專利名稱：：新穎的1,3－二－環(huán)丙甲基－8－氨基黃嘌呤多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的Cipamfylline多晶型物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：以不同晶體結(jié)構(gòu)存在的能力被稱為是同質(zhì)多晶現(xiàn)象，已知其存在于許多有機(jī)化合物中。這些不同的晶型被稱作“多晶型變體”或“多晶型物”，并以其結(jié)晶狀態(tài)被識別。雖然多晶型變體具有同樣的化學(xué)成分，但它們在其結(jié)晶固態(tài)的堆積方式、幾何排列和其它描述性質(zhì)方面不同。因此，這些變體可以具有不同的固態(tài)物理性質(zhì)，例如形狀，顏色密度，硬度，可變形性，穩(wěn)定性以及溶解性等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解有機(jī)藥物分子的同質(zhì)多晶現(xiàn)象及其后果。Cipamfylline，1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤，其化學(xué)分子式C13H17N5O2，分子量275．31，具有如下的結(jié)構(gòu)式其合成在Maschler等的英國專利申請8906792．0(提交日期1989年3月23日)，其相應(yīng)的歐洲專利EP389282和相應(yīng)的美國專利5，734，051的實(shí)施例9中有說明，這些專利的公開內(nèi)容在本申請中全文引用作為參考。Cipamfylline是PDE4的抑制劑，可用于治療(包括預(yù)防)由PDE4引起的疾病。在Esser等的PCT／US91／08734(也作為EP558659發(fā)表)中還揭露，Cipamfylline具有抑制TNF的作用，因此可用于治療(包括預(yù)防)TNF引起的疾病。在Maschler等或Esser等的專利申請中可以找到適合于用于治療疾病的本發(fā)明多晶型物的檢驗(yàn)方法、劑型及劑量范圍等。發(fā)明概要本發(fā)明涉及后文稱作晶型Ⅰ的1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的新穎的多晶型物，參見于晶型Ⅰ，該晶型化合物用于治療由PDE4或TNF引起的疾病。本發(fā)明還涉及后文稱作晶型Ⅱ的1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的新穎的多晶型物，該化合物的這一晶型可用于治療由PDE4或TNF引起的疾病。本發(fā)明還涉及后文稱作晶型Ⅳ的1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的新穎的多晶型物，該化合物的這一晶型可用于治療由PDE4或TNF引起的疾病。附圖簡述圖1表示晶型Ⅰ的X射線粉末衍射特征圖(縱坐標(biāo)強(qiáng)度(CPS)；橫坐標(biāo)衍射角，2θ(度)。圖2表示晶型Ⅱ的X射線粉末衍射特征圖(縱坐標(biāo)強(qiáng)度(CPS)；橫坐標(biāo)衍射角，2θ(度)。圖3是晶型Ⅱ和Ⅳ的扭轉(zhuǎn)角表圖4表示晶型Ⅰ的拉曼光譜。(縱坐標(biāo)強(qiáng)度；橫坐標(biāo)波數(shù)(cm&lt;-1&gt;))。圖5表示晶型Ⅱ的拉曼光譜。(縱坐標(biāo)強(qiáng)度；橫坐標(biāo)波數(shù)(cm&lt;-1&gt;))圖6表示晶型Ⅳ的拉曼光譜。(縱坐標(biāo)強(qiáng)度；橫坐標(biāo)波數(shù)(cm&lt;-1&gt;))圖7表示三種晶型Ⅰ，Ⅱ和Ⅳ的拉曼光譜比較，羰基伸縮振動波譜范圍1750-1600cm-1。(縱坐標(biāo)強(qiáng)度；橫坐標(biāo)波數(shù)(cm&lt;-1&gt;))。圖8表示三種晶型Ⅰ，Ⅱ和Ⅳ在1000-800cm-1范圍的拉曼光譜比較。(縱坐標(biāo)強(qiáng)度；橫坐標(biāo)波數(shù)(cm&lt;-1&gt;)圖9表示三種晶型Ⅰ，Ⅱ和Ⅳ在400-200cm-1范圍的拉曼光譜比較。(縱坐標(biāo)強(qiáng)度；橫坐標(biāo)波數(shù)(cm&lt;-1&gt;)圖10描述了晶型Ⅰ分子帶有標(biāo)記圖的三維分子圖形。圖11提供了晶型Ⅰ分子的立體圖形。圖12表示型晶型Ⅰ分子的以埃為單位的鍵距表。圖13表示型晶型Ⅰ分子的以度為單位的鍵角表。圖14表示型晶型Ⅰ分子的以度為單位的扭轉(zhuǎn)角表。圖15表示晶型Ⅰ分子的位置參數(shù)及其估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表。x，y，和z分?jǐn)?shù)坐標(biāo)表出原子相對于晶胞原點(diǎn)的位置。B(A2)是各向同性溫度因子。圖16是晶型Ⅰ單晶的紅外吸收光譜特征圖。圖17是晶型Ⅱ單晶的紅外吸收光譜特征圖。圖18是晶型Ⅳ單晶的紅外吸收光譜特征圖。圖19是晶型Ⅰ，Ⅱ和Ⅳ的單晶的紅外吸收特征光譜比較圖。圖20是晶型Ⅰ的溴化鉀紅外吸收光譜特征圖。(縱坐標(biāo)透光率(％)；橫坐標(biāo)(波長((cm&lt;-1&gt;))。圖21是晶型Ⅱ的溴化鉀紅外吸收光譜特征圖。(縱坐標(biāo)透光率(％)；橫坐標(biāo)(波長((cm&lt;-1&gt;))。圖22是晶型Ⅰ碎晶的紅外吸收光譜特征圖。圖23是晶型Ⅱ碎晶的紅外吸收光譜特征圖。圖24是晶型Ⅳ碎晶的紅外吸收光譜特征圖。圖25是晶型Ⅳ的單晶和碎晶的紅外吸收光譜特征圖比較。圖26描述了晶型Ⅳ帶有標(biāo)記圖的三維分子圖形。圖27提供了晶型Ⅳ分子的立體圖形。圖28表示晶型Ⅳ分子的以埃為單位的鍵距表。圖29表示晶型Ⅳ分子的以度為單位的鍵角表。圖30表示晶型Ⅳ分子的以度為單位的扭轉(zhuǎn)角表。圖31表示晶型Ⅳ分子的位置參數(shù)及其估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表。圖32描述了晶型Ⅱ帶有標(biāo)記圖的三維分子圖形。圖33表示晶型Ⅱ分子的以埃為單位的鍵距表。圖34表示晶型Ⅱ分子的以度為單位的鍵角表。圖35表示晶型Ⅱ分子的以度為單位的扭轉(zhuǎn)角表。圖36表示晶型Ⅱ分子的位置參數(shù)及其估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表。發(fā)明詳述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)Cipamfylline可以以幾種新穎的結(jié)晶形式(多晶型物)的任何一種形態(tài)存在，這些多晶型物的穩(wěn)定性，物理性質(zhì)，光譜數(shù)據(jù)以及制備方法彼此不同。本申請中描敘了這些新穎的多晶型中的三種，后文中分別稱作晶型Ⅰ，晶型Ⅱ，和晶形Ⅳ。上面提到的三種新穎的多晶型物中，Ⅰ型最穩(wěn)定，其特征是結(jié)晶穩(wěn)定性及至少為5年。本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其中含有有效數(shù)量的具有本文所述任何特征的Ⅰ型多晶型物及其可藥用的載體或稀釋劑。本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其中含有有效數(shù)量的具有本文所述任何特征的Ⅱ型多晶型物及其可藥用的載體或稀釋劑。本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其中含有有效數(shù)量的具有本文所述任何特征的Ⅳ型多晶型物及其可藥用的載體或稀釋劑。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及用Ⅰ型多晶型物在需要治療的哺乳動物中治療由PDE4和THF引起的疾病的用途，其方法包括向該哺乳動物施用有效數(shù)量的具有本文所述任何特征的Ⅰ型多晶型物。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及用Ⅱ型多晶型物在需要治療的哺乳動物中治療由PDE4和THF引起的疾病的用途，其方法包括向該哺乳動物施用有效數(shù)量的具有本文所述任何特征的Ⅱ型多晶型物。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及用Ⅳ型多晶型物在需要治療的哺乳動物中治療由PDE4和THF引起的疾病的用途，其方法包括向該哺乳動物施用有效數(shù)量的具有本文所述以上任何特征的Ⅳ型多晶型物。本發(fā)明源起于確定了某些批次的Cipamfylline顯示出它們的研糊法紅外光譜不同。所有批次都是用乙醇作為最后重結(jié)晶溶劑以相同的路線制備的。因此，看來可能是結(jié)晶的速度影響其晶型。據(jù)此，通過將一部分熱液體急速冷卻，而其余部分則放置進(jìn)行自然結(jié)晶來制備重結(jié)晶樣品。在每種情況下，批次的大小可以是約1克更少。樣品在室溫下于真空中用硅膠干燥。在這種重結(jié)晶步驟中，確認(rèn)了三種多晶型物，在本文中稱作晶型Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ。因此，本發(fā)明也涉及制備具有任何上述特征的Ⅰ型多晶型物的方法，包括在乙醇(s／f)，丙醇(s／f)，丁醇(s／f)，異丙醇(s／f)等醇溶液或在乙酸乙酯(s／f)，甲苯*有機(jī)溶劑中，或以水*作溶劑結(jié)晶Cipamfylline。在一定條件下，四氫呋喃(s／f)和丙酮(s)也可以應(yīng)用。在快速冷卻的附加工作中，也就是對于少量樣品使用冰水浴，對于用乙醇作溶劑的情形，反應(yīng)溫度從回流降到室溫的時(shí)間大約需要一分鐘。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，選擇1-丙醇作為溶劑來制備Ⅰ型多晶型物。本發(fā)明也涉及具有任何上述特性的Ⅱ型多晶型物的制備方法，包括在甲醇溶液(s／f)中或在四氫呋喃(s)或丙酮(f)有機(jī)溶劑中結(jié)晶Cipamfylline。在某些條件下，氯仿*和吡啶*也可以使用。本發(fā)明也涉及具有任何上述特性的Ⅳ型多晶型物的制備方法，包括在50∶50乙醇和異丙醇混合溶劑中結(jié)晶Cipamfylline。*由于Cipamfylline在標(biāo)有星號(*)的溶劑中其溶解度特別低，例如Ⅰ型在甲苯或水中，因此改動了其重結(jié)晶步驟，也就是，熱溶液經(jīng)過濾除掉不溶性物質(zhì)，將濾出液放置并結(jié)晶出化合物。本文中使用的(s)術(shù)語用于表示緩慢的室溫下重結(jié)晶，值得注意的是術(shù)語“緩慢”冷卻和“快速”冷卻是相對術(shù)語，在其具體含義中，緩慢冷卻可以包括撤掉油浴和空氣冷卻。只就規(guī)模而言，(與工業(yè)化批量相比，某些實(shí)驗(yàn)用量約為1克)冷卻實(shí)際上可以相當(dāng)快，比如，在15分到30分范圍內(nèi)。然而，在控制的環(huán)境下，緩慢冷卻一般定義為從回流到室溫大約需要一個(gè)小時(shí)。非常慢的冷卻從回流到室溫大約需要四個(gè)小時(shí)。在這些條件下，如本文后面所述，從乙醇中也可以獲得晶型Ⅱ，然而，在用于Ⅰ型的同樣小批量的一些實(shí)驗(yàn)中，對于晶型Ⅰ來講，乙醇(緩慢冷卻)方法并不一定是可靠的溶劑／溫度選擇。還應(yīng)指出，在快速冷卻(即冰浴)中使用丙酮，可以形成晶型Ⅰ。有限的分析還表明，對于晶型Ⅱ來說，丙酮(快速冷卻)方法并不一定是可靠的溶劑／溫度選擇。本文中使用的(f)術(shù)語表示快速的急速冷卻重結(jié)晶，例如將燒瓶放入冰水浴中或大批量加工時(shí)類似的技術(shù)。這三種新穎的Cipamfylline多晶型物也被稱作為BRL61063，其熔點(diǎn)均在305℃到313℃范圍內(nèi)。圖1表示了Ⅰ型多晶型物特征的X射線粉末衍射圖，在相當(dāng)于d間隔(A)為12．303，7．702，8532，4289，2854的位置有強(qiáng)度依次減小的特征峰。關(guān)于X射線粉末衍射圖的理論討論可在Stout＆Jensen，X射線結(jié)構(gòu)測定，實(shí)驗(yàn)指南(X-rayStructureDetermination；APracticalGuide)，MacMillianCo．，NewYork，N．Y．(1968)中見到。圖2表示了Ⅱ型多晶型物特征的X射線粉末衍射圖，在相當(dāng)于d間隔(A)為12．001，6．702，3687，3773，7345的位置有強(qiáng)度依次減小的特征峰。本發(fā)明還涉及以在下面表1，2和3中列出的從單晶X射線結(jié)晶分析中獲得的晶體參數(shù)為進(jìn)一步特征的CipamfyllineⅠ、Ⅱ和Ⅳ型多晶型物。三維X射線數(shù)據(jù)是在室溫下獲得。表1Ⅰ型的晶體參數(shù)晶型(mm)扁平針狀結(jié)晶尺寸1．0×0．12×0．08mm結(jié)晶顏色無色空間群P1三斜晶系#2溫度295K晶胞常數(shù)a=10．829(2)_b=12．636(2)_c=5．105(3)_alpha(α)=99．48(4)beta(β)=91．53(4)gamma(γ)=83．84(3)體積685．0(8)_3分子／晶胞(Z)4ρ(計(jì)算值)，密度1．354g／cm-3μ7．362cm-1F(000)292表2Ⅱ型的晶體參數(shù)晶型(mm)矩形塊狀結(jié)晶顏色無色結(jié)晶尺寸0．80×0．50×0．15mm空間群P21／c單斜晶系#14晶胞常數(shù)a=12．227(4)_b=7．448(2)_c=14．946(8)_alpha(α)=90(4)beta(β)=97．95(4)gamma(γ)=90(4)體積1348．1(9)_3分子／晶胞(Z)4ρ(計(jì)算值)，密度1．356g／cm-3μ0．896cm-1F(000)584表3Ⅳ型的晶體參數(shù)晶型(mm)扁平針狀結(jié)晶顏色無色結(jié)晶尺寸0．60×0．10×0．05mm空間群P1三斜晶系#2溫度295K晶胞常數(shù)a=10．210(3)_b=13．753(2)_c=4．942(31)_alpha(α)=97．94(2)beta(β)=97．95(4)gamma(γ)=83．33(2)體積677．1(5)_3分子／晶胞(Z)2ρ(計(jì)算值)，密度1．350g／cm-3μ7．448cm-1F(000)292晶胞的尺寸由三個(gè)參數(shù)來定義；晶胞各邊的長度，各邊互相間相對角，及晶胞的體積；晶胞各邊的長度分別由a，b，和c來定義。晶胞各邊互相間相對角定義為α，β和γ。晶胞的體積由V來定義。關(guān)于晶胞更為詳細(xì)的說明可以在參考書Stout＆Jensen，X射線結(jié)構(gòu)測定，實(shí)驗(yàn)指南(X-RayStructureDeterminationAPracticalGuide)，MacMillianCo．，NewYork，N．Y(1968)里第三章找到。一種化合物的結(jié)晶態(tài)可以由幾種晶體參數(shù)來明確描述晶胞尺寸，空間群，及化合物中相對于晶胞原點(diǎn)的各原子的原子坐標(biāo)。這些參數(shù)可以用單晶X射線分析來實(shí)驗(yàn)測定。對于一個(gè)化合物來講，形成一種以上的晶體是可能的。這些不同的結(jié)晶型式被稱為多晶型物。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Cipamfylline有三種多晶型物。并且該發(fā)現(xiàn)已由三種分別的單晶X射線分析所證實(shí)。這三種晶態(tài)的晶胞尺寸和空間群的比較列在上述表1至表3中。通過用單晶X射線分析測定的這三種多晶型物的原子坐標(biāo)證實(shí)了該結(jié)晶含有Cipamfylline，沒有其它結(jié)晶的分子或雜質(zhì)。圖10描述了該分子帶有標(biāo)記的的三維圖，圖11提供其一個(gè)立體圖象。大體來講，觀察到的Ⅰ型的分子構(gòu)象與Ⅳ型的分子構(gòu)象相同，只是在其環(huán)丙基團(tuán)之一(原子C12和C13)中出現(xiàn)清楚的無序，該基團(tuán)的模型是這些原子的每一個(gè)都機(jī)會相等地占據(jù)兩個(gè)位置。在另一環(huán)丙基團(tuán)中(原子C16和C17)，其高度熱運(yùn)動暗示可能發(fā)生構(gòu)象撓曲。Ⅰ型結(jié)晶的晶胞與Ⅲ型具有同樣的形式，相似的晶胞尺寸，體積大8_3，相應(yīng)地，密度減小0．15gcm-3．所有的這些作用與環(huán)丙基團(tuán)占據(jù)的通道中無序狀態(tài)的存在是一致的。在這種結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的氫鍵實(shí)際上都是分子間的，并且就特殊相互作用而言，與晶型Ⅳ中看到的相似。因?yàn)樵诰廷舻慕Y(jié)構(gòu)中，氨基氫的位置可以從差值傅立葉電子密度圖顯示出來。H2N2的位置與氫參與氫鍵相互作用是不一致的。但是，Ⅰ型結(jié)構(gòu)中N2和O5原子之間的距離為3．399(3)_，這表明可能存在與Ⅱ型結(jié)構(gòu)中觀察到的相似的弱相互作用，雖然在該晶型中此距離要長0．4埃。當(dāng)計(jì)算應(yīng)滿足這種氫鍵互相作用的H(2)N(2)位置并試圖細(xì)化改進(jìn)時(shí)，其熱值變得不合理地大，說明該數(shù)據(jù)不支持這種供選擇的位置。因此，這種改進(jìn)是用H2N2在由差值傅立葉綜合法指示的它的原始位置上完成的。其它兩種氫鍵的有關(guān)的度量詳細(xì)數(shù)據(jù)是<tablesid="table1"num="001"><table>氫鍵原子原子間距離角度N(2)----N(1)H(1)N(2)----N(1)3．067(3)_2．16(3)_173(3)°N(3)---------0(5)HN(3)--------0(5)2．793(3)_2．02(3)_165(4)°</table></tables>晶型Ⅰ氫鍵一覽表關(guān)于晶型Ⅳ，圖26描述了該分子帶有標(biāo)記的三維圖，圖27提供了晶型Ⅳ的一個(gè)立體圖象。對于這部分描述的數(shù)據(jù)，Ⅳ型晶體是由乙醇和異丙醇各一半比例的混合溶液經(jīng)緩慢蒸發(fā)而生成。另外，Ⅱ型晶體也是由這種溶劑混合物中生長的，先是Ⅱ型晶體出現(xiàn)成核，在溶液蒸發(fā)幾天后則形成針形的Ⅳ型晶體。總的說來，在Ⅳ型晶體中觀察到的分子構(gòu)象與晶型Ⅱ是非常相似的。主要區(qū)別集中在其環(huán)丙基團(tuán)的旋轉(zhuǎn)取向，它們與Ⅱ型結(jié)構(gòu)中的對應(yīng)基團(tuán)顯示幾乎是對映的關(guān)系，這可由表4的扭轉(zhuǎn)角表及圖3中看出。在Ⅳ型晶體結(jié)構(gòu)中的氫鍵實(shí)際上都是分子間的，并且就特殊相互作用而言與Ⅱ型結(jié)構(gòu)中的相似。一個(gè)主要的區(qū)別是在N2上的兩個(gè)氫中之一。在差值傅立葉電子密度圖中清楚地顯示了HIN2的位置。其位置與該氫參與氫鍵互相作用是不一致的。然而，在晶型Ⅳ中原子N2和05之間的距離3．273(3)_表明可能存在與在Ⅱ型結(jié)構(gòu)中觀察到的相似的氫鍵相互作用。當(dāng)計(jì)算應(yīng)滿足這些氫鍵相互作用的H(2)N(2)的位置并且試圖細(xì)化改進(jìn)時(shí)，其熱值變得不合理地大，說明該數(shù)據(jù)并不支持這一供選擇的位置。因此，這種細(xì)化改進(jìn)是用HIN2在由差值傅立葉綜合法指示的它的原始位置完成的。其它兩種氫鍵的有關(guān)的度量詳細(xì)數(shù)據(jù)是<tablesid="table2"num="002"><table>氫鍵原子原子間距離角度N(2)----N(1)H(1)N(2)----N(1)3．042(2)_2．10(2)_173(2)°N(3)--------0(5)HN(3)--------0(5)2．731(2)_1．91(2)_160(2)°</table></tables>晶型Ⅳ氫鍵一覽表關(guān)于晶型Ⅱ，圖32描述了該分子帶有標(biāo)記的三維圖，Ⅱ型多晶型物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的氫鍵實(shí)際上都是分子間的。其有關(guān)的度量詳細(xì)數(shù)據(jù)是<tablesid="table3"num="003"><table>氫鍵原子原子間距離角度N2------05HIN2----053．049(2)_2．26(3)_Angle151(2)°N2------N1H2N2----N13．071(3)_2．41(3)_Angle137(3)°N3-------05HN3------052．741(3)_1．91(2)_Angle168(2)°</table></tables>晶型Ⅱ氫鍵一覽表這一結(jié)構(gòu)信息清楚地表示出Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ型Cipamfylline全是結(jié)晶學(xué)上的不同晶型。在所有這些晶型中的氫鍵實(shí)際上都是分子間的，而且，所有三種晶型都在HN(2)---N(1)和HN(3)-----O(5)之間具有氫鍵。實(shí)驗(yàn)詳述晶型Ⅰ扁平針狀結(jié)晶可以由乙酸乙酯和丁醇的混合溶液經(jīng)緩慢蒸發(fā)生成。點(diǎn)陣參數(shù)是利用EnrafNoniusCAD-4衍射儀，由在倒易空間內(nèi)良好分布的25個(gè)設(shè)定的反射角進(jìn)行測定。詳見以下的表5。全球面強(qiáng)度數(shù)據(jù)也在衍射儀上利用來自旋轉(zhuǎn)陽極源的石墨單色化銅輻射和ω-2θ變速掃描技術(shù)收集。在開始，結(jié)束及每曝光兩個(gè)小時(shí)時(shí)測定的三個(gè)監(jiān)控反射強(qiáng)度變化至多±0．1％。還監(jiān)測三個(gè)取向?qū)φ瘴镆耘袛鄬?shí)驗(yàn)期間發(fā)生的任何晶體移動。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Larentz效應(yīng)和偏振效應(yīng)校正，并用DIFABS算法對吸收作用進(jìn)行校正。將這些冗長的觀察結(jié)果平均后獲得最后的數(shù)據(jù)表。結(jié)構(gòu)可以用SHELXS程序系列以直接法來解析。原子坐標(biāo)可以先用各向同性溫度因子、隨后用各向異性位移參數(shù)來細(xì)化改進(jìn)。其最小化的函數(shù)是∑w(|Fo|-|Fc|)2。數(shù)據(jù)加權(quán)系數(shù)w的最終賦值w=1／σ2(fo)={σ2(Ic)+(0．04I)2}。連接在氮原子上的氫原子坐標(biāo)在后來的差值傅立葉圖譜中可以找到。連接在碳原子上的氫原子坐標(biāo)可以基于幾何考慮來計(jì)算，并在最后的細(xì)化改進(jìn)步驟中與對連接原子指定的各向同性溫度因子1．3(Beq)一起保持不變。環(huán)丙基上的氫原子在細(xì)化改進(jìn)中可以忽略不計(jì)。所有其它氫原子的坐標(biāo)均與各向同性溫度因子一起細(xì)化改進(jìn)。全矩陣最小二乘方細(xì)化改進(jìn)收斂成(max△／σ=0．05)常規(guī)的晶體殘差值R=0．056，wR=0．092。最后的差值傅立葉圖是無特征的，最大密度+／-0．285e_-3。中性原子散射因子值是取自國際X射線晶體學(xué)表。表5晶型Ⅰ的強(qiáng)度測量數(shù)據(jù)衍射儀EnrafNoniusCAD4輻射CuKαλ=1．5406_單色器石墨單晶掃描技術(shù)ω-2θ掃描掃描速度ω由1．5至6．7degmin-1可變本底測量在每個(gè)掃描范圍終點(diǎn)移動晶體-移動計(jì)數(shù)器，掃描時(shí)間／本底時(shí)間=2．0數(shù)據(jù)范圍2°≤2°≤60°-12≤h≤12-14≤k≤14-5≤1≤5標(biāo)準(zhǔn)反射X射線曝光每三個(gè)小時(shí)測定的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)反射總反射數(shù)23202032獨(dú)立的R(int)值1．2％觀察的數(shù)據(jù)數(shù)1749I＞3σ(Ⅰ)變量數(shù)199p0．04R0．056％Rw0．092％擬合優(yōu)度3．311吸收校正0．868最小，1．254最大，0．991平均。用于產(chǎn)生圖10中所示Ⅰ型結(jié)構(gòu)的完整的單晶X射線實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)包含在圖12至圖15中。表中所提供的參數(shù)是用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員常用的裝置測定的。關(guān)于測量裝置的更為詳盡的論述可在國際X射線晶體學(xué)表第五卷，第55，99，149頁(BirminghamKynoch出版社，1974)和G．M．Scheldrick，SHELXTL．用戶手冊，Nicolet儀器公司．，1981中找到。晶型Ⅱ矩形片狀結(jié)晶可以由配制在甲醇和2-丁醇中的溶液經(jīng)緩慢蒸發(fā)生成。點(diǎn)陣參數(shù)利用EnrafNoniusCAD-4衍射儀，由在倒易空間內(nèi)良好分布的25個(gè)設(shè)定的反射角測定的。詳見以下的表6。強(qiáng)度數(shù)據(jù)也在該衍射儀上收集，使用石墨單色化的鉬輻射和ω-2θ可變速掃描技術(shù)。在開始，結(jié)束及曝光每兩個(gè)小時(shí)時(shí)測定的三個(gè)監(jiān)控反射強(qiáng)度有4．8％的減小，用它對數(shù)據(jù)進(jìn)行校正。還監(jiān)測三個(gè)取向?qū)φ瘴镆耘袛鄬?shí)驗(yàn)期間晶體的任何移動。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還作了Larentz效應(yīng)和偏振效應(yīng)校正，并用DIFABS算法對吸收效應(yīng)作了校正。將對稱等效值和區(qū)域反射數(shù)據(jù)平均后獲得最后的數(shù)據(jù)表。結(jié)構(gòu)可以用MULTAN80程序系列以直接法來解析。先用各向同性溫度因子，隨后用各向異性位移參數(shù)對原子坐標(biāo)進(jìn)行細(xì)化改進(jìn)。最小化的函數(shù)是∑w(|Fo|-|Fc|)2。數(shù)據(jù)加權(quán)系數(shù)w的最終賦值是w=1／σ2(fo)={σ2(Ic)+(0．04I)2}。氫原子的位置在后來的差值傅立葉圖譜中可以找到。在環(huán)丙基環(huán)上的氨基氫原子和次甲基氫原子的位置和各向同性溫度因子可以進(jìn)行細(xì)化改進(jìn)。所有其它氫原子的位置都基于幾何考慮來計(jì)算，并在最后的細(xì)化改進(jìn)步驟中與對連接原子指定的1．3(Beq)的各向同性溫度因子一起保持不變。全矩陣最小二乘方細(xì)化改進(jìn)收斂或(max△／σ=0．005)常規(guī)的晶體學(xué)殘差值R=0056，wR=0．092。最后的差值傅立葉圖譜是無特征的，最大密度+／-0．196e_3。中性原子散射因子取自國際X射線晶體學(xué)表。用來產(chǎn)生圖32所示的晶型Ⅱ結(jié)構(gòu)的完整的單晶X-射線實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)包括在表33-36中。表中列出的參數(shù)是用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的裝置測定的。表6晶型Ⅱ的強(qiáng)度測量數(shù)據(jù)衍射儀EnrafNoniusCAD4輻射MoKαλ=0．71073_單色器石墨單晶掃描技術(shù)ω-2θ掃描掃描速度ω由2．50---6．7degmin-1可變本底測量在每個(gè)掃描范圍的終點(diǎn)移動晶體-移動計(jì)數(shù)器，掃描時(shí)間／本底時(shí)間=2．0數(shù)據(jù)范圍2°≤2θ≤60°0≤h≤140≤k≤8-17≤1≤17標(biāo)準(zhǔn)反射X射線曝光每三個(gè)小時(shí)測定的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)反射?？偡瓷鋽?shù)24692353獨(dú)立的R(int)3．4％觀察的數(shù)據(jù)數(shù)1417I＞3σ(Ⅰ)變量數(shù)202p0．04R0．044％Rw0．054％擬合優(yōu)度1．403消光系數(shù)7．869(1)×10-7衰減校正0．9769最小，1．1374最大，晶型型Ⅳ扁平針狀結(jié)晶是由乙醇和異丙醇各50％的混合溶液經(jīng)緩慢蒸發(fā)生成。點(diǎn)陣參數(shù)是利用EnrafNoniusCAD-4衍色計(jì)，由在倒易空間良好分布的25個(gè)設(shè)定的反射角測定的。詳見以下的表7。全球面強(qiáng)度數(shù)據(jù)也在衍射儀上利用來自旋轉(zhuǎn)陽極源的石墨單色化的銅輻射和ω-2θ變速掃描技術(shù)收集。在開始，結(jié)束及曝光每兩個(gè)小時(shí)時(shí)測定的三個(gè)監(jiān)控反射的強(qiáng)度變化最多為+／-1．1％。還監(jiān)測三個(gè)取向?qū)φ瘴镆耘袛鄬?shí)驗(yàn)期間發(fā)生的任何晶體移動。對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Larentz效應(yīng)和偏振效應(yīng)校正，并用DIFABS算法進(jìn)行吸收效應(yīng)校正。將對稱等效值和Friedel相關(guān)成對數(shù)據(jù)平均后得到最后的數(shù)據(jù)組。結(jié)構(gòu)可以用SHELXS程序系列以直接法來解析。先用各向同性溫度因子，隨后用各向異性位移參數(shù)對原子坐標(biāo)作細(xì)化改進(jìn)。其最小化的函數(shù)是∑w(|Fo|-|Fc|)2。數(shù)據(jù)加權(quán)系數(shù)w的最后賦值為w=1／σ2(fo)={σ2(Ic)+(0．04I)2}。連接在氮上的氫原子的坐標(biāo)在隨后的差值傅立葉圖中可以找到。連接在環(huán)丙基亞甲基碳上的氫原子的位置可以基于幾何考慮來計(jì)算，并且在最后的細(xì)化改進(jìn)步驟中與對所連接原子指定的1．3(Beq)各向同性溫度因子一起保持不變。所有其它氫原子位置都與各向同性溫度因子一起作細(xì)化改進(jìn)。全矩陣最小二乘方細(xì)化改進(jìn)收斂成(max△／σ=0．01)常規(guī)晶體學(xué)殘差值R=0．049，wR=0．071。最終的差值傅立葉圖是無特征的，最大密度+／-0．515e_3。中性原子散射因子值是取自國際X射線晶體學(xué)表。表7晶型Ⅳ的強(qiáng)度測量數(shù)據(jù)衍射儀EnrafNoniusCAD4輻射CuKαλ=1．5406_單色儀石墨單晶掃描技術(shù)ω-2θ掃描掃描速度ω由2．50---6．7degmin-1可變本底測量在每個(gè)掃描范圍的終點(diǎn)移動晶體-移動計(jì)數(shù)器；掃描時(shí)間／本底時(shí)間=2．0數(shù)據(jù)范圍2°≤2θ≤60°-11≤h≤11-15≤k≤15-5≤1≤5標(biāo)準(zhǔn)反射X射線曝光每三個(gè)小時(shí)測定的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)反射。總反射數(shù)39982017獨(dú)立的R(int)值2．5％觀察的數(shù)據(jù)數(shù)1662I＞3σ(Ⅰ)變量數(shù)202p0．04R0．049％Rw0．071％擬合優(yōu)度2．095消光系數(shù)1．411(1)×10-6吸收校正0．911最小，1．088最大，0．997平均。用于得到示于圖26和27中晶型Ⅳ結(jié)構(gòu)的完整的單晶X射線實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)列在圖28至圖31中。表中列出的參數(shù)是用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的裝置測定的。顧名思義，單晶X射線分析結(jié)果限于放在X射線光束內(nèi)的一個(gè)結(jié)晶。大量晶體的晶體學(xué)數(shù)據(jù)提供了粉末X射線衍射。如果粉末是純的晶態(tài)化合物，則得到簡單的粉末圖。為了比較單晶分析和粉末X射線分析的結(jié)果，可以用SHELXTLPlus計(jì)算機(jī)程序(Siemens分析用X射線儀器參考手冊，第10章，179-181，1990)進(jìn)行簡單的計(jì)算，將單晶數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成粉末X-射線衍射圖。這種轉(zhuǎn)換是可能的，因?yàn)閱尉?shí)驗(yàn)一般測定晶胞尺寸，空間群，及原子坐標(biāo)。這些參數(shù)提供了計(jì)算完美的粉末圖樣的基礎(chǔ)。將這一計(jì)算出的粉末圖樣與自大量晶體集合中實(shí)驗(yàn)測得的粉末圖相比較，可以證實(shí)兩種技術(shù)的結(jié)果是否相同。X射線粉末衍射(XRD)X射線粉末衍射顯示出所有三種多晶型物之間的區(qū)別，分析4個(gè)Ⅰ型樣品和4個(gè)Ⅱ型樣品顯示出每一組樣品均得到匹配一致的衍射圖象。該數(shù)據(jù)示于圖1和圖2中。紅外光譜(IR)紅外吸收光譜確認(rèn)了晶型Ⅰ，晶型Ⅱ，晶型Ⅳ的存在。在圖16-25中列出了化合物各種多晶型物的單晶和碎晶的這一數(shù)據(jù)。晶型Ⅰ的壓縮和研磨研究顯示出其對壓縮和研磨穩(wěn)定，而Ⅱ型顯示出對壓縮穩(wěn)定但對劇烈研磨不穩(wěn)定。晶型Ⅰ和晶型Ⅳ的紅外光譜的比較顯示出顯著的差異。在推斷為Ⅰ型的亞甲基變形區(qū)域內(nèi)的1430cm-1處的主吸收峰(有一個(gè)肩峰在1442cm-1)在晶型Ⅳ中分裂為在1424cm-1處的峰(肩峰在1434cm-1)和在1455cm-1處的峰(肩峰在1466cm-1)。晶型Ⅰ的羰基伸縮峰發(fā)生在1648cm-1(肩峰在1656cm-1)和1682cm-1，而晶型Ⅳ是在1656cm-1和1694cm-1。在晶型Ⅳ的光譜中在2000cm-1和2300cm-1附近有弱峰，而在晶型Ⅰ中卻沒有。但這些可能代表羰基區(qū)的泛頻峰。這些光譜是用與一臺P-E1760FTIR光譜儀(64-256掃描，對比模式，MCT檢測器，分辨力4cm-1，干燥空氣清洗)偶聯(lián)的Spectra-TechplanⅡ顯微鏡記錄。沒有經(jīng)處理過的樣品光譜可以通過將晶體放在金剛石窗上而獲得，粉碎的結(jié)晶是用裝有金剛石窗的Spectro-Techmicro-Sampleplan(一種壓縮槽)來進(jìn)行。使用立體顯微鏡來觀察結(jié)晶的壓碎情況。壓碎以后，分離出金剛石窗，記錄粘附在一個(gè)窗面上的物質(zhì)的光譜。晶型Ⅰ，晶型Ⅱ，和晶型Ⅳ的單晶紅外光譜也顯示出許多差別并且容易區(qū)別。晶型Ⅰ，晶型Ⅱ的單晶紅外光譜和由溴化鉀片得到的相應(yīng)的光譜在相對峰帶強(qiáng)度上有明顯的差別。這些差別存在于整個(gè)光譜中，但是最明顯的是在1700cm-1以下。特別應(yīng)該指出的是晶型Ⅰ光譜中1530cm-1，1440cm-1，1260cm-1和800cm-1附近的吸收峰與晶型Ⅱ光譜中1540cm-1，1420cm-1，1260cm-1和1060cm-1附近吸收峰的相對強(qiáng)度的差別。粉碎的結(jié)晶的光譜與相應(yīng)的溴化鉀片光譜非常相似，其實(shí)這并不奇怪，因?yàn)闊o論是粉碎的結(jié)晶還是溴化鉀片都代表著所有的分子取向。在許多情況下，只能通過粉碎來實(shí)現(xiàn)紅外光對晶體樣品的充分透射。對于晶型Ⅳ的單晶和粉碎結(jié)晶的紅外光譜，其對應(yīng)性差，最明顯的差別出現(xiàn)在1660-1620cm-1，1260-1180cm-1，1000-920cm-1和800-750cm-1范圍內(nèi)。然而，晶型Ⅳ與晶型Ⅰ的粉碎結(jié)晶光譜非常相似。對于這些紅外光譜，晶型Ⅳ的結(jié)晶是在晶型Ⅱ存在下通過自乙醇和異丙醇配比各50％的溶液經(jīng)緩慢蒸發(fā)后人工分離而得到的。晶型Ⅳ向晶型Ⅰ的轉(zhuǎn)化或許并不意外，三維X射線衍射數(shù)據(jù)說明了在晶型Ⅰ和晶型Ⅳ中，其分子構(gòu)象(環(huán)丙基團(tuán)的定向除外)和氫鍵鍵合(根據(jù)特殊相互作用)是相似的。在晶型Ⅰ和晶型Ⅳ中，僅僅一個(gè)氨基氫參與氫鍵鍵合(這和晶型Ⅱ不同，晶型Ⅱ中所有的氫供體都參與)。這些發(fā)現(xiàn)也與由三種晶型的單晶紅外光譜中得出的結(jié)論很好地關(guān)聯(lián)，在單晶紅外光譜中，晶型Ⅰ和晶型Ⅳ的N-H伸縮區(qū)域是相似的，而與晶型Ⅱ不同。晶型Ⅰ和晶型Ⅳ各自在3455cm-1附近有一峰，該峰被指認(rèn)為未締合的NH官能團(tuán)。在晶型Ⅱ中不存在此峰，很明顯，所有的氫供體都參與氫鍵鍵合。晶型Ⅳ的單晶紅外光譜曾用不同的儀器測試，除了1280-1260cm-1范圍以外都相似。這可以用取向效應(yīng)來解釋。晶型Ⅳ的可靠的光譜示于圖18中。拉曼光譜這里還作為圖4-9列出了晶型Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的拉曼光譜?？梢郧宄乜闯觯N晶型的光譜之間存在顯著差別，這使它們易于區(qū)分。晶型Ⅳ，在加壓下在某種情況下可以轉(zhuǎn)化成晶型Ⅰ，因此，常規(guī)的制樣技術(shù)，像堿金屬鹵化物片和石蠟糊法對得到這種多晶型物的紅外光譜來講可能不是最好的方法，因?yàn)檫x擇適當(dāng)大小的結(jié)晶和獲得高質(zhì)量光譜的時(shí)間很長。拉曼光譜法提供了將晶型Ⅰ，晶型Ⅱ及晶型Ⅳ彼此區(qū)分的一種快速方法而不需要進(jìn)行樣品制備。光譜是用配備一種NdYAGNIR(1．064μm)激光器的PERKIN-Elmer2000FT-拉曼光譜儀來記錄。掃描條件是64-256次掃描，石英分束器，圖形分辨率4cm-1，及1瓦的激光源。晶型Ⅳ的光譜(圖6)顯示出來自玻璃小瓶的顯著的拉曼散射。這可由在近400cm-1附近有寬的最大值的基線中看出。玻璃對晶型Ⅰ和Ⅱ的相對強(qiáng)烈的光譜僅有很小的影響。(圖4和圖5)晶型Ⅰ，Ⅱ，及Ⅳ的拉曼光譜顯示出許多區(qū)別并且容易區(qū)分。羰基伸縮區(qū)，1750-1600cm-1(圖7)顯示出不同晶型之間最為顯著的區(qū)別。(該例子在紅外光譜測定單晶時(shí)可以見到)(圖16至圖18)。三種晶型明顯的差別是在1000-800cm-1區(qū)域。(圖8)，區(qū)域400-200cm-1(用紅外顯微鏡記錄光譜時(shí)達(dá)不到)也顯示出明顯的差別，盡管該區(qū)域由于檢測器響應(yīng)問題其靈敏度相對較差。溶解熱溶解熱用丙酮和甲醇作為合適的溶劑來測定，其吸熱值見下面的表8。不同的多晶型物會產(chǎn)生不同的溶解熱。這可以由獲得的數(shù)據(jù)來說明。轉(zhuǎn)化熱值HT等于兩種晶型的晶格能之差，并且在兩種溶劑中皆相同。這是可以預(yù)料的，因?yàn)楦鱾€(gè)焓值與溶劑有關(guān)，但其差值與溶劑無關(guān)。從這些結(jié)果來看，它說明了晶型Ⅱ在兩種溶劑中的溶解吸熱更多，因此是曼穩(wěn)定的晶型。晶型Ⅳ的溶解熱測定正在進(jìn)行中。表8<tablesid="table4"num="004"><table>晶型甲醇丙酮(千卡／摩爾)(千卡／摩爾)14．813．9326．475．59△HT1．661．66</table></tables>熱分析示差掃描量熱法(DSC)不能區(qū)分Cipamfylline的三種晶型，在每一種情況下，差示熱分析圖只顯示類似的起始和峰值熔化溫度，典型的是，Te312℃，Tp314℃。然而，當(dāng)加熱速率降得足夠低時(shí)，熔化吸熱以熔合熔融的形式出現(xiàn)，也就是說，兩種成分熔在一起。這種現(xiàn)象對晶型Ⅰ和晶型Ⅱ來講都是常見的。熱顯微觀察表明了所有三種晶型都升華，對于每一種晶型其升華的起始溫度不同，然后持續(xù)一個(gè)寬的溫度范圍(130-290℃用非校準(zhǔn)儀器)。這在DSC差示熱分析圖上并不明顯。對于三種多晶型物，其熔化發(fā)生在一個(gè)溫度范圍內(nèi)(310-323℃用非校準(zhǔn)儀器)。兩種成分連續(xù)熔融的可能性是不能區(qū)分的。收集到所有三種多型物的升華物并作了紅外(IR)和核磁共振(NMR)分析。這表明已產(chǎn)生了晶型Ⅰ。由紅外光譜測定，發(fā)現(xiàn)晶型Ⅰ和晶型Ⅱ經(jīng)退火后轉(zhuǎn)化為晶型Ⅰ。退火過程包括從室溫開始升到大約250℃，每分鐘加熱10℃，在250℃這一溫度下保持半小時(shí)到一個(gè)小時(shí)，然后將樣品慢慢冷卻至室溫。上述熱實(shí)驗(yàn)似乎說明了晶型Ⅰ是最穩(wěn)定的一種形態(tài)。這可以解釋三種多晶型物熔點(diǎn)的相似性。重結(jié)晶的合成方法以同樣的路徑制備了不同批號的Cipamfylline，其最后重結(jié)晶溶劑和冷卻速率的變化如下表9中所示。表9<tablesid="table5"num="005"><table>溶劑冷卻速率回收百分比(％)產(chǎn)生的多晶型物乙醇慢75％晶型Ⅱ乙醇很慢75％晶型Ⅱ甲醇慢70％晶型Ⅱ丙酮快22％晶型Ⅰ四氫呋喃快33％晶型Ⅱ和晶型Ⅲ*四氫呋喃慢58％晶型Ⅰ</table></tables>*在四氫呋喃(THF)(快)的情況下，所產(chǎn)生的晶型Ⅰ似乎被另外一種形態(tài)，晶型Ⅲ所污染。所有數(shù)據(jù)表明晶型Ⅲ可能是一種多晶型物，但是，它還沒有被鑒定，因?yàn)樗坪蹩偸且曰旌衔餇顟B(tài)產(chǎn)生。在這種溶劑中緩慢冷卻產(chǎn)生晶型Ⅰ。晶型Ⅱ重結(jié)晶用于從甲醇和2-丁酮混合溶劑中重結(jié)晶晶型Ⅱ的另一種實(shí)驗(yàn)步驟如下將Cipamfylline樣品的固體物質(zhì)加到裝有一份2-丁酮的小玻璃瓶中，在熱盤上緩慢加熱并攪拌。用滴加方式將甲醇加至攪拌中的熱溶液中直到所有固體物質(zhì)看來已溶解。在塑料質(zhì)的小瓶蓋上形成小孔，將透明的無色溶液放置在通風(fēng)櫥中于室溫下緩慢蒸發(fā)。晶型Ⅱ的矩形結(jié)晶在11天之內(nèi)出現(xiàn)。在另一項(xiàng)研究中，將Cipamfylline(1g)溶解于乙醇(EtOH)中(55體積)。分別在1小時(shí)和4小時(shí)內(nèi)冷卻溶液至20-25℃。其結(jié)果見下面表10。表10Cipamfylline從乙醇(EtOH)中的重結(jié)晶<tablesid="table6"num="006"><table>實(shí)例規(guī)模(mmol)冷卻*至20-25℃的時(shí)間回收率(％)多晶型物b13．6174．9Ⅱ23．6475．2Ⅱ</table></tables>注a從回流(～78℃)冷卻到大約20-25℃的時(shí)間。b由紅外光譜測定在兩種情況下，長時(shí)間(≥1小時(shí))的冷卻都產(chǎn)生Ⅱ型Cipamfylline。晶型Ⅳ的重結(jié)晶用于晶型Ⅳ重結(jié)晶的另一實(shí)驗(yàn)步驟如下將Cipamfylline樣品的固體物質(zhì)加到裝有一份異丙醇的小玻璃瓶中，在熱盤上緩慢加熱并攪拌。加入同樣體積的乙醇并持續(xù)攪拌直到所有的固體物質(zhì)看來已溶解。在塑料瓶蓋上形成小孔，將透明的溶液置于通風(fēng)櫥中于室溫下緩慢蒸發(fā)。短時(shí)間內(nèi)就出現(xiàn)了晶型Ⅱ的矩形結(jié)晶，隨后在幾天之內(nèi)出現(xiàn)針狀結(jié)晶，用它們中的一種進(jìn)行晶型Ⅳ的結(jié)構(gòu)鑒定。晶型Ⅰ的重結(jié)晶提純Cipamfylline的另一實(shí)驗(yàn)步驟如下(15．5g)樣品在回流下溶解于正丙醇(300ml)中，冷卻至室溫導(dǎo)致晶型Ⅰ提純物質(zhì)的沉淀。然后，經(jīng)過濾分離并在70℃下過夜干燥。回收的Cipamfylline的重量=11．96g；收率63％。換一種溶劑，如正丙醇／水，3∶1也可以得到類似的收率和結(jié)果。如上所述，1-丙醇是制備Cipamfylline多晶型物Ⅰ的優(yōu)選溶劑，用1-丙醇重結(jié)晶的過程已以大約2公斤的較大規(guī)模重復(fù)成功地進(jìn)行。從97℃冷卻到室溫的時(shí)間可以從70分鐘到過夜(大約8到12小時(shí))變化。晶型Ⅰ可以重復(fù)形成。該過程可以概括如下粗品BRL-61063(2．06kg)在大約溫度97℃下溶解于1-丙醇(40L)中。隨即于約70分鐘內(nèi)冷卻至18℃。將得到的懸浮液過濾，然后用預(yù)冷過的1-丙醇(3×0．6L)洗滌固體并在空氣中于約50℃下干燥過夜得到純的Cipamfylline(1．85kg，90％)Ⅰ型產(chǎn)品。在另一項(xiàng)重結(jié)晶研究中，與上面提到的表9相似，也是用甲醇，四氫呋喃和丙酮，其結(jié)果列在下表11中表11Cipamfylline從各種溶劑中的重結(jié)晶a<tablesid="table7"num="007"><table>項(xiàng)目溶劑濃度(g／ml)冷卻至20-25℃的時(shí)間(分)b回收率(％)多晶型物c1MeOH0．0186070Ⅱ2丙酮0．0044064Ⅱd+Ⅰ3丙酮0．004～1e22Ⅰ4丙酮0．004～1e49Ⅰ5THF0．017～1e33Ⅰ+Ⅲ6THF0．0176058Ⅰ</table></tables>注a一般方法BRL-61063x克懸浮在y毫升的適當(dāng)溶劑中，加熱回流至溶解。溶液隨后在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)冷卻，產(chǎn)品經(jīng)過濾分離。b從回流溫度冷卻到20-25℃的時(shí)間。c紅外光譜測定d主要是晶型Ⅱ，有一些晶型Ⅰe用冰浴急速冷卻溶液。這些數(shù)據(jù)(表11)表明了BRL-61063自甲醇(項(xiàng)目1)緩慢重結(jié)晶得到了Ⅱ型多晶型物產(chǎn)品。Ⅱ型多晶型物是從BRL-61063丙酮溶液經(jīng)緩慢冷卻而獲得的主要晶型(項(xiàng)目2)。同一溶液的急速冷卻(項(xiàng)目3)會得到單獨(dú)的Ⅰ型BRL-61063。重復(fù)快速冷卻實(shí)驗(yàn)并且得到Ⅰ型產(chǎn)品證實(shí)了原來的觀察。將BRL-61063溶解在四氫呋喃中，快速冷卻導(dǎo)致分離出以晶型Ⅰ和晶型Ⅲ(項(xiàng)目5)存在的物質(zhì)。晶型Ⅰ可以通過緩慢冷卻而單獨(dú)獲得。(項(xiàng)目6)這些實(shí)驗(yàn)因此提供了目前本發(fā)明的另一個(gè)方面，即產(chǎn)生晶型Ⅰ的方法，該方法包括將粗品Cipamfylline放到有機(jī)溶劑中，通過加熱至大約回流溫度然后冷卻以結(jié)晶出所需要的晶型。對于晶型Ⅰ，優(yōu)選的溶劑是1-丙醇，丙酮或四氫呋喃，更優(yōu)選1-丙醇。對于晶型Ⅰ，反應(yīng)冷卻時(shí)間由從回流或者從粗品開始溶解在溶劑中的溫度到冷卻的最少時(shí)間決定，也就是從急速冷卻溶液的最少時(shí)間算起，工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)大約需要15分鐘。優(yōu)選最少冷卻時(shí)間是從大約50到70分鐘的現(xiàn)實(shí)的時(shí)間到所希望的任何時(shí)間，如過夜(也就是8到12小時(shí))，更適合的冷卻時(shí)間是大約60到70分鐘，如果需要，可在120分鐘至過夜的時(shí)間范圍內(nèi)。冷卻溫度宜為從0℃到大約25℃，優(yōu)選從15℃到25℃，更優(yōu)選從18℃到25℃。乙醇也是一種供選擇的溶劑，但只用于急速冷卻。如果更想得到晶型Ⅱ，那么在采用長時(shí)間冷卻時(shí)可以使用甲醇或乙醇。(見表9或表11)。如果用四氫呋喃(THF)作溶劑制備晶型Ⅰ，則必須要緩慢冷卻，而且如果用丙酮的話，則必須用快速冷卻。在適當(dāng)?shù)臈l件下，其它溶劑間的組合也可用于本發(fā)明。這些組合包括與水或其它有機(jī)溶劑，像二甲基甲酰胺(DMF)，庚烷，甲腈(MeCN)，正丁醇，異丙醇，乙酸乙脂，TBME，甲苯及萘烷等組成的混合液。所有這些溶劑均包括在本文中具體示例說明的實(shí)施方案的修改或改進(jìn)的含義之內(nèi)。利用本發(fā)明公開的內(nèi)容來配制用于在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模或工業(yè)規(guī)模上重結(jié)晶的最佳溶劑，是熟練技術(shù)人員能夠作到的。在本說明書中引用的所有發(fā)表物，包括但不限于專利和專利申請，均在本申請中引用作為參考，就象各個(gè)出版物被專門和個(gè)別地指明在本文中引用作為參考一樣。以上說明充分公開了包括優(yōu)選實(shí)施方案在內(nèi)的本發(fā)明。對具體公開的實(shí)施方案的修改或改進(jìn)包含在下列權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。不必作更為詳盡的描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員會根據(jù)前述描述最大限度地利用本發(fā)明。因此，這里的實(shí)施例子只是示例說明，絕大是對本發(fā)明范圍的限制。要求專有權(quán)或特權(quán)的本發(fā)明的實(shí)施方案限定如下權(quán)利要求1．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，該晶型的X射線粉末衍射圖在用d間隔(A)表示的大約12．302，7．702，8．532，4．289和2．854位置上有強(qiáng)度依次減弱的特征峰，如圖1所示。2．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，該晶型在溴化鉀中的紅外吸收光譜有圖20中以厘米倒數(shù)表示的特征吸收峰。3．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，其單晶X射線結(jié)晶分析的晶體參數(shù)如下晶型(mm)扁平針狀晶型尺寸1．0×0．12×0．08mm晶體顏色無色空間群P1三斜#2溫度295K晶胞常數(shù)a=10．829(2)_b=12．636(2)_c=5．105(3)_alpha(α)=99．48(2)beta(β)=91．53(4)gamma(γ)=83．84(3)體積685．0(8)_3分子／晶胞(Z)4密度(ρ)g／cm-31．354μ7，362cm-1F(000)292所有原子相對于晶胞原點(diǎn)的原子坐標(biāo)如圖12至圖15的表中所示。4．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，其拉曼光譜如圖4所示。5．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，其X射線粉末衍射圖在用d間隔(A)表示的大約12．001，6．702，3．687，3．773和7．345位置上有強(qiáng)度依次減弱的特征峰，如圖2所示。6．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，該晶型在溴化鉀中的紅外吸收光譜有圖21中所示的以厘米倒數(shù)表示的特征吸收峰。7．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，其單晶X射線結(jié)晶分析的晶體參數(shù)大致如下晶型(mm)矩形塊狀空間群P21／c單斜#4晶胞常數(shù)a=12．227(4)_b=7．448(2)_c=14．946(8)_beta(β)=97．95(4)體積1348．1(9)_3分子／晶胞(Z)4ρ(計(jì)算)密度1．356g／cm3μ0．896cm1F(000)5848．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，其拉曼光譜圖如圖5所示。9．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，該晶型的紅外吸收光譜中有如圖18、24或25中描述的以厘米倒數(shù)表示的特征吸收峰。10．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，其單晶X射線結(jié)晶分析的晶體參數(shù)大致如下晶型(mm)扁平針狀空間群P1三斜#2晶胞常數(shù)a=10．210(3)_b=13．753(2)_c=4．942(31)_alpha(α)=97．94(2)beta(β)=97．95(4)gamma(γ)=83．33(2)體積677．1(5)_3分子／晶胞(Z)2密度，g／cm31．35011．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的多晶型物，其拉曼光譜圖如圖6所示。12．包含一定數(shù)量權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的多晶型物和一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。13．包含一定數(shù)量權(quán)利要求5到8中任一項(xiàng)的多晶型物和一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。14．包含一定數(shù)量根據(jù)權(quán)利要求9到11中任一項(xiàng)的多晶型物和一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。15．用于治療有需要的哺乳動物因PDE4引起的疾病的方法，該方法包括對該哺乳動物施用權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的有效數(shù)量的多晶型物。16．用于治療有需要的哺乳動物因PDE4引起的疾病的方法，該方法包括對該哺乳動物施用權(quán)利要求5到8中任一項(xiàng)的有效數(shù)量的多晶型物。17．用于治療有需要的哺乳動物因PDE4引起的疾病的方法，該方法包括對該哺乳動物施用權(quán)利要求9到11中任一項(xiàng)的有效數(shù)量的多晶型物。18．用于治療有需要的哺乳動物因THF引起的疾病的方法，該方法包括對該哺乳動物施用權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的有效數(shù)量的多晶型物。19．用于治療有需要的哺乳動物因THF引起的疾病的方法，該方法包括對該哺乳動物施用權(quán)利要求5到8中任一項(xiàng)的有效效果的多晶型物。20．用于治療有需要的哺乳動物因THF引起的疾病的方法，該方法包括對該哺乳動物施用權(quán)利要求9到11中任一項(xiàng)的有效數(shù)量的多晶型物。21．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的Ⅰ型多晶型物的制備方法，該方法包括a)在1-丙醇中溶解1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基-黃嘌呤；和b)冷卻溶液結(jié)晶出所要的Ⅰ型多晶型物。22．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中1-丙醇與水混合。23．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中冷卻溫度是從約0℃到約25℃。24．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中結(jié)晶時(shí)間是從約15分到約120分鐘。25．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中通過加熱1-丙醇至回流將黃嘌呤溶解。26．1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基黃嘌呤的Ⅰ型多晶型物的制備方法，該方法包括a)在四氫呋喃或丙酮中溶解1，3-二-環(huán)丙甲基-8-氨基-黃嘌呤；和b)冷卻溶液結(jié)晶出所要的Ⅰ型多晶型物。全文摘要本發(fā)明涉及Cipamfylline的新穎的Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ型多晶型物,其制備方法及其在治療由PDE文檔編號C07D473/06GK1280579SQ98810380公開日2001年1月17日申請日期1998年10月23日優(yōu)先權(quán)日1997年10月23日發(fā)明者D·厄格勒斯頓,I·R·林奇申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司,史密絲克萊恩比徹姆有限公司