體31(151mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(120mg)。Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例253-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物25)(方法c-1)合成3-溴-4-環(huán)己基甲氧基苯甲醛(中間體32)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使3-溴-4-羥基苯甲醛[1.51g，按照實(shí)施例1，方法d所述的方法，由3-溴對(duì)甲氧基苯甲醛(AldrichInc.)，用吡啶鹽酸復(fù)合物制備]、溴甲基環(huán)己烷(3.34g)和無(wú)水碳酸鉀(2.61g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.97g)。(方法i)合成3-(4’-芐氧基苯基)-4-環(huán)己基甲氧基苯甲醛(中間體33)按照實(shí)施例23，方法i所述的方法，使中間體32(1.76g)、4-芐氧基苯基硼酸[6.75g，按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，由4-溴苯酚(TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)制備的4-芐氧基溴苯，和芐基氯(TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)，和按照文獻(xiàn)Y.Satoh等人，SYNTHESIS，p1146，1994所述方法制備的產(chǎn)物]、無(wú)水碳酸鉀(4.09g)和四(三苯膦)合鈀(O)(342mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(2.30g)。(方法h)合成3-(4’-芐氧基-2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙烯酸甲酯(中間體34)按照實(shí)施例23，方法h所述的方法，使中間體33(2.30g)、二乙基膦?；宜嵋阴?1.99g)和28％甲醇鈉的甲醇溶液(1.75ml，WakoPureChemicalInd.Ltd.)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.45g)。(方法g)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體35)按照實(shí)施例23，方法g所述的方法，使中間體34(1.45g)和10％鈀碳粉(300mg)在氫氣氛中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.13g)。條件是把甲醇作為溶劑。(方法a)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物25)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體35(1.13g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.09g)。Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例263-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物26)(方法i)合成3-(4’-甲氧基苯基)-4-環(huán)己基甲氧基苯甲醛(中間體36)按照實(shí)施例23，方法i所述的方法，使中間體32(2.00g)、4-甲氧基苯基硼酸(500mg，AldrichInc.)、無(wú)水碳酸鉀(464mg)和四(三苯膦)合鈀(O)(39mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(218mg)。(方法h)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙烯酸甲酯(中間體37)按照實(shí)施例23，方法h所述的方法，使中間體36(218mg)、二乙基膦?；宜嵋阴?226mg)和28％甲醇鈉的甲醇溶液(0.21ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(245mg)。條件是使用甲醇作溶劑。(方法g)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(中間體38)按照實(shí)施例23，方法g所述的方法，使中間體37(245mg)、甲酸銨(163mg，WakoPureChemicalInd.Ltd.)和10％鈀碳粉(25mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(238mg)。(方法a)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(化合物26)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體38(238mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(229mg)。Rf＝0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例273-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酰胺(化合物27)(方法b-1)合成3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酰胺(化合物27)將N，N-二甲基甲酰胺(一滴)和亞硫酰氯(0.35ml)加入化合物7(400mg)的甲苯溶液(4ml)，回流1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，加入甲苯(2ml)，使之形成共沸，真空干燥(二次)。在冰冷卻下把殘留的四氫呋喃(2ml)滴加到25％氨水(5.0ml)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(391mg)。Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例284-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物28)(方法f)合成4-(2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)-4-氧代丁酸甲酯(中間體39)將懸浮于二氯甲烷(50ml)的氯化鋁(2.68g，純度99.9％，AldrichInc.)的溶液于0℃攪拌。向其中加入3-甲酯基丙酰氯(3.01g，AldrichInc.)的二氯甲烷(5ml)溶液，于0℃攪拌10分鐘。在20分鐘內(nèi)向其中滴加2-甲氧基聯(lián)苯(2.00g，AldrichInc.)的二氯甲烷(20ml)溶液，于0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的3N-HCl(150ml)，劇烈攪拌和用二氯甲烷(50ml×3)萃取，有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.81g)。(方法e)合成4-(2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體40)在氫氣氛下，將中間體39(2.02g)、濃鹽酸(4滴)和10％鈀碳粉(1.01g)加入二氯甲烷和甲醇的混合物(1∶2)(30ml)，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)，得到標(biāo)題化合物(1.82g)。(方法c-2)合成4-(2-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體41)按照實(shí)施例1，方法d所述的方法，使中間體40(603mg)、吡啶(10ml)、濃鹽酸(10ml)、甲醇(5ml)和亞硫酰氯(505mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(389mg)。(方法c-1)合成4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體42)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(300mg)、碘代丁烷(404mg)和無(wú)水碳酸鉀(277mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(344mg)。(方法a)合成4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物28)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體42(285mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(175mg)。Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例294-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物29)(方法c-1)合成4-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體43)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(540mg)、異丁基溴(1.37g)和無(wú)水碳酸鉀(1.38g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(585mg)。(方法a)合成4-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物29)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體43(585mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(561mg)。Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例304-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物30)(方法c-1)合成4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體44)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(250mg)、2-碘代丁烷(1.84g，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(690mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(140mg)。(方法a)合成4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物30)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體44(140mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(123mg)。Rf＝0.37(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例314-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物31)(方法c-1)合成4-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體45)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(270mg)、碘代戊烷(910mg)和無(wú)水碳酸鉀(680mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(340mg)。(方法a)合成4-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物31)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體45(340mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(251mg)。Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例324-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物32)(方法c-1)合成4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體46)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(540mg)、2-溴代戊烷(1.51g，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(1.38g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(464mg)。(方法a)合成4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物32)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體46(454mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(434mg)。Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例334-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物33)(方法c-1)合成4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體47)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(503mg)、氫化鈉(75.0mg)和2-甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?丁烷[523mg，由2-甲基-1-丁醇(TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶中制備]反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(495mg)。(方法a)合成4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物33)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體47(495mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(455mg)。Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例344-(2-異戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物34)(方法c-1)合成4-(2-異戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體48)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(540mg)、1-溴-3-甲基丁烷(1.51g，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(1.38g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(680mg)。(方法a)合成4-(2-異戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物34)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體48(670mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(642mg)。Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例354-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物35)(方法c-2)合成4-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體49)按照實(shí)施例4，方法c-2所述的方法，使中間體41(1.00g)、環(huán)戊醇(1.59g)、三苯膦(4.85g)和疊氮二羧酸二乙酯(3.22g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(900mg)。(方法a)合成4-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物35)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體49(900mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(781mg)。Rf＝0.37(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例364-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物36)(方法c-2)合成4-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體50)按照實(shí)施例4，方法c-2所述的方法，使中間體41(1.04g)、環(huán)己醇(1.92g)、三苯膦(5.05g)和疊氮二羧酸二乙酯(3.35g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(630mg)。(方法a)合成4-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物36)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體50(630mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(514mg)。Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例374-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物37)(方法c-1)合成4-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體51)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(270mg)、氫化鈉(52.0mg，60％abt.，油中)和對(duì)甲苯磺酸環(huán)戊基甲基酯(355mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(140mg)。(方法a)合成4-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物37)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體51(140mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(124mg)。Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例384-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物38)(方法c-1)合成4-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體52)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(250mg)、溴甲基環(huán)己烷(885mg)和無(wú)水碳酸鉀(690mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(336mg)。(方法a)合成4-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物38)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體52(336mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(291mg)。Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例394-[2-(4-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物39)(方法c-1)合成4-[2-(4-乙酰氧基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體53)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(1.08g)、乙酸4-溴丁基酯(3.90g，AldrichInc.)和無(wú)水碳酸鉀(2.76g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.53g)。(方法a)合成4-[2-(4-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物39)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體53(1.98g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.18g)。Rf＝0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例404-[2-(3-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物40)(方法c-1)合成4-[2-(3-乙酰氧基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體54)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(454mg)、氫化鈉(67.2mg，60％abt.，油中)和3-乙酰氧基-1-基磺?；⊥閇528mg，由用1，3-丁二醇(TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)制備的3-羥基-1-基磺?；⊥楹?-基磺酰氯(TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)與乙酸酐在吡啶中制備]反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(482mg)。(方法a)合成4-[2-(3-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物40)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體54(480mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(402mg)。Rf＝0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例414-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物41)(方法c-3)合成4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體55)按照實(shí)施例8，方法c-3所述的方法，使中間體41(1.35g)、三乙胺(2.5ml)和1，2-環(huán)氧丁烷(720mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(188mg)。(方法a)合成4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物41)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體55(188mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(180mg)。Rf＝0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例42光學(xué)活性的4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物42)(方法p)光學(xué)活性的4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體56)的制備HPLC按照實(shí)施例9，方法p由中間體55(500mg)可得到標(biāo)題化合物(136mg)。光學(xué)純度98.3％ee，制備HPLC條件CHIRALCELOD柱(2cm×25cm)，柱溫35℃，UV檢測(cè)器，254nm的吸收值，溶劑己烷∶乙醇＝3.8∶0.2，流速4.0ml/min.，保留時(shí)間15.7min.。(方法a)光學(xué)活性的4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物42)的合成按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體56(136mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(128mg)。分析條件CHIRALCELAD柱(0.46cm×25cm，DaicelChem.Ind.Ltd.)，柱溫35℃，UV檢測(cè)器，254nm的吸收值，溶劑己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1，流速0.5ml/min.，保留時(shí)間16min.，光學(xué)純度98.3％ee。Rf＝0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例43光學(xué)活性的4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物43)(方法p)光學(xué)活性的4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體57)的制備HPLC按照實(shí)施例9，方法p由中間體55(500mg)可得到標(biāo)題化合物(138mg)。光學(xué)純度94.2％ee，制備HPLC條件CHIRALCELOD柱(2cm×25cm)，柱溫35℃，UV檢測(cè)器，254nm的吸收值，溶劑己烷∶乙醇＝3.8∶0.2，流速4.0ml/min.，保留時(shí)間17.9min.。(方法a)光學(xué)活性的4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物43)的合成按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，與中間體57(138mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(129mg)。分析條件CHIRALCELAD柱(0.46cm×25cm，DaicelChem.Ind.Ltd.)，柱溫35℃，UV檢測(cè)器，254nm的吸收值，溶劑己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1，流速0.5ml/min.，保留時(shí)間14.6min.，光學(xué)純度95.8％ee。Rf＝0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例444-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物44)(方法c-1)合成4-(2-甲氧基羰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體58)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(400mg)、溴乙酸甲酯(1.13g，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(1.03g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(399mg)。(方法a)合成4-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物44)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體58(399mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(367mg)。Rf＝0.4(乙腈∶乙酸∶水＝100∶2∶1)實(shí)施例454-[2-(2-羧基乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物45)(方法c-4)合成4-[2-(2-氰基乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體59)將中間體41(500mg)和氫氧化銅(10.0g，KantoChemicalCo.)加入丙烯腈(4ml，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)，回流。4小時(shí)后，加入三乙胺(4滴)，8小時(shí)后，加入甲苯(5ml)，再回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸出丙烯腈。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到標(biāo)題化合物(206mg)。(方法a)合成4-[2-(2-羧基乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物45)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體59(206mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(203mg)。Rf＝0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例464-[2-(3-羧基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物46)(方法c-1)合成4-[2-(3-乙氧基羰基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體60)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(400mg)、4-溴丁酸乙酯(1.44g，AldrichInc.)和無(wú)水碳酸鉀(1.03g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(541mg)。(方法a)合成4-[2-(3-羧基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物46)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體60(531mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(312mg)。Rf＝0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例474-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物47)(方法c-1)合成4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體61)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(540mg)、2-溴乙酰胺(1.38g)和無(wú)水碳酸鉀(415mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(568mg)。(方法a)合成4-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物47)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體61(274mg)與三乙胺(2.0ml)在純水(4ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(117mg)。條件是該反應(yīng)進(jìn)行10天。Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例484-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物48)(方法c-1)合成4-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體62)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(350mg)、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(472mg，Merck)和無(wú)水碳酸鉀(536mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(455mg)。(方法a)合成4-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物48)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體62(455mg)與三乙胺(2.0ml)在純水(4ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(366mg)。條件是該反應(yīng)進(jìn)行10天。Rf＝0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例494-[2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物49)(方法c-1)合成4-[2-(N，N-二乙基氨基甲?；籽趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體63)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(354mg)、2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(581mg，Merck)和無(wú)水碳酸鉀(536mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(503mg)。(方法a)合成4-[2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物49)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體63(503mg)與三乙胺(2.0ml)在純水(4ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(344mg)。條件是該反應(yīng)進(jìn)行10天。Rf＝0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例504-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物50)(方法n)合成4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體64)按照實(shí)施例14，方法n所述的方法，與中間體42(652mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(534mg)。(方法a)合成4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物50)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體64(310mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(272mg)。Rf＝0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例514-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物51)(方法m)合成4-(3-氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體65)按照實(shí)施例15，方法m所述的方法，與中間體64(1.59g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.45g)。(方法1-1)合成4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體66)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體65(380mg)與預(yù)先混合的甲酸(1.0ml)和乙酸酐(0.32ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(376mg)。(方法a)合成4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物51)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體66(360mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(345mg)。Rf＝0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例524-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物52)(方法1-1)合成4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體67)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體65(1.45g)與乙酸酐(1.20ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.50g)。(方法a)合成4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物52)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體67(1.50g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.27g)。Rf＝0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例534-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物53)(方法1-1)合成4-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體68)按照實(shí)施例15，方法1-1所述的方法，使中間體65(380mg)與甲磺酰氯(0.13ml)在吡啶(3.0ml)中進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(420mg)。(條件是反應(yīng)在冰冷卻下進(jìn)行0.5小時(shí)和在室溫進(jìn)行1小時(shí)。)(方法a)合成4-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物53)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體68(405mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(370mg)。Rf＝0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例544-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物54)(方法k)合成2-甲氧基-3-甲氧基聯(lián)苯(中間體69)將2-甲氧基甲氧基苯甲醚[5.23g，按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，由2-甲氧基苯酚(TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)、氯甲基甲醚(TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀制備]加入無(wú)水THF(30ml)，在氬氣氛中，于-78℃攪拌。向其中加入1.6mol正丁基鋰的己烷溶液(21.4ml，WokoPureChem.Co.)，攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物逐漸升至室溫，再攪拌30分鐘。向其中加入0.5mol氯化鋅的THF溶液(62.0ml，AldrichInc.)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入碘代苯(6.34g，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)的THF溶液(10ml)，和四(三苯膦)合鈀(O)(1.79g)，在避光條件下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入1N-HCl溶液(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥和真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物(5.76g)。(方法j)合成2-羥基-3-甲氧基聯(lián)苯(中間體70)將中間體69(1.05g)和85％磷酸溶液(1ml，WakoPureChem.Co.)加入二氧六環(huán)(10ml)，回流。冷卻反應(yīng)混合物，加水，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到標(biāo)題化合物(792mg)。(方法c-1)合成2-丁氧基-3-甲氧基聯(lián)苯(中間體71)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體70(792mg)、1-碘代丁烷(3.64g)和無(wú)水碳酸鉀(2.73g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(957mg)。(方法f)合成4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)-4-氧代丁酸甲酯(中間體72)按照實(shí)施例28，方法f所述方法，使中間體71(940mg)、氯化鋁(978mg)和3-甲酯基丙酰氯(1.10g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(516mg)。(方法e)合成4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸甲酯(中間體73)按照實(shí)施例28，方法e所述方法，使中間體72(516mg)、濃鹽酸(0.2ml)和10％鈀碳(255mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(303mg)。(方法a)合成4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物54)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體73(303mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(272mg)。Rf＝0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例554-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺(化合物55)(方法b-1)合成4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺(化合物55)按照實(shí)施例27，方法b-1所述方法，使化合物28(400mg)、亞硫酰氯(0.39ml)和25％氨水(2.0ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(345mg)。Rf＝0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例564-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺(化合物56)(方法b-1)合成4-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺(化合物56)按照實(shí)施例27，方法b-1所述方法，使化合物44(630mg)、亞硫酰氯(1.00g)和25％氨水(20ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(454mg)。Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例574-[2-(3-氨基甲酰基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酰胺(化合物57)(方法b-1)合成4-[2-(3-氨基甲?；趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酰胺(化合物57)按照實(shí)施例27，方法b-1所述方法，使化合物46(450mg)、亞硫酰氯(595mg)和25％氨水(10ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(248mg)。Rf＝0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例584-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物58)(方法c-1)合成4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體74)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(270mg)、1，4-二氯丁烷(1.14g，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(1.00g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(302mg)。(方法a)合成4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物58)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體74(302mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(290mg)。Rf＝0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例594-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物59)(方法c-1)合成4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體75)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(270mg)、1，3-二氯丁烷(1.12g，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(1.00g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(183mg)。(方法a)合成4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物59)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體75(183mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(175mg)。Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例604-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物60)(方法c-1)合成4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體76)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(270mg)、1，4-二溴丁烷(648mg，TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)和無(wú)水碳酸鉀(414mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(325mg)。(方法a)合成4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物60)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體76(325mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(292mg)。Rf＝0.41(氯仿∶甲醇＝20∶1)實(shí)施例614-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物61)(方法c-1)合成4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸甲酯(中間體77)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體41(500mg)、1-碘代-4，4，4-三氟丁烷(2.20g，OakwoodProducts，Inc.)和無(wú)水碳酸鉀(1.28g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(703mg)。(方法a)合成4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸(化合物61)按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體77(690mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(611mg)。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)發(fā)明的效果本發(fā)明化合物的藥理作用在下文說(shuō)明。1、對(duì)小鼠體內(nèi)抗-OVA-IgE抗體生成的抑制作用(1)測(cè)量方法用于試驗(yàn)的是BALB/c小雌鼠，7周齡，每組7只，對(duì)照組9-11只小鼠。本發(fā)明化合物對(duì)IgE抗體生成的抑制作用按照文獻(xiàn)Levin和Vaz，InternationalArchivesofAllergyandAppliedImmunology，39156，1970所述的方法測(cè)定。用吸附了卵清蛋白(OVA，SigmaInc.)10μl的氫氧化鋁膠體(4mg，PIERCEInc.)給小鼠腹膜內(nèi)用藥以進(jìn)行免疫。將試驗(yàn)化合物懸浮于或溶于含有0.5％羧甲基纖維素的水中，在免疫后立即給試驗(yàn)動(dòng)物口服100mg/kg，每天一次，共5天。給對(duì)照組施用不含有試驗(yàn)化合物的含0.5％羧甲基纖維素的水。在免疫后的第14天，采集血樣，按照文獻(xiàn)Ovary等人，InternationalArchivesofAllergyandAppliedImmunology，4816，1975所述的方法進(jìn)行被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)(PCA)試驗(yàn)以測(cè)定抗體的生成。取0.1ml血漿，用生理鹽水進(jìn)行系列的雙倍稀釋，將其給8周齡的Wistar大鼠的背部進(jìn)行皮內(nèi)注射。24小時(shí)后，靜脈注射含有OVA2mg的0.5％Evans藍(lán)生理鹽水溶于，測(cè)定滲入顏料的血漿界面濃度。以下化合物用作對(duì)照化合物對(duì)照物(1)3-(2-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸(J.Am.Chem.Soc.，752334，1953)；對(duì)照物(2)3-(4’-烯丙氧基-2-芐氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸甲酯(Chem.Pharm.Bull.，351755，1987)；對(duì)照物(3)[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基]羧酸(USP-5,391,817)；和對(duì)照物(4)3-[3’-羧基-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-6-基]丙酸。此外，用下述方法制備的化合物也可用作對(duì)照化合物。對(duì)照物(5)N-乙基-4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺；和對(duì)照物(6)4-(4-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-基)丁酸。N-乙基-4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺[(對(duì)照物(5)]的制備按照實(shí)施例27，方法b-1所述的方法，使4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸(化合物28)(1.00g)、亞硫酰氯(0.5ml)和33％乙胺水溶液(TokyoChemicalInd.Co.Ltd.)5ml反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(500mg)。質(zhì)譜(FAB+)340(MH+)4-(4-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-基)丁酸[(對(duì)照物(6)]的制備(方法d)合成4-(4-羥基-1，1’-聯(lián)苯-3-基)丁酸甲酯(中間體78)按照實(shí)施例1，方法d所述的方法，使4-(4-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-基)丁酸(350mg)(已在文獻(xiàn)Fieser等人，J.Am.Chem.Soc.，581783，1936中描述)、吡啶(5ml)、濃鹽酸(5ml)、甲醇(5ml)和亞硫酰氯(300ml)進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(310mg)。質(zhì)譜(FAB+)271(MH+)(方法c-1)合成4-(4-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-基)丁酸甲酯(中間體79)按照實(shí)施例1，方法c-1所述的方法，使中間體78(300mg)、碘代丁烷(404mg)和無(wú)水碳酸鉀(277mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(333mg)。質(zhì)譜(FAB+)327(MH+)(方法a)合成4-(4-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-基)丁酸[(對(duì)照物(6)]按照實(shí)施例1，方法a所述的方法，使中間體79(320mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(304mg)。質(zhì)譜(FAB+)313(MH+)用下面的公式測(cè)定IgE抗體生成的抑制率。(2)試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果列于下表2。表2</tables>如表2所示，本發(fā)明化合物口服用藥時(shí)對(duì)BALB/c小鼠的IgE生成具有很強(qiáng)的抑制作用，所述的IgE生成對(duì)卵清蛋白是敏感的。而對(duì)照化合物沒(méi)有顯示出對(duì)IgE生成的抑制作用。因此，本發(fā)明新的聯(lián)苯-5-羧酸衍生物是有用的IgE抗體生成抑制劑，和用作治療和/或預(yù)防與IgE抗體有關(guān)的變態(tài)性疾病的藥劑。也就是說(shuō)，本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防支氣管哮喘、變態(tài)性關(guān)節(jié)炎、遺傳過(guò)敏性皮炎或變態(tài)性結(jié)腸炎。2、對(duì)小鼠體內(nèi)爪墊反應(yīng)的抑制作用(1)測(cè)量方法用于試驗(yàn)的是BALB/c小雌鼠，7周齡，試驗(yàn)組每組5只，對(duì)照組12-14只小鼠。本發(fā)明化合物對(duì)小鼠體內(nèi)爪墊反應(yīng)的抑制作用用下面的分進(jìn)行評(píng)價(jià)。用吸附了5μgOVA的4mg氫氧化鋁膠體給小鼠腹膜內(nèi)用藥以進(jìn)行免疫。將試驗(yàn)化合物懸浮于或溶于含有0.5％羧甲基纖維素的水中，在免疫后立即給試驗(yàn)動(dòng)物口服3-100mg/kg，每天一次，共5天。給對(duì)照組服用不含有試驗(yàn)化合物的含0.5％羧甲基纖維素的水。免疫10天后，給小鼠的后爪墊注射OVA10μg以誘導(dǎo)直接型變態(tài)性的爪墊反應(yīng)。把對(duì)照組分成二組，一組注射OVA誘導(dǎo)變態(tài)性爪墊反應(yīng)作為陽(yáng)性對(duì)照；另一組注射生理鹽水作為陰性對(duì)照組。30分鐘后，用體積測(cè)定儀(Plethysmometer)(UnicomCo.)測(cè)量小鼠后肢爪墊的體積，與誘導(dǎo)爪墊反應(yīng)前進(jìn)行比較以確定增長(zhǎng)率。用下面的公式計(jì)算得到爪墊反應(yīng)的抑制率。其中A陽(yáng)性對(duì)照組的爪墊反應(yīng)增長(zhǎng)率，B陰性對(duì)照組的爪墊反應(yīng)增長(zhǎng)率，C試驗(yàn)組(試驗(yàn)化合物用藥組)的爪墊反應(yīng)增長(zhǎng)率。(2)結(jié)果與陽(yáng)性對(duì)照組相比，口服3-100mg/kg本發(fā)明化合物時(shí)，試驗(yàn)化合物(化合物號(hào)04、07、22、25、28、44、47和55)對(duì)用卵清蛋白免疫的BALB/c小鼠的直接型變態(tài)性爪墊反應(yīng)有很強(qiáng)的抑制作用。因此，本發(fā)明新的聯(lián)苯-5-羧酸衍生物或其鹽可用于治療和/或預(yù)防由IgE抗體引起的直接型變態(tài)性疾病。3、小鼠脾臟細(xì)胞敏感的抗原對(duì)細(xì)胞因子生成的影響(1)測(cè)量方法雌性BALB/c小鼠的脾臟細(xì)胞，事先已用吸附了OVA的氫氧化鋁膠體經(jīng)腹膜內(nèi)注射2次，間隔10天，預(yù)先進(jìn)行了免疫，對(duì)所述脾臟用固定化的抗小鼠CD-3單克隆抗體(FamigenInc.)進(jìn)行刺激。48小時(shí)后，用與酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(EndogenInc.)檢測(cè)培養(yǎng)物上清液中生成的白介素(IL)-4和IL-5的量。在培養(yǎng)的初始階段加入1-10μg/ml試驗(yàn)化合物，沒(méi)有加入試驗(yàn)化合物的組作為陽(yáng)性對(duì)照組，沒(méi)有用固定化抗小鼠CD-3單克隆抗體刺激的組作為陰性對(duì)照組。細(xì)胞因子(IL-4和IL-5)生成的抑制率由下面的公式計(jì)算。其中A陽(yáng)性對(duì)照組的細(xì)胞因子生成，B陰性對(duì)照組的細(xì)胞因子生成，C試驗(yàn)組(試驗(yàn)化合物用藥組)的細(xì)胞因子生成。(2)結(jié)果OVA敏感的小鼠脾臟中，抗小鼠CD-3單克隆抗體刺激的結(jié)果是，試驗(yàn)化合物(化合物號(hào)01、07、11、17、18、20、22、25、27和28)對(duì)IL-4和IL-5生成的抑制作用為50％或更高。在IL-4存在下，人體B細(xì)胞分化成IgE生成細(xì)胞(Romagnani，S.Immunol.Today，11316，1990)并且抗IL-4抗體抑制IgE生成(Finkelman等，Ann.Rev.Immunol.，8303，1990)。已知IL-4是IgE生成的基本細(xì)胞因子。另一方面，IL-5是嗜酸性粒細(xì)胞的分化和活化的基本細(xì)胞因子(Sanderson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83437，1986)，并且具有嗜酸性粒細(xì)胞的滲入作用，所述細(xì)胞對(duì)變態(tài)性感染，和感染區(qū)域具有重要作用(Durham，J.Immunol.，1482390，1992)。因此，其結(jié)果是，本發(fā)明的試驗(yàn)化合物對(duì)IgE生成的上述抑制作用可能成為IL-4生成抑制作用的基礎(chǔ)。另外，本發(fā)明化合物對(duì)以IL-5生成抑制作用為基礎(chǔ)的變態(tài)性感染可能具有抑制作用。權(quán)利要求1.通式(I)表示的化合物或其鹽其中n是整數(shù)2或3；R是具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基(a)、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或-(CH2)mW，條件是飽和烷基(a)可選擇地被羥基、氧代基團(tuán)或鹵素取代，m是1-3的整數(shù)，W是羧基或-CONR1R2，其中的R1和R2一起或各自分別是氫或C1-4的低級(jí)烷基；Y是羥基或氨基；A是氫、羥基、甲氧基、硝基或-NHZ，其中Z是-COR3或-SO2R4，其中R3是氫、C1-4的飽和烷基(b)或-NR52，所述飽和烷基(b)可選擇地被羥基或鹵素取代，R4是C1-4的飽和烷基(c)或-NR62，所述飽和烷基(c)可選擇地被鹵素取代，R5和R6是氫或C1-4的低級(jí)烷基；以及Q是氫、羥基或甲氧基。2.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中通式(I)中的R是正丁基、環(huán)己基甲基、羧基甲基或氨基甲?；谆?。3.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中通式(I)表示的化合物選自下述一組化合物3-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；3-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(3-乙酰氨基-2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基乙酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-[2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；被?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；3-[2-環(huán)己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丙酸；3-(3-氨基甲?；被?2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-3-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-羥基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酸；3-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丙酰胺；4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-異丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-異戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)戊氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)己氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)戊基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-環(huán)己基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(4-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(3-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(2-羥基丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-羧基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(2-羧基乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(3-羧基丙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-氨基甲?；籽趸?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(N，N-二乙基氨基甲?；籽趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-3-甲磺?；被?1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酸；4-(2-丁氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺；4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-5-基)丁酰胺；4-[2-(3-氨基甲?；趸?-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酰胺；4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸；和4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-聯(lián)苯-5-基]丁酸。4.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-3所述化合物或其藥用鹽中的至少一種以及藥用載體。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中該藥物組合物是IgE生成抑制劑或者是用于預(yù)防或治療與IgE抗體有關(guān)的變態(tài)性疾病的藥劑。6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中該藥物組合物是治療或預(yù)防支氣管哮喘、變態(tài)性關(guān)節(jié)炎、遺傳過(guò)敏性皮炎或變態(tài)性結(jié)腸炎的藥劑。全文摘要通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽,其中n是整數(shù)2或3;R表示具有4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基等;Y表示羥基或氨基;A表示氫原子,羥基,甲氧基,硝基等;Q表示氫原子或羥基或甲氧基基團(tuán)?？蓪⑺龌衔镏瞥伤幬锝M合物,該組合物是與IgE生成抑制劑或與IgE抗體有關(guān)的變態(tài)性疾病的有效預(yù)防和治療劑。文檔編號(hào)C07C275/42GK1276778SQ98810235公開(kāi)日2000年12月13日申請(qǐng)日期1998年10月2日優(yōu)先權(quán)日1997年10月14日發(fā)明者正田基,伊東裕通申請(qǐng)人:旭化成工業(yè)株式會(huì)社