專利名稱：2－氨基－2′－羥基－1,1′－聯(lián)萘的光學(xué)拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于手性技術(shù)中的光學(xué)異構(gòu)體拆分方法。
2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘在1992年首先被合成并拆分成功(見Smrcina，M.；Lorenc，M.；Hanus，V.；Sedmera，P.；Kocovsky，P.J.Org.Chem.1992，57，1917-1920)?，F(xiàn)有的光學(xué)拆分方法有三種第一種方法是通過外消旋2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘與Cu(II)及光學(xué)活性α-苯乙胺形成非對(duì)映體絡(luò)合物，采用分步結(jié)晶的方法實(shí)現(xiàn)的，經(jīng)三次重結(jié)晶，所得手性2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘的對(duì)映體過量(ee)可達(dá)97％以上。但該方法的缺點(diǎn)是需要大量的光學(xué)純?chǔ)?苯乙胺(10摩爾當(dāng)量)，且回收率極低(～20％)，重復(fù)性差；第二種方法是通過與樟腦磺酸形成非對(duì)映體進(jìn)行拆分，但該方法對(duì)結(jié)晶條件非常敏感，重復(fù)性差，所得手性2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘的ee值在30-95％之間(見Smrcina，M.；Vyskocil，S.；Polivkova，J.；Polakova，J.Collect.Czech.Chem.Commun.1996，61，1520-1524.)；第三種方法采用動(dòng)力學(xué)拆分，首先將外消旋2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘轉(zhuǎn)變成水揚(yáng)醛的希夫堿衍生物，然后與手性胺或氨基醇反應(yīng)，得到光學(xué)活性2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘及其希夫堿衍生物，但所得產(chǎn)物的ee值在27-70％之間，顯然此方法操作比較復(fù)雜，大量制備困難(見Mahmound，H.；Han，Y.；Segal，B.M.；Cai，L.Tetrahedron.Asymmetry，1998，9，2035-2042)。
在2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘分子中，既具有C2對(duì)稱性的聯(lián)萘體系，同時(shí)又具有氨基醇的功能基團(tuán)，因此它是一種十分重要的合成手性配體的關(guān)鍵中間體(見Smrcina，M.；Lorenc，M.；Hanus，V.；Sedmera，P.；Kocovsky，P.J.Org.Chem.1992，57，1917-1920)。已有的研究證明，以它的某些希夫堿衍生物作為配體的過渡金屬絡(luò)合物是不對(duì)稱aldol反應(yīng)的高效催化劑(見a.Carreira，E.M.；Singer，R.A.；Lee，W.J.Am.Chem.Soc.1994，116，8837-8838。b.Carreira，E.M.；Lee，W.；Singer，R.A.J.Am.Chem.Soc.1995，117，3649-3650。c.Singer，R.A.；Carreira，E.M.J.Am.Chem.Soc.1995，117，12360-12361)，已被應(yīng)用于某些天然產(chǎn)物和生理活性物質(zhì)的合成中(見a.Carreira，E.M.；Singer，R.A.Tetrahedron Lett.，1997，38，927-930。b.Li，K.W.；Wu，J.；Xing，W.；Simon，J.A.J.Am.Chem.Soc.，1996，118，7237-7238。c.Rychnovsky，S.D.；Khire，U.R.Yang，G.J.Am.Chem.Soc.，1997，119，2058-2059)，因此其應(yīng)用前景是非常廣闊的。如上所述，目前2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘的拆分方法的共同局限性是效率低、操作復(fù)雜、重復(fù)性差、大量制備困難等，這顯然影響了其在不對(duì)稱合成研究以及未來工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。為了解決上述問題，我們開發(fā)了一種合成外消旋2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘的新方法(見Ding，K.；Xu，Q.；Wang，Y.；Liu，J.；Yu，Z.；Du，B；Wu，Y.；Kosnima，H.；Matsuura，T.Chem.Commun.1997，693-694)，該方法以水為反應(yīng)介質(zhì)，具有原料價(jià)廉易得、收率高、選擇性好、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，可大量制備、實(shí)現(xiàn)潔凈生產(chǎn)，具有環(huán)保意義。但應(yīng)用此方法的關(guān)鍵技術(shù)是如何對(duì)外消旋2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘進(jìn)行光學(xué)拆分。
本發(fā)明的目的就是提供一種2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘的高效率光學(xué)拆分方法。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的在甲醇(或乙腈或丙酮或乙酸乙酯)中，用0.5摩爾的N-芐基氯化辛可寧啶2選擇性地與1摩爾外消旋2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘1中的R對(duì)映體結(jié)合，以定量的收率形成分子晶體(R)-(+)-1·2析出，并經(jīng)過濾后從母液中分離出來，而(S)-(-)-1則留在母液中；將從母液中分離出來的分子晶體(R)-(+)-1·2用稀鹽酸分解后，用乙酸乙酯萃取不溶于水的有機(jī)物，濃縮后的固體再用苯重結(jié)晶即制得光學(xué)純(R)-(+)-1，收率為85-90％，對(duì)映體過量＞99％；上述制取光學(xué)純(R)-(+)-1后的水相用飽和碳酸氫鈉溶液中和，經(jīng)濃縮、冷卻、結(jié)晶后回收N-芐基氯化辛可寧啶2，回收率＞95％，回收后的N-芐基氯化辛可寧啶2可重復(fù)使用；留在母液中的(S)-(-)-1濃縮后，經(jīng)苯重結(jié)晶得其純品，收率為85-90％，對(duì)映體過量＞99％。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、更先進(jìn)。本方法根據(jù)超分子化學(xué)原理，利用主體分子與客體分子之間在三維空間上的相互補(bǔ)充以及基團(tuán)之間的弱相互作用，二者相互選擇地形成穩(wěn)定的分子晶體，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分。2、更經(jīng)濟(jì)。只須1/2摩爾的手性拆分試劑即可對(duì)1摩爾外消旋體進(jìn)行光學(xué)拆分，而且手性拆分試劑容易回收(回收率＞95％)、可重復(fù)使用且不影響拆分效率，所以拆分試劑的消耗量極低。3、拆分效率高。由于分子識(shí)別的高選擇性，導(dǎo)致分離后的R-1和S-1異構(gòu)體具有很高的光學(xué)純度(～95％ee)，只須一次重結(jié)晶，手性2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘的對(duì)映體過量可達(dá)99％收率達(dá)85-90％。4、操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，可大量制備。本發(fā)明所涉及到的操作如過濾、萃取、重結(jié)晶等均屬有機(jī)合成中的簡(jiǎn)單操作。放大試驗(yàn)表明，產(chǎn)物的收率和光學(xué)純度不受實(shí)驗(yàn)規(guī)模大小的影響。
附圖
是本發(fā)明的拆分方法示意圖。
下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
在附圖中，1為2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘，2為N-芐基氯化辛可寧啶，3為分子晶體，4為母液，5為(R)-(+)-2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘，6為(S)-(-)-2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘，A為稀鹽酸分解，B為乙酸乙酯萃取，C為苯重結(jié)晶，D為飽和碳酸氫鈉溶液中和，E為濃縮、冷卻、結(jié)晶。
本發(fā)明的原理是根據(jù)超分子化學(xué)原理，利用主體(HOST)分子與客體(GUEST)分子之間在三維空間上的相互補(bǔ)充以及基團(tuán)之間的弱相互作用，二者通過分子識(shí)別選擇性地形成穩(wěn)定的超分子晶體，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分。
如圖所示，在甲醇(或乙氰或丙酮或乙酸乙酯)中，用0.5摩爾的N-芐基氯化辛可寧啶2選擇性地與1摩爾外消旋2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘1中的R-對(duì)映體結(jié)合，以定量的收率形成分子晶體3〔(R)-(+)-1·2〕析出，并經(jīng)過濾后從母液4中分離出來，而(S)-(-)-1則留在母液4中。
將從母液中分離出來的分子晶體3〔(R)-(+)-1·2〕用稀鹽酸分解(A)后，用乙酸乙酯萃取(B)不溶于水的有機(jī)物，濃縮后的固體經(jīng)苯重結(jié)晶(C)即制得光學(xué)純5〔(R)-(+)-1〕，收率為85-90％，對(duì)映體過量(ee)＞99％。
上述制取光學(xué)純5后的水相用飽和碳酸氫鈉溶液中和(D)，經(jīng)濃縮、冷卻、結(jié)晶(E)后回收N-芐基氯化辛可寧啶2，回收率＞95％，回收后的N-芐基氯化辛可寧啶2可重復(fù)使用；留在母液4中的(S)-(-)-1濃縮后，經(jīng)苯重結(jié)晶(C)得其純品，收率為85-90％，對(duì)映體過量(ee)＞99％。
實(shí)施例在一裝有回流冷凝管的250mL圓底燒瓶中，分別加入4.20g(10mmol)N-芐基氯化辛可寧啶、外消旋2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘5.70g(20mmol)以及100mL丙酮，上述混合物在攪拌下加熱回流4h，然后冷卻至室溫；過濾所生成的白色結(jié)晶固體，并用丙酮洗滌三次(3×10mL)，空氣中自然干燥后備用。所生成的白色結(jié)晶固體經(jīng)表征為N-芐基氯化辛可寧啶與(R)-(+)-2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘形成的1∶1分子晶體(R)-(+)-1·2。m.p.＞250℃；C46H44ClN3O2，計(jì)算值C，78.22；H，6.28；N，5.95％。實(shí)測(cè)值C，78.15；H，6.30；N，6.04％。(S)-(-)-2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘則留在母液中。
將上述白色結(jié)晶固體懸浮于50mL 1N鹽酸和100mL乙酸乙酯所組成的混合溶液中，室溫下攪拌至白色固體消失，分出的有機(jī)層(水相保留，以回收N-芐基氯化辛可寧啶)用20mL飽和食鹽水洗滌后，無水Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑，殘余固體用苯重結(jié)晶得2.51g白色針狀晶體(R)-(+)-1，收率88％，ee＞99％(HPLC測(cè)定，Chiralcel OD-H柱，洗脫劑∶己烷/異丙醇＝90∶10，流速0.6mL/min.，保留時(shí)間S＝21.22min.，R＝25.04min.)m.p.167-169℃；[α]D25＝+117.0(c＝1.0，THF)；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ＝3.72(bs，2H)，5.14(s，1H)，7.05-7.39(m，8H)，7.74-7.92(m，4H)；13C NMR(125.7MHz，DMSO-d6)δ＝111.36，115.00，118.53，118.87，120.89，122.33，122.66，123.53，124.20，125.82，126.26，127.10，127.91，129.19，128.54，129.23，133.73，134.10，144.00，153.38；IR(KBr，cm-1)v＝3408，3326，3225，1622，1599，816，756；C20H15NO，計(jì)算值C，84.18；H，5.30；N，4.91％。實(shí)測(cè)值C，84.50；H，5.31；N，4.77％。
母液濃縮至干，重新溶于50mL乙酸乙酯中，分別以10mL 1N鹽酸和20mL飽和食鹽水洗滌后，無水Na2SO4干燥。按照上述R對(duì)映體的處理方法，得2.43g白色針狀晶體(S)-(-)-1，收率85％，ee＞99％(測(cè)定方法同上)m.p.167-169℃；[α]D25＝-117.0(c＝1.0，THF)。
合并上述水相，以飽和NaHCO3中和至堿性(pH＞11)，加熱蒸發(fā)除去大部分水，冷卻后將析出的晶體過濾并以少量水洗滌，得N-芐基氯化辛可寧啶(2)白色晶體4.0g，回收率95％。無需進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。
權(quán)利要求
1.一種2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘的光學(xué)拆分方法，其特征在于a、在甲醇(或乙腈或丙酮或乙酸乙酯)中，用0.5摩爾的N-芐基氯化辛可寧啶2選擇性地與1摩爾外消旋2-氨基-2′-羥基-1，1′-聯(lián)萘1中的R對(duì)映體結(jié)合，以定量的收率形成分子晶體(R)-(+)-1·2析出，并經(jīng)過濾后從母液中分離出來，而(S)-(-)-1則留在母液中；b、將從母液中分離出來的分子晶體(R)-(+)-1·2用稀鹽酸分解后，用乙酸乙酯萃取不溶于水的有機(jī)物，濃縮后的固體用苯重結(jié)晶即制得光學(xué)純(R)-(+)-1，收率為85-90％，對(duì)映體過量＞99％；c、上述制取光學(xué)純(R)-(+)-1后的水相用飽和碳酸氫鈉溶液中和，經(jīng)濃縮、冷卻、結(jié)晶后回收N-芐基氯化辛可寧啶2，回收率＞95％，回收后的N-芐基氯化辛可寧啶2可重復(fù)使用；d、留在母液中的(S)-(-)-1濃縮后，經(jīng)苯重結(jié)晶得其純品，收率為85-90％，對(duì)映體過量＞99％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2－氨基－2′－羥基－1,1′－聯(lián)萘的光學(xué)拆分方法。該方法為第一個(gè)采用手性季銨鹽拆分氨基酚的例子,它根據(jù)超分子化學(xué)原理,利用主體(HOST)分子與客體(GUEST)分子之間在三維空間上的相互補(bǔ)充以及基團(tuán)之間的弱相互作用,通過分子識(shí)別選擇性地形成穩(wěn)定的超分子晶體,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分。與現(xiàn)有技術(shù)相比,該方法更先進(jìn);再經(jīng)濟(jì),拆分試劑用量少、易回收、重復(fù)使用且不影響拆分效率;拆分效率高,ee值達(dá)99%,收率達(dá)85—90%;操作簡(jiǎn)單,重復(fù)性好,可大量制備。
文檔編號(hào)C07C213/00GK1255490SQ99101178
公開日2000年6月7日 申請(qǐng)日期1999年1月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月18日
發(fā)明者丁奎嶺 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)