專(zhuān)利名稱(chēng)：吡啶衍生物以及含有該化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制膠原合成的新的吡啶衍生物或其鹽，以及含有所述化合物的藥物，所述藥物可用于預(yù)防或治療纖維變性。
肺纖維變性通常是指其中因肺泡區(qū)重建損傷引起的肺功能喪失的綜合癥，即，肺泡結(jié)構(gòu)由于炎癥反應(yīng)而被破壞，引起成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)并在主要由膠原組成的細(xì)胞外基質(zhì)中過(guò)度增加，從而導(dǎo)致肺硬化。
另一方面，肝纖維變性指由于各種肝病例如慢性病毒性肝炎、乙醇肝等引起肝細(xì)胞壞死，此后，細(xì)胞外基質(zhì)增加以補(bǔ)償該部位，從而導(dǎo)致肝纖維發(fā)生的病癥。這種疾病的最終狀態(tài)導(dǎo)致肝硬化，其中整個(gè)肝組織萎縮和硬化。
抑制上述肝纖維發(fā)生的常規(guī)藥物包括，例如，已知用于治療由于銅代謝異常而導(dǎo)致銅在肝中積累而引起的Wilkinson’s病的青霉胺和作為脯氨酸羥化酶抑制劑進(jìn)行研究的魯非羅尼等。
但是，從副作用和有效性看，這些藥物并不足以作為預(yù)防肝纖維發(fā)生的藥物。目前，尚未確立對(duì)以肝纖維發(fā)生為代表的纖維變性的有效治療方案(或治療方法)，并且已經(jīng)在研究如何特異性地抑制引起纖維發(fā)生的過(guò)程。
如上所述，已知主要由膠原組成的細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度增加發(fā)生于引起肺組織和肝細(xì)胞纖維發(fā)生的過(guò)程中。此外還已知肝細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)的增加主要發(fā)生在竇狀隙壁Disse間隔，而且Ito細(xì)胞作為肝的間充質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成了主要的產(chǎn)生源。
因此，抑制細(xì)胞外基質(zhì)(即膠原)的過(guò)度增加以抑制肝、肺等中的纖維發(fā)生是非常重要的。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種具有良好的抑制膠原產(chǎn)生之作用的新化合物，以及含所述化合物的藥物，所述藥物可用于預(yù)防或治療纖維變性。
因此，本發(fā)明主要涉及(1)通式(1)所示的吡啶衍生物或其鹽 [其中R1代表鹵原子或鹵素取代的低級(jí)烷基；R2和R3相同或不同并表示氫原子或鹵原子；V代表基團(tuán)-C(=O)-NH-、基團(tuán)-NH-C(=O)-、基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-或基團(tuán)-CH=CH-；A代表基團(tuán)A1 (其中R4表示氫原子、低級(jí)鏈烷?；?、苯甲酰基、2-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)或羥基取代的低級(jí)烷基；R5表示氫原子、2-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷酰基；R6表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?；基團(tuán)A2 (其中R7表示氫原子或低級(jí)烷基；R8相同或者不同并表示氫原子、羥基、氧代基團(tuán)、低級(jí)鏈烷酰氧基、芳酰氧基，低級(jí)烷氧基、下式的基團(tuán) (其中K表示1-3的整數(shù))或基團(tuán)=N-OR10(R10表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?；p表示1-2的整數(shù)； 代表單鍵或雙鍵；Y表示基團(tuán)-(CH2)m-、基團(tuán)=CH(CH2)m-1-或基團(tuán)-(CH2)m-1CH=；m表示1-3的整數(shù))或者基團(tuán)A3 (其中R9相同或不同并代表氫原子、羥基、氧代基團(tuán)、低級(jí)鏈烷酰氧基、芳酰氧基、低級(jí)烷氧基、下式的基團(tuán) (其中k代表1-3的整數(shù))或基團(tuán)=N-OR10(R10代表氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?；q代表1-2的整數(shù)； 代表單鍵或雙鍵；Z代表基團(tuán)-(CH2)n-、基團(tuán)=CH(CH2)n-1-或基團(tuán)-(CH2)n-1CH=；n代表1-3的整數(shù))]；(2)含有權(quán)利要求1的通式(1)化合物或其可藥用鹽的藥物；(3)用于預(yù)防或治療纖維變性的藥物組合物，所述藥物組合物含有有效量的權(quán)利要求1的通式(1)化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體、稀釋劑和／或賦形劑；和(4)用于在哺乳動(dòng)物中抑制由于膠原過(guò)度產(chǎn)生所引起的纖維發(fā)生的方法，所述方法包括，向所述哺乳動(dòng)物施用藥物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的通式(1)化合物或其可藥用鹽。
如上所述，吡啶衍生物(1)或其可藥用鹽具有良好的抑制膠原產(chǎn)生的作用，并具有藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、在血液中有良好的轉(zhuǎn)變并且毒性低等特點(diǎn)。
因此，吡啶衍生物(1)或其鹽可用于有效地預(yù)防或治療伴隨有因膠原過(guò)度產(chǎn)生所引起的纖維發(fā)生的疾病，例如(ⅰ)器官疾病例如突然和間歇性地肺纖維變性、塵肺、ARDS、肝纖維變性、新生兒肝纖維變性、肝硬變、胰纖維性囊腫病和骨髓纖維變性；(ⅱ)表皮疾病例如硬皮病、象皮病、硬斑病、損傷性和肥大性瘢痕以及燒傷后的瘢痕瘤；(ⅲ)血管疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化；(ⅳ)眼病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維組織形成(fibroplasia retrolentalis)、因角膜移植引起的血管形成、青光眼、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病(proliferative vitreoretinopathy)和手術(shù)后的角膜瘢痕；(ⅴ)腎病例如固縮腎、腎硬化、間質(zhì)性腎炎、IgA腎炎、腎小球硬化癥、膜增殖性(membranoproliferative)腎炎、糖尿病性腎病、慢性間質(zhì)性腎炎和慢性腎小球腎炎；和(ⅵ)軟骨或骨疾病例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
其中，本發(fā)明的吡啶衍生物(1)及其鹽對(duì)伴隨有上述(ⅰ)中所列器官疾病的纖維發(fā)生具有良好的抑制作用，并可用作肺纖維變性和肝纖維變性的預(yù)防或治療方法。
本發(fā)明通式(1)所示的吡啶衍生物包括，例如，下列化合物(1-1)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7至R10，m，n，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3；(1-2)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R6和V如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A1；(1-3)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7至R8，m，p，k，V和Y如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A2；(1-4)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R9，R10，n，q，k，V和Z如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A3；(1-5)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R10，m，n，p，q，k，A，Y和Z如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-；(1-6)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R10，m，n，p，q，k，A，Y和Z如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-；(1-7)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R10，m，n，p，q，k，A，Y和Z如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-；(1-8)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R10，m，n，p，q，k，A，Y和Z如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-；(1-9)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R1至R10，m，n，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3；(1-10)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R6如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-；(1-11)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2；(1-12)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-，A是A2；(1-13)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A3；(1-14)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7至R10，m，n，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3；(1-15)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R6如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A1；(1-16)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2；(1-17)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定義，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A3；(1-18)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3至R10，m，n，p，q，k，V，Y，Z和A如通式(1)所定義，R1和R2分別為鹵素原子；(1-19)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2至R10，n，m，p，q，k，V，Y，Z和A如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基；(1-20)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R7至R10，n，m，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基并且A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3；(1-21)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2和R3至R6如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基并且A是基團(tuán)A1；(1-22)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R7，R8，m，p，k，V和Y如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基并且A是基團(tuán)A2；(1-23)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R9，R10，n，q，k，V和Z如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基并且A是基團(tuán)A3；(1-24)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R7至R10，n，m，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子并且A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3；(1-25)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3至R6和V如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子并且A是基團(tuán)A1；
(1-26)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R7，R8，m，p，k，V和Y如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子并且A是基團(tuán)A2；(1-27)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R9，R10，n，q，k，V和Z如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子并且A是基團(tuán)A3；(1-28)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-(C=O)-NH-；(1-29)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2至R6如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A1并且V是基團(tuán)-(C=O)-NH-；(1-30)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A2，V是基團(tuán)-(C=O)-NH-；(1-31)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-(C=O)-NH-；(1-32)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-(C=O)-NH-；(1-33)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3至R6如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，A是基團(tuán)A1，V是基團(tuán)-(C=O)-NH-；(1-34)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，A是基團(tuán)A2，V是基團(tuán)-(C=O)-NH-；(1-35)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，A是基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-(C=O)-NH-；(1-36)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-；
(1-37)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-NH-；(1-38)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2至R6如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A1并且V是基團(tuán)-NH-(C=O)-；(1-39)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A2，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-；(1-40)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A2，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-NH-；(1-41)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2，R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定義，R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，A是基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-NH-；(1-42)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-NH-；(1-43)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3至R6如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，A是基團(tuán)A1，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-；(1-44)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，A是基團(tuán)A2，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-NH-；(1-45)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，A是基團(tuán)A3，V是基團(tuán)-NH-(C=O)-NH-；(1-46)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7至R9，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3，m和n分別是1；(1-47)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7，R8，p，k，V和Y如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A2，m是1；(1-48)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R9，R10，q，k，V和Z如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A3，n是1；(1-49)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3，m和n分別是1，R8和R9分別是氧代基團(tuán)；(1-50)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1至R3，R7，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定義，A是基團(tuán)A2或基團(tuán)A3，m和n分別是1，R8和R9分別是低級(jí)鏈烷酰氧基；(1-51)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)、低級(jí)鏈烷酰氧基或羥基，Y是基團(tuán)-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是1；(1-52)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，R2和R3分別是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基，Y是基團(tuán)-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是1；(1-53)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基，Y是基團(tuán)-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是2；(1-54)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基，Y是基團(tuán)-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是3；(1-55)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A1，R4是2-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)，R5是氫原子，R6是氫原子；(1-56)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基，Y是基團(tuán)-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是1或2；(1-57)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中Z如通式(1)所定義，R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A3，R9是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基，n是1；(1-58)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，R2和R3分別是氫原子，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基，Y是基團(tuán)-(CH2)m-，m是1；(1-59)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，R2和R3分別是氫原子，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-，A是基團(tuán)A2，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基，Y是基團(tuán)-(CH2)m-，m是1；(1-60)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2，R7是氫原子，R8是氫原子，Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-或-(CH2)m-1CH=；(1-61)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A1，R4是氫原子，R5是低級(jí)烷基，R6是低級(jí)烷基；(1-62)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A1，R4是低級(jí)鏈烷酰基，R5和R6分別是氫原子；(1-63)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-，A是基團(tuán)A1，R4是低級(jí)鏈烷?；?，R5和R6分別是氫原子；(1-64)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，R2和R3分別是氫原子，V是基團(tuán)-NH-C(=O)-，A是基團(tuán)A1，R4是低級(jí)鏈烷酰基，R5和R6分別是氫原子；(1-65)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1是鹵素取代的低級(jí)烷基，R2和R3分別是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A1，R4是低級(jí)鏈烷?；?，R5是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子；(1-66)吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2分別是鹵原子，R3是氫原子，V是基團(tuán)-C(=O)-NH-，A是基團(tuán)A2，Y是基團(tuán)-(CH2)m-，m是1，R7是氫原子或低級(jí)烷基，R8是氫原子。
以下將具體描述通式(1)中所述的各基團(tuán)。
低級(jí)烷基包括，例如含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
羥基取代的低級(jí)烷基包括，例如，其烷基部分是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羥基低級(jí)烷基，例如羥甲基、2-羥基乙基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基丁基、5-羥基戊基、1-羥基戊基和6-羥基己基。
鹵素取代的低級(jí)烷基包括，例如，被1-3個(gè)鹵原子取代的含有1-6個(gè)碳原子的烷基，如一氯甲基、一溴甲基、一碘甲基、一氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、三氟甲基、一氯乙基、一溴乙基、一碘乙基、二氯乙基、二溴乙基、二氟乙基、二氯丁基、二碘丁基、二氟丁基、氯己基、溴己基和氟己基。
2-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)包括，例如，其烷基部分是含有1-6個(gè)碳原子的烷基的2-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)，例如2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)、2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)和2-丙基-1，3-二氧戊環(huán)、2-丁基-1，3-二氧戊環(huán)和2-己基-1，3-二氧戊環(huán)。
鹵原子包括，例如，氟、氯、溴和碘。
低級(jí)鏈烷酰氧基的鏈烷酰基部分和低級(jí)鏈烷?；?，例如，其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷?；?，例如甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；惗□；?、戊?；愇祯；⑿挛祯；⑽祯；图乎；?。
芳酰氧基的芳基部分包括，例如，苯甲?；?、甲苯甲?；?、萘酰基、水楊酰基、茴香?；头契；?phenanthoyl)。
低級(jí)烷氧基包括，例如含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
以下將描述本發(fā)明的吡啶衍生物(1)的生產(chǎn)方法。反應(yīng)方案(Ⅰ-a) (其中R1，R2，R3和A如上所定義)該反應(yīng)用于制備其中V是-C(=O)-NH-的本發(fā)明的吡啶衍生物(1-A)。也就是說(shuō)，吡啶衍生物(1-A)通過(guò)將羧酸(2)與3-氨基吡啶衍生物(3)在不含溶劑的條件下或在適宜的溶劑中、用水溶性碳二亞胺如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽作為縮合劑或用碳二亞胺如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)縮合制得。
在該情況下，當(dāng)加入叔胺時(shí)，胺化合物(3)的堿性得到改善，從而使反應(yīng)進(jìn)行。
在本發(fā)明中，還可以用縮合劑如氯甲酸異丁酯、二苯基次膦酰氯和羰基二咪唑代替碳二亞胺。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括惰性溶劑如四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、乙腈、甲苯和1，2-二甲氧基乙烷。
叔胺包括，例如三乙胺、三丁基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、喹啉、二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶。
對(duì)于每摩爾化合物(2)，縮合劑的用量至少為1摩爾，優(yōu)選為1-5摩爾。
對(duì)于每摩爾化合物(2)，3-氨基吡啶衍生物(3)的用量至少為1摩爾，優(yōu)選為1-5摩爾。
該反應(yīng)通常通過(guò)如下方式來(lái)完成于約-20至180℃，優(yōu)選0至150℃下，向羧酸(2)中加入縮合劑5分鐘至3小時(shí)，然后加入3-氨基吡啶衍生物(3)，反應(yīng)在加入3-氨基吡啶衍生物(3)后約30分鐘至30小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)方案(Ⅰ-b) (其中R1至R3和A如上所定義，X表示鹵原子)該反應(yīng)是制備吡啶衍生物(1-A)的另一種方法。也就是說(shuō)，吡啶衍生物(1-A)通過(guò)將羧酸(2)與適宜的鹵化劑在不含溶劑的條件下或在適宜的溶劑中反應(yīng)得到酰鹵(4)，然后將酰鹵(4)與3-氨基吡啶衍生物(3)反應(yīng)。
在該情況下，通過(guò)加入叔胺從反應(yīng)體系中除去鹵化氫，從而使反應(yīng)進(jìn)行。
用于該反應(yīng)的溶劑包括，例如，醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳香烴如苯和甲苯；以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
鹵化劑包括，例如，亞硫酰鹵如亞硫酰氯和亞硫酰溴；鹵化氫如氯化氫、溴化氫和碘化氫；以及鹵化磷如三氯化磷和三溴化磷。
對(duì)于每摩爾羧酸(2)，鹵化劑的用量至少為1摩爾，優(yōu)選為1-5摩爾。
對(duì)于每摩爾酰鹵(4)，3-氨基吡啶衍生物(3)的用量至少為1摩爾，優(yōu)選為1-5摩爾。
反應(yīng)在約-20至180℃、優(yōu)選0至150℃下進(jìn)行，在約5分鐘至30小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)方案(Ⅱ) (其中R1，R2，R3和A如上所定義)該反應(yīng)用于制備其中V是-NH-C(=O)-的本發(fā)明的吡啶衍生物(1-B)。也就是說(shuō)，本發(fā)明的吡啶衍生物(1-B)通過(guò)將吡啶甲酸(5)與苯胺衍生物(6)按照反應(yīng)方案(Ⅰ-a)中描述的方法反應(yīng)制得。
所用的溶劑、叔胺和縮合劑包括，例如以上反應(yīng)方案(Ⅰ-a)中所列舉的那些。
對(duì)于每摩爾吡啶甲酸(5)，縮合劑的用量至少為1摩爾，優(yōu)選為1-5摩爾。
對(duì)于每摩爾吡啶甲酸(5)，苯胺衍生物(6)的用量至少為1摩爾，優(yōu)選為1-5摩爾。
該反應(yīng)通常通過(guò)如下方式來(lái)完成于約-20至180℃，優(yōu)選0至150℃下，向吡啶甲酸(5)中加入縮合劑5分鐘至3小時(shí)，然后加入苯胺衍生物(6)，反應(yīng)在加入苯胺衍生物(6)后約30分鐘至30小時(shí)內(nèi)完成。
在本發(fā)明的吡啶衍生物(1)中，以下項(xiàng)目①至②中的吡啶衍生物可以通過(guò)將其中至少一個(gè)R8是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-a)或其中至少一個(gè)R9是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-a’)還原得到。
①吡啶衍生物(1-b)，其中A中的基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)-(CH2)m-并且至少有一個(gè)R8是羥基②吡啶衍生物(1-b’)，其中A中的基團(tuán)A3中的Z是基團(tuán)-(CH2)n-并且至少有一個(gè)R9是羥基例如，項(xiàng)目①的吡啶衍生物(1-b)通過(guò)將至少一個(gè)R8是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-a)在適宜的溶劑中還原制得，參見(jiàn)如下反應(yīng)方案(Ⅲ-a)。反應(yīng)方案(Ⅲ-a) (其中R1，R2，R3，V，p和m如上所定義；R8a表示氧代基團(tuán)；R8-8a表示從R8上消除了R8a的基團(tuán)；s表示0或1，條件是，當(dāng)n是2時(shí)，s表示0；R8b表示羥基)在以上反應(yīng)方案中，列舉了其中A是基團(tuán)A2的情況，但是，其中A是基團(tuán)A3的情況也可以按照類(lèi)似的方式進(jìn)行。同樣，在以下反應(yīng)方案中，描述的是其中A是基團(tuán)A2的情況，但其中A是基團(tuán)A3的化合物也可以通過(guò)相應(yīng)的反應(yīng)方案合成。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚例如四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；芳香烴如苯和甲苯。
還原方法包括，例如，在適宜溶劑中的催化還原，或使用還原劑如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、乙硼烷和阮內(nèi)鎳的方法。
在有一個(gè)氧代基團(tuán)(R8a)的情況下，對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-a)，還原劑的用量通常為0．25-5摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。在有兩個(gè)氧代基團(tuán)(R8a)的情況下，還原劑的用量通常為2-10摩爾，優(yōu)選2-6摩爾。反應(yīng)通常在0-30℃下進(jìn)行并在約1-30小時(shí)內(nèi)完成。
在本發(fā)明的吡啶衍生物(1)中，即使當(dāng)A中的基團(tuán)A2中的R8或基團(tuán)A3中的R9是基團(tuán)=N-OR10(R10表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?時(shí)，也可以通過(guò)用其中R8或R9是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-a)或(1-a’)作為原料制得。
以下將以基團(tuán)A2中R8為例來(lái)描述其中基團(tuán)=N-OR10中的R10是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷酰基的吡啶衍生物(1-f-1)至(1-f-3)的制備方法。
首先，將吡啶衍生物(1-a)與鹽酸羥胺在適宜的溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)得到其中R8是基團(tuán)=N-OH(R10是氫原子)的吡啶衍生物(1-f-1)，如以下反應(yīng)方案所示。反應(yīng)方案(Ⅲ-b) (其中R1，R2，R3，V，R8a，R8-8a，p，m和s如上所定義；R8c表示基團(tuán)=N-OH)溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚例如四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇；以及乙酸和水。
堿包括，例如三烷基胺如三乙胺；堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鋇和碳酸鈉；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；以及吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛烷(DABCO)、乙酸鈉和哌啶。對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-a)，堿的用量為1-100摩爾，優(yōu)選2-10摩爾。
對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-a)，鹽酸羥胺的用量為1-50摩爾，優(yōu)選2-10摩爾。反應(yīng)通常在-20至150℃下進(jìn)行，并在約5分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
然后，按照與反應(yīng)方案(Ⅲ-b)所述類(lèi)似的方式，但用O-烷基羥胺鹽酸鹽代替上述的鹽酸羥胺進(jìn)行反應(yīng)，可以制得其中R8是基團(tuán)=N-OR10a(R10a表示低級(jí)烷基)的吡啶衍生物(1-f-2)。
例如，在吡啶衍生物(1-f-2)中，其中R10a是甲基的吡啶衍生物(1-f-21)可以通過(guò)與以上所述相同的方式，用O-甲基羥胺鹽酸鹽代替上述的鹽酸羥胺進(jìn)行反應(yīng)制得。
其中R8是基團(tuán)=N-OR10b(R10b表示低級(jí)鏈烷?；?的吡啶衍生物(1-f-3)可以通過(guò)將從其中R8是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-a)按照上述反應(yīng)方案(Ⅲ-b)中描述的方法制得的吡啶衍生物(1-f-1)與?；噭┰谶m宜的溶劑中反應(yīng)制得，參見(jiàn)反應(yīng)方案(Ⅲ-c)。在該情況下，當(dāng)加入叔胺時(shí)，吡啶衍生物(1-f-1)堿性增強(qiáng)，從而使反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)方案(Ⅲ-c) (其中R1，R2，R3，V，R8c，R8-8a，p，m和s如上所定義；R8d表示基團(tuán)=N-OR10b(R10b如上所定義))。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚例如四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；芳香烴如苯和甲苯；以及二甲基甲酰胺。
酰化試劑包括與R10b的低級(jí)鏈烷?；鄬?duì)應(yīng)的酸酐或酰鹵，其例子包括乙酸酐、乙酰鹵、丙酰鹵、異丁酰鹵、新戊酰鹵和己酰鹵。
具體地講，乙酸酐和乙酰鹵(例如乙酰氯、乙酰氟、乙酰碘、乙酰溴等)可以用作制備其中以上吡啶衍生物(1-f-3)中的R10b是乙?；倪拎ぱ苌?1-f-31)的?；噭?br> 叔胺包括，例如三烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、喹啉、二甲基吡啶、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶和咪唑。
在有一個(gè)R8c的情況下，對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-f-1)，酰化試劑的用量通常為1-20摩爾，優(yōu)選為1-5摩爾。在有兩個(gè)R8c的情況下，對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-f-1)，?；噭┑挠昧客ǔ?-40摩爾，優(yōu)選為2-10摩爾。反應(yīng)通常在-20至150℃下進(jìn)行，并在約5分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
其中基團(tuán)A3中的R9是基團(tuán)=N-OR10(R10如上所定義)的吡啶衍生物(1-f’-1)至(1-f’-3)可以按照與以上反應(yīng)方案(Ⅲ-a)和(Ⅲ-c)中所述相同的方式反應(yīng)制得，所不同的是用吡啶衍生物(1-a’)代替吡啶衍生物(1-a)。
在本發(fā)明的吡啶衍生物(1)中，以下項(xiàng)目③至④中所示的吡啶衍生物可以通過(guò)將其中基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)-(CH2)m-并且至少一個(gè)R8是羥基的吡啶(1-g)或其中基團(tuán)A3中的Y是基團(tuán)-(CH2)n-并且至少一個(gè)R9是羥基的吡啶(1-g’)作為原料在適宜的溶劑中進(jìn)行脫水反應(yīng)得到。
③吡啶衍生物(1-c)，其中A中的基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-或基團(tuán)-(CH2)m-1CH=并且至少一個(gè)R8是氫原子④吡啶衍生物(1-c’)，其中A中的基團(tuán)A3中的Z是基團(tuán)=CH(CH2)n-1-或基團(tuán)-(CH2)n-1CH=并且至少一個(gè)R9是氫原子以下將舉例說(shuō)明以上項(xiàng)目③中的吡啶衍生物(1-c)的合成方法。反應(yīng)方案(Ⅳ-a) (其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定義)根據(jù)該反應(yīng)，其中Y是基團(tuán)-(CH2)m-1CH=的吡啶衍生物(1-c-1)通過(guò)將帶有羥基的吡啶衍生物(1-g-1)在適宜的溶劑中用全溴溴化吡啶鎓、二噁烷二溴化物、溴等反應(yīng)試劑脫水制得。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚例如四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；芳香烴如苯和甲苯；以及乙酸、三氟乙酸和甲磺酸。
對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-g-1)，全溴溴化吡啶鎓的用量通常為1-5摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。反應(yīng)通常在-10至150℃下進(jìn)行，并且在30分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
以上項(xiàng)目①的吡啶衍生物(1-c)中的其中Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(1-c-2)可以通過(guò)與反應(yīng)方案(Ⅳ-a)所述相同的方式，用如下通式所示的吡啶衍生物(1-g-2) (其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定義)代替上述(1-g-1)反應(yīng)制得。
在本發(fā)明的吡啶衍生物(1)中，以下項(xiàng)目⑤至⑧中所示的吡啶衍生物(1-d)至(1-e)以及(1-d’)至(1-e’)可以通過(guò)將其中基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)-(CH2)m-并且至少一個(gè)R8是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-h)或其中基團(tuán)A3中的Z是基團(tuán)-(CH2)n-并且至少一個(gè)R9是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-h’)作為原料制得。
⑤吡啶衍生物(1-d)，其中基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-或基團(tuán)-(CH2)m-1CH=并且至少一個(gè)R8是低級(jí)鏈烷酰氧基⑥吡啶衍生物(1-d’)，其中基團(tuán)A3中的Z是基團(tuán)=CH(CH2)n-1-或基團(tuán)-(CH2)n-1CH=并且至少一個(gè)R9是低級(jí)鏈烷酰氧基⑦吡啶衍生物(1-e)，其中基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-或基團(tuán)-(CH2)m-1CH=并且至少一個(gè)R8是低級(jí)烷氧基⑧吡啶衍生物(1-e’)，其中基團(tuán)A3中的Z是基團(tuán)=CH(CH2)n-1-或基團(tuán)-(CH2)n-1CH=并且至少一個(gè)R9是低級(jí)烷氧基以下將以基團(tuán)A2中的R8為例來(lái)說(shuō)明以上項(xiàng)目⑤和⑦中的吡啶衍生物(1-d)至(1-e)的制備方法。
首先，將用如下反應(yīng)方案(Ⅳ-b)來(lái)說(shuō)明項(xiàng)目⑤的吡啶衍生物(1-d)的制備方法。反應(yīng)方案(Ⅳ-b) (其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定義，R8e表示低級(jí)鏈烷酰氧基)根據(jù)該反應(yīng)，其中Y是基團(tuán)-(CH2)m-1CH=并且?guī)в幸粋€(gè)鏈烷酰氧基的吡啶衍生物(1-d-1)通過(guò)將帶有氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-h-1)與?；噭┰诓缓軇┑臈l件下或在適宜的溶劑中、在酸或堿的存在下反應(yīng)制得。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚例如四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；芳香烴如苯和甲苯；以及二甲基甲酰胺和乙酸。
?；噭┌ㄅcR8e的鏈烷?；糠窒鄬?duì)應(yīng)的酸酐、酰鹵或酯(例如異丙烯基酯等)，其例子包括乙酸酐、乙酰鹵、乙酸異丙烯基酯、丙酰鹵、丙酸異丙烯基酯、異丁酰鹵、新戊酰鹵和己酰鹵。
具體地講，乙酸酐、乙酸異丙酯和乙酰鹵(例如乙酰氯、乙酰氟、乙酰碘、乙酰溴等)可以用作制備其中以上吡啶衍生物(1-d-1)中的R8e是乙酰氧基的吡啶衍生物(1-d-11)的?；噭?。
酸包括，路易斯酸如三氟化硼、三氯化硼、氯化錫、四氯化鈦、三氟化硼-乙醚配合物以及氯化鋅；鹵化氫如氯化氫、溴化氫、氟化氫和碘化氫；無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、高氯酸和硫酸；有機(jī)酸如三氯乙酸、三氟乙酸和對(duì)甲苯磺酸；以及陰離子交換樹(shù)脂。
堿包括，例如三烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、二甲氨基吡啶、二異丙基氨基鋰(LDA)、氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙酸鉀、乙酸鈉和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。
對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-h-1)，?；噭┑挠昧客ǔ?-100摩爾，優(yōu)選2-5摩爾。對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-h-1)，酸或堿的用量通常為0．01-10摩爾，優(yōu)選0．02-0．1摩爾。反應(yīng)通常在-78至150℃下進(jìn)行1分鐘至3天，優(yōu)選約15分鐘至24小時(shí)。
以上項(xiàng)目⑤的吡啶衍生物(1-d)中的其中Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(1-d-2)可以按照與反應(yīng)方案(Ⅳ-b)中的描述相同的方式，用如下通式所示的吡啶衍生物(1-h-2) (其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定義)代替上述(1-h-1)反應(yīng)制得。
以上項(xiàng)目⑥的吡啶衍生物(1-d’)可以按照與反應(yīng)方案(Ⅳ-b)中的描述相同的方式，用其中至少一個(gè)R9是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-h’)代替吡啶衍生物(1-h-1)反應(yīng)制得。
將用如下反應(yīng)方案(Ⅳ-c)來(lái)說(shuō)明以上項(xiàng)目⑦的吡啶衍生物(1-e)的制備方法。反應(yīng)方案(Ⅳ-c) (其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定義，R8f表示低級(jí)烷氧基)根據(jù)該反應(yīng)，帶有低級(jí)烷氧基的吡啶衍生物(1-e-1)通過(guò)將吡啶衍生物(1-h-1)與原甲酸低級(jí)烷基酯在適宜的溶劑中、在酸的存在下反應(yīng)制得。在該情況下，當(dāng)加入無(wú)水硫酸鎂或4埃分子篩時(shí)，可以很容易地從反應(yīng)體系中除去水，從而使反應(yīng)進(jìn)行。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚例如四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；低級(jí)醇如甲醇和乙醇；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；芳香烴如苯和甲苯；以及硝基甲烷。
酸包括，例如，路易斯酸(例如三氟化硼、三氯化硼、氯化錫、四氯化鈦、三氟化硼-乙醚配合物和氯化鋅等)、對(duì)甲苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸和(±)-10-樟腦磺酸。
原甲酸低級(jí)烷基酯包括，例如其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的原甲酸烷基酯，例如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、原甲酸丁酯和原甲酸己酯。具體地講，原甲酸乙酯可用作制備以上吡啶衍生物(1-e-1)中其中R8f是乙氧基的吡啶衍生物(1-e-11)的原甲酸低級(jí)烷基酯。
對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-h-1)，原甲酸低級(jí)烷基酯的用量通常為1-100摩爾，優(yōu)選5-20摩爾。
對(duì)于每摩爾吡啶衍生物(1-h-1)，酸的用量通常為0．01-2摩爾，優(yōu)選0．1-1．5摩爾。反應(yīng)通常在-78至150℃下進(jìn)行，并且在1分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
以上項(xiàng)目⑦的吡啶衍生物(1-e)中的其中Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(1-e-2)可以按照與反應(yīng)方案(Ⅳ-c)中的描述相同的方式，用吡啶衍生物(1-h-2)代替上述吡啶衍生物(1-h-1)反應(yīng)制得。
以上項(xiàng)目⑧的吡啶衍生物(1-e’)可以按照與反應(yīng)方案(Ⅳ-c)中的描述相同的方式，用其中至少一個(gè)R9是氧代基團(tuán)的吡啶衍生物(1-h’)代替吡啶衍生物(1-h-1)反應(yīng)制得。反應(yīng)方案(Ⅴ) (其中A和V如上所定義)根據(jù)該反應(yīng)，用作反應(yīng)方案(Ⅰ-a)或反應(yīng)方案(Ⅰ-b)的原料的上述化合物(3)通過(guò)將單鹵代硝基吡啶(7)與化合物(8)反應(yīng)得到3-硝基吡啶衍生物(9)，然后將該3-硝基吡啶衍生物(9)在適宜的溶劑中用催化還原的方法還原或在酸的存在下用催化劑如鋅、鐵和錫還原得到。
從單鹵代硝基吡啶衍生物(7)和化合物(8)制備3-硝基吡啶衍生物(9)的反應(yīng)在不含溶劑的條件下或在適宜的溶劑中進(jìn)行。在該情況下，還可以加入碳酸鉀或碳酸鈉以增強(qiáng)化合物(8)的親核性。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇；醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；以及二甲基甲酰胺和二甲亞砜。
對(duì)于每摩爾單鹵代硝基吡啶衍生物(7)，化合物(8)的用量通常為1摩爾，優(yōu)選1-5摩爾。
反應(yīng)通常在0-150℃、優(yōu)選20-80℃下進(jìn)行，并且在約1-30小時(shí)內(nèi)結(jié)束。
從3-硝基吡啶衍生物(9)制備化合物(3)的反應(yīng)在不含溶劑的條件下或在適宜的溶劑中進(jìn)行。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇；醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷；以及二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷和水。
對(duì)于每摩爾3-硝基吡啶衍生物(9)，還原劑的用量通常為0．05-5摩爾，優(yōu)選0．2-3摩爾。
反應(yīng)通常在-10-150℃、優(yōu)選0-50℃下進(jìn)行，并且在約30分鐘至30小時(shí)內(nèi)結(jié)束。
其中A中的基團(tuán)A1中的R4或R5是2-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)的氨基吡啶衍生物(3-b)通過(guò)如下反應(yīng)方案(Ⅵ)合成。 (其中R11表示低級(jí)烷基)
也就是說(shuō)，上述氨基吡啶衍生物(3-b)通過(guò)將硝基化合物(9-a)與乙二醇在適宜的溶劑中、在酸的存在下反應(yīng)得到環(huán)狀縮醛(二氧戊環(huán))化合物(9-b)，然后將該化合物(9-b)按照與反應(yīng)方案(Ⅴ)所述相同的方式還原制得。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇；醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷；芳香烴如苯和甲苯；以及二甲氧基乙烷。
優(yōu)選的酸的例子包括對(duì)甲苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸和(±)-10-樟腦磺酸。其中，優(yōu)選(±)-10-樟腦磺酸。
對(duì)于每摩爾硝基化合物(9-a)，乙二醇的用量通常為1摩爾，優(yōu)選1-5摩爾。
對(duì)于每摩爾硝基化合物(9-a)，酸的用量通常為0．01-0．1摩爾，優(yōu)選0．01-0．05摩爾。
反應(yīng)通常在-10-150℃、優(yōu)選在室溫至100℃下進(jìn)行，反應(yīng)在約1-30小時(shí)內(nèi)結(jié)束。
在本發(fā)明中，其中A中的基團(tuán)A1中的R4或R5是2-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)的本發(fā)明吡啶衍生物(1)可以通過(guò)用以上反應(yīng)方案(Ⅵ)中制得的氨基吡啶衍生物(3-b)作為原料制得，或者可以通過(guò)合成其中A中的基團(tuán)A1中的R4或R5是低級(jí)鏈烷?；?條件是不包括甲?；?的吡啶衍生物然后按照以上反應(yīng)方案(Ⅵ)中描述的方法將所述氧代基團(tuán)轉(zhuǎn)變成環(huán)狀縮醛制得。
其中A中的基團(tuán)A2中的R8或基團(tuán)A3中的R9是下式基團(tuán)的吡啶衍生物 (其中k如上所定義)也可以按照與以上基團(tuán)A1中的R4或R5的情況相同的方式制得。
在以上3-氨基吡啶衍生物(3)中，以下項(xiàng)目(ⅰ)-(ⅱ)中所示的3-氨基吡啶衍生物(3-d)至(3-d’)也可以通過(guò)用其中基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)-(CH2)m-并且至少一個(gè)R8是氧代基團(tuán)的3-硝基吡啶衍生物(9-c)或其中基團(tuán)A3中的Z是基團(tuán)-(CH2)n-并且至少一個(gè)R9是氧代基團(tuán)的3-硝基吡啶衍生物(9-c’)作為原料制得。
(ⅰ)3-氨基吡啶衍生物(3-d)，其中A中的基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-或基團(tuán)-(CH2)m-1CH=并且R8是低級(jí)鏈烷酰氧基(ⅱ)3-氨基吡啶衍生物(3-d’)，其中A中的基團(tuán)A3中的Z是基團(tuán)=CH(CH2)n-1-或基團(tuán)-(CH2)n-1CH=并且R9是低級(jí)鏈烷酰氧基以下將舉例說(shuō)明以上述項(xiàng)目(ⅰ)中其中A2中的Y是基團(tuán)-(CH2)m-1CH=的3-氨基吡啶衍生物(3-d-1)的制備方法。反應(yīng)方案(Ⅶ-a) (其中R8，m和R8a如上所定義)
也就是說(shuō)，如以上反應(yīng)方案(Ⅶ-a)所示，3-氨基吡啶衍生物(3-d-1)通過(guò)將3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)與?；噭┓磻?yīng)生成通式(9-d-1)所示的3-硝基吡啶衍生物，然后將化合物(9-d-1)用催化還原的方法還原制得。
從3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)制備化合物(9-d-1)的反應(yīng)在不含溶劑的條件下或在適宜的溶劑中、在酸或堿的存在下進(jìn)行。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；芳香烴如苯和甲苯；以及二甲基甲酰胺和乙酸。
使用的?；噭┛梢允牵缗cR8e的鏈烷酰基部分相對(duì)應(yīng)的酸酐、酰鹵或酯(例如異丙烯基酯等)。具體地講，當(dāng)需要制備其中R8e是乙酰氧基的化合物(3-d-11)時(shí)，由于R8e的低級(jí)鏈烷?；糠质且阴；?，因此可以使用例如乙酸酐、乙酰氯和乙酸異丙酯作為?；噭?在該情況中為乙?；噭?。
酸包括，例如，路易斯酸如三氟化硼、三氯化硼、氯化錫、四氯化鈦、三氟化硼-乙醚配合物以及氯化鋅；鹵化氫如氯化氫、溴化氫和碘化氫；無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、高氯酸和硫酸；有機(jī)酸如三氯乙酸、三氟乙酸和對(duì)甲苯磺酸；以及陰離子交換樹(shù)脂。
堿包括，例如，三烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、二甲氨基吡啶、二異丙基氨基鋰(LDA)、氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙酸鉀、乙酸鈉和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。
對(duì)于每摩爾3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)，?；噭┑挠昧客ǔ?-100摩爾，優(yōu)選2-5摩爾。對(duì)于每摩爾3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)，酸或堿的用量通常為0．01-10摩爾，優(yōu)選0．02-0．1摩爾。
反應(yīng)通常在-78至150℃下進(jìn)行1分鐘至3天，優(yōu)選約15分鐘至24小時(shí)。
從化合物(9-d-1)制備化合物(3-d-1)的反應(yīng)在適宜的溶劑中進(jìn)行。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚如四氫呋喃(THF)和二噁烷；以及二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷和水。
還原反應(yīng)中所用的還原劑包括，例如二氧化鉑、鈀炭(Pd-C)和阮內(nèi)鎳。其中，在選擇性還原中，二氧化鉑是優(yōu)選的。
反應(yīng)通常在-10至150℃、優(yōu)選0-50℃下進(jìn)行，反應(yīng)在約10分鐘至30小時(shí)內(nèi)完成。
在上述項(xiàng)目(i)中的3-氨基吡啶衍生物(3-d)中，其中Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(3-d-2)可以按照與反應(yīng)方案(Ⅶ-a)中的描述相同的方式，用如下通式(9-c-2)所示的3-硝基吡啶衍生物 (其中R8和m如上所定義)代替以上3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)進(jìn)行反應(yīng)制得。
以上項(xiàng)目(ⅱ)中的3-氨基吡啶衍生物(3-d’)可以按照與反應(yīng)方案(Ⅶ-a)中的描述相同的方式，用如下3-硝基吡啶衍生物(9-c’)代替3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)進(jìn)行反應(yīng)制得。
在3-氨基吡啶衍生物(3)中，以下項(xiàng)目(ⅲ)-(ⅳ)中所示的3-氨基吡啶衍生物(3-e)至(3-e’)也可以通過(guò)用其中至少一個(gè)R8是乙酰氧基的3-硝基吡啶衍生物，例如由以上反應(yīng)方案(Ⅶ-a)制得的化合物(9-d-11)，或其中至少一個(gè)R8是乙酰氧基的3-硝基吡啶衍生物(9-d’-11)至(9-d’-21)作為原料制得。
(ⅲ)3-氨基吡啶衍生物(3-e)，其中A中的基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-或基團(tuán)-(CH2)m-1CH=并且至少一個(gè)R8是芳酰氧基或除乙酰氧基之外的低級(jí)鏈烷酰氧基(ⅳ)3-氨基吡啶衍生物(3-e’)，其中A中的基團(tuán)A3中的Z是基團(tuán)=CH(CH2)n-1-或基團(tuán)-(CH2)n-1CH=并且至少一個(gè)R9是芳酰氧基或除乙酰氧基之外的低級(jí)鏈烷酰氧基以下將通過(guò)反應(yīng)方案(Ⅶ-b)舉例說(shuō)明以上述項(xiàng)目(ⅲ)中其中基團(tuán)A2中的Y是基團(tuán)-(CH2)m-1CH=的3-氨基吡啶衍生物(3-e-1)的制備方法。反應(yīng)方案(Ⅶ-b) (其中R8和m如上所定義，R8g表示芳酰氧基或除乙酰氧基之外的低級(jí)鏈烷酰氧基)根據(jù)該反應(yīng)，以上的3-氨基吡啶衍生物(3-e-1)通過(guò)將反應(yīng)方案(Ⅶ-a)中制得的化合物(9-d-11)與酰鹵在不含溶劑的條件下或在適宜的溶劑中在酸的存在下反應(yīng)得到通式(9-f-1)所示的化合物，然后將化合物(9-f-1)按照與反應(yīng)方案(Ⅶ-a)相同的方式用催化還原的方法還原制得。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；鹵代烴如四氯化碳、二氯甲烷和氯仿；芳香烴如苯和甲苯。
酰鹵可以是，例如與R8g的?；糠窒鄬?duì)應(yīng)的酰鹵，其例子包括丙酰鹵、異丁酰鹵、新戊酰鹵、己酰鹵和苯甲酰鹵。具體地講，當(dāng)需要制備其中酰氧基中的酰基部分是苯甲?；幕衔?3-e-11)時(shí)，可以使用苯甲酰鹵如苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘或苯甲酰氟。
酸包括，例如，路易斯(Lewis)酸如三氟化硼、三氯化硼、氯化錫、四氯化鈦、三氟化硼-乙醚配合物以及氯化鋅；鹵化氫如氯化氫、溴化氫、氟化氫和碘化氫；無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、高氯酸和硫酸；有機(jī)酸如三氯乙酸、三氟乙酸和對(duì)甲苯磺酸；以及陰離子交換樹(shù)脂。
對(duì)于每摩爾3-硝基吡啶衍生物(9-d-11)，酰鹵的用量通常為1-100摩爾，優(yōu)選5-10摩爾。對(duì)于每摩爾3-硝基吡啶衍生物(9-d-11)，酸或堿的用量通常為0．01-10摩爾，優(yōu)選0．02-0．1摩爾。
反應(yīng)通常在-78至150℃下進(jìn)行1分鐘至3天，優(yōu)選約15分鐘至24小時(shí)。
在上述項(xiàng)目(ⅲ)中的3-氨基吡啶衍生物(3-e)中，其中Y是基團(tuán)=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(3-e-2)可以按照與反應(yīng)方案(Ⅶ-b)中的描述相同的方式，用通式(9-d-21)所示的吡啶衍生物 (其中R8和m如上所定義)代替以上吡啶衍生物(9-d-11)進(jìn)行反應(yīng)制得。
以上項(xiàng)目(ⅳ)中的3-氨基吡啶衍生物(3-e’)可以按照與反應(yīng)方案(VII-b)中的描述相同的方式，用其中Z是基團(tuán)=CH(CH2)n-1-或基團(tuán)-(CH2)n-1CH=并且至少一個(gè)R9是乙酰氧基的吡啶衍生物(9-d’-11)或(9-d’-21)代替上述吡啶衍生物(9-d-11)進(jìn)行反應(yīng)制得。反應(yīng)方案(Ⅷ) (其中A，X和R11如上所定義)根據(jù)該反應(yīng)，在反應(yīng)方案(Ⅱ)中用作原料的上述羧酸(5)通過(guò)將單鹵代的吡啶甲酸酯(10)與化合物(8)反應(yīng)得到吡啶甲酸酯衍生物(11)然后將化合物(11)中的保護(hù)基水解制得。
為了從單鹵代的吡啶甲酸酯(10)制備吡啶甲酸酯衍生物(11)，可以按照與以上反應(yīng)方案(Ⅴ)中的描述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)于每摩爾單鹵代的吡啶甲酸酯(10)，化合物(8)的用量通常為1摩爾，優(yōu)選1-5摩爾。
反應(yīng)通常在0至150℃、優(yōu)選20至80℃下進(jìn)行，反應(yīng)在1-30小時(shí)內(nèi)完成。
將吡啶甲酸酯衍生物(11)在適宜的溶劑中、在堿性化合物的存在下水解。
堿性化合物包括，例如，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；三烷基胺如三乙胺和三丁基胺；有機(jī)堿如吡啶、甲基吡啶和1，4-二氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛烷。
溶劑可以是不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何一種溶劑，其例子包括低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇；醚如乙醚、四氫呋喃(THF)和二噁烷；水或它們的混合溶劑。
水解反應(yīng)通常在-10至200℃、優(yōu)選30至60℃下進(jìn)行，反應(yīng)在約30分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)方案(Ⅸ) (其中R1，R2，R3和A如上所定義)該反應(yīng)是用于制備其中通式(1)中的V是-NH-(C=O)-NH-的吡啶衍生物(13)的方法。
根據(jù)該反應(yīng)，脲衍生物(13)通過(guò)將3-氨基-吡啶衍生物(3)與異氰酸根化合物(12)在不含溶劑的條件下或在惰性溶劑中加成制得，可向反應(yīng)體系中加入胺。
溶劑包括，例如，苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、丙酮或四氫呋喃等。胺包括，例如叔胺，例如三乙胺、三異丙基胺和吡啶。對(duì)于每摩爾異氰酸根化合物(12)，胺的用量通常為1-5摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
對(duì)于每摩爾異氰酸根化合物(12)，3-氨基-吡啶衍生物(3)的用量通常為1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。反應(yīng)通常在-10至150℃下進(jìn)行，并在約10分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)方案(Ⅹ) 根據(jù)該反應(yīng)，化合物(15)通過(guò)將烯醇酯衍生物(14)用堿皂化得到，該反應(yīng)在適宜的溶劑中進(jìn)行。堿包括，例如堿金屬氫氧化物、鹽、堿土金屬氫氧化物、鹽和胺。溶劑可以是質(zhì)子溶劑，其例子包括水；醇例如甲醇和二噁烷；以及這些溶劑的混合溶劑和醚如四氫呋喃和二噁烷、乙腈和二甲基甲酰胺。對(duì)于每摩爾化合物(14)，堿的用量通常為1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。反應(yīng)通常在-10至150℃下進(jìn)行，并在30分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)方案(Ⅺ) 該反應(yīng)是用于制備其中通式(1)中的V是-CH=CH-的吡啶衍生物(18)的方法。
根據(jù)該反應(yīng)，吡啶衍生物(18)通過(guò)將從化合物(16)生成的磷葉立德與醛化合物(17)進(jìn)行縮合反應(yīng)(Witting反應(yīng))制得。
磷葉立德從鏻鹽(16)在無(wú)水條件下用適宜的堿和溶劑的組合生成。
堿和溶劑的組合包括，例如，乙醇鈉-乙醇、N，N-二甲基甲酰胺；甲醇鈉-甲醇-乙醚、N，N-二甲基甲酰胺；叔丁醇鉀-四氫呋喃、二氯甲烷；正丁基鋰-乙醚；苯基鋰-乙醚等。對(duì)于每摩爾鏻鹽(16)，堿的用量通常為1-10摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。反應(yīng)通常在-10至150℃下進(jìn)行，并在30分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。將磷葉立德與醛化合物(17)在上述溶劑中反應(yīng)，對(duì)于每摩爾化合物(16)，醛化合物(17)的用量通常為1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。反應(yīng)通常在-10至150℃下進(jìn)行，并在30分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
本發(fā)明吡啶衍生物(1)的鹽包括可藥用鹽。所述的鹽包括，例如無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸鹽如甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽和乳酸鹽。
以下將描述含有吡啶衍生物(1)或其可藥用鹽作為活性成分的藥物制劑。
藥物制劑用本發(fā)明的吡啶衍生物(1)制成常規(guī)的藥物制劑的形式，并且通常用常用的稀釋劑和／或賦形劑制備，例如填充劑、增量劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑和潤(rùn)滑劑。
根據(jù)治療的目的，藥物制劑可以是各種形式，其典型的例子包括片劑、丸劑、散劑、溶液劑、混懸液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和注射液(例如溶液、混懸液等)。
在制備片劑時(shí)，可以使用公知的載體。例如，可以使用賦形劑如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土和結(jié)晶纖維素；粘合劑如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖；崩解抑制劑如蔗糖、硬脂精、可可脂和氫化油；吸收促進(jìn)劑如季銨堿和十二烷基硫酸鈉；濕潤(rùn)劑如甘油和淀粉；吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠態(tài)硅酸；潤(rùn)滑劑如純化的滑石、硬脂酸酯、硼粉和聚乙二醇。如需要，還可將片劑進(jìn)行包衣以形成糖包衣的片劑、明膠包衣的片劑、腸溶包衣的片劑、膜包衣的片劑或兩層片劑和多層片劑。
在制備丸劑時(shí)，可以使用公知的載體。例如，可以使用賦形劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑如阿拉伯膠粉末、粉狀的黃蓍膠、明膠和乙醇；崩解劑如昆布多糖和瓊脂。
在制備栓劑時(shí)，可以使用公知的載體。例如，可以用聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠、半合成的和甘油酯。
在制備注射液，例如溶液、乳液和混懸液時(shí)，優(yōu)選該注射液是無(wú)菌的并且與血液是等滲的。在制備溶液、乳液和混懸液時(shí)，可以使用常規(guī)的稀釋劑。例如，可以使用水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。在該情況下，還可在藥物制劑中含有其量足以形成等滲溶液的氯化鈉、葡萄糖或甘油。此外，還可含有常用的增溶劑、緩沖劑和安撫劑，如需要，還可含有著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑和其它藥物。
藥物制劑中的吡啶衍生物(1)或其鹽的含量沒(méi)有具體的限定并可以在寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，但優(yōu)選為組合物總重量的1-70％，本發(fā)明藥物制劑的給藥方法沒(méi)有具體的限定，可將藥物制劑根據(jù)各種劑型、患者的年齡和性別、疾病的狀況和其它條件進(jìn)行給藥。例如，可將片劑、丸劑、溶液劑、混懸液、乳液、顆粒劑和膠囊進(jìn)行口服給藥。
可將注射液?jiǎn)为?dú)進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，也可將其在與常規(guī)的補(bǔ)充劑如葡萄糖和氨基酸混合后進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。此外，如需要，還可將注射液?jiǎn)为?dú)地通過(guò)肌肉內(nèi)、皮內(nèi)或皮下給藥。栓劑通過(guò)直腸內(nèi)給藥。
藥物制劑的劑量可以根據(jù)用途、患者的年齡和性別、疾病的狀況和其它條件進(jìn)行適宜的選擇，可將藥物制劑每天給藥1次至多次，每日劑量為0．01-100mg／kg，優(yōu)選0．1-50mg／kg。
當(dāng)然，由于劑量根據(jù)各種條件而改變，有時(shí)小于上述范圍的劑量就已經(jīng)足夠，有時(shí)則需要超出上述范圍的劑量。
完成本發(fā)明的最佳方式以下參考實(shí)施例、實(shí)施例、制備實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例將進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。參考實(shí)施例14-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮的合成將1．0 g4-羥基-1-二氫茚酮，1．07g2-氯-5-硝基吡啶和5g無(wú)水碳酸鉀溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。反應(yīng)完成后，將50ml水加到反應(yīng)溶液中，然后用乙酸乙酯提取溶液。將有機(jī)(乙酸乙酯)層用水洗滌并在無(wú)水硫酸鈉上干燥后，蒸發(fā)掉溶劑。從乙酸乙酯中重結(jié)晶所得殘留物以得到標(biāo)題化合物(1．36g淡黃色粉末)。
熔點(diǎn)130-132℃參考實(shí)施例26-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾6-羥基-1-二氫茚酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．76-2．80(m，2H)，3．17-3．21(m，2H)，7．11(d，1H)，7．39(dd，1H)，7．53-7．58(m，2H)，8．48-8．53(m，1H)，9．01(d，1H)參考實(shí)施例32，3-二氫-1H-茚-5-基(5-硝基-2-吡啶基)醚的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾5-二氫化茚醇(indanol)代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ2．1(m，2H)，2．9(m，4H)，6．8-9．0(m，6H)參考實(shí)施例45-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾5-羥基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．05-2．15(m，2H)，2．65-2．69(m，2H)，2．74-2．79(m，2H)，7．12(d，1H)，7．30(dd，1H)，7．42(t，1H)，8．04(d，1H)，8．52(dd，1H)，9．01(d，1H)參考實(shí)施例53-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并[a]環(huán)庚-5-酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾3-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并(a)環(huán)庚-5-酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．85-1．95(m，4H)，2．76-2．80(m，2H)，2．96-3．01(m，2H)，7．06(d，1H)，7．23(dd，1H)，7．31(d，1H)，7．54(d，1H)，8．49(dd，1H)，9．03(d，1H)參考實(shí)施例61-{3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾1-(3-羥基苯基)-1-乙酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．63(s，3H)，7．11(d，1H)，7．36-7．41(m，1H)，7．57(t，1H)，7．76(m，1H)，7．87-7．90(m，1H)，8．52(dd，1H)，9．02(d，1H)參考實(shí)施例71-{2-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾1-(2-羥基苯基)-1-乙酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．6(s，3H)，7．0-9．0(m，7H)參考實(shí)施例81-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾1-(4-羥基苯基)-1-乙酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．6(s，3H)，7．1-9．0(m，7H)參考實(shí)施例9{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}(苯基)甲酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾(4-羥基苯基)(苯基)甲酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm7．14(d，1H)，7．29(d，2H)，7．48-7．65(m，3H)，7．82-7．92(m，2H)，7．94(d，2H)，8．54(dd，1H)，9．07(d，1H)參考實(shí)施例101-{2-甲基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾1-(4-羥基-2-甲基-苯基)-1-乙酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．58(s，3H)，2．61(s，3H)，7．05-7．11(m，3H)，7．83(d，1H)，8．49-8．54(m，1H)，9．05(d，1H)參考實(shí)施例111-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾1-(4-羥基苯基)-1-丙酮代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．25(t，3H)，3．02(q，2H)，7．10-7．13(m，1H)，7．23-7．29(m，2H)，8．06-8．11(m，2H)，8．50-8．55(m，1H)，9．03-9．04(m，1H)參考實(shí)施例122，3-二氫-1H-茚-4-基(5-硝基-2-吡啶基)醚的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾4-二氫化茚醇(indanol)代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．02-2．13(m，2H)，2．67-2．73(m，2H)，3．00(t，2H)，6．90-6．94(m，1H)，7．01(d，1H)，7．17-7．26(m，2H)，8．44-8．48(m，1H)，9．03-9．04(m，1H)參考實(shí)施例132，3-二氫-7-甲基-1H-茚-4-基(5-硝基-2-吡啶基)醚的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾7-甲基-4-二氫化茚醇代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．28(s，3H)，2．02-2．13(m，2H)，2．74(t，2H)，2．90(t，2H)，6．84(d，1H)，6．99-7．06(m，2H)，8．43-8．48(m，1H)，9．04(d，1H)參考實(shí)施例14
5-硝基-2-(5，6，7，8-四氫-1-萘基氧基)吡啶的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾5，6，7，8-四氫-1-萘醇代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．75-1．78(m，4H)，2．49-2．54(m，2H)，2．81-2．85(m，2H)，6．89(d，1H)，7．00(d，1H)，7．05(d，1H)，7．19(t，1H)，8．44-8．48(m，1H)，9．04(d，1H)參考實(shí)施例152-(2，3二甲基苯氧基)-5-硝基吡啶的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾2，3-二甲基苯酚代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．06(s，3H)，2．34(s，3H)，6．90-6．93(m，1H)，6．98-7．02(m，1H)，7．11-7．21(m，2H)，8．44-8．49(m，1H)，9．04(d，1H)參考實(shí)施例165-硝基-2-苯氧基吡啶的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同方法，不同的是用等摩爾酚代替4-羥基-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm7．00-7．05(m，1H)，7．13-7．24(m，2H)，7．26-7．34(m，1H)，7．42-7．50(m，2H)，8．44-8．50(m，1H)，9．05(d，1H)參考實(shí)施例174-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮的合成將參考實(shí)施例1中得到的1g4-{(5-硝基-2-吡啶基)氧]-1-二氫茚酮溶解于25ml甲醇中，然后在室溫常壓下，存在100mg10％鈀碳的條件下將混合物進(jìn)行催化還原。20小時(shí)后，過(guò)濾除去催化劑，將濾液減壓濃縮得到棕色固體。將所述固體通過(guò)硅膠色譜純化(洗脫劑∶乙酸乙酯)以得到840mg為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)119-123℃參考實(shí)施例18
6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例2中得到的6-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．70-2．74(m，2H)，3．09-3．13(m，2H)，6．82(d，1H)，7．09-7．13(m，1H)，7．33-7．37(m，2H)，7．44-7．48(m，1H)，7．69(d，1H)參考實(shí)施例196-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氧)-3-吡啶胺的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例3中得到的2，3-二氫-1H-茚-5-基(5-硝基-2-吡啶基)醚代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．0(m，2H)，2．8(m，4H)，3．5(brs，2H)，6．8-9．0(m，6H)參考實(shí)施例205-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例4中得到的5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫-1(2H)-萘酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．05-2．15(m，2H)，2．62-2．67(m，2H)，2．85-2．90(m，2H)，3．53(brs，2H)，6．78(d，1H)，7．11(dd，1H)，7．18(dd，1H)，7．30(t，1H)，7．66(d，1H)，7．88(dd，1H)參考實(shí)施例213-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并[a]環(huán)庚-5-酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例5中得到的3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并[a]環(huán)庚-5-酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．81-1．88(m，4H)，2．69-2．74(m，2H)，2．87-2．92(m，2H)，6．76(d，1H)，7．06(dd，1H)，7．11-7．19(m，2H)，7．39(d，1H)，7．66(d，1H)參考實(shí)施例221-{3-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例6中得到的1-{3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
在硅膠薄層色譜中，黃色油狀物的Rf值為0．36，用乙酸乙酯／己烷(2∶1)作為展開(kāi)劑。參考實(shí)施例231-{2-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例7中得到的1-{2-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．6(s，3H)，3．6(brs，2H)，6．8-7．8(m，7H)參考實(shí)施例241-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例8中得到的1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．5(s，3H)，3．6(brs，2H)，6．8-7．9(m，7H)參考實(shí)施例25{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}(苯基)甲酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例9中得到的{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}(苯基)甲酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm3．6(brs，2H)，6．8-7．8(m，12H)參考實(shí)施例261-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-2-甲基苯基}-1-乙酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例10中得到的1-{2-甲基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．53(s，3H)，2．55(s，3H)，6．82(d，1H)，6．88-6．92(m，2H)，7．09-7．13(m，1H)，7．30-7．76(m，2H)參考實(shí)施例271-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例11中得到的1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．22 (t，3H)，2．97(q，2H)，3．63(brs，2H)，6．83(d，1H)，7．05-7．07(m，2H)，7．10-7．14(m，1H)，7．74-7．76(m，1H)，7．94-7．99(m，2H)參考實(shí)施例286-(2，3-二氫-1H-茚-4-基氧)-3-吡啶胺的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例12中得到的2，3-二氫-1H-茚-4-基(5-硝基-2-吡啶基)醚代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．98-2．03(m，2H)，2．71-2．77(m，2H)，2．91-2．97(m，2H)，6．70-6．73(m，1H)，6．80-6．83(m，1H)，7．02-7．09(m，2H)，7．10-7．16(m，1H)，7．69-7．70(m，1H)參考實(shí)施例296-[(7-甲基-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧]-3-吡啶胺的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例13中得到的2，3-二氫-7-甲基-1H-茚-4-基(5-硝基-2-吡啶基)醚代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．97-2．08(m，2H)，2．22(s，3H)，2．74(t，2H)，2．81-2．87(m，2H)，3．40(brs，2H)，6．69(d，2H)，6．76(d，2H)，6．95(d，1H)，7．02-7．05(m，1H)，7．66(d，1H)參考實(shí)施例306-(5，6，7，8-四氫-1-萘基氧基)-3-吡啶胺的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例14中得到的5-硝基-2-(5，6，7，8-四氫-1-萘基氧基)吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．21-1．80(m，4H)，2．63-2．65(m，2H)，2．79(m，2H)，6．68(dd，1H)，6．76-6．79(m，1H)，6．89-6．91(m，1H)，7．03-7．11(m，2H)，7．69(dd，1H)參考實(shí)施例316-(2，3-二甲基苯氧基)-3-吡啶胺的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例15中得到的2-(2，3二甲基苯氧基)-5-硝基吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．12(s，3H)，2．30(s，3H)，6．65-6．69(m，1H)，6．81-6．84(m，1H)，6．96-6．99(m，1H)，7．03-7．10(m，1H)，7．68-7．69(m，1H)參考實(shí)施例326-苯氧基-3-吡啶胺的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例16中得到的5-硝基-2-苯氧基吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm6．75-6．78(m，1H)，7．02-7．15(m，4H)，7．31-7．38(m，2H)，7．72-7．73(m，1H)參考實(shí)施例332-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯氧基]-5-硝基吡啶的合成將380mg 1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮溶解于5ml苯中，加入98μl乙二醇和3mg(±)-10-樟腦磺酸后，將混合物加熱回流。3小時(shí)后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層依次用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。將所得殘留物通過(guò)硅膠色譜純化(洗脫劑∶乙酸乙酯／正己烷(1∶4))，得到標(biāo)題化合物(280mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1．6(s，3H)，3．8(m，2H)，4．0(m，2H)，7．0-9．0(m，7H)參考實(shí)施例34
2-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯氧基]-5-硝基吡啶的合成按照與參考實(shí)施例33所述相同的方法，不同的是用參考實(shí)施例6中得到的1-{3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．7(s，3H)，3．6(m，2H)，3．8(m，2H)，7．0(d，1H)，7．1(dd，1H)，7．3(ddd，1H)，7．4(ddd，1H)，7．6(dd，1H)，8．4(dd，1H)，9．0(d，1H)參考實(shí)施例356-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯氧基]-3-吡啶胺的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同的方法，不同的是用等摩爾量參考實(shí)施例33中得到的2-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯氧基]-5-硝基吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．6(s，3H)，3．5(brs，2H)，3．8(m，2H)，4．0(m，2H)，6．7-7．7(m，7H)參考實(shí)施例366-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯氧基]-3-吡啶胺的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同的方法，不同的是用等摩爾量參考實(shí)施例34中得到的2-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯氧基]-5-硝基吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．9(s，3H)，3．8(m，2H)，4．0(m，2H)，6．8(d，1H)，7．0(dd，1H)，7．2(m，2H)，7．3(dd，1H)，7．6(dd，1H)，7．7(d，1H)參考實(shí)施例371-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成將8．14g1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮溶解于15ml乙酸乙酯中，加入2g 10％鈀碳后，將混合物在0℃部分氫壓下攪拌過(guò)夜。完成反應(yīng)后，用硅藻土將反應(yīng)溶液過(guò)濾，然后將濾液減壓濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化所得的殘留物。從用洗脫劑(乙酸乙酯／正己烷(2∶1))制備的餾份中得到參考實(shí)施例24中合成的化合物，而從用洗脫劑(乙酸乙酯／正己烷(3∶1))制備的餾份中得到標(biāo)題化合物(193mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1．50(d，3H)，3．52(brs，2H)，4．90(q，1H)，6．77(d，1H)，7．02-7．11(m，3H)，7．33-7．38(m，2H)，7．72(m，1H)參考實(shí)施例386-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧]煙酸乙酯的合成將1．86g6-氯煙酸乙酯和1．48g4-羥基-1-二氫茚酮溶解于15mlDMF中。相所得溶液中加入0．97g碳酸鉀，然后將混合物在120℃攪拌。1小時(shí)后，將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)溶液中，由此將有機(jī)層和水層分割開(kāi)。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。通過(guò)柱色譜(洗脫劑∶乙酸乙酯／正己烷(1∶4))純化殘留的油狀物，得到油狀的標(biāo)題化合物(2．52g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1．39(t，3H，J=7Hz)，2．68(m，2H)，2．94(m，2H)，4．38(q，2H，J=7Hz)，7．05(d，1H，J=8Hz)，7．38(d，1H，J=8Hz)，7．46(t，1H，J=8Hz)，7．69(d，1H，J=8Hz)，8．33(d，1H，J=8Hz)，8．78(s，1H)參考實(shí)施例396-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氧]煙酸乙酯的合成按照與參考實(shí)施例38相同的方法，不同的是用等摩爾5-羥基-1-二氫茚酮代替4-氫鍵-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．39(t，3H)，2．73(t，2H)，3．16(t，2H)，4．39(q，2H)，7．04-8．83(m，6H)參考實(shí)施例40
6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧]煙酸乙酯的合成按照與參考實(shí)施例38相同的方法，不同的是用等摩爾5-羥基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮代替4-羥基-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．4(t，3H)，2．1(m，2H)，2．6(m，2H)，2．7(m，2H)，4．4(dd，2H)，7．0-8．8(m，6H)參考實(shí)施例416-(4-乙?；窖趸?煙酸乙酯的合成按照與參考實(shí)施例38相同的方法，不同的是用等摩爾1-(4-羥基苯基)-1-乙酮代替4-羥基-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．4(t，3H)，2．6(s，3H)，4．4(dd，2H)，7．0-8．8(m，6H)參考實(shí)施例426-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧]煙酸的合成將1．49g 6-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-4-基)]煙酸乙酯溶解于10ml四氫呋喃和10ml乙醇的混合溶劑中。向所得溶液中加入15ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后將混合物在室溫下攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)溶液減壓濃縮。向所得殘留物中加入水，然后用1N鹽酸中和所述溶液。通過(guò)過(guò)濾分離沉積的晶體，用水洗滌，然后減壓在40℃干燥得到1．27g為淡黃色晶體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．63(m，2H)，2．82(m，2H)，7．24(d，1H，J=8Hz)，7．56(m，3H)，8．33(d，1H，J=8Hz)，8．65(s，1H)，13．25(brs，1H)參考實(shí)施例436-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氧]煙酸的合成按照與參考實(shí)施例42相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例39得到的6-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氧]煙酸乙酯代替6-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧]煙酸乙酯，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2．67(t，2H)，3．11(t，2H)，7．20-7．25(m，2H)，7．39(s，1H)，7．70(d，1H)，8．31-8．36(m，1H)，8．69-8．70(m，1H)，13．2(brs，1H)參考實(shí)施例446-[(5-氧代-5，6，7，8-四氫-1萘基)氧]煙酸的合成按照與參考實(shí)施例42相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例40中得到的6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧]煙酸乙酯代替6-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧]煙酸乙酯，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2．0(m，2H)，2．6(m，4H)，7．2-8．6(m，6H)參考實(shí)施例456-(4-乙?；窖趸?煙酸的合成按照與參考實(shí)施例42相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例41中得到的6-(4-乙酰基苯氧基)煙酸乙酯代替6-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧]煙酸乙酯，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2．6(s，3H)，7．2-8．7(m，6H)，13．3(brs，1H)參考實(shí)施例464-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮乙二醇縮酮(ethyleneketal)的合成按照與參考實(shí)施例33所述相同的方法，不同的是用等摩爾量參考實(shí)施例1中制備的4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮代替1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．29(t，2H，J=6．93Hz)，2．73(t，2H，J=6．93Hz)，4．09-4．22(m，4H)，7．02(d，1H，J=9．24Hz)，7．10-7．13(m，1H)，7．32-7．37(m，2H)，8．45-8．49(m，1H)，9．03(d，1H，J=2．31Hz)參考實(shí)施例474-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮乙二醇縮酮的合成按照與參考實(shí)施例17所述相同的方法，不同的是用等摩爾量參考實(shí)施例46中制備的4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮乙二醇縮酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到油狀的標(biāo)題化合物。C16H16N2O3的MS m／e=284(M+)參考實(shí)施例483-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的合成向5．00g4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮中加入10ml乙酸異丙烯酯和70mg對(duì)甲苯磺酸，然后將混合物在80℃攪拌。7．5小時(shí)后，將反應(yīng)溶液減壓濃縮。向所得殘留物中加入乙酸乙酯，然后將溶液依次用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。將用乙酸乙酯提取的溶液在無(wú)水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘留物用熱狀態(tài)的異丙基醚洗滌，得到4．70g標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．35(s，3H)，3．26(d，2H，J=2．31Hz)，6．34(t，1H，J=2．31Hz)，7．03-7．09(m，2H)，7．28(d，1H，J=9．24Hz)，7．38-7．44(m，1H)，8．48(dd，1H，J=9．24，2．97Hz)，9．01(d，1H，J=2．97Hz)參考實(shí)施例493-乙酰基氧基-7-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的合成向參考實(shí)施例48中得到的3-乙?；?7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚(4．00g)溶液中加入47mg作為催化劑的二氧化鉑，然后在室溫氫氣流下攪拌混合物。1小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)溶液中除去催化劑，然后濃縮濾液。將所得的殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑∶己烷／乙酸乙酯(1∶1))，得到1．67g標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．32(s，3H)，3．26(d，2H，J=2．31Hz)，3．42(brs，2H)，6．28(t，1H，J=2．31Hz)，6．74(d，1H，J=8．58Hz)，6．90(d，1H，J=7．92Hz)，7．02(dd，1H，J=8．58，2．97Hz)，7．11(d，1H，J=7．26Hz)，7．26-7．32(m，1H)，7．64(d，1H，J=2．97Hz)參考實(shí)施例503-苯?；?7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的合成向500毫克3-乙?；?7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚中加入5ml苯甲酰氯和15毫克對(duì)甲苯磺酸，然后在100℃攪拌混合物。1．5小時(shí)后，將乙酸乙酯加到反應(yīng)溶液中，然后將溶液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將用乙酸乙酯提取的溶液在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后蒸掉溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜純化所得的殘留物(洗脫劑∶己烷／乙酸乙酯(10∶1))，得到130毫克為白色粉末的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm3．34(d，2H，J=2．31Hz)，6．52(t，1H，J=2．31Hz)，7．06-7．12(m，2H)，7．38-7．70(m，5H)，8．23-8．27(m，2H)，8．51(dd，1H，J=8．91，2．64Hz)，9．04(d，1H，J=2．64Hz)參考實(shí)施例517-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3-苯甲?；趸?1H-茚的合成按照與參考實(shí)施例49所述相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例50中得到的3-苯甲?；?7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚代替3-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm3．34(d，2H，J=2．31Hz)，6．46(t，1H，J=2．31Hz)，6．77(d，1H，J=8．57Hz)，6．93-6．96(m，1H)，7．04-7．09(m，1H)，7．22-7．32(m，2H)，7．49-7．69(m，4H)，8．22-8．25(m，2H)參考實(shí)施例523-異丁?；趸?7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的合成按照與參考實(shí)施例50所述相同的方法，不同的是用異丁酰氯代替苯甲酰氯，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．35(d，6H，J=7Hz)，2．81-2．92(m，1H)，3．26(d，2H，J=2Hz)，6．35(t，1H，J=2Hz)，7．03-7．09(m，2H)，7．25-7．44(m，2H)，8．47-8．52(m，1H)，9．02(d，1H，J=3Hz)參考實(shí)施例537-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3-新戊酰氧基-1H-茚的合成按照與參考實(shí)施例50所述相同的方法，不同的是用新戊酰氯代替苯甲酰氯，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．40(s，9H)，3．26(d，2H，J=2Hz)，6．34(t，1H，J=2Hz)，7．03-7．08(m，2H)，7．25-7．27(m，1H)，7．39-7．44(m，1H)，8．49(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，9．01(d，1H，J=3Hz)參考實(shí)施例541-乙酰氧基-5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫萘的合成按照與參考實(shí)施例48所述相同的方法，不同的是用參考實(shí)施例4中得到的5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫-1(2H)-萘酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．32(s，3H)，2．40-2．44(m，2H)，2．66-2．72(m，2H)，5．75(t，1H，J=5Hz)，6．98-7．26(m，4H)，8．48(dd，1H，J=3Hz，9Hz)，9．03(t，1H，J=1Hz)參考實(shí)施例551-乙酰氧基-5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫萘的合成按照與參考實(shí)施例49所述相同的方法，不同的是用參考實(shí)施例54中得到的1-乙酰氧基-5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫萘代替3-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．30(s，3H)，2．32-2．44(m，2H)，2．80(t，2H，J=8Hz)，5．71(t，1H，J=5Hz)，6．69(d，1H，J=9Hz)，6．89-6．95(m，2H)，7．07(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．15(t，1H，J=8Hz)，7．68(d，1H，J=3Hz)參考實(shí)施例566-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同的方法，不同的是用等摩爾6-羥基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮代替4-羥基-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．14-2．32(m，2H)，2．66-2．71(m，2H)，2．98-3．03(m，2H)，7．07-7．12(m，3H)，8．15(d，1H，J=3Hz)，8．50-8．54(m，1H)，9．05(d，1H，J=3Hz)參考實(shí)施例571-乙酰氧基-6-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫萘的合成按照與參考實(shí)施例48所述相同的方法，不同的是用參考實(shí)施例56中得到的4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫-1(2H)-萘酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．31(s，3H)，2．45-2．53(m，2H)，2．90(t，2H，J=8Hz)，5．73(t，1H，J=5Hz)，6．95-6．97(m，2H)，7．03(d，1H，J=9Hz)，7．16(d，1H，J=9Hz)，8．47(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，9．05(d，1H，J=3Hz)參考實(shí)施例581-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫萘的合成按照與參考實(shí)施例49所述相同的方法，不同的是用參考實(shí)施例57中得到的1-乙酰氧基-6-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫萘代替3-乙?；?7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．28(s，3H)，2．41-2．47(m，2H)，2．83(t，2H，J=8Hz)，5．63(t，1H，J=5Hz)，6．74-6．85(m，3H)，7．04-7．10(m，2H)，7．72(d，1H，J=3Hz)參考實(shí)施例594-[(5-氰基-2-吡啶基)氧]-1-二氫茚酮的合成按照與參考實(shí)施例1所述相同的方法，不同的是用5-氰基-2-氯吡啶代替2-氯-5-硝基吡啶，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．68-2．72(m，2H)，2．92-2．96(m，2H)，7．14(dd，1H，J=1Hz，9Hz)，7．37(dd，1H，J=1Hz，8Hz)，7．45-7．51(m，1H)，7．70-7．73(m，1H)，7．98(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，8．43(dd，J=1Hz，2Hz)參考實(shí)施例604-[(5-甲?；?2-吡啶基)氧]-1-二氫茚酮的合成在60℃，向通過(guò)將4．6g參考實(shí)施例59中得到的4-[(5-氰基-2-吡啶基)氧]-1-二氫茚酮懸浮在4．4ml水和11ml甲酸中而制備的溶液中加入2．6g阮內(nèi)鎳。
將反應(yīng)溶液在相同的溫度下攪拌5小時(shí)，然后過(guò)濾。冰浴下向?yàn)V液中加入乙酸乙酯。用5N氫氧化鈉中和反應(yīng)溶液后，用飽和的碳酸氫鈉、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。蒸掉溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜純化所得的殘留物(洗脫劑∶己烷／乙酸乙酯=5／1)，得到2．98g標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．68-2．72(m，2H)，2．93-2．98(m，2H)，7．16(d，1H，J=9Hz)，7．39-7．42(m，1H)，7．46-7．52(m，1H)，7．70-7．73(m，1H)，8．25(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，8．59(d，1H，J=2Hz)，10．00(s，1H)．
熔點(diǎn)202-204℃
N1-6-[(3-乙?；窖趸?-3-吡啶基]-3，4-二氯苯甲酰胺的合成按照與實(shí)施例1所述相同的方法，不同的是用參考實(shí)施22中得到的1-{3-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2．61(s，3H)，7．01(d，1H)，7．33-7．37(m，1H)，7．47-7．58(m，2H)，7．70-7．80(m，3H)，7．98-8．04(m，2H)，8．20-8．26(m，2H)
3，4-二氯-N1-[6-(4-丙酰苯氧基)-3-吡啶基]苯甲酰胺的合成按照與實(shí)施例1所述相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例27中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．23(t，3H)，3．00(q，2H)，7．04(d，1H)，7．17-7．20(m，2H)，7．58(d，1H)，7．70-7．74(m，1H)，7．96(brs，1H)，7．99-8．03(m，3H)，8．23-8．30(m，2H)
按照與實(shí)施例1所述相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例30中得到的6-(5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧基]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氫茚酮，完成反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1．73-1．77(m，4H)，2．56-2．60(m，2H)，2．79-2．81(m，2H)，6．84-6．91(m，2H)，6．96-6．98(m，1H)，7．10-7．16(m，1H)，7．57(d，1H)，7．68-7．71(m，1H)，7．80(brs，1H)，7．97(d，1H)，8．13-8．17(m，1H)，8．20(d，1H)
熔點(diǎn)161-164℃1H-NMR(CDCl3)δppm2．35(s，3H)，3．29(d，2H，J=1．98Hz)，6．32(t，1H，J=1．98Hz)，6．97-7．04(m，2H)，7．22(d，1H，J=7．58Hz)，7．38(t，1H，J=7．58Hz)，7．59(d，1H，J=8．25Hz)，7．73-7．75(m，1H)，7．88(brs，1H)，8．01(d，1H，J=1．65Hz)，8．26-8．29(m，2H)
N1-{6-[(1-乙酰氧基-3，4-二氫萘-5-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-(3，4-二氯苯基)脲的合成按照與實(shí)施例56所述相同的方法，不同的是用等摩爾參考實(shí)施例55中得到的1-乙酰氧基-5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫萘代替1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氫萘，完成反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm9．07(s，1H)，8．86(s，1H)，8．12(d，1H，J=3Hz)，7．99(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．86(d，1H，J=3Hz)，7．52(d，1H，J=9Hz)，7．34(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．23(t，1H，J=8Hz)，7．02(d，1H，J=9Hz)，6．99(d，2H，J=9Hz)，5．74(t，1H，J=5Hz)，2．62(t，2H，J=8Hz)，2．33(m，2H)，2．30(s，3H)
向N1-{1-乙酰氧基-6-[(3，4-二氫萘-6-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[4-(三氟甲基)苯基]脲(450毫克)的乙醇(20ml)溶液中加入980毫克碳酸鉀，然后在室溫將混合物攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮后，將殘留物溶解于乙酸乙酯中，然后用水洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，蒸掉溶劑。將殘留物用乙醚洗滌，得到290毫克為白色粉末的標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm1．99-2．08(m，2H)，2．56-2．61(m，2H)，2．92(t，2H，J=6Hz)，7．00-7．02(m，2H)，7．12(d，1H，J=9Hz)，7．62-7．70(m，4H)，7．88-7．92(m，1H)，8．03-8．08(m，1H)，8．29(d，1H，J=3Hz)，8．97(s，1H)，9．24(s，1H)
制備實(shí)施例13，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺Abicel(商品名，由Asahi Kasei Corp．制造) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸鎂2gTC-5(商品名，由Shinetsu Corp．制造，羥丙基甲基 10g纖維素)聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 適量將實(shí)施例1得到的3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺、Abicel、玉米淀粉和硬脂酸鎂混合并磨過(guò)后，通過(guò)用于包衣R10mm的沖頭壓制所述混合物。將所得的片劑用含TC-5、聚乙二醇6000、蓖麻油和乙醇的膜包衣劑包衣，得到上述組合物的包衣片劑。
檢測(cè)實(shí)施例將實(shí)施例1-2、9-10、21、25、29、33-37、39、42、44和46的吡啶衍生物(待測(cè)化合物)進(jìn)行下列膠原合成試驗(yàn)。
(制備血漿衍生的血清(PDS))將通過(guò)離心兔血液得到的血漿再次進(jìn)行離心以除去血小板，然后將所得上清液對(duì)含0．01％(w／v)氯化鈣和0．01％(w／v)氯化鎂的磷酸緩沖的鹽(PBS)進(jìn)行透析。然后，離心除去殘留物，在56℃將所得上清液固定30分鐘。通過(guò)濾紙(0．22μm)將固定的上清液除菌制得血漿衍生的血清(PDS)。
測(cè)定的方法將人Ito細(xì)胞(L190)鋪在含10％胎牛血清的DULBECCO’S修飾Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中，在37℃，存在5％二氧化碳的條件下，在保溫箱中培養(yǎng)24小時(shí)，然后用PBS洗滌，然后再在含2％PDS Eagle’s基本培養(yǎng)基(MEM)中培養(yǎng)3天。將培養(yǎng)的細(xì)胞用PBS洗滌，然后在含10PMhTGF(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)β-1的MEM(以MEM總量計(jì)，含2％PDS)中與待測(cè)化合物一起培養(yǎng)16小時(shí)。然后，將培養(yǎng)的L190用PBS洗滌，在含3H脯氨酸作為放射性標(biāo)記化合物和0．25mM抗壞血酸的MEM中經(jīng)24小時(shí)完成RI(放射性同位素)標(biāo)記，將所述培養(yǎng)的上清液通過(guò)三氯乙酸(TCA)沉淀，然后測(cè)量在酸可溶部分中的放射性，所得的測(cè)量值即為膠原合成活性。
通過(guò)將含待測(cè)化合物的培養(yǎng)上清液中的放射性與不含待測(cè)化合物的培養(yǎng)上清液(對(duì)照)的放射性進(jìn)行比較，通過(guò)下列等式計(jì)算膠原合成抑制活性(T／C)T／C=(含待測(cè)化合物的培養(yǎng)上清液中的放射性)／(對(duì)照培養(yǎng)上清液中的放射性)。將IC50確定為在膠原合成抑制達(dá)到50％時(shí)的濃度(μM)(其中IC50=T／C相當(dāng)于0．5的待測(cè)化合物的濃度)。
在表1中列出了這些檢測(cè)結(jié)果。表1

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的吡啶衍生物有好的抑制膠原產(chǎn)生作用。本發(fā)明的吡啶衍生物還具有良好的特征例如藥物效力持續(xù)時(shí)間、穩(wěn)定性、吸附作用／排泄等。因此，所述吡啶衍生物可用于預(yù)防或治療由膠原產(chǎn)生增加引起的纖維變性(例如肝纖維變性、肺纖維變性等)。
分別于1998年3月25日和1998年9月4日申請(qǐng)的日本系列申請(qǐng)No．10-78083和10-251552的公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1．通式(1)所示的吡啶衍生物或其鹽 [其中R1代表鹵原子或鹵素取代的低級(jí)烷基；R2和R3相同或不同并表示氫原子或鹵原子；V代表基團(tuán)-C(=O)-NH-、基團(tuán)-NH-C(=O)-、基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-或基團(tuán)-CH=CH-；A代表基團(tuán)A1 (其中R4表示氫原子、低級(jí)鏈烷?；⒈郊柞；?-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)或羥基取代的低級(jí)烷基；R5表示氫原子、2-低級(jí)烷基-1，3-二氧戊環(huán)、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷酰基；R6表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?；基團(tuán)A2 (其中R7表示氫原子或低級(jí)烷基；R8相同或者不同并表示氫原子、羥基、氧代基團(tuán)、低級(jí)鏈烷酰氧基、芳酰氧基，低級(jí)烷氧基、下式的基團(tuán) (其中K表示1-3的整數(shù))或基團(tuán)=N-OR10(R10表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?；p表示1-2的整數(shù)； 代表單鍵或雙鍵；Y表示基團(tuán)-(CH2)m-、基團(tuán)=CH(CH2)m-1或基團(tuán)-(CH2)m-1CH=；m表示1-3的整數(shù))或者基團(tuán)A3 (其中R9相同或不同并代表氫原子、羥基、氧代基團(tuán)、低級(jí)鏈烷酰氧基、芳酰氧基、低級(jí)烷氧基、下式的基團(tuán) (其中k代表1-3的整數(shù))或基團(tuán)=N-OR10(R10代表氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?；q代表1-2的整數(shù)； 代表單鍵或雙鍵；Z代表基團(tuán)-(CH2)n-、基團(tuán)=CH(CH2)n-1或基團(tuán)-(CH2)n-1CH=；n代表1-3的整數(shù))]。
2．權(quán)利要求1的吡啶衍生物或其鹽，其中A是基團(tuán)A2或A3。
3．權(quán)利要求2的吡啶衍生物或其鹽，其中m和n是1或2。
4．權(quán)利要求3的吡啶衍生物或其鹽，其中R8和R9是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基。
5．權(quán)利要求1的吡啶衍生物或其鹽，其中V是基團(tuán)-C(=O)-NH-、基團(tuán)-NH-C(=O)-或基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-。
6．權(quán)利要求5的吡啶衍生物或其鹽，其中A是基團(tuán)A2或A3。
7．權(quán)利要求1的吡啶衍生物或其鹽，其中R1和R2分別是鹵原子。
8．權(quán)利要求1的吡啶衍生物或其鹽，其中R1是鹵素取代的低級(jí)烷基。
9．權(quán)利要求6的吡啶衍生物或其鹽，其中R1和R2分別是鹵原子。
10．權(quán)利要求6的吡啶衍生物或其鹽，其中R1是鹵素取代的烷基。
11．權(quán)利要求7的吡啶衍生物或其鹽，其中A是基團(tuán)A2。
12．權(quán)利要求11的吡啶衍生物或其鹽，其中V是基團(tuán)-C(=O)-NH-。
13．權(quán)利要求11的吡啶衍生物或其鹽，其中V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-。
14．權(quán)利要求7的吡啶衍生物或其鹽，其中A是基團(tuán)A3。
15．權(quán)利要求14的吡啶衍生物或其鹽，其中V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-。
16．權(quán)利要求8的吡啶衍生物或其鹽，其中A是基團(tuán)A2。
17．權(quán)利要求8的吡啶衍生物或其鹽，其中A是基團(tuán)A3。
18．權(quán)利要求16的吡啶衍生物或其鹽，其中V是基團(tuán)-NH-C(=O)-。
19．權(quán)利要求16的吡啶衍生物或其鹽，其中V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-。
20．權(quán)利要求17的吡啶衍生物或其鹽，其中V是基團(tuán)-NH-C(=O)-NH-。
21．權(quán)利要求12的吡啶衍生物或其鹽，其中Y是基團(tuán)-CH=或-CH2-，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)、低級(jí)鏈烷酰氧基或基團(tuán)-O-CH2-CH2-O-。
22．權(quán)利要求13的吡啶衍生物或其鹽，其中Y是基團(tuán)-CH=、-CH2-CH2-或-CH2-CH=，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)或低級(jí)鏈烷酰氧基。
23．權(quán)利要求15的吡啶衍生物或其鹽，其中Z是基團(tuán)-CH2-CH=，R9是低級(jí)鏈烷酰氧基。
24．權(quán)利要求18的吡啶衍生物或其鹽，其中Y是基團(tuán)-CH2-，R7是氫原子，R8是氧代基團(tuán)。
25．權(quán)利要求19的吡啶衍生物或其鹽，其中Y是基團(tuán)-CH2-、-CH=或-CH2-CH=，R7是氫原子，R8是低級(jí)鏈烷酰氧基。
26．權(quán)利要求20的吡啶衍生物或其鹽，其中Z是基團(tuán)-CH2-CH=，R9是低級(jí)鏈烷酰氧基。
27．含有權(quán)利要求1的通式(1)化合物或其可藥用鹽的藥物。
28．用于預(yù)防或治療纖維變性的藥物組合物，所述藥物組合物含有有效量的權(quán)利要求1的通式(1)化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體、稀釋劑和／或賦形劑。
29．用于在哺乳動(dòng)物中抑制由于膠原過(guò)度產(chǎn)生所引起的纖維發(fā)生的方法，所述方法包括，向所述哺乳動(dòng)物施用藥物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的通式(1)化合物或其可藥用鹽。
30．權(quán)利要求1的通式(1)化合物或其可藥用鹽在制備用作纖維發(fā)生抑制劑的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(1)的哌啶衍生物[其中R
文檔編號(hào)C07D405/12GK1294581SQ99804271
公開(kāi)日2001年5月9日 申請(qǐng)日期1999年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月25日
發(fā)明者枝松弘士, 長(zhǎng)濱貴男, 早川聰史, 小島裕, 坂元誠(chéng), 安村貢一 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社