專利名稱：頭孢菌素異構(gòu)體的分離的制作方法
本專利申請(qǐng)是CN94118099.9的分案申請(qǐng)。原申請(qǐng)日是1994年11月16日；原申請(qǐng)的發(fā)明名稱是“頭孢菌素異構(gòu)體的分離”。
本發(fā)明涉及減少式I所示的Z/E(順/反)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸中的E-(反式)異構(gòu)體比例的方法，式I為
已知，在革蘭陰性系列中，Z-構(gòu)形有決定頭孢菌素最終產(chǎn)物之有益性質(zhì)的特性。因此，為了最佳的效果，要求活性化合物中的E-異構(gòu)體含量盡可能少。
生產(chǎn)這些抗菌素或其中間體的合成方法，得到混有E-異構(gòu)體的Z-異構(gòu)體。
在EP0420608的實(shí)例37中，記載了7-β-苯基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸-4-甲氧基芐基酯的生產(chǎn)。根據(jù)其中所給的H-NMR數(shù)據(jù)，得到的是Z/E異構(gòu)體的混合物。在生產(chǎn)所要的活性化合物期間，得到的是異構(gòu)體混合物。
按照J(rèn)ournal of Antibiotics vol.XLlll，No.8，pages 1047-1050(1990)，制得的7-β-苯基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸-4-甲氧基芐基酯，其Z/E的比為4.7/1，并指出，在此階段異構(gòu)體難以分離。因此，分離是在后一階段進(jìn)行，在除去苯基乙?；?，在保護(hù)的活性物質(zhì)側(cè)鏈上進(jìn)行再?；?，并除去保護(hù)基。
在Chem.Pharm.Bull.39(9)，2433-2436(1991)中，敘述了用結(jié)晶法從Z/E異構(gòu)體混合物中部分分離E-異構(gòu)體后，接著用苯和乙酸乙酯在硅膠上進(jìn)行色譜分離，而得7-β-苯基乙酰基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸-4-甲氧基芐基酯的純Z-異構(gòu)體。用于色譜法的溶劑混合物和色譜材料的再生比較困難，而苯是一種由于其致癌作用而不應(yīng)再使用的溶劑。
按照EP 0236231的參考例1，得到的相似的二苯甲基酯是純的Z-式，只不過(guò)，在進(jìn)行色譜階段中是用苯/乙酸乙酯作為洗脫液。在EP0175610的參考例1中，敘述了以同樣的方式分離7-苯氧基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯中純的Z-異構(gòu)體。
在EP 597429中敘述的式I化合物的另一生產(chǎn)方法，該方法是按如下反應(yīng)圖式進(jìn)行的
在以上各式中，R為甲硅烷基保護(hù)基，X為-P+(R4)3I-或-P(O)(OR4)2和X+是-P+(R4)3或-P(O)(OR4)2Y。R4代表低級(jí)烷基或芳基和Y代表來(lái)自堿金屬的陽(yáng)離子或有機(jī)堿的質(zhì)子化形式。也敘述了E-式含量為約20％或更多的式I化合物的Z/E混合物及其制法。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，我們意想不到地發(fā)現(xiàn)，C＝C雙鍵上氫原子為反式構(gòu)型的式為Ia的7-氨基-3[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z-(反式)異構(gòu)體或如Z異構(gòu)體含量高的Z/E混合物可以用作生產(chǎn)高效寬譜的抗菌素中間體，所說(shuō)抗菌素例如式如下的cefditoren pivoxil。式Ia和所說(shuō)抗菌素式為
另一方面，我們意想不到地發(fā)現(xiàn)，4和7位未保護(hù)的，有一定含量的E異構(gòu)體的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物，通過(guò)胺鹽或色譜法可轉(zhuǎn)化為E異構(gòu)體含量更低的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
因此，本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了通過(guò)a)將7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物的胺鹽結(jié)晶并轉(zhuǎn)化此胺鹽為7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸，或b)使Z/E混合物經(jīng)色譜分離，簡(jiǎn)單而有效的減少7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的方法。
上述方法可以是例如至少部分分離E-和Z-異構(gòu)體的方法和/或是例如提高Z-異構(gòu)體含量或提供純的Z-異構(gòu)體的減少Z/E混合物中E-異構(gòu)體含量的方法。
方法a)可以按以下所述來(lái)完成
胺鹽可以在質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞溶劑中形成。
式I化合物可與胺，有機(jī)溶劑或溶劑混合物和任意地與水混合，得到溶液或懸浮液。適合的有機(jī)溶劑是例如醇如甲醇，乙醇，異構(gòu)的丙醇或異構(gòu)的丁醇中的一種；酮如丙酮或甲·乙酮；酰胺如二甲基甲酰胺；酯如乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯；腈如乙腈；任意地有或無(wú)水存在；或以上溶劑的混合物；特別是例如丙酮；丙酮和水；甲醇；甲醇和丙酮。混合物可任意地用另外的對(duì)式II化合物的Z-異構(gòu)體溶解性較差的溶劑或溶劑混合物稀釋，所說(shuō)溶劑或溶劑混合物，下文稱之為“反萃溶劑”。反萃溶劑是例如除了酰胺外的上述溶劑，但加了醚如叔丁基·甲基醚，乙醚，四氫呋喃和這類溶劑的混合物。
也可使用常規(guī)用作反萃溶劑的溶劑。
另一方面a)可按以下所述來(lái)完成將7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸 的胺鹽的Z/E混合物溶解或懸浮于溶劑或溶劑混合物中，混合物的加溶能力(溶度積)可通過(guò)加上述的反萃溶劑任意地再調(diào)節(jié)?？梢允褂玫娜軇┖头摧腿軇┮言谏衔淖髁苏f(shuō)明。
也可以使用常規(guī)用作反萃溶劑的溶劑。
選擇溶劑，以使比作為原料的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物有更低含量的E-異構(gòu)體的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的胺鹽結(jié)晶出來(lái)。
在本發(fā)明方法中有用的胺的例子是式III的胺，式III為NR1R2R3式中R1，R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立地代表氫，(C1-8)烷基，未取代的或取代的芐基或(C4-8)環(huán)烷基，或者R1和R2與氮原子一起組成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含1個(gè)或2個(gè)另外的雜原子，和R3的定義如上，例如叔丁胺，芐胺，二芐胺，雙環(huán)己基胺，叔-辛(＝2，4，4-三甲基戊基-2-胺)，特別是叔-丁胺，雙環(huán)己基胺，叔-辛胺如果使用芐胺或二芐胺，芐基可以是未取代的或被在反應(yīng)條件下是惰性的基團(tuán)取代的。這樣的基團(tuán)是例如(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基或烷硫基，鹵素，硝基，次硫酸基(sulfoxy)。
如果R1和R2與氮原子一起組成任選地含1個(gè)或多個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，這些雜原子例如是氮、氧或硫原子。這樣的雜環(huán)的例子是嗎啉，N-甲基嗎啉，噁唑烷或噻唑烷。
通式III的胺的使用量，例如該使用量對(duì)要提純的化合物而言是化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量。
本發(fā)明的胺鹽可以通過(guò)酸處理容易地轉(zhuǎn)化為E含量低的式I化合物或而轉(zhuǎn)化為純的式Ia的Z化合物。所說(shuō)酸處理是通過(guò)溶解或懸浮胺鹽于水中并酸化，例如加鹽酸，磷酸或硫酸中的一種酸而完成的。釋放出的胺可通過(guò)在第一堿步驟中提取而任意地除去或通過(guò)加有機(jī)溶劑如醇或酮而保持于溶液中。接著，過(guò)濾并干燥式I的結(jié)晶化合物或式Ia的結(jié)晶化合物。
方法a)有幾個(gè)好處。胺鹽容易沉淀和結(jié)晶。該方法特別有利于當(dāng)用高E-含量的和/或含有例如得自方法b)中初洗出液部分的副產(chǎn)品的式I化合物的Z/E混合物，來(lái)生產(chǎn)達(dá)到低E-含量和高純度的產(chǎn)物的頭孢菌素。該方法也有利于總產(chǎn)率的改進(jìn)。
為了得到所希望的Z/E比例，方法a)可以任意地重復(fù)。
如式II所示的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的胺鹽，特別是C＝C雙鍵上的氫原子為順式構(gòu)型的式II化合物是新的，也是構(gòu)成本發(fā)明的一部分，式II為
式中R1，R2和R3的定義同上。這些胺鹽意想不到地便于7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物的分離。
方法b)可以按以下所述進(jìn)行式I化合物可以溶解于例如水中和通過(guò)例如堿如氨，或無(wú)機(jī)酸和鹽酸并經(jīng)色譜法例如吸附色譜法處理。吸附劑包括吸附劑樹脂，例如離子交換樹脂，例如以下列商品名稱出售的離子交換樹脂HP-20，HP-21或SP 207(Mitsubishi)，XAD-1180，XAD-1600或XAD-16(例如Rohm-Haas)或Ambevchrom CG-161(Toso-Haas)，特別是XAD-1600和Amberchrom CG-161或活性炭如以商品名稱為Norit CG-1，SX-Plus，炭?；駽ecarbon GAC40出售的活性炭。洗脫可以用水或溶劑/水混合物來(lái)進(jìn)行。溶劑可以是例如，醇如甲醇，乙醇和異丙醇，或酮如丙酮，最好是醇。在該方法中，E-異構(gòu)體比Z-異構(gòu)體有更好的吸附性，所以比Z-異構(gòu)體較慢被洗脫。因此，最初部分的洗出液主要含Z-異構(gòu)體，而最后部分的洗出液主要含E-異構(gòu)體。通過(guò)調(diào)節(jié)pH值至接近式I化合物的等電點(diǎn)，即2.5-4.5，最好是3.0-3.7，可以得到所需產(chǎn)物?？赡艽嬖诮Y(jié)晶。取決于所合并的洗出液部分，可得以E-異構(gòu)體含量非常低的產(chǎn)物或E-異構(gòu)體含量較高的產(chǎn)物。在任何情況下，本發(fā)明方法所得產(chǎn)物中E-異構(gòu)體的含量都比其在起始的Z/E混合物中的含量低。
吸附劑的量取決于所需溶解速率和起始的式I化合物的Z/E比。
方法b)是一個(gè)非常簡(jiǎn)單的，經(jīng)濟(jì)的和生態(tài)學(xué)上可接受的方法。洗脫可用水和生態(tài)學(xué)上可接受的溶劑的任意醇來(lái)完成。吸附劑通過(guò)例如用水或醇洗可以再生。醇/水混合物可容易地再生。設(shè)備簡(jiǎn)單。無(wú)需梯度洗脫或分步洗脫和改變pH值。
方法a)和b)可以方便地合并。
含不同比例的Z/E異構(gòu)體，例如86∶14或更小，91∶9或更小，92∶8或更小，96∶4或更小，或者98∶2或更小的，例如H-NMR檢測(cè)不出的低E含量的式I化合物或其胺鹽可以按本發(fā)明的方法制備，例如，可以制備具有檢測(cè)不出的E-含量的式Ia或和式II的化合物。在本發(fā)明方法中用作原料的式I化合物可以含有任何Z/E比，但至少含可測(cè)出量的Z以及E。方法a)和b)適合于工業(yè)規(guī)模。
E-異構(gòu)體含量高的式I化合物的Z/E混合物可以按照已知方法制備。
式Ia的化合物和E-異構(gòu)體含量為15％或更小的式I化合物都是新的，也成為本發(fā)明的一部分。
E-含量低的式I化合物和式II化合物是生產(chǎn)Cefditoren pivoxil和3-位上有同樣取代基的相似活性化合物的理想原料。種類繁多的7-位和4-位(羧基)衍生物可被制備，而且按照本發(fā)明可非常簡(jiǎn)單和經(jīng)濟(jì)地制備其純形式的產(chǎn)品。
樹脂的詳細(xì)情況是已知的，例如從產(chǎn)品小冊(cè)子上可獲得。
在詳細(xì)闡明本發(fā)明的以下實(shí)施例中，所有溫度是攝氏度。在H-NMR中三甲基硅烷基丙酸-d4用作基準(zhǔn)。
實(shí)施例1通過(guò)用雙環(huán)己基銨鹽來(lái)減少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸a)將E-含量為約14％(1H-NMR)的3g(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入于6ml水和15ml丙酮的混合物中。將懸浮液加熱至30°。加2.04ml雙環(huán)己基胺，并攪拌混合物直至獲得差不多透明的溶液。移去熱源，加少許晶種，并于室溫下將所得懸浮液攪拌15分鐘。在15分鐘期間內(nèi)滴加21ml丙酮，接著，反應(yīng)混合物在冰浴中放置2小時(shí)，將雙環(huán)乙基銨鹽通過(guò)吸濾器，用總量為20ml丙酮洗滌，真空干燥過(guò)夜。
E含量(1H-NMR)約9％1H-NMR(D2O)1.13-1.34(m，10H，環(huán)己基)；1.65-1.69(m，2H，環(huán)己基)；1.82(s，寬，4H，環(huán)己基)；2.04(m，寬，4H，cyclohexyl)；2.39(s，3H，CH3，Z)；2.43(s，3H，CH3，E)；3.2-3.3(m，2H，環(huán)己基)；3.32，3.57(ABq，J＝18.3Hz，2H，SCH2，Z)；3.68，3.84(ABq，J＝17.3Hz，2H，SCH2，E)；4.80-5.22(m，2H，H-6，H-7，Z和E)；4.81(s，寬，HOD)；6.32，6.64(ABq，J＝11.7Hz，2H，CH＝CH，Z)；6.86，7.05(ABq，J＝16.1Hz，2H，CH＝CH，E)；8.74(s，1H，CH＝N，E)；8.78(s，1H，CH＝N，Z).
由上面a)步所得的2g雙環(huán)己基銨鹽于約30°下溶解于60ml水中，用稀硫酸慢慢調(diào)節(jié)pH值至3.5。在用冰冷卻的同時(shí)再攪拌所得懸浮液30分鐘。經(jīng)過(guò)濾器分離出游離酸結(jié)晶，用水和丙酮洗滌后干燥。
E含量(1HNMR)約9％1H-NMR(D2O/K2CO3)2.38(s，3H，CH3，Z)；2.42(s，3H，CH3，E)；3.32，3.57(ABq，J＝18Hz，3H，SCH2，Z)；3.67，3.82(ABq，J＝17Hz，3H，SCH2，E)；4.81(s，寬，HOD)；5.1-5.5(m，2H，H-6，H-7，Z+E)；6.31，6.64(ABq，J＝12Hz，2H，CH＝CH，Z)；6.83，7.02(ABq，J＝16Hz，2H，CH＝CH，E)；8.72(s，1H，S-CH＝N，E)；8.77(s，1H，S-CH＝N，Z).
b)將1g E含量約為9％的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入于2ml水和5ml丙酮的混合物中。加0.68ml雙環(huán)己基胺。結(jié)晶作用開始后出現(xiàn)幾乎透明的溶液。懸浮液于室溫放置15分鐘，然后，再攪拌15分鐘，再慢慢加入7ml丙酮。在冰浴中再冷卻2小時(shí)后，分離出雙環(huán)己基銨鹽，用5ml丙酮洗滌并干燥。1H-NMR(D2O)；1.13-1.34(10H，環(huán)己基)；1.65-1.69(2H，環(huán)己基)；1.82(s，寬，4H，環(huán)己基)；2.04(s，寬，4H，環(huán)己基)；2.39(s，3H，CH3)；3.2-3.3(m，2H，環(huán)己基)；3.32，3.57(ABq，J＝18.3Hz，2H，SCH2)；4.80，(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺)；4.81(s，寬，HOD)；5.21(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺)；6.32，6.64(ABq，J＝11.7Hz，2H，CH＝CH)；8.78(s，1H，CH＝N).E含量(1H-NMR)未檢出。
按照b)步所得的0.8g雙環(huán)己基銨鹽于30°下溶解于30ml水中。在攪拌下用稀硫酸酸化此混合物至pH3.5。在冰浴中放置30分鐘后，分離出結(jié)晶沉積物。產(chǎn)物(游離酸)用水和丙酮洗滌并干燥。
m.p＞200°(分解)。1H-NMR(D2O/K2CO3)2.38(s，3H，CH3)；3.32，3.57(ABq，J＝18.3Hz，2H，SCH2)；4.80(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺)；4.81(s，寬，HOD)；5.21(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺)；6.31，6.64(ABq，J＝11.7Hz，2H，CH＝CH)；8.77(s，1H，SCH＝N).
E含量(1H-NMR)未檢出。
實(shí)施例2通過(guò)用叔-辛基銨鹽來(lái)減少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸將6g E含量約為13％(H-NMR)的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入于12ml水和30ml丙酮的混合物中。加熱此懸浮液至30°后，加入3.4ml叔-辛基胺，并于室溫下攪拌混合物30分鐘。于15分鐘期間內(nèi)滴加42ml丙酮。接著，在冰浴中放置反應(yīng)混合物2小時(shí)。將叔-辛基銨鹽通過(guò)吸濾器，用20ml丙酮洗滌，真空干燥過(guò)液。
M.P.195-199°(分解)1H-NMR(D2O)1.05(s，9H，C(CH3)3，叔辛基)；1.45(s，6H，C(CH3)2，叔辛基)；1.68(s，2H，CH2，叔辛基)；2.24(s，CH3，丙酮)；2.40(s，3H，CH3)；3.34，3.60(ABq，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；4.80(under HOD，1H，β-內(nèi)酰胺)；4.81(s，寬，HOD)；5.22(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺)；6.33，6.67(ABq，J＝11.6Hz，2H，CH＝CH)；8.79(s，1H，CH＝N).
E含量(1H-NMR)未檢出在室溫和攪拌下，將6g所得的叔-辛基銨鹽與180ml水混合后，再與約100ml甲醇混合，直至得到溶液。用稀硫酸慢慢調(diào)節(jié)pH值至3.5。在冰浴冷卻下再攪拌懸浮液30分鐘。由過(guò)濾器分離出游離酸結(jié)晶，用水和丙酮洗滌并干燥。
1H-NMR與實(shí)例1a)相同E含量(1H-NMR)未檢出實(shí)施例3通過(guò)用叔-丁基銨鹽來(lái)減少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸將0.5g E含量約為25％(1H-NMR)的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入于1ml水和5ml丙酮的混合物中。加入0.2g叔-丁胺，形成透明溶液，在室溫下將之?dāng)嚢?0分鐘。加入10ml丙酮，然后，反應(yīng)混合物在冰浴中放置2小時(shí)，通過(guò)吸濾器，分離出叔-丁基銨鹽，用5ml丙酮洗滌，并真空干燥為夜。1H-NMR(D2O)1.34(s，9H，C(CH3)3，叔丁基)；2.35(s，3H，CH3，Z和E)；3.30，3.54(ABq，J＝18.1Hz，2H，SCH2，Z)；3.6，3.8(ABq，2H，SCH2，E)；4.78(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺，Z)；4.81(s，寬，HOD)；5.1(d，1H，β-內(nèi)酰胺，E)；5.18(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺，Z)；6.28，6.61(ABq，J＝11.6Hz，2H，CH＝CH，Z)；6.8，7.0(ABq，2H，CH＝CH，E)；8.7(s，1H，CH＝N，E)；8.74(s，1H，CH＝N，Z)E含量(1H-NMR)約4％實(shí)施例4以色譜法來(lái)減少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸將10g E含量約為23％(H-NMR)的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于100ml水和25ml丙酮中，在冰浴冷卻下用鹽酸水溶液酸化至pH值為0.8。將混濁的溶液通過(guò)3g活性炭進(jìn)行過(guò)濾，并用10ml含數(shù)滴鹽酸的水洗滌。用2N NaoH將洗出液慢慢調(diào)節(jié)至pH值為3.5，沉淀出產(chǎn)物。在冰浴冷卻下再另攪拌混合物1小時(shí)。過(guò)濾出沉淀 的游離酸，用水和丙酮洗滌并干燥。
E含量(1H-NMR)約14％。
實(shí)施例5通過(guò)色譜法來(lái)減少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸1g E含量約為24％(1H-NMR)的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸與10ml水混合后，再與少量氨水(pH8)混合。將溶液轉(zhuǎn)移到裝有100ml AmberchromCG-161的色譜柱中，用含2％(體積)異丙醇的水洗脫。收集E-異構(gòu)體含量少于4％的洗出液部分，經(jīng)蒸發(fā)濃縮至體積約30ml，然后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3。在冰浴中攪拌混合物1小時(shí)，過(guò)濾出沉積物(游離酸)，水洗，干燥。
E含量(1H-NMR)約2％。
權(quán)利要求
1.減少式I所示的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的方法，式I為
該方法包括色譜法分離Z/E混合物。
2.按照權(quán)利要求1的方法，在以吸附色譜方式來(lái)減少或分離7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的E-異構(gòu)體的方法中，式I化合物的銨鹽或無(wú)機(jī)酸鹽的水溶液，在吸附樹脂或活性炭上用水或溶劑/水混合物作色譜分離，不需要的E-異構(gòu)體當(dāng)與Z-異構(gòu)體比較時(shí)，呈現(xiàn)大為不同的滯留時(shí)間。
3.7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸，以及含15％或更少E-異構(gòu)體的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸和7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的混合物。
全文摘要
減少7－氨基－3－[2－(4－甲基－5－噻唑基)乙烯基]－3－頭孢烯－4－羧酸的Z/E混合物中的7－氨基－3－[(E)2－(4－甲基－5－噻唑基)乙烯基]－3－頭孢烯－4－羧酸含量的方法,包括色譜分離Z/E混合物。
文檔編號(hào)C07D501/18GK1248581SQ9910869
公開日2000年3月29日 申請(qǐng)日期1999年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月17日
發(fā)明者J·盧迪舍, H·森默, S·沃爾夫 申請(qǐng)人:生化企業(yè)