專利名稱：光學(xué)活性β－羥基－α－氨基羧酸衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥·農(nóng)藥中間體有用的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法。
背景技術(shù)：
光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物是一種以醫(yī)藥·農(nóng)藥等生理活性物質(zhì)為代表的各種精細(xì)化工材料的有用的化合物的重要中間體。
作為光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，已知的有通過使用了釕-光學(xué)活性膦絡(luò)合物催化劑的不對稱催化氫化反應(yīng)，對外消旋體的α-氨基?；宜狨セ衔镞M(jìn)行不對稱氫化，選擇性地制造順式β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的方法(參照例如非專利文獻(xiàn)1和2以及專利文獻(xiàn)1)。
另一方面，烯烴、酮和亞胺類的利用過渡金屬催化劑進(jìn)行的不對稱氫化反應(yīng)是人們熟知的(參照例如非專利文獻(xiàn)3)。
專利文獻(xiàn)1特開平06-80617號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)1J.Am.Chem.Soc.，1989，111，p9134～9135非專利文獻(xiàn)2SYNTHESIS，1992，p1248～1254非專利文獻(xiàn)3R.Noyori ed.Asymmetric Catalysis in OrganicSynthesis，(1994)Jhon Wiley &；Sons，Inc，New York發(fā)明內(nèi)容非專利文獻(xiàn)1和2以及專利文獻(xiàn)1所述的方法，作為選擇性地制造光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的順式異構(gòu)體的方法，是一種優(yōu)良的方法。
但是，相反，不能直接制造光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的反式異構(gòu)體，因此，為了制造反式異構(gòu)體，必須先制造順式異構(gòu)體，然后將一方的立體翻轉(zhuǎn)。
因此，期待直接制造光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的反式異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明者們對直接制造光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的反式異構(gòu)體的方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在酸的存在下，通過不對稱催化氫化反應(yīng)將氨基無取代的α-氨基?；姿狨セ衔餁浠梢匀菀椎剡x擇性地得到反式異構(gòu)體的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是涉及下列內(nèi)容的發(fā)明，1.一種式(2)或式(3)所示的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法， {式中，R1表示C1-20烷基[該C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[該芳基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、或者C4-12芳基[該芳基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基[該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基可被C4-12芳基(該芳基可被鹵素原子任意取代)任意取代]或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]，R2表示
C1-20烷基[該C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[該芳基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、或者C4-12芳基[該芳基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、或CONR4R5(式中R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]}，其特征在于，在酸的存在下，通過不對稱催化氫化反應(yīng)將式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔餁浠?， (式中，R1和R2表示與上述相同的含義)。
2.如上述1所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑為具有光學(xué)活性的膦配體的、周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物。
3.如上述2所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為釕、銥或銠，光學(xué)活性的膦配體為光學(xué)活性雙齒膦配體。
4.如上述3所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為釕，光學(xué)活性雙齒膦配體為式(4)，
(式中，R3為氫原子、甲基或叔丁基，絕對構(gòu)型為S或R的任一種)。
5.如上述4所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物為RuHX1(R3-BINAP)2、RuX22(R3-BINAP)或Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)(式中，R3-BINAP表示上式(4)所示的光學(xué)活性雙齒膦配體，Et表示乙基，X1和X2分別表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，該絡(luò)合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進(jìn)一步配位)。
6.如上述5所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族過渡金屬的絡(luò)合物為RuX22(R3-BINAP)(式中，X2和R3-BINAP表示與上述相同的含義，該絡(luò)合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進(jìn)一步配位)。
7.如上述6所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，使用被N，N-二甲基甲酰胺或苯進(jìn)一步配位了的RuX22(R3-BINAP)(式中，X2表示Cl，R3-BINAP表示與上述相同的含義)。
8.如上述3所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為銥，光學(xué)活性雙齒膦配體為R3-BINAP(R3-BINAP表示與上述相同的含義)或式(5)所示的化合物， [式中，R6表示苯基、萘基(該苯基和萘基可被C1-6烷基或C1-6烷氧基任意取代)、環(huán)戊基或環(huán)己基，R7表示甲基或甲氧基，R8表示氫原子、甲基、甲氧基或氯原子，R9表示氫原子、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二乙基氨基，絕對構(gòu)型為S或R的任一種]。
9.如上述8所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，在反應(yīng)體系中加入醋酸鹽。
10.如上述9所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，當(dāng)制備上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物時(shí)，添加碘化合物。
11.如上述10所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述光學(xué)活性雙齒膦配體為上式(5)所示的化合物。
12.如上述11所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，當(dāng)制備上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物時(shí)，使用[Ir(cod)Cl]2(式中，cod為1，5-環(huán)辛二烯)。
13.如上述1～12的任一項(xiàng)所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述酸為強(qiáng)酸。
下面，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明。
另外，在本發(fā)明中，“n”表示正，“i”表示異、“s”表示仲、“t”表示叔、“c”表示環(huán)、“o”表示鄰、“m”表示間、“p”表示對、“Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“pr”表示丙基、“Bu”表示丁基、“Pen”表示戊基、“Hex”表示己基、“Hep”表示庚基、“Ph”表示苯基、“Bn”表示芐基、“Bz”表示苯甲酰基、“Ac”表示乙酰基、“Ts”表示對甲苯磺?；?、“Boc”表示叔丁氧羰基。
首先，對取代基R1和R2的各個(gè)取代基中的語句進(jìn)行說明。
作為鹵原子，可以列舉出，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作為C1-6烷基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-6烷基以及C3-6環(huán)烷基，可以列舉出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基和2-乙基-3-甲基-c-丙基等。
作為C1-20烷基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-20烷基以及C3-20環(huán)烷基，除了上述之外，可以列舉出，1-甲基-1-乙基-n-戊基、1-庚基、2-庚基、c-庚基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基、1-辛基、3-辛基、c-辛基、4-甲基-3-n-庚基、6-甲基-2-n-庚基、2-丙基-1-n-庚基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基、1-壬基、2-壬基、2，6-二甲基-4-n-庚基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基、3，5，5-三甲基-1-n-己基、1-癸基、2-癸基、4-癸基、3，7-二甲基-1-n-辛基、3，7-二甲基-3-n-辛基、n-十一烷基、n-十二烷基、n-十三烷基、n-十四烷基、n-十五烷基、n-十六烷基、n-十七烷基、n-十八烷基、n-十九烷基和n-二十烷基等。
作為C1-6烷氧基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-6烷氧基以及C3-6環(huán)烷氧基，可以列舉出，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、c-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c-丁氧基、1-甲基-c-丙氧基、2-甲基-c-丙氧基、n-戊氧基、1-甲基-n-丁氧基、2-甲基-n-丁氧基、3-甲基-n-丁氧基、1，1-二甲基-n-丙氧基、1，2-二甲基-n-丙氧基、2，2-二甲基-n-丙氧基、1-乙基-n-丙氧基、c-戊氧基、1-甲基-c-丁氧基、2-甲基-c-丁氧基、3-甲基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丙氧基、2，3-二甲基-c-丙氧基、1-乙基-c-丙氧基、2-乙基-c-丙氧基、n-己氧基、1-甲基-n-戊氧基、2-甲基-n-戊氧基、3-甲基-n-戊氧基、4-甲基-n-戊氧基、1，1-二甲基-n-丁氧基、1，2-二甲基-n-丁氧基、1，3-二甲基-n-丁氧基、2，2-二甲基-n-丁氧基、2，3-二甲基-n-丁氧基、3，3-二甲基-n-丁氧基、1-乙基-n-丁氧基、2-乙基-n-丁氧基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基、1，2，2-三甲基-n-丙氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基、1-乙基-2-甲基-n-丙氧基、c-己氧基、1-甲基-c-戊氧基、2-甲基-c-戊氧基、3-甲基-c-戊氧基、1-乙基-c-丁氧基、2-乙基-c-丁氧基、3-乙基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丁氧基、1，3-二甲基-c-丁氧基、2，2-二甲基-c-丁氧基、2，3-二甲基-c-丁氧基、2，4-二甲基-c-丁氧基、3，3-二甲基-c-丁氧基、1-n-丙基-c-丙氧基、2-n-丙基-c-丙氧基、1-i-丙基-c-丙氧基、2-i-丙基-c-丙氧基、1，2，2-三甲基-c-丙氧基、1，2，3-三甲基-c-丙氧基、2，2，3-三甲基-c-丙氧基、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基和2-乙基-3-甲基-c-丙氧基等。
作為C1-6烷氧基羰基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-6烷氧基羰基以及C3-6環(huán)烷氧基羰基，可以列舉出，甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、c-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、c-丁氧基羰基、1-甲基-c-丙氧基羰基、2-甲基-c-丙氧基羰基、n-戊氧基羰基、1-甲基-n-丁氧基羰基、2-甲基-n-丁氧基羰基、3-甲基-n-丁氧基羰基、1，1-二甲基-n-丙氧基羰基、1，2-二甲基-n-丙氧基羰基、2，2-二甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-n-丙氧基羰基、c-戊氧基羰基、1-甲基-c-丁氧基羰基、2-甲基-c-丁氧基羰基、3-甲基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丙氧基羰基、2，3-二甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-c-丙氧基羰基、2-乙基-c-丙氧基羰基、n-己氧基羰基、1-甲基-n-戊氧基羰基、2-甲基-n-戊氧基羰基、3-甲基-n-戊氧基羰基、4-甲基-n-戊氧基羰基、1，1-二甲基-n-丁氧基羰基、1，2-二甲基-n-丁氧基羰基、1，3-二甲基-n-丁氧基羰基、2，2-二甲基-n-丁氧基羰基、2，3-二甲基-n-丁氧基羰基、3，3-二甲基-n-丁氧基羰基、1-乙基-n-丁氧基羰基、2-乙基-n-丁氧基羰基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基羰基、1，2，2-三甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基-n-丙氧基羰基、c-己氧基羰基、1-甲基-c-戊氧基羰基、2-甲基-c-戊氧基羰基、3-甲基-c-戊氧基羰基、1-乙基-c-丁氧基羰基、2-乙基-c-丁氧基羰基、3-乙基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丁氧基羰基、1，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2，2-二甲基-c-丁氧基羰基、2，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2，4-二甲基-c-丁氧基羰基、3，3-二甲基-c-丁氧基羰基、1-n-丙基-c-丙氧基羰基、2-n-丙基-c-丙氧基羰基、1-i-丙基-c-丙氧基羰基、2-i-丙基-c-丙氧基羰基、1，2，2-三甲基-c-丙氧基羰基、1，2，3-三甲基-c-丙氧基羰基、2，2，3-三甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基和2-乙基-3-甲基-c-丙氧基羰基等。
作為C1-6烷基羰基氧基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-6烷基羰基氧基以及C3-6環(huán)烷基羰基氧基，可以列舉出，甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、n-丙基羰基氧基、i-丙基羰基氧基、c-丙基羰基氧基、n-丁基羰基氧基、i-丁基羰基氧基、s-丁基羰基氧基、t-丁基羰基氧基、c-丁基羰基氧基、1-甲基-c-丙基羰基氧基、2-甲基-c-丙基羰基氧基、n-戊基羰基氧基、1-甲基-n-丁基羰基氧基、2-甲基-n-丁基羰基氧基、3-甲基-n-丁基羰基氧基、1，1-二甲基-n-丙基羰基氧基、1，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、2，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-n-丙基羰基氧基、c-戊基羰基氧基、1-甲基-c-丁基羰基氧基、2-甲基-c-丁基羰基氧基、3-甲基-c-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-c-丙基羰基氧基、2，3-二甲基-c-丙基羰基氧基、1-乙基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-c-丙基羰基氧基、n-己基羰基氧基、1-甲基-n-戊基羰基氧基、2-甲基-n-戊基羰基氧基、3-甲基-n-戊基羰基氧基、4-甲基-n-戊基羰基氧基、1，1-二甲基-n-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-n-丁基羰基氧基、1，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、2，2-二甲基-n-丁基羰基氧基、2，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、3，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、1-乙基-n-丁基羰基氧基、2-乙基-n-丁基羰基氧基、1，1，2-三甲基-n-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基-n-丙基羰基氧基、c-己基羰基氧基、1-甲基-c-戊基羰基氧基、2-甲基-c-戊基羰基氧基、3-甲基-c-戊基羰基氧基、1-乙基-c-丁基羰基氧基、2-乙基-c-丁基羰基氧基、3-乙基-c-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-c-丁基羰基氧基、1，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，2-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，4-二甲基-c-丁基羰基氧基、3，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、1-n-丙基-c-丙基羰基氧基、2-n-丙基-c-丙基羰基氧基、1-i-丙基-c-丙基羰基氧基、2-i-丙基-c-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-c-丙基羰基氧基、1，2，3-三甲基-c-丙基羰基氧基、2，2，3-三甲基-c-丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-1-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氧基和2-乙基-3-甲基-c-丙基羰基氧基等。
作為C4-12芳基，可以列舉出，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、α-萘基、β-萘基、o-聯(lián)苯基、m-聯(lián)苯基和p-聯(lián)苯基等。
接著，對R1和R2的各取代基的具體實(shí)例進(jìn)行說明。
作為R1的具體實(shí)例，可以列舉出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-2-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基、c-庚基、c-辛基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、o-甲基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、o-甲氧基苯基、m-甲氧基苯基、p-甲氧基苯基、o-芐氧基苯基、m-芐氧基苯基、p-芐氧基苯基、o-氯苯基、m-氯苯基、p-氯苯基、o-溴苯基、m-溴苯基、p-溴苯基、α-萘基、β-萘基和芐基等，特別地，可以列舉出，n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-芐氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基和2-呋喃基。
作為R2的具體實(shí)例，可以列舉出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-2-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基、c-庚基、c-辛基、苯基和芐基等。
作為優(yōu)選的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物，可以列舉出，如下化合物。
1)R1為C1-20烷基或C4-12芳基(該芳基可以被鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芐氧基任意取代)的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物。
2)R2為C1-6烷基、或被C4-12芳基取代了的C1-6烷基的式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔?。
3)R1為C1-20烷基或C4-12芳基(該芳基可以被鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芐氧基任意取代)，R2為C1-6烷基、或被C4-12芳基取代了的C1-6烷基的式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔铩?br> 4)R1為n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-芐氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基或2-呋喃基的式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔?。
5)R2為甲基或芐基的式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔?。
6)R1為n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-芐氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基或2-呋喃基，R2為甲基或芐基的式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔铩?br> 作為本發(fā)明的不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑，可以使用通常的不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑。(參照非專利文獻(xiàn)3)作為優(yōu)選的催化劑，可以列舉出，具有光學(xué)活性的膦配體的、周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物。
作為周期表第VIII族的過渡金屬，可以列舉出，鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和鉑等，優(yōu)選釕、銠和銥。
本發(fā)明中使用的光學(xué)活性的膦配體全部形成光學(xué)活性體。
作為光學(xué)活性膦配體，優(yōu)選為光學(xué)活性雙齒膦配體。
作為光學(xué)活性雙齒膦配體，可以列舉出，BINAP、BIPHEMP、RROPHOS、DEGUPHOS、DIOP、DIPAMP、DuPHOS、NORPHOS、PNNP、SKEWPHOS、BPPFA、SEGPHOS、CHIRAPHOS和H8-BINAP等。
作為BINAP，還包含BINAP的衍生物，作為具體實(shí)例，可以列舉出，2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2，2’-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2，2’-雙(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2，2’-雙(二-m-甲苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2，2’-雙(二-3，5-二甲基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2，2’-雙(二-p-甲氧基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2，2’-雙(二環(huán)戊基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2，2’-雙(二環(huán)己基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2-二(β-萘基)膦基-2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)萘和2-二苯基膦基-2’-二(p-三氟甲基苯基)膦基-1，1’-聯(lián)萘等，優(yōu)選2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、2，2’-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和2，2’-雙(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘。
作為BIPHEMP，還包含BIPHEMP的衍生物，作為具體實(shí)例，可以列舉出，2，2’-二甲基-6，6’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’-二甲基-6，6’-雙(二環(huán)己基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’-二甲基-4，4’-雙(二甲基氨基)-6，6’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’，4，4’-四甲基-6，6’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’-二甲氧基-6，6’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’，3，3’-四甲氧基-6，6’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’，4，4’-四甲基-3，3’-二甲氧基-6，6’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’-二甲基-6，6’-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’-二甲基-6，6’-雙(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯以及2，2’，4，4’-四甲基-3，3’-二甲氧基-6，6’-雙(二-p-甲氧基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯，優(yōu)選2，2’-二甲氧基-6，6’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯。
其他的光學(xué)活性的雙齒膦配體及其衍生物的實(shí)例如下圖所示，但是并不限于此。
PROPHOSRb＝CH3BENZPHOSRb＝C6H5CH2CyCPHOSRb＝c-C6H11 DIOPRa＝C6H5CyDIOPRa＝c-C6H11 Me-DuPHOSRb＝CH3Et-DuPHOSRb＝C2H5i-Pr-DuPHOSRb＝i-C3H7
BPPFAX＝(CH3)2NBPPFOHX＝OH 可以利用過渡金屬化合物和光學(xué)活性膦配體來制備本發(fā)明的不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑，并可以根據(jù)需要在其中加入可以配位的添加物。
作為過渡金屬化合物，可以列舉出，二-μ-氯四(環(huán)辛烯)2銠、二-μ-氯雙(1，5-環(huán)辛二烯)2銠和1，5-環(huán)辛二烯雙(乙腈)2銠四氟硼酸鹽等的銠化合物；二-μ-氯四(環(huán)辛烯)2銥、二-μ-氯雙(1，5-環(huán)辛二烯)2銥、二-μ-氯四(乙烯)2銥和1，5-環(huán)辛二烯雙(乙腈)銥四氟硼酸鹽等銥化合物；四氯(η-苯)2釕和四氯[η-(p-傘花烴)]2釕等的釕化合物等。
作為添加物，只要是能夠配位的化合物即可，并沒有特別的限定，例如，當(dāng)使用釕化合物時(shí)，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等，當(dāng)使用銥化合物時(shí)，優(yōu)選使用碘化合物。
作為碘化合物的具體實(shí)例，可以列舉出，碘化四甲基銨、碘化四n-丁基銨、碘化鈉和碘化鉀等，優(yōu)選碘化鈉。
光學(xué)活性膦配體的使用量，作為光學(xué)活性雙齒膦配體，相對于過渡金屬化合物，可以加入1當(dāng)量或以上，優(yōu)選1～2當(dāng)量，更優(yōu)選1.1～1.5當(dāng)量。
但是，在用于過渡金屬化合物與光學(xué)活性雙齒膦配體的組成為1∶2的不對稱催化氫化反應(yīng)的催化劑中，可以使用上述的2倍的使用量。
另外，當(dāng)使用光學(xué)活性單齒膦配體時(shí)，從價(jià)數(shù)的關(guān)系來看，可以使用上述的2倍的使用量。
作為加入添加物時(shí)的使用量，不能根據(jù)催化劑的組成比來一概地確定，通常，相對于過渡金屬化合物的使用量，在1～100當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1～10當(dāng)量的范圍內(nèi)。
當(dāng)制備不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑時(shí)，通常優(yōu)選在氬氣等惰性氣體的存在下進(jìn)行。
下面，針對在不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑中的釕催化劑，進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)地說明。
作為釕-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，釕-BINAP絡(luò)合物、釕-BIPHEMP絡(luò)合物、釕-RROPHOS絡(luò)合物、釕-DEGUPHOS絡(luò)合物、釕-DIOP絡(luò)合物、釕-DIPAMP絡(luò)合物、釕-DuPHOS絡(luò)合物、釕-NORPHOS絡(luò)合物、釕-PNNP絡(luò)合物、釕-SKEWPHOS絡(luò)合物、釕-BPPFA絡(luò)合物、釕-SEGPHOS絡(luò)合物、釕-CHIRAPHOS絡(luò)合物和釕-H8-BINAP絡(luò)合物等。
下面，針對釕-BINAP絡(luò)合物進(jìn)行詳細(xì)地說明，但是同樣也可以使用其他的光學(xué)活性膦配體。
作為釕-BINAP絡(luò)合物，可以列舉出，RuHX1(R3-BINAP)2、RuX22(R3-BINAP)和Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)[式中，X1和X2分別表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，R3-BINAP表示 (式中，R3為氫原子、甲基或叔丁基，絕對構(gòu)型為S或R的任一種)，該絡(luò)合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進(jìn)一步配位]，具體來說，可以列舉出，RuHCl(BINAP)2、RuHCl(T-BINAP)2、RuHCl(t-Bu-BINAP)2、RuH(ClO4)(BINAP)2、RuH(ClO4)(T-BINAP)2、RuH(BF4)(BINAP)2、RuH(BF4)(T-BINAP)2、RuH(PF6)(BINAP)2、RuH(PF6)(T-BINAP)2、RuCl2(BINAP)、RuCl2(T-BINAP)、RuCl2(t-Bu-BINAP)、RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n、RuCl2(BINAP)(C6H6)n、RuCl2(T-BINAP)(C6H6)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(C6H6)n、Ru(ClO4)2(BINAP)、Ru(ClO4)2(T-BINAP)、Ru(ClO4)2(t-Bu-BINAP)、Ru(BF4)2(BINAP)、Ru(BF4)2(T-BINAP)、Ru(BF4)2(t-Bu-BINAP)、Ru(PF6)2(BINAP)、Ru(PF6)2(T-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)、Ru(OCOCF3)2(BINAP)、Ru(OCO-t-Bu)2(BINAP)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)、Ru(OCOCF3)2(T-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(t-Bu-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(ZnCl2)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(AlCl3)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(SnCl4)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(TiCl4)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(ZnCl2)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(AlCl3)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(SnCl4)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(TiCl4)、Ru2Cl4(BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(ZnCl2)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(AlCl3)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(SnCl4)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(TiCl4)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(ZnCl2)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(AlCl3)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(SnCl4)2(Et3N)和Ru2Cl4(T-BINAP)2(TiCl4)2(Et3N)[式中，BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，T-BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，t-Bu-BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，Et表示乙基，t-Bu表示t-丁基，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，n表示1或2]。
作為優(yōu)選的釕-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，如下1)、2)的化合物。
1)RuHX1(R3-BINAP)2、RuX22(R3-BINAP)或Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)[式中，X1和X2分別表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，R3-BINAP表示 (式中，R3為氫原子、甲基或叔丁基，絕對構(gòu)型為S或R的任一種)，該絡(luò)合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進(jìn)一步配位]。
2)RuCl2(BINAP)、RuCl2(T-BINAP)、RuCl2(t-Bu-BINAP)、RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n、RuCl2(BINAP)(C6H6)n、RuCl2(T-BINAP)(C6H6)n或RuCl2(t-Bu-BINAP)(C6H6)n[式中，BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，T-BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，t-Bu-BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，n表示1或2]。
作為優(yōu)選的1)的釕-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，RuX22(R3-BINAP)(式中，X2和R3-BINAP表示與上述的含義相同，該絡(luò)合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進(jìn)一步配位)，作為更優(yōu)選的1)的釕-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，被N，N-二甲基甲酰胺或苯進(jìn)一步配位的RuX22(R3-BINAP)(式中，X2表示Cl，R3-BINAP表示與上述相同的含義)。
此外，作為優(yōu)選的2)的釕-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n或RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n[式中，BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，T-BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，t-Bu-BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，n表示1或2]，作為更優(yōu)選的2)的釕-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，RuCl2(BINAP)(dmf)n[式中，BINAP表示絕對構(gòu)型為S或R的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，n表示1或2]。
下面，在不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑中，針對銥催化劑，進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
作為銥-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，銥-BINAP絡(luò)合物、銥-BIPHEMP絡(luò)合物、銥-RROPHOS絡(luò)合物、銥-DEGUPHOS絡(luò)合物、銥-DIOP絡(luò)合物、銥-DIPAMP絡(luò)合物、銥-DuPHOS絡(luò)合物、銥-NORPHOS絡(luò)合物、銥-PNNP絡(luò)合物、銥-SKEWPHOS絡(luò)合物、銥-BPPFA絡(luò)合物、銥-SEGPHOS絡(luò)合物、銥-CHIRAPHOS絡(luò)合物和銥-H8-BINAP絡(luò)合物等。
作為優(yōu)選的銥-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，銥-BINAP絡(luò)合物或銥-BIPHEMP絡(luò)合物。
作為銥-BINAP絡(luò)合物，優(yōu)選為BINAP為BINAP、T-BINAP或t-Bu-BINAP，另外，在制備上述絡(luò)合物時(shí)，優(yōu)選加入碘化合物作為添加物。
另外，作為銥-BIPHEMP絡(luò)合物，優(yōu)選BIPHEMP為2，2’-二甲氧基-6，6’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯(MeO-Biphep)，進(jìn)而，在制備上述絡(luò)合物時(shí)，優(yōu)選加入碘化合物作為添加物，特別優(yōu)選加入碘化鈉或碘化四正丁基銨作為碘化合物。
進(jìn)而，在制備上述銥-BINAP絡(luò)合物或銥-BIPHEMP絡(luò)合物時(shí)，優(yōu)選加入[Ir(cod)Cl]2(式中，cod表示1，5-環(huán)辛二烯)，特別地，在制備時(shí)，優(yōu)選相對于銥的使用量，加入1～3當(dāng)量的碘化鈉作為添加物。
下面，在不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑中，針對銠催化劑進(jìn)行更詳細(xì)地說明。
作為銠-光學(xué)活性膦絡(luò)合物，可以列舉出，銠-BINAP絡(luò)合物、銠-BIPHEMP絡(luò)合物、銠-RROPHOS絡(luò)合物、銠-DEGUPHOS絡(luò)合物、銠-DIOP絡(luò)合物、銠-DIPAMP絡(luò)合物、銠-DuPHOS絡(luò)合物、銠-NORPHOS絡(luò)合物、銠-PNNP絡(luò)合物、銠-SKEWPHOS絡(luò)合物、銠-BPPFA絡(luò)合物、銠-SEGPHOS絡(luò)合物、銠-CHIRAPHOS絡(luò)合物和銠-H8-BINAP絡(luò)合物等。
具體實(shí)施例方式
下面，針對本發(fā)明的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法進(jìn)行說明。
如下式所示，在不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑和酸的存在下，通過用氫對式(1)所示α-氨基?；姿狨セ衔镞M(jìn)行還原，可以制造式(2)或式(3)所示的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物。
通常，上述反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行的。
作為溶劑的種類，只要是不參與反應(yīng)的溶劑即可，并沒有特別的限制，可以列舉出例如，1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯和1，2-二氯苯等鹵素類溶劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃等醚類溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、2-丁醇和乙二醇等醇類溶劑；醋酸以及上述溶劑的任意的混合溶劑。
作為優(yōu)選的溶劑，可以列舉出，鹵素類溶劑、醇類溶劑、鹵素類溶劑與醇類溶劑的混合溶劑、鹵素類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑、醋酸、醋酸與醇類溶劑的混合溶劑、以及醋酸與醚類溶劑的混合溶劑，可以列舉出例如，甲醇、正丙醇、異丙醇、2-丁醇、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、甲醇-二氯甲烷、正丙醇-二氯甲烷、異丙醇-二氯甲烷、正丙醇-四氫呋喃、醋酸、醋酸-異丙醇、和醋酸-四氫呋喃等，優(yōu)選列舉出，二氯甲烷、正丙醇、正丙醇-二氯甲烷和醋酸等。
另外，當(dāng)使用釕催化劑時(shí)，優(yōu)選二氯甲烷、正丙醇、正丙醇-二氯甲烷等，當(dāng)使用銥催化劑時(shí)，優(yōu)選使用醋酸。
相對于式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物的使用量，不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑的使用量在0.01～100mol％的范圍內(nèi)，但從反應(yīng)效率和成本的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在0.10～20mol％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.1～10mol％的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在0.3～5mol％的范圍內(nèi)。
可以在存在酸的溶液中加入式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔?，也可以預(yù)先制備式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔锱c酸形成的鹽，然后將該鹽加入到溶液中。
從α-氨基酰基醋酸酯化合物的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選預(yù)先制備式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔锱c酸形成的鹽，然后將該鹽加入到溶液中。
作為使用的酸，優(yōu)選列舉出強(qiáng)酸。
作為強(qiáng)酸的具體實(shí)例，可以列舉出，HCl、HBr、H2SO4、HClO4、CH3SO3H、PhSO3H、TsOH、CF3SO3H和CF3CO2H等，優(yōu)選HCl和TsOH，更優(yōu)選HCl。
相對于式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物的使用量，酸的使用量在0.8～3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.9～2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.9～1.5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
另外，在預(yù)先制備式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物與酸形成的鹽并加入該鹽的情況下，上述酸的使用量表示該鹽中包含的酸的量的總量。
另外，也可以在反應(yīng)體系中加入醋酸鹽。
作為醋酸鹽，可以列舉出，醋酸鋰、醋酸鈉和醋酸鉀等醋酸堿金屬鹽和醋酸銨等，優(yōu)選列舉出醋酸堿金屬鹽，例如醋酸鈉。
添加醋酸鹽時(shí)的使用量，相對于式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔锏氖褂昧?，在0.8～5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.8～2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
特別地，當(dāng)使用銥催化劑時(shí)，優(yōu)選添加醋酸鹽。
使用的氫，通常使用氫氣。
使用的氫的壓力通常在1～150大氣壓的范圍內(nèi)，優(yōu)選在10～150大氣壓的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在30～100大氣壓的范圍內(nèi)。
作為反應(yīng)溫度，可以在0℃～溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選在10～150℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在30～100℃的范圍內(nèi)。
由于反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度而變化，因而不能一概而定，例如，當(dāng)反應(yīng)溫度為50℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)或以上是充分的，當(dāng)反應(yīng)溫度為100℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)或以上是充分的。
反應(yīng)結(jié)束后，通過濃縮溶劑，能夠以鹽的形式得到光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物。
另外，通過將反應(yīng)液調(diào)節(jié)為堿性，并用適當(dāng)?shù)娜軇┹腿?，可以得到目的的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物。
進(jìn)而，通過蒸餾、重結(jié)晶和硅膠柱色譜等進(jìn)行精制，可以分離高純度的式(2)或式(3)所示的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物。
本發(fā)明得到的式(2)或式(3)所示的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的非對映選擇性(de順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的選擇性)和對映選擇性(ee)，可以通過在將所得到的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物進(jìn)行苯甲?；?，進(jìn)行儀器分析來決定。
即，通過在THF(四氫呋喃)中、在NEt3(三乙胺)的存在下，使式(2)或式(3)所示的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物或其鹽與PhCOCl(苯甲酰氯)反應(yīng)，可以制造式(2)或式(3)所示的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的苯甲酰化物。
所得到的苯甲?；?，可以在用硅膠柱色譜等進(jìn)行精制后，通過1H-NMR等來確定非對映選擇性(de順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的選擇性)，或者，通過使用手性柱的HPLC分析等來確定對映選擇性(ee)。
作為原料的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物可以通過如下所示的方法來制造。
即，通過在堿(作為堿，可以列舉出，三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯等)的存在下，使酸酐或酰氯與醋酸異腈酯縮合，形成噁唑化合物，然后，用濃鹽酸使噁唑開環(huán)，可以制造式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔锏柠}酸鹽。
可以將所得到的鹽酸鹽直接用于隨后的還原反應(yīng)，也可以通過用堿等進(jìn)行處理，形成式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔铩?br> 另外，為了得到其他酸的鹽，可以使用其他酸使噁唑化合物開環(huán)或者用其他酸來對鹽酸鹽進(jìn)行鹽交換。
也可以通過下面所述的方法來制造式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔锏柠}酸鹽。
即，通過在TsOH(對甲苯磺酸)的存在下，使甘氨酸與醇發(fā)生脫水縮合形成酯，然后用Boc2O(二碳酸二叔丁酯)使氨基Boc化(叔丁氧基羰基化)，然后用KHMDS(六甲基二硅烷基胺鉀)進(jìn)行處理，加入酰氯進(jìn)行酰胺化，然后用LHMDS(六甲基二硅烷基胺鋰)和DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-全氫嘧啶-2-酮)處理，進(jìn)行重排反應(yīng)，可以得到α-氨基?；姿狨セ衔锏腂oc體，然后通過鹽酸使Boc脫離，可以得到式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔锏柠}酸鹽。
實(shí)施例下面，通過列舉實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但是本發(fā)明不受這些實(shí)施例的任何限制。
參考例1氯化2-環(huán)己基-1-甲氧基羰基-2-氧雜-乙基-銨的制造 在0℃下，向異氰酸甲酯(3.11g)和環(huán)己酸酐(8.20g，1.1當(dāng)量)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(10.0mL)溶液中滴入DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一烯)(4.7mL，1.0當(dāng)量)。在室溫下攪拌11小時(shí)，然后用水稀釋反應(yīng)液，使用正己烷-乙酸乙酯(5∶1)進(jìn)行萃取，分離有機(jī)層。然后，依次用飽和食鹽水、1mol/L的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉使其干燥。然后過濾沉淀物，在減壓下濃縮該濾液。在正己烷-醋酸乙酯中，對所得到的粗品進(jìn)行重結(jié)晶，得到生成物(5.00g，75％)。
熔點(diǎn)97.5～101℃IR(KBr)2931，2852，1719，1599，1199cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.89(m，10H，c-Hex-CH2)，3.45-3.48(m，1H，c-Hex-H)，3.91(s，3H，CO2CH3)，7.74(s，1H，OCHN)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.7，25.9，30.6，35.4，51.9，125.2，148.6，162.6，164.1；HRMS(FAB，NBA)C11H16NO3的計(jì)算值210.1130(M++1)。
實(shí)測值210.1119。
將噁唑(10mmol)溶解于濃鹽酸(5.0mL)和甲醇(15.0mL)中。在50℃將溶液攪拌4小時(shí)。然后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，濃縮。在乙醚中將殘?jiān)鬯?，濾取α-氨基-β-酮酯。將該固體直接用于隨后的步驟。(收率67％)IR(KBr)2931，2856，1752，1719，1560，1508，1458，1276，1144cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.50(m，5H，c-Hex-H)，1.66-1.82(m，4H，c-Hex-H)，2.18-2.20(m，1H，c-Hex-H)，2.90-2.95(m，1H，c-Hex-H)，3.91(s，3H，CO2CH3)，5.50(s，COCHNH3)，8.92(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.0，25.6，25.7，27.4，29.2，48.4，54.2，60.3，163.8，201.0；HRMS(FAB，NBA)C10H16NO3的計(jì)算值200.1287(M+-Cl)。實(shí)測值200.1282。
參考例2氯化1-甲氧基羰基-3-甲基-2-氧雜-丁基-銨的制造 與參考例1一樣，由相應(yīng)的噁唑得到目標(biāo)化合物。(收率79％)IR(KBr)2979，2642，1751，1720，1508，1438，1387，1275，1234，1013cm-1；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(d，J＝6.4Hz，3H，(CH3)2CH)，1.24(d，J＝7.2Hz，3H，(CH3)2CH)，3.19-3.28(sep，J＝7.2Hz，1H，(CH3)2CH)，3.92(s，3H，CO2CH3)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ17.7，19.1，39.8，54.6，165.3，203.6；HRMS(FAB，NBA)C7H14NO3的計(jì)算值160.0974(M+-Cl)。實(shí)測值160.0973。
參考例3叔丁氧基羰基氨基乙酸芐基酯的制造 在共沸脫水條件下將甘氨酸(35.0g)、BnOH(芐醇)(231mL)、TsOH·H2O(對甲苯磺酸一水合物)(106g，1.2當(dāng)量)的苯(469mL)溶液加熱回流29小時(shí)。然后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾固體，使用乙醚洗滌，得到目標(biāo)化合物2(168g)。不對該固體進(jìn)行精制地用于隨后的步驟中。將中間體2(168g)溶于二噁烷-水中，加入碳酸氫鈉(47g，1.2當(dāng)量)、Boc2O(二碳酸二叔丁基酯)(112g，1.1當(dāng)量)，攪拌3小時(shí)后，濃縮。用1mol/L的硫酸氫鈉水溶液洗滌殘?jiān)?，用醋酸乙酯萃?次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾、濃縮。用乙醚-己烷使殘?jiān)M(jìn)行結(jié)晶析出，得到目標(biāo)物3(第一次54.3g，第二次51.2g，第三次7.9g；總量113.4g，427mmol，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H，(CH3)3C)，3.96(d，J＝5.7Hz，2H，CH2NH)，5.00(br，1H，CH2NH)，5.18(s，2H，CH2Ph)，7.34-7.38(m，5H，Ar-H)。
參考例44a的制造 將原料3(1.06g，4.00mmol)溶解于四氫呋喃(8.0mL)中，并冷卻至-78℃。接著，在10分鐘內(nèi)加入KHMDS(六甲基二硅烷基胺鉀)(0.5M溶液，9.0mL，1.1當(dāng)量)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。進(jìn)而加入異丁酰氯(0.46mL，1.1當(dāng)量)，在相同溫度下進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。然后，用飽和氯化銨來淬滅反應(yīng)液，使用醋酸乙酯-己烷(5∶1)萃取3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機(jī)層，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后過濾、濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)來精制殘?jiān)?，以無色油狀物的形式，得到目標(biāo)化合物4a(1.26g，94％)。
IR(液膜(純))2978，1747，1698，1457，1370，1216，1148，1028cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H，(CH)CH)，1.44(s，9H，(CH3)3C)，3.72-3.76(m，1H，(CH3)2CH)，4.48(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ19.6，27.8，34.6，45.6，66.9，83.7，128.4，128.5，135.4，152.1，168.9，180.2；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的計(jì)算值336.1811(M++1).實(shí)測值336.1811.
參考例5～94b～4f的制造通過與參考例4相同的方法來制造4b～4f。

表1

4b無色油狀物IR(液膜(純))2969，1747，1456，1370，1216，1149，1031cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.43(s，9H，(CH3)3C)，1.65-1.70(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H，CH3CH2CH2CO)，4.50(s，2H，CH2N)，5.17(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.7，18.4，27.8，39.8，45.3，66.9，83.7，128.4，128.4，128.6，135.4，152.2，169.0，175.6；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的計(jì)算值336.1811(M++1).實(shí)測值336.1804.
4c無色油狀物
IR(液膜(純))2974，1747，1694，1456，1336，1148，1010cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(s，9H，(CH3)3CCON)，1.44(s，9H，(CH3)3COCO)，4.33(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.33-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ27.1，27.8，27.9，43.1，48.3，66.0，66.9，83.2，127.6，127.9，128.3，128.3，128.4，128.5，135.4，152.7，169.1，184.6；HRMS(FAB，NBA)C19H28NO5的計(jì)算值350.1967(M++1).實(shí)測值350.1976.
4dIR(KBr)2971，2871，1746，1695，1455，1370，1148，1048，1027cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H，(CH3)3COCO)，1.53-1.94(m，8H，c-Pen-CH2)，3.80-3.85(m，1H，c-Pen-CH)，4.49(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.31-7.37(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.9，27.8，30.4，45.2，45.7，66.9，83.5，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，179.1；HRMS(FAB，NBA)C20H28NO5的計(jì)算值362.1967(M++1)。實(shí)測值362.1932。
4e白色固體IR(KBr)2931，2853，1737，1691，1450，1368，1323，1193，1146cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.42(m，4H，c-Hex-CH2)，1.67-1.80(m，4H，c-Hex-CH2)，1.91-2.05(m，2H，c-Hex-CH2)，3.46(tt，J＝3.3，11.2Hz，CHCON)，4.47(s，2H，CH2N)，5.15(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.7，25.9，27.8，29.7，44.4，45.7，66.9，83.6，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，179.1；HRMS(FAB，NBA)C21H30NO5的計(jì)算值376.2124(M++1)。實(shí)測值376.2148。
4f白色固體
IR(液膜(純))2929，2857，1741，1698，1457，1339，1149，1043cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.66(m，17H，c-Hep-H，(CH3)3C)，1.72-1.78(m，2H，c-Hep-H)，1.90-1.97(m，2H，c-Hep-H)，3.64-3.71(m，1H，CHCON)，4.47(s，2H，CH2CO2CH2Ph)，5.16(s，2H，CH2CO2CH2Ph)，7.30-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.5，27.8，31.6，45.2，45.6，66.9，83.5，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，180.1；HRMS(FAB，NBA)C22H32NO5的計(jì)算值390.2280(M++1).實(shí)測值390.2266.
參考例105a的制造 將4a的THF(四氫呋喃)溶液冷卻到-78℃。然后向該溶液中加入DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮)(2.0當(dāng)量)和LHMDS(六甲基二硅烷基胺鋰)(2.5當(dāng)量)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)，然后，用飽和氯化銨水溶液來淬滅反應(yīng)液。然后，用醋酸乙酯-己烷(5∶1)萃取3次。使用飽和碳酸氫鈉水溶液來洗滌該有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾、濃縮。用硅膠柱色譜精制殘?jiān)?，以無色油狀物的形式，得到目標(biāo)化合物5a。(收率85％)IR(液膜(純))3431，2977，1759，1715，1496，1367，1251，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H，(CH3)2CH)，1.44(s，9H，(CH3)3C)，2.94-2.99(m，1H，(CH3)3CH)，5.15-5.29(m，3H，CHNH，CH2Ph)，5.73(d，J＝7.0Hz，1H，CHNH)，7.31-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ17.4，18.7，28.2，38.4，62.1，68.0，80.5，128.4，128.6，134.7，154.8，166.7，205.1；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的計(jì)算值336.1811(M++1).實(shí)測值336.1816.
參考例11～155b～5f的制造用與參考例10相同的方法來制造5b～5f。

表2

5b無色油狀物IR(液膜(純))3432，2970，1759，1715，1496，1368，1253，1163cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.44(s，9H，(CH3)3CO)，1.52-1.62(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.52-2.60(m，2H，CH3CH2CH2CO)，5.05(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，5.16(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.29(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.74(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.31-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.4，16.8，19.5，27.8，28.2，42.4，63.7，68.0，80.5，128.4，128.6，134.7，154.9，166.6，201.0；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的計(jì)算值336.1811(M++1).實(shí)測值336.1788.
5cIR(液膜(純))3376，2977，1758，1713，1504，1368，1326，1252，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H，(CH3)3CCOCH)，1.43(s，9H，(CH3)3COCO)，5.15(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.20(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.52(m，2H，COCHNH)，7.29-7.37(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.1，28.2，44.7，57.0，67.7，80.6，128.3，128.5，128.6，154.8，167.6，208.0；HRMS(FAB，NBA)C19H28NO5的計(jì)算值350.1967(M++1).實(shí)測值350.1913.
5d
IR(液膜(純))3430，2967，2871，1759，1714，1489，1367，1254，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.94(m，17H，c-Pen-CH，(CH3)3CO)，3.14-3.18(m，1H，CHCOCHNH)，5.13-5.17(m，2H，CHNH，CH2Ph)，5.29(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.76(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.35-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.0，26.0，28.2，28.5，30.3，48.8，63.5，67.9，80.5，128.6，134.8，154.8，166.8，203.7；HRMS(FAB，NBA)C20H28NOC5的計(jì)算值362.1967(M++1).實(shí)測值362.1933.
5eIR(液膜(純))3431，2978，2932，2856，1755，1713，1495，1453，1368，1337，1251，1161cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.92(m，19H，c-Hex-CH2，(CH3)3CO)，2.64-2.68(m，1H，CHCOCHNH)，5.14(d，J＝12.1Hz，1H，CH2Ph)，5.18(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，5.31(d，J＝12.1Hz，1H，CH2Ph)，5.73(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，7.31-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.0，25.5，25.7，27.6，28.3，29.1，48.2，62.3，68.0，80.5，128.6，128.7，134.8，154.9，166.7，204.0；HRMS(FAB，NBA)C21H30NO5的計(jì)算值376.2124(M++1)。實(shí)測值376.2118。
5fIR(液膜(純))3429，2978，2928，2858，1754，1713，1492，1367，1338，1254，1163cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.93(m，21H，c-Hep-CH2，(CH3)3C)，2.88(s，1H，CHCOCHNH)，5.14(d，1H，J＝12.0Hz，CH2Ph)，5.18(d，1H，J＝7.6Hz，CHCOCHNH)，5.30(d，1H，J＝12.0Hz，CH2Ph)，5.73(d，J＝6.8Hz，1H，CHCOCHNH)，7.35-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.2，26.5，28.0，28.1，28.2，29.1，30.3，49.4，62.4，67.9，80.4，128.5，128.6，134.8，154.9，166.7，204.4；HRMS(FAB，NBA)C22H31NO5的計(jì)算值390.2280(M++1).實(shí)側(cè)值390.2263.
參考例166a的制造

將5a溶解于4mol/L的鹽酸-二噁烷中，在室溫下攪拌44小時(shí)，然后，濃縮該反應(yīng)液。在乙醚中粉碎殘?jiān)^濾得到目標(biāo)物6a。將該固體直接用于隨后的步驟中。(收率97％)IR(KBr)3403，2972，2936，2654，1762，1736，1523，1267cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.4Hz，3H，(CH3)2CH)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H，(CH3)2CH)，3.03-3.09(m，1H，(CH3)2CH)，5.24(d，J＝11.6Hz，2H，CH2Ph)，5.33(d，J＝12.0Hz，2H，CH2Ph)，5.47(s，1H，COCHN)，7.32-7.38(m，5H，Ar-H)，9.00(br)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ17.1，18.9，38.9，60.4，67.0，69.2，128.6，128.7，128.8，134.1，163.3，202.1；HRMS(FAB，NBA)C13H18NO3的計(jì)算值236.1287(M+-Cl)。實(shí)測值236.1272。
參考例17～216b～6f的制造用與參考例16相同的方法來制造6b～6f。

表3

6b
IR(KBr)2968，2935，2599，1750，1725，1459，1280，1226，1147cm-1；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ0.84(t，J＝7.6Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.50-1.62(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.64-2.80(m，2H，CH3CH2CH2CO)，5.32(d，J＝11.6Hz，1H，CH2Ph)，5.41(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，7.36-7.46(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ13.6，17.6，43.4，70.2，129.8，130.1，135.8，164.7，199.2；HRMS(FAB，NBA)C13H18NO5的計(jì)算值236.1287(M+-Cl)。實(shí)測值236.1275。
6cIR(KBr)2971，2900，2867，1747，1718，1543，1508，1265，1239cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H，(CH3)3C)，5.25(s，2H，CH2Ph)，5.62(s，1H，COCHN)，7.30-7.37(m，5H，Ar-H)，9.00(br)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.6，44.9，56.7，69.2，128.6，128.7，128.9，134.0，163.6，204.4；HRMS(FAB，NBA)C14H20NO3的計(jì)算值250.1443(M+-Cl)。實(shí)測值250.1438。
6dIR(KBr)2951，1746，1720，1508，1458，1269，1207cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-2.02(m，8H，c-Pen-H)，1.96-2.02(m，1H，c-Pen-H)，5.24(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.33-5.36(m，2H，CH2Ph，COCHNH3)，7.26-7.39(m，5H，Ar-H)，9.00(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.9，26.0，28.3，30.6，49.1，61.6，69.2，128.6，128.7，128.8，134.2，163.3，200.7；HRMS(FAB，NBA)C15H20NO3的計(jì)算值262.1443(M+-Cl)。實(shí)測值262.1445。
6e
IR(KBr)2931，2854，1747，1719，1509，1266cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.36(m，5H，c-Hex-H)，1.48-1.62(m，3H，c-Hex-H)，1.69-1.72(m，1H，c-Hex-H)，2.11-2.14(m，1H，c-Hex-H)，2.78(tt，J＝3.2，11.6Hz，1H，c-Hex-H)，5.21(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.38(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.53(s，1H，COCHNH3)，7.30-7.39(m，5H，Ar-H)，8.93(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ24.9，25.5，25.6，27.2，29.1，48.3，60.6，69.2，128.6，128.8，128.9，134.2，163,3，200.8；HRMS(FAB，NBA)C16H22NO3的計(jì)算值276.1600(M+-Cl)。實(shí)測值276.1602。
6fIR(KBr)2927，2624，1746，1720，1509，1459，1281，1198，1119cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.18(m，1H，c-Hep-H)，1.45-1.57(m，10H，c-Hep-H)，2.93-2.97(m，1H，c-Hep-H)，5.21(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.38(d，J＝13.2Hz，1H，CH2Ph)，5.40(s，1H，COCHNH3)，7.31-7.39(m，5H，Ar-H)，9.01(br，COCHNH3)；13C-NMR(100Hz，CDCl3)δ26.1，26.5，27.9，28.1，28.8，30.3，49.5，60.7，69.2，128.6，128.8，128.9，134.2，163.3，201，1；HRMS(FAB，NBA)C17H24NO3的計(jì)算值290.1756(M+-Cl)。實(shí)測值290.1765。
參考例22 在噁唑(102.8mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入TsOH·H2O(對甲苯磺酸一水合物)(230.0mg)，加熱回流25小時(shí)。濃縮該溶液，然后，在乙醚中粉碎。不對該粗品進(jìn)行精制地用于隨后的步驟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H，(CH3)2CH)，2.34(s，3H，Ar-CH3)，3.06(sep，J＝7.0Hz，1H，(CH3)2CH)，5.36(s，1H，CHNH2)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H，Ar-H)，8.46(s，2H，CHNH2).
參考例236g的制造 將異氰酸甲酯(2.97g，30mmol)、苯甲酰氯(2.97g，30mmol)、TEA(三乙胺)(12.6mL，90mmol)加入到THF(四氫呋喃)(50mL)中，在室溫下攪拌48小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤氪姿嵋阴?100mL)，依次用水、1mol/L HCl(50mL)、飽和N2HCO3(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉來干燥溶液，濾去沉淀，在減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜(100g，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制殘?jiān)?，以無色固體的形式得到噁唑化合物(4.07g，20mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.45～7.53(3H，m，Ar-H)，7.92(s，1H，oxazole-H)，8.00～8.12(2H，m，Ar-H)FT-IRνmax(KBr)3108，1717，1582，1561，1516，1495，1433，1354，1325，1312，1221，1195，1109，1087，1068，1010，936，767，688。
將噁唑化合物(2.26g，11.1mmol)溶于4mol/L鹽酸-二噁烷(18mL)和甲醇(18mL)中，在60℃下攪拌24小時(shí)。然后將該溶液冷卻至室溫，然后濃縮。將殘?jiān)苡诩状贾?，再次濃縮。反復(fù)進(jìn)行該操作5次，完全除去殘留鹽酸，然后用醚來洗滌所得到的固體，過濾。在醋酸乙酯和甲醇中對該固體進(jìn)行重結(jié)晶，以無色固體的形式得到化合物6g(1.42g，6.2mmol，56％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.77(s，3H)，7.60(t，J＝7.6Hz，2H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)8.17(dd，J＝1.6，8.8Hz2H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ(ppm)54.6，130.1，131.0，134.9，136.3，165.4，190.0；FABMS(NBA)m/z194(M-Cl-)+；FT-IRνmax(KBr)3441，2840，1739，1688，1597，1274，1217，684。
參考例246h的制造 與參考例23一樣，從相應(yīng)的噁唑得到目標(biāo)化合物(6h)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.77(s，3H)，5.23(s，2H)，6.04(s，1H)，7.1～7.5(m，7H，Ar-H)，8.14(d，J＝7.2Hz，2H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ(ppm)54.5，584，71.5，116.2，127.8，128.7，129.3，129.7，133.6，137.7，165.8，166.0，187.9；FABMS(NBA)m/z300(M-Cl-)+；FT-IRνmax(KBr)3445，2969，1759，1685，1603，1509，1276，1254，1222，1176，1075，832，743，697。
參考例25～296i～6m的制造 進(jìn)行與參考例23同樣的操作，制造化合物6i～6m。
另外，各化合物的結(jié)構(gòu)如下所示。
6iR＝對甲基苯基6jR＝間甲基苯基6kR＝β-萘基6lR＝2-呋喃基6mR＝對溴苯基各化合物的儀器分析數(shù)據(jù)如下所示。
6i1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.47(s，3H)，3.77(s，3H)，6.09(s，1H)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(2H，d，J＝8.0Hz；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ21.8，54.5，58.7，130.7，131.2，132.4，148,0，165.6，189.3；FT-IRνmax(KBr)2995，2826，2626，1739，1685，1604，1505，1434，1276，1220，1179，1074，968，942，863。
6j1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.45(s，3H)，3.81(s，3H)，6.11(s，1H)，7.4～7.6(2H，Ar-H)，7.9～8.0(2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ21.3，54.6，58.8，128.3，130.0，131.2，135.0，137.0，140,3，165.5，190.1；FT-IRνmax(KBr)3004，2813，2626，1737，1685，1602，1511，1434，1275，1228，1168，1072，948，889，866，785，685。
6k1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.75(s，3H)，6.30(s，1H)，7.6～7.75(2H，Ar-H)，7.9～8.15(4H，ArH)，8.82(1H，s，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ54.6，58.7，125.0，128.5，129.0，129.9，131.0，131.2，132.2，133.8，134.3，137.8，165.6，189.9；FT-IRνmax(KBr)3440，2819，1739，1688，1622，1594，1502，1434，1280，1236，1174，1008，937，811，760。
6l1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.82(s，3H)，5.78(s，1H)，6.80(1H，dd，J＝1.6，4.0Hz，Ar-H)，7.71(1H，d，J＝4.0Hz，Ar-H)，8.00(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ54.7，58.4，114.6，124.1，151.2，151.3，165.5，177.1；FT-IRνmax(KBr)3430，2973，2637，1752，1679，1590，1570，1504，1464，1404，1285，1252，1155，1088，1079，1036，1023，991，951，910，876，841，769。
6m1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.78(s，3H)，6.11(s，1H)，7.79(2H，Ar-H)，8.05(2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ547，589，131.5，132.6，133.4，133.9，165.2，189.3；FT-IRνmax(KBr)2810，1738，1689，1586，1497，1433，1405，1275，1213，1176，1134，1175，966，940，864，816，764，676。
實(shí)施例1β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造 在氬氣氛下，在schlenk管中混合[RuCl2(C6H6)]2(10.1mg)和(S)-BINAP(25.3mg)和DMF(N，N-二甲基甲酰胺)400μL。將該混合溶液脫氣后，在100℃攪拌10分鐘。將混合溶液的溫度降至室溫，然后在50℃減壓干燥2.5小時(shí)，作為催化劑，得到紅茶色的[RuCl2(S)-BINAP](dmf)n。將參考例2中制造的氯化1-甲氧基羰基-3-甲基-2-氧雜-丁基-銨(169.2mg)溶于甲醇(2.0mL)中，脫氣，然后用氬氣置換過的套管將該溶液加入到上述催化劑中。在氫氣(100atm)中在50℃下將溶液(用1.0mL甲醇洗滌殘?jiān)?，并同樣加?攪拌48小時(shí)。然后，濃縮反應(yīng)液，得到目標(biāo)化合物。
將所得到的粗品進(jìn)行苯甲?；ㄟ^儀器分析來確定de和ee。de是通過1H-NMR確定的，ee是通過HPLC確定的。
苯甲?；瘜⑺玫降拇制啡苡赥HF(四氫呋喃)(1.7mL)中。接著在0℃向溶液中加入BzCl(苯甲酰氯)(110μL)和TEA(三乙胺)(380μL)。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯和己烷，停止反應(yīng)。接著，進(jìn)行分液，依次用1mol/L的鹽酸溶液、碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機(jī)層，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。然后進(jìn)行過濾、濃縮。接著，用硅膠柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)對該殘?jiān)M(jìn)行分離精制，得到目標(biāo)物(162.1mg，兩步驟71％，de98％，56％ee)。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝85/15，流速0.5mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體10.6分鐘、2S，3S體15.6分鐘。
D25+35.4(0.99.CHCl3)；IR(液膜(純))3417，2962，1747，1633，1538，1455，1372，1062，1011cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.77(sep，J＝6.6Hz，1H，(CH3)2CH)，2.91(d，J＝8.2Hz，1H，CHOH)，3.62(dt，J＝3.3，8.6Hz，1H，CHOH)，3.82(s，3H，CO2CH3)，4.97(dd，J＝3.3，7.3Hz，1H，CHNH)，7.14(d，J＝6.6Hz，1H，NH)，7.44-7.48(m，2H，Ar-H)，7.52-7.56(m，1H，Ar-H)，7.82-7.85(m，2H，Ar-H)；HRMS(FAB，NBA)C14H20NO4的計(jì)算值266.1392(M+-1).實(shí)測值266.1408.
實(shí)施例2 除了將原料的鹽酸鹽改變?yōu)閰⒖祭?2中制造的甲苯磺酸鹽、使催化劑的使用量為6.7mol％之外，通過進(jìn)行與實(shí)施例1相同的操作，得到目標(biāo)物。(收率72％(兩步總計(jì))，de94％，ee22％)實(shí)施例3～11溶劑的效果除了對溶劑進(jìn)行各種改變之外，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的操作，制造目標(biāo)物。另外，相對于基質(zhì)，催化劑的使用量為3.8～4.6mol％。并且，收率是以兩步總計(jì)的形式來表示的。

表4

實(shí)施例12

將基質(zhì)改變?yōu)閰⒖祭?中制造的氯化2-環(huán)己基-1-甲氧基羰基-2-氧雜-乙基-銨，將溶劑改變?yōu)槎燃淄?，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的操作，得到目標(biāo)物(收率84％(兩步總計(jì))，de95％，ee96％)。
D26+35.5(1.07，CHCl3)；熔點(diǎn)94-97℃；IR(KBr)3545，3493，3281，2927，2854，1739，1630，1542，1363，1230，1209cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.30(m，5H，c-Hex-H)，1.42-1.51(m，1H，c-Hex-H)，1.65-1.84(m，4H，c-Hex-H)，2.03-2.06(m，1H，c-Hex-H)，2.94(d，J＝8.4Hz，1H，CHOH)，3.68(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，3.82(s，3H，CO2CH3)，4.97(dd，J＝3.2，7.6Hz，1H，CHNH)，7.18(d，J＝7.2Hz，NH)，7.44-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.56(m，1H，Ar-H)，7.82-7.84(m，2H，Ar-H)；HRMS(FAB，NBA)C17H24NO4的計(jì)算值306.1705(M++1)。實(shí)測值306.1724。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝85/15，流速0.5mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體11.2分鐘、2S，3S體15.3分鐘。
實(shí)施例13 在氬氣氛下，在schlenk管中混合[RuCl2(C6H6)]2(10.3mg)和(S)-BINAP(27.3mg)和DMF(N，N-二甲基甲酰胺)400μL。將該混合溶液脫氣后，在100℃攪拌10分鐘。將混合溶液的溫度降低至室溫，然后在50℃減壓干燥2.5小時(shí)，作為催化劑，得到紅茶色的(S)-BINAP-Ru(II)。將6a(271.8mg)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，脫氣后，用氬氣置換過的套管將其加入到上述催化劑中。在氫氣(100atm)中在50℃將溶液(用0.5mL二氯甲烷洗滌殘?jiān)⑼瑯蛹尤?攪拌48小時(shí)。然后，濃縮反應(yīng)液，得到目標(biāo)物。
將所得到的粗品進(jìn)行苯甲酰化，通過儀器分析確定de和ee。de是通過1H-NMR確定的，ee是通過HPLC確定的。
苯甲?；瘜⑺玫降拇制啡苡赥HF(四氫呋喃)(2.0mL)中。接著在0℃、向溶液中加入BzCl(苯甲酰氯)(130μL)和TEA(三乙胺)(440μL)。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯和己烷，使停止反應(yīng)。接著，進(jìn)行分液，依次用1mol/L的鹽酸、碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機(jī)層，使用無水硫酸鈉干燥。然后進(jìn)行過濾、濃縮。接著，用硅膠柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)分離精制該殘?jiān)?，得到目?biāo)物(收率87％(兩步驟合計(jì))，de＞99％，ee96％)。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝90/10，流速0.5mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體21.6分鐘、2S，3S體30.3分鐘。
D24+33.9(1.00，CDCl3)；熔點(diǎn)95.5-96℃；IR(KBr)3414，2961，2935，2858，1749，1647，1519，1192，1064cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.71(m，1H，(CH3)2CH)，2.92(d，J＝8.4Hz，1H，CHOH)，3.63(dt，J＝3.1，8.4Hz，1H，CHOH)，4.99(dd，J＝3.3，7.3Hz，1H，CHNH)，5.23(d，J＝12Hz，1H，CH2-Ph)，5.29(d，J＝12Hz，1H，CH2-Ph)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H，CHNH)，7.34-7.39(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.52-7.56(m，1H，Ar-H)，7.81-7.83(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ18.9，19.0，31.5，56.2，67.6，78.9，127.2，128.4，128.6，128.7，132.0，133.4，134.9，167.5，170.8；HRMS(FAB，NBA)C20H24NO4的計(jì)算值342.1705(M++1)。實(shí)測值342.1682.C20H23NO4的元素分析計(jì)算值C，70.36；H，6.79；N，4.10.實(shí)測值C，70.26；H，6.82；N，4.06.
實(shí)施例14～16溶劑的效果除了對溶劑的種類和催化劑的使用量進(jìn)行各種改變之外，進(jìn)行與實(shí)施例13相同的操作，制造目標(biāo)物。收率是以兩步總計(jì)的形式來表示的。

表5

實(shí)施例17～20反應(yīng)時(shí)間的研究除了改變反應(yīng)時(shí)間之外，進(jìn)行與實(shí)施例13相同的操作，制造目標(biāo)物。另外，相對于基質(zhì)，催化劑的使用量在3.9～4.1mol％的范圍內(nèi)。另外，收率是以兩步總計(jì)的形式來表示的。

表6

實(shí)施例21除了將溶劑改為二氯乙烷(CH2Cl3)、將反應(yīng)溫度改為100℃、將反應(yīng)時(shí)間改為3小時(shí)之外，進(jìn)行與實(shí)施例13相同的操作，制造目標(biāo)物。收率是以兩步總計(jì)的形式來表示的(收率90％(兩步總計(jì))，de93％，ee92％)。
實(shí)施例22～32除了改變基質(zhì)和溶劑之外，通過進(jìn)行與實(shí)施例13相同的操作，制造目標(biāo)物。收率是以兩步總計(jì)的形式來表示的。

表7

R＝n-丙基[α]D22+14.8(1.01，CHCl3)；熔點(diǎn)97-99℃；IR(KBr)3354，2958，2867，1737，1629，1578，1534，1254，1221cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2CH2)，1.28-1.56(m，4H，CH3CH2CH2)，3.29(d，J＝7.6Hz，1H，CHOH)，4.05-4.10(m，1H，CHOH)，4.93(dd，J＝3.2，6.8Hz，1H，CHNH)，5.21(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.31(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.14(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.26-7.56(m，8H，Ar-H)，7.82-7.84(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.8，18.9，35.3，58.3，67.7，73.1，127.2，128.2，128.4，128.7，132.1，133.3，134.9，168.0，170.3；HRMS(FAB，NBA)C20H24NO4的計(jì)算值342.1705(M++1)。實(shí)測值342.1699。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝90/10，流速0.5mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體26.6分鐘、2S，3S體32.3分鐘。
R＝t-丁基[α]D22+23.9(1.00，CHCl3)；IR(液膜(純))3373，3064，3033，2958，2908，2872，1731，1644，1538，1487，1177，1078cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，9H，(CH3)3C)，3.33(d，J＝10Hz，1H，CHOH)，3.67(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H，CHOH)，5.02(dd，J＝3.2，7.6Hz，1H，CHNH)，5.20(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.24(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H，CHNH)，7.34-7.40(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.55(m，1H，Ar-H)，7.78-7.81(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.0，35.4，54.5，67.6，81.1，127.1，128.5，128.6，132.0，133.4，134.6，167.3，171.1；HRMS(FAB，NBA)C21H26NO4的計(jì)算值356.1862(M-+1).實(shí)測值356.1827.
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALPAK AD(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝90/10，流速1.0mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體26.8分鐘、2S，3S體17.8分鐘。
R＝環(huán)戊基[α]D24+20.5(1.00，CHCl3)；熔點(diǎn)109-111℃；IR(KBr)3414，3342，2938，2867，1746，1644，1521，1488，1195cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.88(m，9H，c-Pen-H)，2.95(d，J＝8.0Hz，1H，CHOH)，3.78(dt，J＝2.8，8.8Hz，1H，CHOH)，4.92(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H，CHNH)，5.21(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.31(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.19(d，J＝6.4Hz，1H，CHNH)，7.34-7.39(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.56(m，1H，Ar-H)，7.81-7.84(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.1，25.5，29.0，29.8，43.5，57.3，67.5，78.0，127.2，128.4，128.6，132.0，133.4，135.0，167.6，170.5；HRMS(FAB，NBA)C22H26NO4的計(jì)算值368.1862(M++1)。實(shí)測值368.1870。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALPAK AD(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝90/10，流速1.0mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體25.2分鐘、2S，3S體28.9分鐘。
R＝環(huán)己基熔點(diǎn)125-127℃；IR(KBr)3403，2929，2849，1742，1647，1521，1483，1211cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.78(m，10H，c-Hex-CH2)，1.99(d，J＝12.1Hz，1H，CHC(OH)CHNH)，2.78(d，J＝8.8Hz，1H，CHOH)，3.66(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，4.99(dd，J＝2.9，7.3Hz，1H，CHNH)，5.18(d，J＝12.2Hz，1H，CH2Ph)，5.34(d，J＝12.2Hz，1H，CH2Ph)，7.17(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.32-7.56(m，8H，Ar-H)，7.81-7.83(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.6，26.1，29.0，29.2，40.9，55.7，67.5，77.9，127.2，128.5，128.6，131.9，133.5，135.0，167.4，170.8HRMS(FAB，NBA)C23H28NO4的計(jì)算值382.2018(M++1)。實(shí)測值382.1993。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALPAK AD(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝90/10，流速1.0mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體18.7分鐘、2S，3S體32.3分鐘。
R＝環(huán)庚基[α]D25+12.9(1.00，CHCl3)；IR(液膜(純))3418，3064，3033，2925，2854，1734，1646，1539，1190，1082cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.64(m，11H，c-Hep-H)，1.76-1.89(m，2H，c-Hep-H)，2.79(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H，CHOH)，3.70(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，5.01(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H，CHNH)，5.18(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.32(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，7.13(d，J＝7.0Hz，CHNH)，7.32-7.40(m，5H，Ar-H)，7.42-7.46(m，2H，Ar-H)，7.51-7.55(m，1H，Ar-H)，7.80-7.82(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.1，26.2，28.2，28.9，30.6，42.3，55.8，67.5，77.6，127.2，128.5，128.6，131.9，133.5，135.0，167.4，170.9；HRMS(FAB，NBA)C24H30NO4的計(jì)算值396.2175(M++1)。實(shí)測值396.2195。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝90/10，流速0.5mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體30.5分鐘、2S，3S體34.7分鐘。
實(shí)施例33～43將基質(zhì)改變?yōu)閰⒖祭?中制造的氯化2-環(huán)己基-1-甲氧基羰基-2-氧雜-乙基-銨，研究各種反應(yīng)條件。
轉(zhuǎn)化率意味著，用HPLC分析反應(yīng)液，并按下式計(jì)算出來的基質(zhì)與生成物的峰面積的值。另外，式中，4.37這個(gè)數(shù)字是用于校正測定波長處的基質(zhì)與生成物的靈敏度比所使用的值。
轉(zhuǎn)化率＝生成物的面積/(生成物的面積+基質(zhì)的面積/4.37)×100轉(zhuǎn)化率的分析條件分析方法HPLC(島津LC 10Avp)，反相等度洗脫分析。
色譜柱L-柱ODS(化學(xué)物質(zhì)評價(jià)技術(shù)研究機(jī)構(gòu))φ4.6mm×250mm+CAPCELLPAKSCX UG80(株式會(huì)社資生堂)φ4.6mm×250mm流動(dòng)相乙腈/100mM KH2PO4緩沖溶液＝2/8(v/v)流速1.0ml/分鐘檢測UV 215nm保留時(shí)間基質(zhì)21.8分鐘、生成物23.4分鐘。
ee是用HPLC對生成物苯甲酰化后的化合物分析來確定的。ee的分析條件分析方法HPLC(島津LC 10Avp)，正相等度洗脫分析。
色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝85/15(v/v)流速0.5ml/分鐘檢測UV 254nm保留時(shí)間R體11.2分鐘、S體15.3分鐘。
或
表8

實(shí)施例44以[Ir(cod)Cl]2-(S)-MeO-Biphep-NaI為催化劑的制造方法

通過凍融法(freeze-thaw method)，對在二氯甲烷(1.0mL)中加入有[Ir(cod)Cl]2(2.5mg，0.0037mmol)、(S)-MeO-Biphep(5.8mg，0.01mmol)和碘化鈉(2.3mg，0.015mmol)的溶液進(jìn)行脫氣。
在氬氣氛下、在室溫下將溶液攪拌10分鐘。
在真空下干燥所得到的黃色催化劑。在氬氣氛下將參考例23中制造的6g(57.4mg，0.25mmol)、NaOAc(醋酸鈉)(20.5mg，0.25mmol)和脫氣的AcOH(醋酸)(1.2mL)加入到該催化劑中。在室溫下、在氫氣壓為100大氣壓下攪拌混合溶液。在攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)溶液加入到1mol/L鹽酸(3.0mL)中，使用5mL乙醚洗滌。在40℃或以下、在減壓下濃縮干燥所得到的水層，在殘?jiān)屑尤霟o水乙醇并粉碎。濾去白色固體，在減壓下對所得到的透明濾液進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)苡赥HF(四氫呋喃)(3mL)中，然后，在0℃、加入PhCOCl(苯甲酰氯)(35.2mg，0.25mmol)和Et3N(三乙胺)(75.9mg，0.75mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入水和醋酸乙酯(10mL)，依次用1mol/L的鹽酸(5mL)、飽和小蘇打水(5mL)、飽和食鹽水來洗滌其有機(jī)層，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，濾去沉淀物，然后在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜(20g，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)精制所得到的殘?jiān)?，以無色固體的形式得到N-苯甲?；?57.8mg，0.19mmol，77％，＞99％de，89.6％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.79(3H，s)，4.56(1H，d，J＝5.6Hz)，5.24(1H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，5.40(1H，dd，J＝3.6，5.6Hz)，6.87(1H，brd)，7.2～7.4(5H，m，Ar-H)，7.4～7.5(2H，m，Ar-H)，7.5～7.6(1H，m，Ar-H)，7.7～7.8(2H，m，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)52.6，59.4，75.1，125.9，127.1，128.0，128.3，128.6，132.1，133.0，139.1；FT-IRνmax(KBr)3338，1744，1644，1525，1229，1173，693.；FABMS(NBA)m/z300(M+1)；HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)，流動(dòng)相正己烷/異丙醇＝85/15，流速1.0mL/分鐘，保留時(shí)間2R，3R體8.6分鐘、2S，3S體12.0分鐘。
實(shí)施例45～49除了改變添加物(碘化合物)、醋酸鹽、溫度和反應(yīng)時(shí)間之外，通過進(jìn)行與實(shí)施例44相同的操作，制造目標(biāo)物。收率是以兩步總計(jì)的形式來表示的。
另外，催化劑的使用量，相對于基質(zhì)，銥的使用量為3mol％，相對于銥的使用量，(S)-Me-O-Biphep的使用量為1.33當(dāng)量(4/3)。
另外，表中，碘化合物的量表示相對于銥的使用量的當(dāng)量數(shù)，醋酸鹽的量表示相對于基質(zhì)的當(dāng)量數(shù)，TBAI表示碘化四正丁基銨。

表9

實(shí)施例49～56除了改變基質(zhì)、添加物(碘化合物)、溫度和反應(yīng)時(shí)間之外，通過進(jìn)行與實(shí)施例44相同的操作，制造目標(biāo)物。收率是以兩步總計(jì)的形式來表示的。
另外，基質(zhì)的使用量∶銥的使用量∶(S)-Me-O-Biphep的使用量∶添加物(碘化合物)的使用量＝100∶3∶4∶6，使用相對于基質(zhì)為1當(dāng)量的醋酸鹽(醋酸鈉)。
表中，OBn表示芐氧基、Ph表示苯基、Me表示甲基、Pr表示丙基、β-Nap表示β-萘基、TBAI表示碘化正丁基銨。

表10

實(shí)施例57～74將實(shí)施例44的配體改變?yōu)?S)-BINAP，并改變各種條件，制造目標(biāo)化合物。收率是以兩步總計(jì)的形式來表示的。
另外，基質(zhì)的使用量∶銥的使用量∶(S)-BINAP的使用量＝100∶3∶4。
表中，添加物的量表示相對于銥的使用量的當(dāng)量數(shù)，醋酸鹽的量表示相對于基質(zhì)的當(dāng)量數(shù)，另外，溶劑的種類意味著下述符號(hào)。
A 乙醇B 正丙醇C 異丙醇D 甲醇∶苯＝1∶2E 正丙醇∶四氫呋喃＝1∶2F 異丙醇∶醋酸＝1∶1G 四氫呋喃∶醋酸＝1∶1H 醋酸另外，Phta表示苯二甲酰亞胺，TBAB表示溴化四正丁基銨，TBAI表示碘化四正丁基銨。

表11

實(shí)施例75除了將配體改變?yōu)?S)-T-BINAP之外，通過進(jìn)行與實(shí)施例64相同的操作，得到目標(biāo)物。(收率85％(兩步總計(jì))，de＞99％，ee71％)。
工業(yè)可利用性通過本發(fā)明，可以有效率地制造作為醫(yī)藥·農(nóng)藥的中間體有用的光學(xué)活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的反式異構(gòu)體。
權(quán)利要求
1.一種式(2)或式(3)所示的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法， {式中，R1表示C1-20烷基[該C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[該芳基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、或者C4-12芳基[該芳基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基可被C4-12芳基(該芳基可被鹵素原子任意取代)任意取代]或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]，R2表示C1-20烷基[該C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[該芳基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、或者C4-12芳基[該芳基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、或CONR4R5(式中R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]}，其特征在于，在酸的存在下，通過不對稱催化氫化反應(yīng)將式(1)所示的α-氨基?；姿狨セ衔餁浠?， (式中，R1和R2表示與上述相同的含義)。
2.如權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的催化劑為具有光學(xué)活性的膦配體的、周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物。
3.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為釕、銥或銠，光學(xué)活性的膦配體為光學(xué)活性雙齒膦配體。
4.如權(quán)利要求3所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為釕，光學(xué)活性雙齒膦配體為式(4)， (式中，R3為氫原子、甲基或叔丁基，絕對構(gòu)型為S或R的任一種)。
5.如權(quán)利要求4所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物為RuHX1(R3-BINAP)2、RuX22(R3-BINAP)或Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)(式中，R3-BINAP表示上式(4)所示的光學(xué)活性雙齒膦配體，Et表示乙基，X1和X2分別表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，該絡(luò)合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進(jìn)一步配位)。
6.如權(quán)利要求5所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族過渡金屬的絡(luò)合物為RuX22(R3-BINAP)(式中，X2和R3-BINAP表示與上述相同的含義，該絡(luò)合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進(jìn)一步配位)。
7.如權(quán)利要求6所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，使用被N，N-二甲基甲酰胺或苯進(jìn)一步配位了的RuX22(R3-BINAP)(式中，X2表示Cl，R3-BINAP表示與上述相同的含義)。
8.如權(quán)利要求3所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為銥，光學(xué)活性雙齒膦配體為R3-BINAP(R3-BINAP表示與上述相同的含義)或式(5)所示的化合物， [式中，R6表示苯基、萘基(該苯基和萘基可被C1-6烷基或C1-6烷氧基任意取代)、環(huán)戊基或環(huán)己基，R7表示甲基或甲氧基，R8表示氫原子、甲基、甲氧基或氯原子，R9表示氫原子、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二乙基氨基，絕對構(gòu)型為S或R的任一種]。
9.如權(quán)利要求8所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，在反應(yīng)體系中加入醋酸鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，當(dāng)制備上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物時(shí)，添加碘化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述光學(xué)活性雙齒膦配體為上式(5)所示的化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，當(dāng)制備上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡(luò)合物時(shí)，使用[Ir(cod)Cl]2(式中，cod為1，5-環(huán)辛二烯)。
13.如權(quán)利要求1～12的任一項(xiàng)所述的光學(xué)活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述酸為強(qiáng)酸。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于，提供一種有效率地制造作為醫(yī)藥·農(nóng)藥中間體有用的光學(xué)活性的β－羥基－α－氨基羧酸衍生物的反式異構(gòu)體的方法。本發(fā)明通過提供下述方法解決了上述課題，即，一種式(2)或(3)所示的光學(xué)活性的β－羥基－α－氨基羧酸衍生物的制造方法[式中，R
文檔編號(hào)B01J31/24GK1823034SQ20048001982
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月10日
發(fā)明者濱田康正, 牧野一石 申請人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社