專利名稱：一種反式4-氨基-1-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種金剛烷衍生物的合成方法，具體來說是一種高收率、高純度的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
金剛烷(Adamantane，簡稱ADH)是一種周正對(duì)稱、非常穩(wěn)定的籠狀烴。金剛烷及其衍生物被譽(yù)為新一代的精細(xì)化工原料，在醫(yī)藥、功能高分子、香料、化妝品、表面活性劑、潤滑劑、照相感光材料等方面有廣泛的應(yīng)用。金剛烷在醫(yī)藥上主要用途是用于制造各種特效藥物。利用金剛烷的脂溶性可合成多種特效新藥，如鹽酸金剛烷胺是臨床應(yīng)用較久的抗病毒藥物，可用于預(yù)防治療甲型流感病毒引起的上呼吸道疾病，也可用于治療腦血管障礙癥和老年癡呆癥；鹽酸金剛乙胺主要應(yīng)用于由A型流感病毒引起的畜禽疾病及畜禽感冒期間的治療，同時(shí)還具有解熱和提高體液免疫力的作用，豬傳染性胃腸炎病毒有抑制作用，對(duì)敗血癥、病毒性肺炎等也有療效；鹽酸美金剛主要治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。反式4-氨基-I-輕基金剛燒鹽酸鹽(trans-4-Aminoadamantan-l-olHydrochloride)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，已經(jīng)有一些成功案例的報(bào)道。目前已有羅氏、鹽野義、比利時(shí)詹森藥業(yè)公司、雅培公司、默克、強(qiáng)生等多家公司將反式4-氨基-I-羥基金剛烷應(yīng)用到新型藥物分子的設(shè)計(jì)和篩選中。目前，很多藥物處在高血脂癥、糖尿病、肥胖、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、高血糖等病癥治療的二期或三期臨床試驗(yàn)中，因此反式4-氨基-I-羥基金剛烷具有巨大的應(yīng)用前景，是一種良好的醫(yī)用中間體，所以提高生產(chǎn)量和生產(chǎn)率是制備本產(chǎn)品的重要條件。目前反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法有過較多報(bào)道，但目前的方法對(duì)產(chǎn)品的合成制備存在不同的缺點(diǎn)，有的方法沒有順反異構(gòu)的選擇性，導(dǎo)致收率很低，有的方法用到手性助劑和大量昂貴的金屬催化劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。目前的合成方法總結(jié)有如下幾種
I、氧化法專利US5395846報(bào)道以2-金剛烷胺為原料，用濃硝酸和濃硫酸的混合物進(jìn)行氧化，得到4-氨基-I-羥基金剛烷，再用鹽酸酸化成鹽酸鹽，最后在甲醇中重結(jié)晶得到反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽。該路線需用大量強(qiáng)氧化性酸，后又用大量堿中和，同時(shí)氧化得到的4-氨基-I-羥基金剛烷沒有順反選擇性，反應(yīng)收率很低(20%左右)，不適應(yīng)于大規(guī)模生產(chǎn)。2、(s)-a-苯乙胺法專利 US2007/0225280，CN200780049065. 3，以及Tetrahedron Letters 2006 47(46) 8063-7等報(bào)道以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，用手性試劑(s)-a-苯乙胺作為順反異構(gòu)誘導(dǎo)體，兩者先生成手性中間體，接著在一些助劑的催化下用銠/炭或氫氧化鈀/炭加氫還原得手性氨基化合物，再在鈀/炭催化下脫去I-苯基乙基，得到4-氨基-I-金剛烷醇，最后酸化成鹽酸鹽，甲醇重結(jié)晶得反式4-氨基-I-金剛烷醇鹽酸鹽。此路線對(duì)順反比例有較高的選擇性，反式產(chǎn)品和順式產(chǎn)品的比例約為4:1，但該法需用到價(jià)格昂貴的手性試劑，成本較高，路線長，操作復(fù)雜，原子不經(jīng)濟(jì)，不適合工業(yè)化、生產(chǎn)。3、羥胺還原法專利 CN200910192000. 5 和專利 CN2010101512323. 0 均報(bào)道了一
種合成反式4-氨基-I-金剛烷醇鹽酸鹽的方法，都是采用5-羥基-2-金剛烷酮為原料，加入鹽酸羥胺和雷尼鎳或者Ni-Al合金的方法來制備反式4-氨基-I-羥基金剛烷醇鹽酸鹽，但該方法順式和反式產(chǎn)品沒有選擇性，收率較低，以5-羥基-2-金剛烷酮計(jì)，收率僅為20-35%。4、氨甲醇鈀碳還原法 法專利US2007/0225280報(bào)道以5_羥基_2_金剛烷酮為原料，在鈀炭催化氫化下，與氨的甲醇溶液直接胺化，得4-氨基-I-金剛烷醇，再酸化得鹽酸鹽，甲醇重結(jié)晶得反式4-氨基-I-金剛烷醇鹽酸鹽。此路線用7摩爾每升的氨甲醇溶液進(jìn)行氨化，該試劑難于制備，價(jià)格昂貴，也不適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，目前文獻(xiàn)報(bào)道的反式4-氨基-I-羥基金剛烷的合成方法存在著成本過高、收率或者純度較低以及順式4-氨基-I-羥基金剛烷比例過高等缺點(diǎn)，因此開發(fā)一種以高收率、高純度同時(shí)成本較低的生產(chǎn)反式4-氨基-I-羥基金剛烷的方法非常有必要。

發(fā)明內(nèi)容
為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種高收率、高純度、順式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽比例小、同時(shí)成本較低的生產(chǎn)反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的方法。本發(fā)明的發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟
步驟一以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，用氨水作為反應(yīng)體系，在(T50攝氏度下反應(yīng)4-16小時(shí)，生成5-羥基-2-金剛烷亞胺；
步驟二 在步驟一得到的5-羥基-2-金剛烷亞胺體系中，加入按5-羥基-2-金剛烷亞胺重量計(jì)的5-50%的鈀碳，通入氫氣，在氫氣壓力為1-20個(gè)大氣壓和反應(yīng)溫度為20-80攝氏度下進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，得到4-氨基-I-羥基金剛烷，加壓濃縮至干，得到包含順式和反式混合的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品；
步驟三將4-氨基-I-羥基金剛烷粗品溶解在質(zhì)量為其2-10倍的溶劑中，在0-10攝氏度下，經(jīng)酸化劑酸化成鹽后，攪拌，回流，再冷卻析晶得到反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽。該方法的合成路線如下所示
NH2^Tx.NH2HC!
A ^ --_ J^J^J —-^ /4- J
HO ^HO HO
作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，所述的步驟一中氨水的用量為5-羥基-2-金剛烷酮的5-20重量倍，以保證反應(yīng)的順利進(jìn)行。作為更優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，所述的步驟一中氨水的用量為5-羥基-2-金剛烷酮的8-12重量倍，在保證反應(yīng)順利進(jìn)行條件下，能更經(jīng)濟(jì)，合理控制生產(chǎn)成本。
作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，所述的步驟二中鈀碳的用量為5-羥基-2-金剛烷酮重量的5-15%，在保證反應(yīng)順利進(jìn)行條件下，能更經(jīng)濟(jì)，合理控制生產(chǎn)成本。
作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，所述的步驟二中氫化還原反應(yīng)的壓力為1-5個(gè)大氣壓，在保證反應(yīng)順利進(jìn)行條件下，能更安全的控制生產(chǎn)。作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，所述的步驟二中氫化還原反應(yīng)的溫度為20-60攝氏度，在保證反應(yīng)順利進(jìn)行條件下，能更安全、更經(jīng)濟(jì)的控制生產(chǎn)。作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，所述的步驟三中用到的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇中的一種或多種。利用順式的4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽和反式的4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽在這些溶劑中有溶解度上的差異，能較好的進(jìn)行產(chǎn)品的精制。更為優(yōu)選是，步驟三中用到的溶劑為甲醇或乙醇，能更經(jīng)濟(jì)，合理控制生產(chǎn)成本。作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，所述的步驟三中用到的酸化劑為三甲基氯硅烷或氯化氫的甲醇溶液或氯化氫的乙醇溶液，酸化劑的用量為4-氨基-I-羥基金剛烷粗品重量的I. 05-1. 50倍，以到達(dá)4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽成鹽的目的。作為更優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，所述的步驟三中用到的酸化劑為三甲基氯硅烷或氯化氫的甲醇溶液或氯化氫的乙醇溶液，酸化劑的用量為4-氨基-I-羥基金剛烷粗品重量的I. 05-1. 20倍，可以更經(jīng)濟(jì)、合理控制生產(chǎn)成本。作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其中，酸化成鹽的方式是將酸化劑采用滴加的方式，加入到溫控為0-10攝氏度的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品的溶液中，可以更好的控制生產(chǎn)操作和控制產(chǎn)品質(zhì)量。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于
I、采用廉價(jià)易得的氨水作為反應(yīng)體系，同時(shí)作為氨基給體，避免使用其他氨基給體，具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的要求。2、本發(fā)明通過催化、壓力和溫度控制，得到的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品中反式產(chǎn)品的比例相對(duì)其他方法更高，本發(fā)明反式和順式產(chǎn)品的比例為4:1，也避免了使用其他方法中的順反異構(gòu)誘導(dǎo)體(如手性試劑(s)-a-苯乙胺)，大大提高了反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的收率，本發(fā)明方法的收率達(dá)到了 65-75%。3、本發(fā)明反應(yīng)步驟少，操作方便，制備4-氨基-I-羥基金剛烷粗品為一鍋法，有利于大生產(chǎn)的開展。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施并不局限于下面的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā)明保護(hù)范圍。
在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所有的設(shè)備和原料等均可從市場購得或是本行業(yè)常用的。實(shí)施例I
一種反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟
(I)制備5-羥基-2-金剛烷亞胺
向500 mL的氫化釜中，加入5-羥基-2-金剛烷酮(20. 0 g，120 mmol)和200 mL氨水， 密閉體系，室溫?cái)嚢?6 h，生成5-羥基-2-金剛烷亞胺。(2)制備4-氨基-I-羥基金剛烷粗品
向上述5-羥基-2-金剛烷亞胺體系中，加入4. 0 g鈀碳，置換氮?dú)夂?，通入氫氣，壓力?br> 5個(gè)大氣壓，升溫至60°C，攪拌反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去催化劑鈀碳、洗滌，濃縮母液，得到白色固體，真空干燥后得4-氨基-I-羥基金剛烷粗品19. 5g，經(jīng)測試，得到的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品中順式和反式4-氨基-I-羥基金剛烷粗品比例為I :4。(3)制備反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽
將上述得到的真空干燥后的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品19. 5g，投到帶機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、滴液漏斗的250 mL三口瓶中，再加入160 mL甲醇，攪拌降溫到(T4°C后，緩慢向上述懸濁液滴加三甲基氯硅烷(13. 4 g，120 mmol)，控制滴加過程溫度<7°C。滴加完畢后保溫I h后，緩慢升溫，加熱回流6 h后，緩慢降溫，2(T25 °C攪拌16 h。抽濾得白色固體，用甲醇洗滌后，收集濾餅。濾餅在60°C下真空干燥，得到白色固體粉末17. 0 g，總收率為69.8%。經(jīng)檢測，產(chǎn)品的GC純度>99%，反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽比例>99. 0%。實(shí)施例2
一種反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟
(I)制備5-羥基-2-金剛烷亞胺
向500 mL的氫化釜中，加入5-羥基-2-金剛烷酮(20. 0 g，120 mmol)和150 mL氨水，密閉體系，室溫?cái)嚢?6 h，生成5-羥基-2-金剛烷亞胺。(2)制備4-氨基-I-羥基金剛烷粗品
向上述5-羥基-2-金剛烷亞胺體系中，加入2. 0 g鈀碳，置換氮?dú)夂?，通入氫氣，壓力?0個(gè)大氣壓，升溫至60°C，攪拌反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去催化劑鈀碳、洗滌，濃縮母液，得到白色固體，真空干燥后得4-氨基-I-羥基金剛烷粗品19. 6g，經(jīng)測試，得到的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品中順式和反式4-氨基-I-羥基金剛烷粗品比例為I :4。(3)制備反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽
將上述得到的真空干燥后的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品19. 6g，投到帶機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、滴液漏斗的250ml三口瓶中，再加入160 mL乙醇，攪拌降溫到(T4°C后，緩慢向上述懸濁液滴加三甲基氯硅烷(16.7 g,150 mmol)，控制滴加過程溫度<7°C。滴加完畢后保溫I h后，緩慢升溫，加熱回流IOh后，緩慢降溫，2(T25 °C攪拌16 h。抽濾，得到白色固體，用乙醇洗滌后，收集濾餅。濾餅在60°C下真空干燥，得到白色固體粉末16. 5 g，總收率為67. 6%。經(jīng)檢測，產(chǎn)品的GC純度>99%，反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽比例>99. 0%。實(shí)施例3
一種反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟
(I)制備5-羥基-2-金剛烷亞胺向1000 mL的氫化爸中，加入5-輕基-2-金剛燒酮(40. O g, 2400 mmol)和600 mL氨水中，密閉體系，加熱至50攝氏度，攪拌16 h，生成5-羥基-2-金剛烷亞胺。(2)制備4-氨基-I-羥基金剛烷粗品
將上述5-羥基-2-金剛烷亞胺體系降溫至25攝氏度，加入8. O g鈀碳，置換氮?dú)夂?，通入氫氣壓力?個(gè)大氣壓，升溫至60°C，攪拌反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去催化劑鈀碳、洗滌，濃縮母液，得到白色固體，真空干燥后得4-氨基-I-羥基金剛烷粗品39. 2g，經(jīng)測試，得到的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品中順式和反式4-氨基-I-羥基金剛烷粗品比例為I 4o(3)制備反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽
將上述得到的真空干燥后的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品39. 2 g，投到帶機(jī)械攪拌、溫 度計(jì)、滴液漏斗的500 ml三口瓶中，再加入160 mL氯化氫的甲醇溶液，攪拌降溫到(T4°C后，保溫I h后，緩慢升溫，加熱回流6 h后，緩慢降溫，2(T25 °C攪拌16 h。抽濾得白色固體，用甲醇洗滌后，收集濾餅。濾餅在60°C下真空干燥，得到白色固體粉末31. 8 g，總收率為65%。經(jīng)檢測，產(chǎn)品的GC純度>99%，反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽比例>99. 0%。
權(quán)利要求
1.一種反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，用氨水作為反應(yīng)體系，在(Γ50攝氏度下反應(yīng)4-16小時(shí)，生成5-羥基-2-金剛烷亞胺； 步驟二 在步驟一得到的5-羥基-2-金剛烷亞胺體系中，加入按5-羥基-2-金剛烷亞胺重量計(jì)的5-50%的鈀碳，通入氫氣，在氫氣壓力為1-20個(gè)大氣壓和反應(yīng)溫度為20-80攝氏度下進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，得到4-氨基-I-羥基金剛烷，加壓濃縮至干，得到包含順式和反式混合的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品； 步驟三將4-氨基-I-羥基金剛烷粗品溶解在質(zhì)量為其2-10倍的溶劑中，在0-10攝氏度下，經(jīng)酸化劑酸化成鹽后，攪拌，回流，再冷卻析晶得到反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟一中氨水的用量為5-羥基-2-金剛烷酮的5-20重量倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟一中氨水的用量為5-羥基-2-金剛烷酮的8-12重量倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟二中鈀碳的用量為5-羥基-2-金剛烷酮重量的5-15%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟二中氫化還原反應(yīng)的壓力為1-5個(gè)大氣壓。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟二中氫化還原反應(yīng)的溫度為20-60攝氏度。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟三中用到的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟三中用到的酸化劑為三甲基氯硅烷或氯化氫的甲醇溶液或氯化氫的乙醇溶液，酸化劑的用量為4-氨基-I-羥基金剛烷粗品重量的I. 05-1. 50倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或8所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟三中的酸化劑的用量為4-氨基-I-羥基金剛烷粗品重量的I. 05-1. 20倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的反式4-氨基-I-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，酸化成鹽的方式是將酸化劑采用滴加的方式，加入到溫控為0-10攝氏度的4-氨基-I-羥基金剛烷粗品的溶液中。
全文摘要
本發(fā)明涉及金剛烷衍生物合成領(lǐng)域，公開了一種反式4-氨基-1-羥基金剛烷鹽酸鹽的合成方法，以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，以氨水作為溶劑，經(jīng)鈀碳?xì)浠€原得到4-氨基-1-羥基金剛烷，再酸化成鹽后得到反式4-氨基-1-羥基金剛烷鹽酸鹽。本發(fā)明的方法采用廉價(jià)易得的氨水作為反應(yīng)體系，具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的要求；同時(shí)，本發(fā)明反應(yīng)步驟少，操作方便，收率高，有利于大生產(chǎn)的開展。
文檔編號(hào)C07C215/44GK102633659SQ201210042070
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月23日
發(fā)明者任漢城, 徐寶杭, 汪武衛(wèi), 郭振榮 申請(qǐng)人:浙江普洛康裕制藥有限公司