專利名稱：為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的2,3,4,5－四氫－1h－[1,4]苯并二氮雜－3－異羥肟酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-(4-取代的-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-異羥肟酸，它們可以作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑起作用。本發(fā)明的化合物可以用于治療由基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病如腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和變性性軟骨丟失。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)為一組與結(jié)締組織和基膜的病理性破壞有關(guān)的酶。這些含鋅的內(nèi)肽酶由數(shù)個亞型的酶組成，包括膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶。已經(jīng)表明在這些酶中，明膠酶是與腫瘤的生長和擴(kuò)散最密切相關(guān)的MMP酶。
例如，人們已知在惡性腫瘤中明膠酶表達(dá)水平升高，而且明膠酶可以降解導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的基膜。最近也表明實(shí)體瘤生長所需的血管生成在其病理中具有明膠酶組分，如在“Matrix Metalloproteinases，Novel Targes for Directed Cancer Therapy”，Drugs and Aging，11∶229-244(1997)中的報道。
由MMP介導(dǎo)的其他疾病包括再狹窄、MMP-介導(dǎo)的骨質(zhì)減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病、皮膚老化、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍、異常傷口愈合、骨疾病、蛋白尿、主動脈瘤疾病、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷引起的變性性軟骨丟失、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病、肝硬化、腎小球疾病、胎膜的早期破裂、炎癥性腸病、牙周疾病、年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、眼部炎癥、圓錐性角膜、Sjogren氏綜合征、近視、眼部腫瘤、眼部血管生成／新血管生成和角膜移植排斥。與這些疾病相關(guān)的研究可見如“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑研究最新進(jìn)展”R．P．Beckett等Research Focus，1:16-26，(1996)；Curr．Opin．Ther．Patents，4(1)∶7-16，(1994)；Curr．Medicinal Chem．，2:743-762，(1995)；Exp．Opin．Ther．Patents．，5(2):1087-11O，(1995)；Exp．Opin．Ther．Patents，5(12)∶1287-1196，(1995)；“基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制作用結(jié)構(gòu)基設(shè)計(jì)”，CurrentPharmaceutical Design，2:524-661，(1996)；“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制藥物”，Emerging Drugs，2:205-230(1997)。
TNF-α轉(zhuǎn)換酶(TACE)可以催化膜結(jié)合的TNF-α前體蛋白形成TNF-α。TNF-α為促炎細(xì)胞因子，人們認(rèn)為該因子除其明確的抗腫瘤性質(zhì)外它在下列疾病中也具有作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、厭食、炎癥、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病、炎癥性腸病、胰島素抗性和HIV感染。在轉(zhuǎn)基因動物中對抗TNF-α的抗體進(jìn)行的研究證明阻斷TNF-α的形成可以抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。最近這一觀察也延伸至人類，如在“TNF-αin HumanDiseases”，Current Pharmaceutical Design，2:662-667(1996)中所述。
人們預(yù)期小分子的MMP和TACE抑制劑可以用于治療各種疾病。盡管人們已經(jīng)知道各種MMP和TACE抑制劑，但是這些分子中有許多為肽和肽類似物，它們均有生物利用度和藥代動力學(xué)問題。因此高度需要用于治療上述各種疾病的長效、口服生物可利用的非肽MMP和／或TACE抑制劑。
美國專利第5，455，258號公開了2-取代的-2-(芳基磺酰氨基)羥基酰氨基酸以及它們作為MMP抑制劑的用途。WO 97／18194公開了N-(芳基磺?；?四氫異喹諾酮-羥基酰氨基酸及其相關(guān)的雙環(huán)衍生物和它們作為MMP抑制劑的用途。WO 97／20824公開了1-(芳基磺酰基)-4-(取代的)哌嗪-2-羥基酰氨基酸、4-(芳基磺?；?-嗎啉-3-羥基酰氨基酸、4-(芳基磺?；?-四氫-2H，1，4-噻嗪-3-羥基酰氨基酸、3-(取代的-1-(芳基磺?；?六氫-2-羥基酰氨基酸和相關(guān)的化合物為有用的MMP抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及對MMP顯示抑制活性的新的取代的2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺的衍生物。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽由下式1代表 其中R選自氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)或-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；
R3為(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、雜芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)環(huán)烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、雜芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m、(C1- C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、雜芳基-O-CH2CO-、芳基CH=CHCO-、雜芳基CH=CHCO-、(C1-C3)烷基CH=CHCO-、 芳基(C1-C3)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基、芳基CH=CHCH2-、雜芳基CH=CHCH2-、(C1-C6)烷基CH=CHCH2-、 R′OCH2CH(OR′)CO-，(R′OCH2)2C(R′)CO-， [(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中m=1-3；n=0-3；芳基為 和雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同；L為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、N(R’)(R’)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基、 M為 或N(R’)(R’)，其中R’與上述定義相同；W為O、S、NH或N(C1-C3)烷基；Y為氫、F、Cl、CF3或OCH3；X’為鹵素、氫、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH。
在此所用的術(shù)語C1-C3烷基包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。在此所用的術(shù)語C1-C6烷基包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。在此所用的術(shù)語C3-C7環(huán)烷基包括飽和的和不飽和的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丙烯基、1-環(huán)丁烯基和2-環(huán)丁烯基。
R適合為氫、鹵素或(C1-C3)烷基，如氫、氯或甲基。R1適合為氫。R2適合為氫。R4適合為(C1-C6烷基)-O-，如甲氧基。R3適合選自(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-CO-、芳基-(CH2)nCO-、雜芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C3-C7)環(huán)烷基-CO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-或芳基(C1-C3)烷基-，如甲磺酰基、正丙基磺酰基、4-甲基-苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、甲基羰基、3-三氟甲基羰基、2-苯基乙基羰基、甲氧基甲基羰基、環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基、2-甲氧基乙基、苯基羰基、2-甲基-5-氟苯基羰基、4-聯(lián)苯基羰基、2-聯(lián)苯基羰基、2，4-二氯苯基羰基、苯氧基甲基羰基、苯基羰基、4-三氟甲基苯基羰基、2-咪唑-1-基-苯基羰基、2-嗎啉-4-基-苯基羰基、4-乙氧基苯基羰基、4-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-氯-苯基羰基、2，4-二甲氧基苯基羰基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基羰基、3-吡啶基羰基、2-噻吩基羰基、4-吡啶基羰基、2-呋喃基羰基或芐基。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物為這樣的式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)或-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、雜芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)環(huán)烷基CO-、芳基-O-CH2CO-、雜芳基O-CH2CO-、芳基CH=CHCO-、雜芳基CH=CHCO-、(C1-C3)烷基CH=CHCO-、 其中m=1-3；n=0-3；芳基為 和雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同。
更優(yōu)選本發(fā)明的化合物為這樣的式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為 [(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-，其中R’與上述定義相同。
更優(yōu)選本發(fā)明的化合物包括這樣的式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)或-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、雜芳基(CH2)nSO2-或(C1-C3)烷基-O-(CH2)mSO2，其中m=1-3；n=0-3；芳基為 和雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同。
本發(fā)明進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案包括式1代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R選自氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)或-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C8)烷基、芳基(C1-C3)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基、芳基CH=CHCH2、雜芳基CH=CHCH2-或(C1-C6)烷基CH=CHCH2-，其中芳基為 和雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同。
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物包括這樣的式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)或-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為 其中m=1-3；n=0-3；L為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、N(R’)(R’)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基、 M為 或N(R’)(R’)，其中R’與上述定義相同；W為O、S、NH或N(C1-C3)烷基；Y為氫、F、Cl、CF3或OCH3；X’為鹵素、氫、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH。
通過使適當(dāng)?shù)孽｛u如酰氯或酰溴與羥胺反應(yīng)可以制備本發(fā)明的化合物。所述酰鹵可以通過使相應(yīng)的酸或其金屬鹽與活化劑如草酰氯、草酰溴、亞硫酰氯、亞硫酰溴、(氯代亞甲基)二甲基氯化銨或(溴代亞甲基)二甲基溴化銨反應(yīng)來制備。隨后的酰鹵與羥胺的反應(yīng)可以適當(dāng)?shù)卦贿M(jìn)行。
使式Ia的酯 其中R21為(C1-C6)烷基、芐基或芳烷基，所有其他的基團(tuán)均與上述定義相同，與堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋇反應(yīng)可以制備金屬鹽。該反應(yīng)可以在水存在下或無水存在下在溶劑如(C1-C8)醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或p-二氧雜環(huán)己烷中適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行?？梢詫a(chǎn)生的金屬鹽直接轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，或者首先將其轉(zhuǎn)化為酸，如通過用鹽酸水溶液或乙酸處理?；蛘咄ㄟ^用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸或三氟乙酸水溶液處理而將式Ia酯轉(zhuǎn)化為其酸，然后如上所述將該酸轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物。
根據(jù)反應(yīng)流程1-7可以方便地制備式1化合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法可以對這些流程進(jìn)行各種改進(jìn)以提高生產(chǎn)力而同時對產(chǎn)物的量和性質(zhì)無不良影響。例如用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)對活性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下去保護(hù)(例如，可以用三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基來保護(hù)羥基，然后在后面的反應(yīng)步驟中脫去)。
一般而言，可以由絲氨酸、蘇氨酸或3，3-二甲基-3-羥基丙酸的烷基酯(如甲酯、乙酯、叔丁酯等)來合成式1化合物。反應(yīng)流程1表示一條反應(yīng)途徑?？梢宰⒁獾皆谒械姆磻?yīng)流程中均示出甲酯，然而應(yīng)該理解的是使用甲酯僅僅是為了說明，同樣可以使用其他適當(dāng)?shù)耐榛セ蚱S酯。
在反應(yīng)流程1中，首先將絲氨酸、蘇氨酸、β-羥基纈氨酸和相關(guān)的衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-(4-取代的-苯磺?；?衍生物3，然后用適當(dāng)取代的或未取代的2-硝基芐基溴或2-硝基芐基氯進(jìn)行烷基化，從而得到相應(yīng)的硝基衍生物5。在常規(guī)還原條件下[如催化氫化(用Pd／C)或化學(xué)還原(如用SnCl2或FeCl3)]進(jìn)行還原可以得到氨基衍生物6。使N-(2-氨基芐基)衍生物6與鏈烷酰氯、芳基磺酰氯、芳酰氯、雜芳酰氯、芳基磺酰氯、雜芳基磺酰氯等在三烷基胺或吡啶(pyridene)存在下反應(yīng)，得到二氫丙氨酸衍生物7。通過與溫和的堿如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀在醇溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行反應(yīng)進(jìn)行環(huán)閉合，得到[1，4]苯并二氮雜化合物9。然后采用包括酯的水解(氫氧化鈉)、酰氯形成和酰氯與羥胺反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件將所述酯衍生物8轉(zhuǎn)化為為異羥肟酸9。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用三氟乙酸將酯衍生物8(其中所述酯官能為叔丁酯)轉(zhuǎn)化為所述酸。
如反應(yīng)流程2所示，應(yīng)用Mitsunobu反應(yīng)采用2-硝基或2-氨基芐醇衍生物使含有保護(hù)的羥基的衍生物10烷基化，從而得到中間體12。還原其中R4為保護(hù)的氨基的衍生物12的2-硝基并脫去羥基保護(hù)基團(tuán)、同時對氨基和羥基官能去保護(hù)，得到中間體化合物13。然后使中間體13與芐氧基碳酰氯反應(yīng)，得到閉合環(huán)[1，4]苯并二氮雜14。使該化合物與酰氯、芳酰氯、雜芳酰氯、烷基磺酰氯、芳基磺酰氯和雜芳基磺酰氯等反應(yīng)得到中間體15。
流程1 其中n=0-3；m=1-3；R1=(C1-C3)烷基；R為氫、鹵素；-OCH3；NO2；NH2；CF3；NHCOCH3；NHCOCH2OCH3；CONH2；-N(R’)(R’)、-N(R’)CO(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基；R3=Ar(CH2)nCO-；雜芳基(CH2)nCO-、Ar(CH2)nSO2-；雜芳基(CH2)nSO2-；烷基-O-(CH2)nCO-；烷基-O-(CH2)mSO2-；烷基CO-；烷基SO2-；烷基CO-NHCH2CO-；和環(huán)烷基(C3-C7)CO-；及R4與本文定義相同。
流程2 其中n=0-3；m=1-3；Φ=苯基；DEAD=偶氮二羧酸二乙酯；R6=Ar(CH2)n-；烷基-；雜芳基(CH2)n-；烷基-O-(CH2)n-；環(huán)烷基(C3-C7)；R7=Ar(CH2)n-；烷基-；雜芳基(CH2)n-；烷基-O-(CH2)m-；R8=Ar(CH2)nCO-；Ar(CH2)nSO2-；烷基CO-；烷基SO2-；雜芳基(CH2)nCO-；雜芳基(CH2)nSO2-；烷基-O-(CH2)nCO-；烷基-O-(CH2)mSO2-。
以反應(yīng)流程3和4說明的方法制備1-取代的芳基甲基-2，3，4，5-四氫-1H[1，4]-苯并二氮雜。在反應(yīng)流程3中，使3-羥基-2-[4-甲氧基苯磺?；?-(2-氨基芐基)氨基]-丙酸甲酯6經(jīng)歷用芳基甲醛和雜芳基甲醛進(jìn)行的還原烷基化反應(yīng)，從而得到中間體17。標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)條件如與三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)反應(yīng)或者與三苯膦和四氯化碳或四溴化碳反應(yīng)，可以得到“脫氫丙氨酸”衍生物18，然后進(jìn)行環(huán)閉合得到[1，4]苯并二氮雜20。
在另外的制備3-異羥肟酸衍生物21的途徑(流程4)中，用還原劑如硼烷或氫化鋁鋰來還原N-芳?；苌?2的酯和酰胺官能。用已知的標(biāo)準(zhǔn)試劑將3-(羥基甲基)-1-(芳基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜23氧化，從而將羥基甲基轉(zhuǎn)化為甲酸，所述試劑如含有催化劑RuO2的NaIO4(如參見J．Org．Chem．，46:3936(1981)；Synlett，第143頁，(1996))。然后使酸(經(jīng)由酰氯)與羥胺偶合得到產(chǎn)物21。由式25示例的某些中間體可以在溫和條件下用硼烷還原，得到衍生物25a，其中酰胺羰基被選擇性還原。然后通過將酯水解為酸并使酰氯與羥胺偶合而將中間體25a轉(zhuǎn)化為異羥肟酸衍生物。
流程3
流程4 其中R8=烷基、芳烷基、芳氧基烷基、雜環(huán)烷基或烷氧基烷氧基烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的其他化合物為在1-(取代的羰基)中具有堿性基團(tuán)的那些化合物，它們可以根據(jù)反應(yīng)流程5所示的方法制備。以反應(yīng)流程5描述的方法使2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]-苯并二氮雜14(在1位無取代基)與碳酰氯衍生物反應(yīng)，得到中間體25，然后將其轉(zhuǎn)化為酸26和異羥肟酸27。使2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯6與酰氯反應(yīng)也可以合成中間體25，從而得到“脫氫丙氨酸”衍生物28。如前所述，可以使溫和的堿如碳酸氫鈉與這些衍生物反應(yīng)從而在中間體28的雙鍵位置進(jìn)行1，4-加成反應(yīng)來進(jìn)行環(huán)閉合，由此得到7元2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]二氮雜25。
流程5 如反應(yīng)流程6所示，通過標(biāo)準(zhǔn)鈀催化的溴代芳酰基或溴代雜芳?；苌?9與適當(dāng)?shù)姆蓟a烷、雜芳基錫烷、芳基硼酸、雜芳基硼酸、芳基三氟甲磺酸酯、雜芳基三氟甲磺酸酯等在已知的條件下偶合反應(yīng)，可以合成芳基-芳基羰基、雜芳基-芳基羰基、芳基-雜芳基羰基、雜芳基-雜芳基羰基衍生物30。例如見Synthesis，563-566(1997)；J．Org．Chem．，62:3405-3406，(1997)；Tetrahedron Lett．，36:5247-5250，(1995)；Heterocycles，45:467，(1997)；Tetrahedron Lett．，38:1118-1182，(1997)；Heterocycles，42:189-194，(1996)；Tetrahedron Lett．，5005-5006，(1993)；Synthesis，843，(1987)；Heterocycles，2711-2716，(1987)；和Tetrahedron Lett．，4407-4410(1986)。
通過與鈀催化劑偶合，可以制備芳基-芳基、雜芳基-芳基、芳基-雜芳基和雜芳基-雜芳基羧酸酯衍生物并將這些衍生物轉(zhuǎn)化為羧酸中間體。然后將這些酸轉(zhuǎn)化為酰氯，并如將衍生物6轉(zhuǎn)化為中間體31所示使其與2-[(2-氨基芐基)-(4-取代的-苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸酯反應(yīng)。下列參考文獻(xiàn)分別描述了合成下列化合物的方法3-芳基吡咯-4-甲酸甲酯，J．Org．Chem．，62:2649-2651，(1997)；(2-甲基苯基)苯甲酸甲酯，J．Org．Chem．，62:3405-3406，(1997)；和被雜環(huán)如呋喃基、噻吩基或吡啶基取代的苯甲酸甲酯，Tetrahedron Lett．，27:4407-4410，(1986)。
流程6 Y為H、F、Cl、CF3、CH3或OCH3；X為鹵素、氫或(C1-C3)烷基；R和R’與在此定義相同；和R4與在此定義相同。
以反應(yīng)流程7示例的方法可以由甘氨酸酯制備中間體2，4，5，6-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜39和38。在該合成途徑中，在碳酸鉀存在下、在N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，用取代的(R)或未取代的(R=H)2-硝基芐基溴進(jìn)行甘氨酸乙酯、甘氨酸叔丁酯或甘氨酸甲酯33的N-(4-取代的-苯磺?；?衍生物的烷基化，得到中間體34?；蛘呤紫仁筃-(4-取代的-苯磺酰基)甘氨酸酯如甲酯33與氫化鈉在N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中反應(yīng)，隨后使產(chǎn)生的陰離子與取代的或未取代的2-硝基芐基溴反應(yīng)，得到化合物34。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下(如在Fieser and Fieser，10:160-161；8:194中提出的條件)，使衍生物34與N，N-二甲基(亞甲基)氯化銨或N，N-二甲基(亞甲基)碘化銨反應(yīng)，得到為中間體的二甲基氨基甲基(Mannich型)化合物，將其用于消除反應(yīng)得到“脫氫丙氨酸”衍生物37或者通過消除-加成反應(yīng)將36直接環(huán)合得到39。化合物37環(huán)合得到中間體38，將其轉(zhuǎn)化為異羥肟酸。對將36轉(zhuǎn)化為39的反應(yīng)條件進(jìn)行的變化包括在路易斯酸如BF3存在下進(jìn)行加熱或者加熱36的酸式鹽來進(jìn)行消除-加成反應(yīng)。
流程7 通過流程1-8所示的各種途徑可以合成轉(zhuǎn)化為四氫[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺的中間體羧酸。合成式1的所需產(chǎn)物時，比較途徑優(yōu)選流程8所示的途徑。在這些條件下，制備其中R4取代基為OH的中間體41的中間體羧酸酯或中間體44的酸。其中R4為OH的中間體可以由其中OH被隨后可選擇性脫去的基團(tuán)保護(hù)的衍生物制備。其中R4為OCH3的衍生物40為所需酚性化合物41和44的適合的前體，可以通過裂解氧甲基鍵裂解。如流程8所示，酚OH的陰離子可以原位制備并烷基化。適當(dāng)?shù)膲A為堿金屬碳酸鹽、氫化物、醇化物和有機(jī)堿。與式(C1-C6)烷基-X(其中X為反應(yīng)性離去基團(tuán)如氯離子、溴離子、碘離子、O-甲苯磺酸鹽O-甲磺酸根)代表的烷基化基團(tuán)的反應(yīng)可以得到衍生物42和45。
烷基化反應(yīng)可以用羧酸酯如41或用羧酸如44進(jìn)行?；蛘呤狗有曰衔?1和44在Mitsunobe反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到O-烷基化衍生物42和45。標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobe反應(yīng)條件如那些在下列文獻(xiàn)中描述的那些反應(yīng)條件可以用于偶合反應(yīng)中J．Heterocyclic Chem．，34:349(1997)；Tetrahedron Lett．37:6349 (1996)；J．Org．Chem．，56:7173(1991)；Tetrahedron Lett．5709 (1989)；Synthesis 1:28(1981)。
流程8
具有堿性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可以以由藥學(xué)上或生理上可接受的酸衍生的鹽的形式使用。這樣的鹽包括(但不限于)與無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有機(jī)酸(如乙酸、草酸、琥白酸和馬來酸)形成的鹽。具有酸性基團(tuán)的化合物的鹽包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣和鎂)或有機(jī)堿形成的鹽。
當(dāng)以藥用組合物形式使用本發(fā)明的化合物時，可以將它們與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體如溶劑、稀釋劑等混合?？梢砸云瑒?、膠囊劑、可分散散劑、顆粒劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑形式經(jīng)口給予此類含有本發(fā)明的化合物的組合物；也可以以無菌注射溶液或懸浮液形式胃腸外給予；或者以霜劑、洗劑、膏劑等形式局部給予。此類藥用組合物可以含有約1-約100mg與載體混合的活性組分。
用于治療具體的疾病的本發(fā)明化合物的有效劑量取決于所使用的具體化合物、給藥方式和所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度。然而，當(dāng)以約0．001-1000mg／kg體重的劑量給予本發(fā)明的化合物時一般可獲得令人滿意的效果。
如上所述，可以經(jīng)口給予本發(fā)明的化合物，同樣也可以靜脈、肌內(nèi)、皮下或局部給予。用于制備片劑、膠囊劑等的固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土。用于制備本發(fā)明組合物的液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子表面活性劑和食用油如玉米油、芝麻油和花生油。用于制備藥用組合物的常規(guī)輔助劑也可以包括如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑。
根據(jù)下列方法測試本發(fā)明化合物的生物活性。
體外明膠酶測定該測定是基于明膠酶對硫肽底物((Ac-Pro-Leu-Gly(2-巰基-4-甲基-戊?；?-Leu-Gly-OEt)(得自Bachem Bioscience)的裂解，從而釋放可以與DTNB((5，5’-二硫代-雙(2-硝基-苯甲酸))產(chǎn)生顏色反應(yīng)的底物產(chǎn)物。該測定公開于Weingarten等的“Spectrophotometric Assay forVertebrate Collegenase”，Anal．Biochem．，147:437-440，(1985)。根據(jù)顏色增加速率測定所述酶活性。
所述硫肽底物用100％DMSO配制成20mM的新鮮儲備液，將DTNB溶解于100％DMSO中配制成100mM儲備液并于室溫下于暗處儲存。使用前將所述底物和DTNB一起用底物緩沖液(50mM HEPES，pH 7．5，5mM氯化鈣)稀釋為1mM。用測定緩沖液(50mM HEPES，pH7．5，5mM氯化鈣，0．02％Brij)將人嗜中性粒細(xì)胞明膠酶B稀釋至終濃度為0．15nM。
將測定緩沖液、酶、DTNB／底物(終濃度為500μM)和溶媒或抑制劑加至96孔培養(yǎng)板(總反應(yīng)體積為200μl)，在讀板儀上于405nm處分光監(jiān)測顏色增加5分鐘。
以O(shè)D405增加作圖并計(jì)算所得直線的斜率。斜率代表反應(yīng)速率。證實(shí)該反應(yīng)速率的線性(r2＞0．85)，計(jì)算對照速率的均值(x±sem)，并根據(jù)Dunnett氏多項(xiàng)比較檢驗(yàn)比較與藥物處理組速率的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＜0．05)。用多個藥物劑量得到劑量反應(yīng)關(guān)系，根據(jù)線性回歸估計(jì)95％CI的IC50值。
體外膠原酶測定該測定是基于膠原酶對肽底物((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2)(得自Peptide Intemational，Inc．)的裂解，從而產(chǎn)生熒光NMa基團(tuán)，可以根據(jù)Bickett等在“A High ThroughoutFluorogenic Substrate for Interstitial Collagenase(MMP-1)andGelatinase(MMP-9)”，Anal．Biochem．，212:58-64，(1993)中公開的方法用熒光計(jì)對該基團(tuán)進(jìn)行定量。Dnp猝滅完整的底物中NMa的熒光。
該測定在含有人重組成纖維細(xì)胞膠原酶(截短的，mw=18，828，得自Wyeth-Ayerst Research，Radnor，PA)的HCBC測定緩沖液(50mMHEPES，pH 7．0，5mM鈣離子，0．02％Brij，0．5％半胱氨酸)中進(jìn)行。將所述底物溶解于甲醇中并以1mM等份冷凍儲存。將膠原酶在緩沖液中以25μM等份冷凍儲存。進(jìn)行測定時，將所述底物溶解于HCBC緩沖液中至終濃度為10μM而膠原酶的終濃度為5nM。將待測化合物溶解于甲醇、DMSO或HCBC中。用HCBC稀釋甲醇和DMSO至＜1．0％。將所述化合物加至含有酶的96孔培養(yǎng)板中，并加入底物啟動反應(yīng)。
讀取反應(yīng)10分鐘(于340nm激發(fā)，于444nm發(fā)射)，將熒光隨時間增加以直線作圖。計(jì)算代表反應(yīng)速率的該直線的斜率。證實(shí)該反應(yīng)速率的線性(r2＞0．85)。計(jì)算對照速率的均值(x±sem)，并根據(jù)Dunnett氏多項(xiàng)比較檢驗(yàn)比較與藥物處理組速率的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＜0．05)。用多個藥物劑量得到劑量反應(yīng)關(guān)系，根據(jù)線性回歸估計(jì)95％CI的IC50值。
測定TACE抑制的方法在96孔黑色微量滴定板的各孔中加入含有下列物質(zhì)的溶液10μl TACE(得自Immunex)(終濃度為1μg／mL)、70μL Tris緩沖液(pH7．4并含有終濃度為10mM的10％的甘油)和10μl受試化合物的DMSO溶液(終濃度為1μM，DMSO濃度＜1％)。于室溫下將培養(yǎng)板孵育10分鐘。向各孔中加入熒光肽基底物(終濃度為100μM)同時在搖動器搖動5秒啟動反應(yīng)。
讀取反應(yīng)10分鐘(于340nm激發(fā)，于444nm發(fā)射)，將熒光隨時間增加以直線作圖。計(jì)算代表反應(yīng)速率的該直線的斜率。證實(shí)該反應(yīng)速率的線性(r2＞0．85)。計(jì)算對照速率的均值(x±sem)，并根據(jù)Dunnett氏多項(xiàng)比較檢驗(yàn)比較與藥物處理組速率的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＜0．05)。用多個藥物劑量得到劑量反應(yīng)關(guān)系，根據(jù)線性回歸估計(jì)95％CI的IC50值。
在表1中給出這些標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測試方法獲得的結(jié)果。
表1 現(xiàn)將參照下列非限定性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。
參照實(shí)施例1(L)N-(芐氧基羰基)-O-芐基絲氨酸叔丁酯向在冰-鹽浴中冷卻至-6℃的25g(0．076mol)N-(芐氧基羰基)-O-芐基絲氨酸的600ml二氯甲烷溶液中吹入異丁烯，同時向其中滴加4．1ml濃硫酸。將該混合物攪拌4小時，根據(jù)Synthetic Commun．，26:2723(1996)中所述進(jìn)行處理，得到為黃色油狀物的產(chǎn)物29．24g。
參照實(shí)施例2L-絲氨酸叔丁酯于65℃，將29．24g(0．076mol)得自參照實(shí)施例1的(L)N-(芐氧基羰基)-O-芐基絲氨酸叔丁酯、24．1g(0．38mol)甲酸銨和38．3g 10％披鈀碳的600ml甲醇混合液加熱20小時，于室溫下攪拌過夜。通過硅藻土過濾該混合液，用甲醇洗滌濾板。濃縮濾液，得到12．18g(99．6％)如Synthetic Commun．，26:2723(1996)中所述的產(chǎn)物。
參照實(shí)施例3N-(4-甲氧基苯磺?；?-L-絲氨酸叔丁酯(3-羥基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙酸叔丁酯)以小份向12．18g(0．0756mol)L-絲氨酸叔丁酯、26．52ml三乙胺的160ml二氯甲烷溶液(于冰浴中冷卻)中加入16．1g(0．0771mol)4-甲氧基苯磺酰氮。于0℃將該混合液攪拌0．5小時，于室溫下攪拌過夜。用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌該混合液，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到25．34g固體，將其用己烷研磨。使固體從120ml甲苯中重結(jié)晶，得到12．18g(48．7％)為白色固體的產(chǎn)物。濃縮濾液，將殘留物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(7∶3)作為洗脫液，得到5．71g(22．8％)白色固體。m．p．70-75℃。對C14H21NO6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．7；H，6．4；N，4．2；實(shí)測值C，50．4；H，6．3；N，4．4。
參照實(shí)施例43-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-硝基芐基)氨基]丙酸叔丁酯向在冰浴中冷卻的6．16g(18．6mmol)3-羥基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-丙酸叔丁酯的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0．781g(19．5mmol)氫化鈉。停止產(chǎn)生氣體后，滴加4．02g(18．6mmol)2-硝基芐基溴的18mlN，N-二甲基甲酰胺溶液。于室溫、氮?dú)猸h(huán)境下將該混合液攪拌4小時，加入1．0g 2-硝基芐基溴。于室溫下將該混合液攪拌過夜，真空去除溶劑。用水稀釋殘留物，用二氮甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到11．2g固體，將其經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)和己烷-乙酸乙酯(35∶65)依次作為洗脫液。合并含有產(chǎn)物的組分，然后去除溶劑，得到7．7g(89％)固體。從3mmol樣品中得到膠狀物。對C21H26N2O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．1；H，5．6；N，6．0；實(shí)測值C，54．0；H，5．7；N，6．0。
參照實(shí)施例52-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸叔丁酯于90℃，在油浴中將0．60g(1．28mmol)3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-硝基芐基)氨基]丙酸叔丁酯和1．45g(6．45mmol)SnCl2·2H2O的20ml甲醇混合液加熱2小時。真空去除溶劑，向殘留物中加入乙酸乙酯。用飽和的碳酸氫鈉溶液中和該混合液，通過硅藻土過濾。分離乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到0．30g(53％)膠狀物。對C21H28N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．8；H，6．5；N，6．4；實(shí)測值C，57．8；H，7．0；N，6．2。
參照實(shí)施例62-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羥基丙酸于室溫下，將0．75g(1．72mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸叔丁酯和6ml三氟乙酸的6ml二氯甲烷溶液攪拌3小時，然后真空濃縮至干。向殘留物中加入水、二氯甲烷和1N氫氧化鈉至水層pH為8。然后分離水層，用2N檸檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到0．35g(54％)固體。對C17H20N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．7；H，5．3；N，7．4；實(shí)測值C，53．0；H，5．3；N，6．9。
參照實(shí)施例72-{(2-[3-(三氟甲基苯甲?；?氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸叔丁酯于室溫下，將0．43lg(1mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸叔丁酯、0．474g(2．2mmol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯和1ml吡啶的2ml二氯甲烷混合液攪拌3．5小時。將該混合液傾至水中，用二氯甲烷萃取。用水、2N檸檬酸、水、1N碳酸氫鈉和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到0．72g固體。將該固體溶解于2ml四氫呋喃中，向其中加入1．5ml三乙胺。于65℃將該溶液加熱過夜，真空濃縮至干。用二氯甲烷萃取殘留物，用水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到0．55g為固體的產(chǎn)物。由類似的方法，將產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫，得到固體，m．p．65-72℃。對C29H29F3N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．0；H，5．0；N，4．7；實(shí)測值C，59．2；H，5．2；N，4．4。
參照實(shí)施例84-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-三氟甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸叔丁酯于室溫下，將0．55g(0．932mmol)2-{(2-[3-(三氟甲基苯甲?；?氨基苯甲酸基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸叔丁酯和0．102g(1．21mmol)碳酸氫鈉的4ml甲醇的混合液攪拌過夜，去除溶劑。用二氯甲烷萃取殘留物，用水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到0．57g固體。將該固體經(jīng)厚層硅膠板層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作為溶劑，得到0．30g淡黃色固體，m．p．57-60℃。對C29H29F3N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．0；H，5．0；N，4．7；實(shí)測值C，58．8；H，5．0；N，4．6。
參照實(shí)施例94-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸于室溫下，將0．36g(0．61mmol)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸叔丁酯和3ml三氟乙酸的3ml二氯甲烷的混合液攪拌3小時。真空濃縮該混合液至干，用二氯甲烷萃取殘留物。用1N碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷層，用2N檸檬酸酸化水層(pH 8)，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)萃取物。用2N檸檬酸、水和鹽水洗滌二氯甲烷萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。合并二氯甲烷萃取物和乙酸乙酯萃取物，真空去除溶劑，得到0．3lg固體，m．p．105-110℃。對C25H21F3N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．2；H，4．0；N，5．2；實(shí)測值C，55．1；H，3．7；N，5．0。
參照實(shí)施例101-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]并二氮雜-3-甲酸甲酯向于0℃冷卻的1．5g(3．8mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯和2．65ml三乙胺的12ml二氯甲烷混合液中加入[1，1’-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯的6ml二氯甲烷溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷和水稀釋。分離有機(jī)層，用2N檸檬酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到2．2g白色泡沫狀物。對C31H28N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，66．9；H，5．1；N，5．0；實(shí)測值C，67．3；H，5．2；N，4．7。
參照實(shí)施例114-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃的1．5g(3．8mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯和2．64ml(18．97mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷的混合液中加入1．36g(11．4mmol)2-甲基-5-氟苯甲酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷和水稀釋該溶液，分離有機(jī)層，用2N檸檬酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到2．2g白色泡沫狀物。對C26H25FN2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，60．9；H，4．9；N，5．5；實(shí)測值C，60．9；H，5．0；N，5．0；質(zhì)譜(ES)513．4(M+H)。
參照實(shí)施例124-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃的5．0g(12．68mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯和17．7ml(26．8mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷的混合液中加入9．05ml(63．4mmol)氯代甲酸芐酯。將該混合液攪拌過夜，然后冷卻至0℃，向其中加入8ml三乙胺和9．05ml(63．4mmol)氯代甲酸芐酯。將該混合液攪拌過夜，然后用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到6．95g固體。將該固體經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到2．7g為粘的黃色油狀物的產(chǎn)物。由類似的方法從0．5g中獲得0．178g油狀物。對C18H20N2O5S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．4；H，5．4；N，7．4；S，8．5；實(shí)測值C，57．9；H，5．4；N，6．7；S，7．9；質(zhì)譜(ES)377．2(M+H)。
參照實(shí)施例133-羥基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙酸甲酯向冷卻至0℃的5．0g(32．14mmol)D，L-絲氨酸甲酯和15．7ml(0．012mol)三乙胺的100ml二氯甲烷的混合液中滴加6．64g(32．14mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。然后于室溫、氬氣環(huán)境下將該混合液攪拌2天。用100ml二氯甲烷稀釋該混合液，然后用水、2N檸檬酸和鹽水各60ml洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到固體。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到5．0g(54％)白色結(jié)晶。m．p．92-94℃。對C11H15NO6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，45．7；H，5．2；N，4．8；S，11．1；實(shí)測值C，45．6；H，5．2；N，4．8；S，11．1。
參照實(shí)施例143-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯向在冰浴中冷卻的15．0g(51．85mmol)3-羥基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙酸甲酯的125mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加2．29g(57．03mmol)氫化鈉(60％在油中)。于0℃將該混合液攪拌20分鐘，然后滴加12．32g(57．03mmol)2-硝基芐基溴的25ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液。于室溫下將該溶液攪拌48小時，用500ml乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)層，用250ml乙酸乙酯萃取水層。用水、1N碳酸氫鈉和鹽水各200ml洗滌合并的有機(jī)層和萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，用乙酸乙酯研磨殘留的固體，冷卻并過濾，得到13．5g(61％)白色結(jié)晶，m．p．127-129℃。小樣(3．0g)獲得2．32g白色結(jié)晶，m．p．127-129℃。對C18H20N2O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．9；H，4．8；N，6．6；實(shí)測值C，50．9；H，4．8；N，6．5。
參照實(shí)施例152-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯于氮?dú)猸h(huán)境下，向1．5g(3．53mmol)3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯的5ml無水乙醇的混合液中加入1．12g(17．69mmol)甲酸銨，接著加入0．50g 10％披鈀碳。于室溫下將該混合液攪拌過夜，于80℃加熱2小時。通過硅藻土過濾該混合液，真空濃縮濾液至干，得到半固體。用乙酸乙酯研磨，得到0．65g(47％)白色結(jié)晶，m．p．138-140℃。對C18H21N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．8；H，5．6；N，7．1；實(shí)測值C，53．0；H，5．6；N，6．8。
參照實(shí)施例163-羥基-2-{(4-甲氧基苯磺?；?-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)芐基]氨基}丙酸甲酯向0．50g(1．27mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯的5ml二氯甲烷溶液中加入1．8ml(12．7mmol)三氟乙酸酐。將該溶液攪拌1小時，真空濃縮至干。向殘留物中加入甲醇，真空去除溶劑。重復(fù)加入甲醇和濃縮至干兩次。殘留物經(jīng)硅膠厚層板層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)展開，得到0．50g無色玻璃狀物。對C20H21F3N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，49．0；H，4．3；N，5．7；實(shí)測值C，49．0；H，4．5；N，5．4。
參照實(shí)施例172-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-硝基芐基)氨基]丙烯酸甲酯向冷卻至-10℃的1．0g(2．356mmol)3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯的2ml吡啶溶液中加入0．539g(2．83mmol)4-甲基苯磺酰氯。將該溶液冷卻過夜，加入4ml吡啶和0．539g(2．83mmol)4-甲基苯磺酰氯。攪拌該混合液并于-10℃冷卻24小時，用水稀釋。用乙酸乙酯萃取該混合液，用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌萃取物，然后干燥(硫酸鈉)。真空去除溶劑，得到1．2g油狀物。將該油狀物溶解于6ml吡啶中，向其中加入1．08g 4-甲基苯磺酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用水稀釋。用乙酸乙酯萃取該混合液，用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌萃取物，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到1．0g棕色油狀物。使該油狀物從乙醇中結(jié)晶，得到白色結(jié)晶，m．p．65-67℃。對C18H18N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．2；H，4．5；N，6．9；實(shí)測值C，53．7；H，4．5；N，7．2。
參照實(shí)施例182-{(4-甲氧基苯磺?；?-[2-(4-吡啶基羰基)氨基芐基]氨基}丙烯酸甲酯向冷卻至0℃的1．5g(3．80mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯和3．0ml(21．6mmol)三乙胺的15ml二氟甲烷混合液中加入1．7g(9．5mmol)4-吡啶基碳酰氯(異煙酰氯)。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋。用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌該混合液，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到1．8g淡褐色固體；對C24H23N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．9；H，4．8；N，8．7；S，6．6；實(shí)測值C，59．0；H，4．8；N，8．5；S，6．9；質(zhì)譜(ES)482．6(M＋H)。
采用參照實(shí)施例18所述方法，由適當(dāng)未取代的2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯或適當(dāng)取代的2-[(取代的-2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯可以制備下列中間體化合物。
參照實(shí)施例192-{(4-甲氧基苯磺?；?-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯白色結(jié)晶，m．p．120-121℃。對C20H19F3N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．9；H，4．1；N，5．9；實(shí)測值C，50．8；H，4．2；N，5．6。
參照實(shí)施例202-[(2-苯甲酰氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]丙烯酸甲酯黃色油狀物。對C25H24N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，62．5；H，5．0；N，5．8；實(shí)測值C，62．7；H，5．3；N，5．0。
參照實(shí)施例212-[(2-乙酰氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙烯酸甲酯參照實(shí)施例222-((4-甲氧基苯磺?；?-{2-[(3-吡啶基羰基)氨基]芐基}氨基)丙烯酸甲酯灰白色固體。對C25H23N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．9；H，4．8；N，8．7；S，6．6；實(shí)測值C，58．9；H，4．8；N，8．4；S，6．4。
質(zhì)譜(ES)482．8(M+H)參照實(shí)施例232-((4-甲氧基苯磺酰基)-{[(2-噻吩基羰基)氨基]芐基}氨基)丙烯酸甲酯褐色固體。對C23H22N2O6S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．8；H，4．6；N，5．8；實(shí)測值C，55．7；H，4．4；N，4．9。
參照實(shí)施例242-{[2-(甲氧基乙酰氨基)芐基]-(4-甲氧基苯磺酰氨基}丙烯酸甲酯黃色油狀物。對C21H24N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．2；H，5．4；N，6．3；實(shí)測值C，55．3；H，5．6；N，5．8。
參照實(shí)施例252-{(4-(甲氧基苯磺?；?-[2-(正-丙基磺酰氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯淡褐色油狀物。對C21H26N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，52．3；H，5．4；N，5．8；實(shí)測值C，51．9；H，5．4；N，5．7。
參照實(shí)施例262-{[2-(3-苯基丙?；?氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯淡褐色油狀物。對C27H28N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，63．8；H，5．6；N，5．5；實(shí)測值C，66．7；H，5．8；N，4．1。
參照實(shí)施例272-{[2-(3-三氟甲基苯甲?；?氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸叔丁酯黃色固體；m．p．65-72℃參照實(shí)施例282-{[2-(4-聯(lián)苯基羰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯白色固體。對C31H28N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，66．9；H，5．1；N，5．0；實(shí)測值C，66．1；H，5．0；N，5．1。
參照實(shí)施例292-{[2-(環(huán)丙基羰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯黃色油狀物。對C22H24N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．5；H，5．4；N，6．3；實(shí)測值C，60．0；H，5．7；N，6．0。
質(zhì)譜(ES)445．5(M+H)參照實(shí)施例302-{[2-(環(huán)己基羰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯白色泡沫狀物。對C25H30N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，61．7；H，6．2；N，5．8；實(shí)測值C，59．1；H，6．0；N，5．4。
質(zhì)譜(ES)487．5(M+H)參照實(shí)施例312-{[2-(3-氟苯甲?；?氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯參照實(shí)施例322-{[2-(3-氯苯甲酰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯參照實(shí)施例332-{[2-(2，4-二氯苯甲?；?氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯參照實(shí)施例342-{[2-(2，3-二氟苯甲酰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯參照實(shí)施例352-{[2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯參照實(shí)施例362-{[2-(2-呋喃基羰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯灰白色固體。對C23H22N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．7；H，4．7；N，6．0；實(shí)測值C，58．0；H，4．1；N，3．8。
質(zhì)譜(ES)470．9(M+H)參照實(shí)施例372-((4-甲氧基苯磺?；?-{2-[(3-噻吩基羰基)氨基]芐基}氨基)丙烯酸甲酯參照實(shí)施例382-{[2-(2-乙酰氨基乙?；?氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯參照實(shí)施例392-{[2-(2-二甲基乙?；?氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯參照實(shí)施例402-{[2-(環(huán)丁基羰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙烯酸甲酯參照實(shí)施例411-甲氧基乙?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向0．449g(1mmol)2-[[2-(2-甲氧基乙酰氨基)-芐基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯的5ml無水甲醇混合液中加入0．109g(1．3mmol)的無水碳酸氫鈉。將該混合液于室溫下攪拌過夜，真空除去溶劑。向上述殘留物中加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到0．41g固體。將該固體自乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0．28g白色結(jié)晶，m．p．160-163℃。對C21H24N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．2；H，5．4；N，6．3；實(shí)測值C，56．1；H，5．3；N，6．3；S，6．9；質(zhì)譜(ES)449．1(M+H)采用參照實(shí)施例41的方法，可以由適當(dāng)?shù)?-{(4-甲氧基苯磺?；?-[2-(取代的氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯制備下列中間體化合物。
參照實(shí)施例424-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-甲基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色泡沫狀物。對C25H26N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．6；H，4．9；N，5．3；實(shí)測值C，56．2；H，5．2；N，5．2。
參照實(shí)施例431，4-雙-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色固體。對C25H26N2O8S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．9；H，4．8；N，5．1；
實(shí)測值C，54．8；H，4．9；N，5．1。
參照實(shí)施例441-甲磺?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色結(jié)晶，m．p．136-137℃。對C19H22N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．2；H，4．9；N，6．2；實(shí)測值C，50．1；H，4．9；N，6．4。
參照實(shí)施例451-苯甲?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯褐色固體。對C25H24N2O2S進(jìn)行分析計(jì)算值C，62．2；H，5．4；N，5．8；實(shí)測值C，62．3；H，5．2；N，5．6。
參照實(shí)施例461-乙?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色結(jié)晶，m．p．150-155℃。對C20H22N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．4；H，5．3；N，6．7；實(shí)測值C，56．6；H，5．2；N，6．5。
參照實(shí)施例474-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯灰白色固體。對C24H23N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．9；H，4．8；N，8．7；
實(shí)測值C，59．2；H，4．8；N，8．3；質(zhì)譜(ES)482．2(M+H)。
參照實(shí)施例484-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯灰白色固體。對C24H22N2O6S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．8；H，4．6；N，5．8；實(shí)測值C，56．0；H，4．6；N，5．2。
參照實(shí)施例494-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯灰白色結(jié)晶，m．p．162-164℃。對C24H23N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．9；H，4．8；N，8．7；實(shí)測值C，59．9；H，4．8；N，8．7。
參照實(shí)施例501-(4-聯(lián)苯基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色固體。對C31H28N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，66．9；H，5．1；N，5．0；實(shí)測值C，65．8；H，5．2；N，5．0；質(zhì)譜(ES)557．6(M+H)。
參照實(shí)施例514-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(丙烷-1-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯黃色油狀物。對C21H26N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，52．3；H，5．4；N，5．8；實(shí)測值C，51．8；H，5．4；N，5．6。
參照實(shí)施例521-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色泡沫狀物。對C31H28N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，66．9；H，5．1；N，5．0；實(shí)測值C，67．3；H，5．2；N，4．7；質(zhì)譜(ES)557．6(M+H)。
參照實(shí)施例531-(3-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例544-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色固體；對C26H25FN2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，60．9；H，4．9；N，5．5；實(shí)測值C，60．9；H，5．0；N，5．0。
參照實(shí)施例554-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-3-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例564-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-苯基丙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色固體；對C27H28N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，63．8；H，5．6；N，5．5；實(shí)測值C，64．0；H，5．7；N，5．3；S，6．5。
參照實(shí)施例574-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-三氟甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例581-(2-氧-6-三氟甲基苯甲?；?-4(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例591-(4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例601-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例614-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氯雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例624-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-6-氯苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例631-(2，4-二甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例641-(2，5-二甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例651-(2-氯-4-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例661-(2-氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例671-(2-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例681-(2-氯-6-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例691-(2，3-二氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例701-(2，4-二氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯根據(jù)參照實(shí)施例10的方法制備；白色固體。對C25H22Cl2N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．7；H，4．0；N，5．1；實(shí)測值C，54．4；H，3．8；N，4．9；質(zhì)譜(548．9)(M+H)；550．9(M+H)。
參照實(shí)施例711-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例721-(2，5-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例731-(2-甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例741-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例754-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲硫基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例764-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例774-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例781-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例791-(2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯灰白色固體，m．p．165-167℃。對C23H22N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．7；H，4．7；N，6．0；實(shí)測值C，58．4；H，4．6；N，5．7；質(zhì)譜(ES)470．9(M+H)。
參照實(shí)施例804-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例814-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例821-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例831-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例841-丙?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例851-己?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例861-(3-甲氧基丙?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例874-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例881-(3-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例891-(反-巴豆?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例901-(異丁烯?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例911-(氯乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯根據(jù)參照實(shí)施例18所述的方法，使3．0g(7．61mmol)2-[2-氨基芐基)-4-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基]-3-羥基-丙酸甲酯與1．82ml(22．8mmol)氯代乙酰氯反應(yīng)，得到4．0g固體。用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作溶劑經(jīng)硅膠層析，得到1．5g2-[(2-氯乙酰氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-丙烯酸甲酯。使1．3g前述化合物與0．312g無水碳酸氫鈉在10ml無水甲醇中于室溫下反應(yīng)過夜，然后于80℃加熱5小時。去除溶劑，使殘留物分配于水和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，去除溶劑。用己烷-乙酸乙酯研磨殘留物，冷卻并過濾得到產(chǎn)物；質(zhì)譜(ES)453．1(M+H)。
參照實(shí)施例921-(乙酰氨基乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例931-(N，N-二甲基氨基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例941-(環(huán)丙基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯白色結(jié)晶，m．p．98-100℃。對C22H24N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．5；H，5．4；N，6．3；實(shí)測值C，59．3；H，5．6；N，6．2；質(zhì)譜(ES)445．1(M+H)。
參照實(shí)施例951-(環(huán)丁基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例964-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向1．0g(2．54mmol)3-羥基-2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)芐基]氨基}丙酸甲酯的10ml二氯甲烷溶液加入1．8ml(12．7mmol)三氟乙酸酐。于室溫下1小時后，去除溶劑。加入二氯甲烷數(shù)次，每次加入后真空去除溶劑。然后加入甲醇兩次，真空去除溶劑，得到2-{(4-甲氧基苯磺?；?-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)芐基]-氨基}丙烯酸甲酯，為玻璃狀物。將玻璃狀物溶于甲醇中，加入0．213g無水碳酸氫鈉。于室溫下將該混合液攪拌過夜，真空濃縮至干。向殘留物中加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，將殘留物(1．0g)經(jīng)硅膠厚層板層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作溶劑，得到0．365g為玻璃狀物的產(chǎn)物。對C20H19F3N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．9；H，4．1；N，5．9；F，12．1；S，6．7；實(shí)測值C，50．8；H，4．4；N，5．5；F，11．7；S，6．7；質(zhì)譜(ES)473．1(M+H)。
參照實(shí)施例974-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃的0．50g(1．26mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸酯的5ml吡啶溶液中加入0．284g(2．59mmol)甲苯磺酰氯。于0℃攪拌該混合液2小時，然后濃縮去除溶劑。向殘留物中加入8ml無水乙醇，將該混合液回流2天。將該混合液濃縮至干，加入乙酸乙酯。用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌該混合液，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過含水硅酸鎂薄墊過濾該濾液，用乙酸乙酯洗滌濾墊。濃縮濾液至干，得到0．60g泡沫狀物。對C25H26N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．6；H，4．9；N，5．3；S，12．1；實(shí)測值C，56．2；H，5．2；N，5．2；S，11．4；質(zhì)譜(ES)431．6(M+H)。
參照實(shí)施例982-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-甲基磺酰氨基芐基)氨基]丙烯酸甲酯向冷卻至-5℃的1．0g(2．54mmol)[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯的10ml吡啶溶液中加入0．432ml(5．58mmol)甲磺酰氯。于0℃將該混合液攪拌48小時。向該混合液中加入冰和水，用乙酸乙酯萃取該混合液。用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌該萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，用乙酸乙酯-己烷研磨殘留物，得到0．90g固體，128-142℃。對C19H22N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．2；H，4．9；N，6．2；S，14．1；實(shí)測值C，49．6；H，5．0；N，6．9；S，14．0；質(zhì)譜(ES)455．5(M+H)。
參照實(shí)施例991，4-雙(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃至-5℃的1．0g(2．34mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯的6ml吡啶溶液中加入1．07g(5．18mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。2小時后，真空濃縮該混合液至干。向殘留物中加入12ml乙醇，將該混合液回流過夜。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠厚板層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為溶劑，得到0．83g(60％)為白色泡沫狀物的產(chǎn)物；對C25H26N2O8S2進(jìn)行分析C，54．9；H，4．8；N，5．1；S，11．7。實(shí)測值C，54．8；H，4．9；N，5．0；S，11．5；質(zhì)譜(ES)547．1(M+H)；并且得到第二種組分(0．38g)，為2-{[2-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基芐基]-(4-甲氧基苯磺?；?氨基}-3-羥基丙酸甲酯。對C25H28N2O9S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．2；H，5．0；N，5．0；S，11．4；實(shí)測值C，51．8；H，5．1；N，4．7；S，11．3；質(zhì)譜(ES)565．2(M+H)。
參照實(shí)施例1001-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向0．70g(1．52mmol)2-[(2-二乙酰氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]丙烯酸甲酯的5ml無水甲醇溶液中加入0．332g(3．95mmol)無水碳酸氫鈉。于室溫下將該混合液攪拌過夜，真空去除溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，真空干燥殘留物，得到0．59g白色結(jié)晶，m．p．150-155℃。對C20H22N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．4；H，5．3；N，6．7；S，7．7；實(shí)測值C，56．6；H，5．2；N，6．5；S，7．5；質(zhì)譜(ES)419．9(M+H)。
參照實(shí)施例1013-乙酰氧基-2-[(2-二乙酰氨基芐基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙酸甲酯于100℃，將1．0g(2．54mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯和1．3ml乙酸酐的8ml甲苯的混合液加熱2小時。濃縮該混合液，向其中加入3ml乙酸酐。于100℃將該混合液加熱過夜，高真空濃縮至干，得到油狀物。于75℃真空干燥該油狀物48小時，得到1．2g黃色油狀物。對C24H28N2O9S進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．5；H，5．2；N，5．5；S，6．2；實(shí)測值C，54．6；H，5．1；N，5．4；S，6．4；質(zhì)譜(ES)520．8(M+H)。
參照實(shí)施例1022-[(2-二乙酰氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙烯酸甲酯于室溫下將1．0g(1．97mmol)3-乙酰氧基-2-[(2-二乙酰氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]丙酸甲酯和0．826ml(5．92mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷的混合液攪拌過夜。用30ml二氯甲烷稀釋該溶液，用水、2N檸檬酸和鹽水各20ml洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到棕色油狀物。對C22H24N2O7S進(jìn)行分析
計(jì)算值C，57．4；H，5．3；N，6．1；S，7．0；實(shí)測值C，56．2；H，5．5；N，5．6；S，7．2。
參照實(shí)施例1032-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯向1．0g(2．54mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯的10ml甲苯懸浮液中加入1．8ml(12．7mmol)三氟乙酸酐(固體溶解)。于室溫下將該溶液攪拌2小時，于100℃加熱過夜。然后真空濃縮該混合液至干。向殘留物中加入0．9ml三氟乙酸酐，于室溫下將該溶液攪拌1．5小時，濃縮至干。向殘留物中加入10ml甲苯，將該混合液回流2小時。將該混合液冷卻至室溫，加入2．5ml三乙胺，于室溫下攪拌該混合液過夜。濃縮該溶液至干，使殘留物溶解于乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到1．0g無色油狀物。從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到0．625g無色結(jié)晶，m．p．120-121℃。
對C20H19F3N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．9；H，4．1；N，5．9；S，6．7；F，12．1；實(shí)測值C，50．8；H，4．2；N，5．6；S，6．8；F，11．9；質(zhì)譜(ES)473．1(M+H)。
參照實(shí)施例1044-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸向1．9g(3．71mmo1)4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-5-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯的10ml四氫呋喃混合液中加入5ml(4．82mmol)1NNaOH。于室溫下將該溶液攪拌1．5小時，真空去除溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯，用1N HCl中和該混合液。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到1．41g白色固體。對C25H23FN2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，60．2；H，4．7；N，5．6；實(shí)測值C，60．2；H，4．8；N，5．4；S，6．4；F，3．6；質(zhì)譜(ES)497．5(M-H)。
采用參照實(shí)施例104所述方法，制備下列苯并二氮雜-3-甲酸。
參照實(shí)施例1054-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色泡沫狀物。對C24H24N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，55．8；H，4．7；N，5．4；實(shí)測值C，53．9；H，5．1；N，4．8；質(zhì)譜(ES)512．2(M+H)。
參照實(shí)施例1061，4-雙-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸灰白色固體。對C24H24N2O8S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．1；H，4．5；N，5．3；實(shí)測值C，52．4；H，4．8；N，4．7；質(zhì)譜(ES)533．1(M+H)。
參照實(shí)施例1071 -甲磺?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色固體。對C18H20N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，49．1；H，4．6；N，6．3；實(shí)測值C，47．5；H，5．0；N，5．5；質(zhì)譜(ES)441．1(M+H)。
參照實(shí)施例1081-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色泡沫狀物。對C24H22N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，61．5；H，5．2；N，6．0；實(shí)測值C，60．8；H，5．2；N，5．7；質(zhì)譜(ES)467．9(M+H)。
參照實(shí)施例1091-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色固體。對C19H22N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．4；H，5．0；N，6．9；實(shí)測值C，55．2；H，4．9；N，6．6；S，7．8；質(zhì)譜(ES)404．9(M+H)。
參照實(shí)施例1104-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色固體；m．p．250-255℃。對C23H21N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．1；H，4．5；N，9．0；實(shí)測值C，58．3；H，4．7；N，8．3；質(zhì)譜(ES)468．2(M+H)。
參照實(shí)施例1114-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色固體。對C22H20N2O6S2進(jìn)行分析
計(jì)算值C，55．9；H，4．3；N，5．9；實(shí)測值C，54．9；H，4．4；N，5．4；質(zhì)譜(ES)473．1(M+H)。
參照實(shí)施例1121-甲氧基乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色結(jié)晶，m．p．193-194℃。對C20H22N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，55．3；H，5．1；N，6．5；實(shí)測值C，55．1；H，4．9；N，6．2；質(zhì)譜(ES)433．1(M-H)。
參照實(shí)施例1134-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色結(jié)晶，m．p．258-261℃。對C23H21N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．1；H，4．5；N，9．0；實(shí)測值C，58．8；H，4．5；N，8．8；質(zhì)譜(ES)483．3(M+H)。
參照實(shí)施例1141-(4-聯(lián)苯基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色泡沫狀物。對C30H26N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，66．4；H，4．8；N，5．2；實(shí)測值C，64．7；H，5．2；N，4．8；質(zhì)譜(ES)543．6(M+H)。
參照實(shí)施例1154-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(丙烷-1-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色泡沫狀物。對C20H24N2O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，51．3；H，5．2；N，6．0；實(shí)測值C，50．3；H，5．3；N，5．7；質(zhì)譜(ES)467．3(M-H)。
參照實(shí)施例1161-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色泡沫狀物；m．p．106-145℃。對C30H26N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，66．4；H，4．8；N，5．2；實(shí)測值C，65．7；H，5．0；N，4．8；質(zhì)譜(ES)541．1(M-H)。
參照實(shí)施例1171-(3-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1184-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-3-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1194-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-苯基丙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色固體。對C26H26N2O6S進(jìn)行分析
計(jì)算值C，63．1；H，5．3；N，5．7；實(shí)測值C，61．5；H，5．4；N，5．2；質(zhì)譜(ES)493．2(M-H)。
參照實(shí)施例1204-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-三氟甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1211-(2-氯-6-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1221-(4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1231-(2-氟-6-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1244-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1254-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-6-氯苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1261-(2，4-二甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1271-(2，5-二甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1281-(2-氯-4-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1291-(2-氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1301-(2-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1311-(2-氯-6-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1321-(2，3-二氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1331-(2，4-二氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色固體。對C24H20Cl2N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．8；H，3．8；N，5．2；實(shí)測值C，52．8；H，3．9；N，4．9；質(zhì)譜(ES)533(M-H)。
參照實(shí)施例1341-(2，3-二氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1351-(2，5-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1361-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1371-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1384-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲硫基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1394-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1404-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1411-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1421-(2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色固體。對C22H20N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．9；H，4．4；N，6．1；實(shí)測值C，56．5；H，4．5；N，5．7；質(zhì)譜(ES)455．1(M-H)。
參照實(shí)施例1434-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1444-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1451-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1461-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1471-丙?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1481-己?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1491-(3-甲氧基丙?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1504-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1514-(3-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1521-(反式巴豆酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1531-(異丁烯?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1541-(吡咯烷基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1551-(乙酰氨基乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1561-(環(huán)丙基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色結(jié)晶，m．p．131-135℃。對C21H22N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．6；H，5．2；N，6．5；實(shí)測值C，58．1；H，5．5；N，5．8；質(zhì)譜(ES)431．5(M+H)。
參照實(shí)施例1571-(環(huán)丁基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸參照實(shí)施例1581-(環(huán)己基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸白色固體。對C24H28N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，61．0；H，6．0；N，5．9；實(shí)測值C，57．0；H，5．7；N，5．4；質(zhì)譜(ES)471．5(M-H)。
參照實(shí)施例159(D，L)N-(4-甲氧基苯磺?；?-O-(2-四氫吡喃基)絲氨酸甲酯將1．44g(5mmol)N-(4-甲氧基苯磺?；?絲氨酸甲酯、1．05g(12．5mmol)3，4-二氫-2H-吡喃和9．5mg 4-甲基苯磺酸一水合物的5ml四氫呋喃的混合液回流過夜，真空濃縮該混合液至干。用二氯甲烷萃取殘留物，用2N碳酸氫鈉和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過含水硅酸鎂薄墊過濾該溶液，用二氯甲烷洗滌濾墊。濃縮濾液至干，用三份(每份50ml)熱己烷萃取殘留物(2．3g)，得到1．92g為黃色油狀物的產(chǎn)物；質(zhì)譜(ES)374．4(MH+)。
參照實(shí)施例1603-羥基-2-{[4-甲氧基苯磺?；鵠-[2-(4-嗎啉代羰基氨基)芐基}丙酸甲酯向于0℃至-10℃冷卻的1．0g(2．54mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯的8ml吡啶混合液中加入740μl(6．34mmol)嗎啉代碳酰氯。將該混合液于0℃-5℃保持過夜。真空濃縮該混合液，用乙酸乙酯稀釋。用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到1．61g固體(黃橙色泡沫狀物)。該固體經(jīng)厚層硅膠板層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶3)作為溶劑，得到0．86g固體。對C23H29N3O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．4；H，5．8；N，8．3；
實(shí)測值C，53．9；H，5．7；N，8．1；質(zhì)譜(ES)508．4(M+H)。
參照實(shí)施例1612-{(4-甲氧基苯磺?；?-[2-(4-嗎啉代羰基氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯向冷卻至0℃的0．70g(1．38mmol)3-羥基-2-{[4-甲氧基苯磺?；鵠-[2-(4-嗎啉代羰基氨基)芐基]氨基}丙酸甲酯和769μL(5．54mmol)三乙胺的8ml二氯甲烷溶液中加入0．386g(2．03mmol)4-甲基苯磺酰氯。于室溫下將該混合液攪拌2小時，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。用2N檸檬酸和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到0．67g黃色油狀物。對C23H27N3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．4；H，5．6；N，8．6；S，6．6；實(shí)測值C，56．1；H，5．8；N，8．3；S，6．6。
參照實(shí)施例1624-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-嗎啉代羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]-苯并二氮雜-3-甲酸甲酯于室溫下，將0．50g(1．02mmol)2-{(4-甲氧基苯磺?；?-[2-(4-嗎啉代羰基氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯和0．111g(1．32mmol)無水碳酸氫鈉的5ml無水甲醇的混合液攪拌16小時。再加入55mg碳酸氫鈉，于室溫下將該混合液攪拌2小時。真空去除溶劑，用水稀釋殘留物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，用己烷-乙酸乙酯研磨殘留物，得到0．36g黃色固體；對C23H27N3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．4；H，5．6；N，8．6；S，6．6；實(shí)測值C，56．5；H，5．7；N，8．4；S，6．7；質(zhì)譜(ES)490．3(M+H)。
參照實(shí)施例1634-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-嗎啉代羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]-苯并二氮雜-3-甲酸于室溫下，將0．36g(0．735mmol)4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-嗎啉代羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]-苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和lml(0．95mmol)1N氫氧化鈉的5ml四氫呋喃的混合液攪拌1小時。真空濃縮該混合液，用1N鹽酸酸化并冷卻。過濾該混合液，用水洗滌固體，得到0．26g白色固體。對C22H25N3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，55．6；H，5．3；N，8．8；實(shí)測值C，53．5；H，5．6；N，8．3；質(zhì)譜(ES)474．3(M-H)。
參照實(shí)施例1643-[(2-四氫吡喃基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-硝基-4-氯芐基)氨基]丙酸甲酯向1．67g(4．4mmol)(D，L)N-(4-甲氧基苯磺?；?-O-(2-四氫吡喃基)絲氨酸甲酯、0．825g(4．4mol)4-氯-2-硝基芐醇和1．16g(4．4mmol)三苯膦的4．5ml四氫呋喃的混合液中滴加0．766g(4．4mmol)偶氮二羧酸二乙酯的1ml四氫呋喃溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，真空去除溶劑。用乙醚研磨殘留物，過濾并通過含水硅酸鎂薄墊過濾濾液。用乙酸乙酯洗滌薄墊，將總的濾液在真空下濃縮至干，得到4．54g固體。該固體經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(55∶45)作為溶劑。合并含有產(chǎn)物的組分，去除溶劑，得到0．55g油狀固體；質(zhì)譜(ES)543．1(M+H)。
參照實(shí)施例1652-{[2-(4-吡啶基亞甲基氨基)芐基]-[4-甲氧基苯磺酰基]氨基}-3-羥基丙酸甲酯將0．50g(1．268mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯和1．268mmol 4-吡啶甲醛的7ml無水乙醇的混合液回流1．5小時，真空濃縮該混合液至干。向殘留物中加入水和乙酸乙酯。分離乙酸乙酯層，真空濃縮至干。經(jīng)硅膠厚層層析純化該固體，用己烷-乙酸乙酯作為溶劑，得到0．40g固體產(chǎn)物(加上少量原料)。對C24H25N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．6；H，5．2；N，8．7；實(shí)測值C，57．6；H，5．7；N，7．4；質(zhì)譜(ES)484(M+H)-產(chǎn)物；395．1(M+H)-原料。
參照實(shí)施例1661-(環(huán)己基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向0．80g(1．64mmol)2-{[2-(環(huán)己基羰基)-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯的10ml甲醇溶液中加入0．207g(2．46mmol)無水碳酸氫鈉。將該混合液攪拌兩天，然后再加入0．207g碳酸氫鈉。將該混合液攪拌過夜，真空去除溶劑。向殘留物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌乙酸乙酯萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到0．83g為黃色油狀物的產(chǎn)物。對C25H30N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，61．7；H，6．2；N，5．8；實(shí)測值C，61．0；H，6．4；N，5．3；質(zhì)譜(ES)487．0(M+H)。
參照實(shí)施例1673-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(4-氯-2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯向在冰浴中冷卻的0．289g(1mmol)3-羥基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙酸甲酯的4mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入40mgNaH(60％在油中)(1mmol)。氣體停止產(chǎn)生后，加入0．165g(1．1mmol)碘化鈉，接著加入0．226g(1．1mmol)4-氯-2-硝基芐基氯的1ml二甲基甲酰胺溶液。該溶液變?yōu)樽仙谑覝叵聰嚢柽^周末。真空去除溶劑，用二氯甲烷萃取殘留物。用水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到0．53g固體，將其經(jīng)厚層硅膠板層析，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為溶劑，得到0．143g(31％)為結(jié)晶的產(chǎn)物，m．p．112-114℃。對C18H19ClN2O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，47．2；H，4．2；N，6．1；實(shí)測值C，47．0；H，4．1；N，6．0；質(zhì)譜(ES)459．2(M+H)。
參照實(shí)施例1683-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(4-氯-2-氨基芐基)氨基]丙酸甲酯將0．454g(1mmol)3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-氯-2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯和0．451g(2mmol)SnCl2·2H2O的12ml甲醇的混合液回流2小時。再加入0．451g(2mmol)SnCl2·2H2O，將該混合液回流2小時。去除溶劑，加入乙酸乙酯。用1N碳酸氫鈉中和該混合液，然后攪拌1小時并過濾。分離乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得至0．42g固體，將其經(jīng)厚層硅膠板層析，用己烷-乙酸乙酯(45∶55)作為溶劑，得到60mg為玻璃狀物的產(chǎn)物(RF0．66)，m．p．99℃-112℃。對C18H21ClN2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．4；H，4．9；N，6．5；實(shí)測值C，49．7；H，4．9；N，6．4；質(zhì)譜(ES)429．1(M+H)。
參照實(shí)施例1693-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-氯-2-氨基芐基)氨基]丙酸甲酯向0．458g(1mmol)3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(4-氯-2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯的25ml乙醇和25ml乙酸乙酯溶液中加入0．045g10％Pd／C(濕的-50％水)。在每平方英寸35磅氫氣下將該混合液在Parr氫化儀上振搖3小時。通過硅藻土過濾該混合液，真空濃縮濾液至干，得到0．47g為固體的產(chǎn)物(純度約90％)。硅膠薄層層析、NMR和質(zhì)譜(ES)429．1(M+H)395．1(M+H)表明含有約10％的脫氯衍生物。
將4．74g 3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-氯-2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯和0．470g 10％Pd／C(濕的-50％水)的200ml乙酸乙酯-乙醇(1∶1)的混合液在35psi氫氣下在Parr氫化儀上振搖4小時。通過硅藻土過濾該混合液，去除溶劑，得到4．5g固體。將該固體在Waters Prep儀器上用4×30cm硅膠柱經(jīng)HPLC，用己烷-乙酸乙酯(9∶1至6∶4至1∶1至0∶100)進(jìn)行梯度洗脫，得到1．56g玻璃狀物，m．p．110℃-123℃。對C18H21ClN2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，50．4；H，4．9；N，6．5；Cl，8．3；實(shí)測值C，50．3；H，4．8；N，6．5；Cl，7．8。
參照實(shí)施例170N-(4-甲氧基苯磺?；?-甘氨酸甲酯向在冰浴中冷卻的12．5g(0．1mol)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的120ml二氯甲烷混合液中加入41．7ml(0．3mol)三乙胺，接著滴加20．65g(0．1mol)4-甲氧基苯磺酰氯的40ml二氯甲烷溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，然后傾至水中。分離有機(jī)層，用2N檸檬酸、水、1N碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到24．6g殘留物，用乙酸乙酯研磨，得到19．9g結(jié)晶，m．p．59℃-61℃。對C10H13NSO5進(jìn)行分析計(jì)算值C，46．3；H，5．1；N，5．4；實(shí)測值C，46．2；H，5．0；N，5．2。
參照實(shí)施例1712-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-硝基芐基)氨基]乙酸甲酯向攪拌冷卻的1．2g(30mmol)氫化鈉(58％在油中)的50mlN，N-二甲基甲酰胺混合液中滴加7．78g(30mmol)N-(4-甲氧基苯磺酰基)甘氨酸甲酯的40ml N，N-二甲基甲酰胺。氣體停止產(chǎn)生后，向混合液中滴加6．80g(32mmol)2-硝基芐基溴的40ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。然后于室溫、氮?dú)猸h(huán)境下將該混合液攪拌過夜，真空去除溶劑。用二氯甲烷萃取殘留物，用水、2N檸檬酸、水、1N碳酸氫鈉和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過含水硅酸鎂薄墊過濾該溶液，用二氯甲烷洗滌濾墊。真空濃縮濾液，得到11．79g固體。用乙酸乙酯研磨，得到2．64g(22％)結(jié)晶。m．p．114℃-116℃。對C17H18N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，51．8；H，4．6；N，7．1；實(shí)測值C，51．7；H，4．6；N，7．1。
通過于0℃冷卻并過濾母液，從母液中又獲得6．49g(55％)結(jié)晶產(chǎn)物。
參照實(shí)施例1722-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]乙酸甲酯(A)向2．15g(5．45mmol)2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(2-硝基芐基)氨基]乙酸甲酯和1．57g(25mmol)甲酸銨的10ml無水甲醇的混合液中加入0．42g10％披鈀碳。于室溫下將該混合液攪拌1．5小時，然后通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液至干，用水(25ml)稀釋殘留物，用二氯甲烷(75ml)萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，去除溶劑，得到0．45g固體。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0．124g白色結(jié)晶，m．p．100℃-102℃。對C17H20N2O5S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．0；H，5．5；N，7．7；實(shí)測值C，56．1；H，5．6；N，7．6。
(B)向4．2g2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-硝基芐基)氨基]乙酸甲酯的200ml乙醇-乙酸乙酯(1∶1)溶液中加入0．42g10％披鈀碳(濕的-50％水)，于室溫下、在每平方英寸35磅氫氣下將該混合液在Parr氫化儀上振搖4．5小時。通過硅藻土過濾該混合液，真空濃縮濾液至干，得到0．40g結(jié)晶，m．p．100℃-102℃。
參照實(shí)施例1732-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]乙酸向5．14g(14．1mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]乙酸甲酯的50ml甲醇-四氫呋喃(1∶1)溶液中加入2．86ml 10N氫氧化鈉，將該混合液回流2小時。真空去除溶劑，使殘留物分配于水和乙醚之間。分離水層，用2N檸檬酸酸化。過濾固體，用水洗滌，于室溫下在真空烘箱中干燥，得到4．45g(91％)結(jié)晶，m．p．145℃-147℃。對C16H18N2O5S進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．9；H，5．2；N，8．0；實(shí)測值C，55．1；H，5．2；N，7．9。
參照實(shí)施例1744-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(苯氧基乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻(0℃)的1．5g(3．8mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯和2．7ml(19mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷的混合液中加入1．58g(11．4mol)苯氧基乙酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜并過濾。用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌濾液，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到2．4g為油狀物的2-{(4-甲氧基苯磺?；?-[2-(苯氧基乙酰氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯粗品。對C26H26N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，61．2；H，5．1；N，5．5；實(shí)測值C，62．6；H，5．1；N，4．0；質(zhì)譜(ES)511(M+H)。
向2．0g(3．92mmol)前述化合物樣品的15ml甲醇溶液中加入0．494g無水碳酸氫鈉，將該混合液攪拌5小時。真空濃縮該混合液，向殘留物中加入乙酸乙酯和水。過濾該混合液，分離濾液的有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到0．36g為灰白色結(jié)晶的產(chǎn)物，m．p．151℃-153℃。對C26H26N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，61．2；H，5．1；N，5．5；實(shí)測值C，61．1；H，5．1；N，5．4；質(zhì)譜(ES)511(M+H)。
參照實(shí)施例1753-羥甲基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜將0．100g(0．208mmol)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和3ml硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃(1．0M)的混合液回流過夜。將該溶液冷卻至室溫，用甲醇稀釋，去除溶劑。加入甲醇數(shù)次，每次加入后均去除溶劑。向殘留物中加入1N碳酸氫鈉。將該混合液攪拌45分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。濃縮該萃取物，然后用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)厚層硅膠板層析，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為溶劑，得到60mg固體(RF0．26)。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到30mg白色結(jié)晶。對C23H25N3O4S進(jìn)行分析計(jì)算值C，62．8；H，5．7；N，9．6；S，7．3；實(shí)測值C，61．1；H，5．6；N，9．2；S，7．3；質(zhì)譜(ES)440．2(M+H)。
參照實(shí)施例1764-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲氧基吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻(0℃)的1．0g(2．54mmol)2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯和1．8ml(12．68mmol)三乙胺的10ml二氯甲烷的混合液中加入0．957g(5．58mol)2-甲氧基吡啶-3-碳酰氯的4ml二氯甲烷溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用水和二氯甲烷稀釋，分離有機(jī)層。用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到1．2g固體。該固體經(jīng)厚層硅膠板層析，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)作為溶劑，得到0．27g黃色泡沫狀物。對C25H25N3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．7；H，4．93；N，8．21；實(shí)測值C，57．8；H，4．5；N，8．3；S，6．2。
參照實(shí)施例1775-甲基-2-硝基芐基溴向冷卻(冰水浴)的30％HBr的乙酸(3ml)混合液中加入2．5g 5-甲基-2-硝基芐醇，將冷卻的溶液攪拌2小時。將該混合液傾至冰水中，用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌萃取物，真空去除溶劑，得到產(chǎn)物(50％)和原料(50％)的混合物。
參照實(shí)施例1783-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(5-甲基-2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯將23．14g(0．08mol)3-羥基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙酸甲酯的120ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加至攪拌的3．2g(0．08mol)氫化鈉(57％在油中)的120ml N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中。當(dāng)氣體產(chǎn)生停止后，在冰浴中冷卻該混合液，加入16．4g(0．084mol)5-甲基-2-硝基芐基氯的100ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。向該混合液中加入12．6g(0．084mol)無水碘化鈉，在冰浴中冷卻該混合液并攪拌20分鐘。使該混合液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。真空去除溶劑，用200ml水稀釋殘留物，用500ml乙酸乙酯萃取。用200ml乙酸乙酯萃取水層。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到41．18g粗品產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作為溶劑，得到8．14g(RF0．38)為黃色半固體的產(chǎn)物。小規(guī)模(1mmol)進(jìn)行時，將產(chǎn)物在厚層硅膠板上經(jīng)兩次層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作溶劑，得到0．12g黃色半固體。對C19H22N2SO8進(jìn)行分析計(jì)算值C，52．0；H，5．1；N，6．4；實(shí)測值C，51．7；H，5．1；N，6．0。
參照實(shí)施例1793-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-氨基-5-甲基芐基)氨基]丙酸甲酯向3．4g 3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(5-甲基-2-硝基芐基)-氨基]丙酸甲酯的200ml乙醇-乙酸乙酯(1∶1)溶液中加入0．34g 10％Pd／C(濕的-50％水)。然后將該混合液在35psi氫氣下在Parr氫化儀上振搖2．5小時。通過硅藻土過濾該混合液，真空濃縮濾液，得到2．86g棕色油狀物。對C19H24N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，55．9；H，5．9；N，6．9；實(shí)測值C，55．6；H，5．9；N，6．4；質(zhì)譜(ES)409(M+H)。
參照實(shí)施例1803-[(2-四氫吡喃基)氧基]2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(5-甲基-2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯向1．75g(4．68mmol)(D，L)N-(4-甲氧基苯磺?；?-O-(2-四氫吡喃基)絲氨酸甲酯、0．790g(4．68mmol)5-甲基-2-硝基芐醇和1．23g(4．68mmol)三苯膦的4．5ml無水四氫呋喃的混合液中滴加(15分鐘)0．815g(4．68mmol)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的1ml四氫呋喃溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，真空去除溶劑。用乙醚研磨殘留物，濾除固體。真空濃縮濾液至干，得到4．67g固體。將該固體經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)展開，得到0．56g產(chǎn)物(RF0．48)。
參照實(shí)施例1811-甲氧基乙?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻(0℃)的1．598g(3．91mmol)3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-氨基-5-甲基芐基)氨基]丙酸甲酯和1．97g(19．5mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷的混合液中加入0．787ml(8．60mmol)甲氧基乙酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜。然后用二氯甲烷稀釋該混合液，用水、2N檸檬酸、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過含水硅酸鎂薄墊過濾該溶液，濃縮濾液，得到1．94g為棕色油狀物的2-{[2-(甲氧基乙酰氨基)-5-甲基芐基]-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基]丙烯酸甲酯粗品。質(zhì)譜(ES)463．4(M+H)。
向1．62g(3．52mmol)前述化合物的15ml無水甲醇溶液中加入0．382g(4．50mmol)無水碳酸氫鈉，于室溫下將該混合液攪拌過夜。真空去除溶劑，使殘留物分配于100ml乙酸乙酯和20ml水之間。分離乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過含水硅酸鎂薄墊過濾該溶液，真空濃縮濾液，得到黃色油狀物。用乙酸乙酯-己烷研磨，得到1．26g(78％)褐色結(jié)晶，m．p．122℃-124℃。對C22H26N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．1；H，5．7；N，6．1；實(shí)測值C，57．4；H，5．7；N，6．0。
參照實(shí)施例1821-苯甲?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻(0℃)的1．465g(3．586mmol)3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-氨基-5-甲基芐基)氨基]丙酸甲酯和2．49ml(17．93mmol)三乙胺的20ml二氯甲烷的混合液中加入0．915ml(7．89mmol)苯甲酰氮。于室溫下將該混合液保藏過夜，用二氯甲烷稀釋該混合液，用水、2N檸檬酸、水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過含水硅酸鎂薄墊過濾該溶液，真空濃縮濾液，得到1．8g為棕色油狀物的2-[(2-苯甲酰氨基-5-甲基芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]丙烯酸甲酯粗品。對C26H26N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，63．1；H，5．3；N，5．7；實(shí)測值C，63．9；H，5．2；N，5．2。
根據(jù)參照實(shí)施例181所述方法，將1．825g(3．68mmol)前述化合物與0．402g(4．78mmol)碳酸氫鈉一起在1．5ml甲醇中攪拌，得到油狀物。用己烷研磨(加入數(shù)滴乙酸乙酯)，得到結(jié)晶，m．p．58℃-62℃。
參照實(shí)施例1831-(反式-巴豆?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯根據(jù)參照實(shí)施例181和182所述方法，將1．41g(3．455mmol)3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-氨基-5-甲基芐基)氨基]丙酸甲酯、1．75g(17．3mmol)三乙胺和0．809ml反式巴豆酰氯的15ml二氯甲烷的混合液攪拌過夜，得到1．52g 2-{[2-(反式-巴豆酰氨基)-5-甲基芐基]-4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯，為棕色油狀物；質(zhì)譜(ES)459．4(M+H)。
根據(jù)參照實(shí)施例181所述方法，將1．52g(3．31mmol)前述產(chǎn)物與0．362g(4．3mmol)碳酸氫鈉一起在15ml甲醇中于室溫下攪拌過夜。向該混合液中加入0．056g碳酸氫鈉，將該混合液于80℃加熱3小時，根據(jù)參照實(shí)施例181進(jìn)行處理，得到1．05g黃色玻璃狀物，m．p．75℃-84℃。質(zhì)譜(ES)459．4(M+H)。
參照實(shí)施例1841-(反式-巴豆?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸于室溫下，將1．26g(2．72mmol)1-(反式-巴豆?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和3．53ml(3．53mmol)1N氫氧化鈉的10ml四氫呋喃的混合液攪拌3小時。真空去除溶劑，將殘留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取該溶液。用1N鹽酸酸化(pH 2)水層，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥二氯甲烷萃取物，去除溶劑，得到1．06g固體(真空干燥后)，m．p．101℃-105℃。
參照實(shí)施例1851-(苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸于室溫下，將1．18g(2．38mmol)1-(苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和3．09ml(3．09mmol)1N氫氧化鈉的10ml四氫呋喃的混合液貯藏過夜，真空去除溶劑。將殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取該溶液，用2N檸檬酸酸化水層。用二氯甲烷萃取該混合液，用水和鹽水洗滌二氯甲烷萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到0．82g淡黃色玻璃狀物，m．p．95℃-100℃；質(zhì)譜(ES)481．4(M+H)。
參照實(shí)施例1864-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯將1．6g(3．57mmol)1-(甲氧基乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和32ml硼烷的四氫呋喃(1．0M)的混合液在氮?dú)猸h(huán)境下回流過夜。加入甲醇，去除溶劑。向殘留物中加入25ml二氯甲烷和25ml 2N鹽酸，于室溫下攪拌該混合液1小時。分離有機(jī)層，用水洗滌，濃縮至干。用乙酸乙酯-己烷研磨殘留物，冷卻和過濾，得到1．2g白色結(jié)晶，m．p．86℃-90℃；質(zhì)譜(ES)435．4(M+H)。對C21H26N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．1；H，6．0；N，6．5；實(shí)測值C，58．5；H，6．0；N，6．5。
參照實(shí)施例1874-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸于室溫下，將1．0g(2．3mmol)4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和3．0ml 1N氫氧化鈉的10ml四氫呋喃的混合液攪拌2小時，去除溶劑。向殘留物中加入水，用1N鹽酸酸化該混合液。用乙酸乙酯萃取該混合液，用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，用乙酸乙酯-己烷研磨殘留物，冷卻并過濾，得到0．65g白色結(jié)晶，m．p．164℃-165℃；質(zhì)譜(ES)421．4(M+H)。對C20H24N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．1；H，5．8；N，6．7；實(shí)測值C，57．3；H，5．7；N，6．4。
參照實(shí)施例1881-(芐基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯將0．20g(0．416mmol)1-(苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和4ml硼烷的四氫呋喃(1．0M)的混合液回流過夜，去除溶劑。向殘留物中加入5ml二氯甲烷和5ml 2N鹽酸，將該混合液攪拌1小時。分離有機(jī)層，濃縮至干。該殘留物經(jīng)厚層硅膠板層析，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為溶劑，得到0．140g無色油狀物；質(zhì)譜(ES)467．5(M+H)。
參照實(shí)施例1894-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸根據(jù)參照實(shí)施例18所述方法，使1．46g(3．40mmol)2-[(2-氨基-4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯與4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到2．59g為黃色油狀物的2-{2-[4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基-4-氯芐基]氨基}丙烯酸甲酯；質(zhì)譜(ES)599．3(M+H)。于室溫下，將前述化合物與0．445g(5．29mmol)無水碳酸氫鈉一起在15ml甲醇中攪拌16小時，然后于80℃加熱2小時。去除溶劑，用乙酸乙酯萃取殘留物。用水和鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，使殘留物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到為黃色結(jié)晶的4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯，m．p．149℃-151℃。對C26H22ClF3N3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，52．1；H，3．7；N，4．7；Cl，6．0；F，9．5；實(shí)測值C，51．8；H，3．6；N，4．7；Cl，5．9；F，9．4。
于室溫下，將1．58g(2．64mmol)前述化合物與3．43ml 1N氫氧化鈉一起在10ml四氫呋喃中攪拌2小時，根據(jù)參照實(shí)施例104所述方法進(jìn)行處理，得到1．52g產(chǎn)物。從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到1．2g白色結(jié)晶，m．p．184℃-186℃。
參照實(shí)施例1904-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-嗎啉代乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯于室溫下，將0．10g(0．22mmol)1-(氯乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯、 嗎啉和 N，N-二異丙基乙胺的3ml二氯甲烷的混合液攪拌過夜。再加入 嗎啉，于室溫下將該溶液攪拌2天。用二氯甲烷稀釋該混合液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到為固體的產(chǎn)物，質(zhì)譜(ES)504．3(M+H)。對C24H29N3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．2；H，5．8；N，8．3；實(shí)測值C，56．5；H，5．6；N，8．1。
參照實(shí)施例1914-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯根據(jù)Tetrahedron，53:7557-7576(1997)中所述的2-氟苯甲酸乙酯與胺的通用反應(yīng)方法，使2-氟苯甲酸乙酯與吡唑在回流的N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到為濃厚的黃色油狀物的2-(1-吡唑基)苯甲酸乙酯。對C12H12N2O2進(jìn)行分析計(jì)算值C，66．7；H，5．6；N，13．0；實(shí)測值C，66．5；H，5．4；N，12．9；質(zhì)譜(ES)217．2(M+H)。將該化合物樣品(7．02g)和8．42ml 5N氫氧化鈉的40ml乙醇-四氫呋喃(2∶1)溶液回流2小時，去除溶劑。用2N檸檬酸將殘留物調(diào)至酸性(pH 6)，過濾沉淀的固體，得到3．7g產(chǎn)物。將濾液的pH調(diào)至4．5，用乙酸乙酯萃取。濃縮殘留物至干，得到1．5g產(chǎn)物。合并兩次所得，得到5．2g2-(1-吡唑基)苯甲酸，mp 140-142℃。向前述化合物(2．07g)的5ml二氯甲烷(在冰浴中冷卻)溶液中加入11．1ml 2M草酰氯的二氯甲烷溶液和0．085ml N，N-二甲基甲酰胺。使該混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。去除溶劑，加入25ml甲苯(兩次)，真空去除，得到為黃色固體的2-(1-吡唑基)苯甲酰氯。
根據(jù)參照實(shí)施例181所述方法，使2．3g前述化合物樣品與1．5g參照實(shí)施例179的化合物在15ml二氯甲烷和5．12ml三乙胺中反應(yīng)，得到2-[(4-甲氧基苯磺?；?-{2-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]氨基-5-甲基芐基}-氨基]丙烯酸甲酯。根據(jù)參照實(shí)施例181所述方法，用碳酸氫鈉使該化合物在甲醇中環(huán)化，得到4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯(m．p．240-242℃)。
根據(jù)參照實(shí)施例104所述方法，用2．69ml 1N氫氧化鈉在10ml四氫呋喃中水解1．16g前述化合物樣品，得到0．71g4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸(m．p．149-151℃)。
參照實(shí)施例1924-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-嗎啉代)苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯將根據(jù)Tetrahedron，53:7557，(1997)中所述方法制備的2-嗎啉代苯甲酸乙酯與10N氫氧化鈉一起在四氫呋喃-乙醇(8∶2)中回流1．5小時，得到2-嗎啉代苯甲酸，mp 156-157℃。將1．8g該化合物樣品的5ml二氯甲烷(冷卻的)溶液加至7．9ml草酰氯的二氯甲烷溶液(2M)中，接著加入0．058ml N，N-二甲基甲酰胺。于室溫下將該溶液攪拌6小時，去除溶劑。加入甲苯(兩次)并去除，得到為黃色固體的2-(4-嗎啉代)苯甲酰氯。
根據(jù)參照實(shí)施例181和189所述方法，使前述的2-(4-嗎啉代)苯甲酰氯與2-[(2-氨基-4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯反應(yīng)，將該產(chǎn)物與碳酸氫鈉一起在甲醇中攪拌，得到為白色固體的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-嗎啉代)苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯，mp為100-105℃。
向0．90g該化合物的10ml四氫呋喃溶液中加入1．95ml 1N氫氧化鈉，于室溫下將該溶液攪拌過夜。用2N檸檬酸酸化，得到0．82g 4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-嗎啉代)-苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸(mp 136-143℃)。
參照實(shí)施例1931-(4-乙氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯于室溫下，將0．270g參照實(shí)施例12的4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯、0．291g4-乙氧基苯甲酰氯和500μl三乙胺的5ml二氯甲烷的混合液攪拌過夜。用二氯甲烷和水稀釋該混合液，分離二氯甲烷層并濃縮至干。用乙酸乙酯研磨殘留物，得到0．276g為白色結(jié)晶的1-(4-乙氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯(mp 187-190℃)。
用1．2ml 1N氫氧化鈉在4ml四氫呋喃中水解0．47g該化合物的樣品。用水稀釋，用1N鹽酸酸化，得到0．40g為白色固體的酸，mp 144-152℃。
參照實(shí)施例1944-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-氯-4-(3-甲基-1-吡唑基)苯基羰基}-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例65所述方法，使4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯與4-(3-甲基-1-吡唑基)-2-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到為白色固體的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-氯-4-(3-甲基-1-吡唑基)苯基羰基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。對C29H27ClN4O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．3；H，4．6；N，9．4；實(shí)測值C，58．2；H，4．9；N，8．9。
根據(jù)參照實(shí)施例185所述方法，用1N氫氧化鈉在四氫呋喃中水解該化合物，得到為白色固體的苯并二氮雜-3-甲酸衍生物。
參照實(shí)施例1951-芐基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸于氮?dú)猸h(huán)境下，將1．7g參照實(shí)施例45的化合物和25ml硼烷的四氫呋喃混合液(1．0M)回流過夜。向該溶液中加入5ml甲醇、二氯甲烷(40ml)和30ml 2N鹽酸，于室溫下將該混合液攪拌1．5小時。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，去除溶劑。使殘留物從乙醇-己烷中結(jié)晶，得到1．15g為白色結(jié)晶的1-芐基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯，mp120-122℃。根據(jù)參照實(shí)施例104所述方法，用2．8ml 1N氫氧化鈉在7ml四氫呋喃中水解該化合物樣品(1．0g)，得到0．64g為白色結(jié)晶的2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸衍生物(mp183-185℃)。
參照實(shí)施例1961-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻(0℃)的1．0g(2．66mmol)得自參照實(shí)施例12的4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸酯和1．85ml(13．3mmol)三乙胺的8ml二氯甲烷溶液中加入1．17g(6．65mmol)2，4-二甲氧基苯甲酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用2N檸檬酸洗滌。用水、1N碳酸鈉和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，殘留物經(jīng)厚層硅膠板層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為洗脫液，得到1．0g為白色泡沫狀物的1-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。對C27H28H2O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，60．0；H，5．2；N，5．2；實(shí)測值C，60．0；H，5．2；N，5．1；質(zhì)譜(ES):541．0(M+H)。
于室溫下，將0．80g(1．48mmol)前述化合物樣品和1．92ml(1．92mmol)1N氫氧化鈉在5ml四氫呋喃中攪拌1．5小時。去除溶劑，用水稀釋殘留物。用1N鹽酸酸化該溶液，冷卻并過濾后得到0．70g為白色固體的1-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸。對C26H26N2O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．3；H，5．0；N，5．3；實(shí)測值C，56．1；H，4．8；N，5．0；質(zhì)譜(ES):527．0(M+H)。
參照實(shí)施例1974-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃的2．5g(6．64mmol)得自參照實(shí)施例12的4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和4．63ml(33．2mmol)三乙胺的40ml二氯甲烷的混合溶液中加入1．65g(14．63mmol)氯乙酰氯。于室溫下將該溶液攪拌兩天，冷卻至0℃，向其中加入926μl三乙胺和750mg氯乙酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷和水稀釋。濾除不溶性固體。分離濾液的有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并通過硅藻土過濾。去除溶劑，用乙酸乙酯和痕量的乙醇研磨殘留物。冷卻并過濾，得到0．75g 1-(氯乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯(參照實(shí)施例91)。對C20H21ClN2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．0；H，4．7；N，6．2；實(shí)測值C，51．6；H，4．6；N，5．7；質(zhì)譜(ES):453．0(M+H)。
向冷卻至0℃的1．4g(3．09mmol)前述化合物的12ml二氯甲烷溶液中加入1．2ml(6．79mmol)N，N-二異丙基乙胺，接著加入753．2μl(6．79mmol)1-甲基哌嗪。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用2N檸檬酸、水、1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。用飽和的碳酸氫鈉將檸檬酸洗滌液調(diào)至堿性，然后用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，真空去除溶劑，得到1．10g為白色玻璃狀物的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。
于室溫下，將1．0g(1．94mmol)前述化合物和2．3ml(2．3mmol)1N氫氧化鉀的5ml甲醇混合液攪拌2小時。真空去除溶劑。向殘留物中加入甲苯(兩次)，每次加入后真空去除溶劑。于65℃真空干燥固體6小時，得到1．1g為白色固體的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸鉀。
參照實(shí)施例1981-乙?；?4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻(0℃)的2．0g(4．78mmol)1-乙?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯的14ml二氯甲烷溶液中滴加143．3ml(14．3mmol)1．0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。于室溫下將該混合液攪拌1．5小時。向該反應(yīng)混合液中加入冰和水，濾除不溶物。用二氯甲烷和水稀釋濾液，分離二氯甲烷層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到1．5g白色泡沫狀物。該固體經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作為溶劑，得到泡沫狀物，將其在真空下干燥，得到0．52g為白色泡沫狀物的產(chǎn)物；對C19H20N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．4；H，5．0；N，6．9；實(shí)測值C，55．1；H，4．7；N，6．5。
參照實(shí)施例1994-(4-羥基苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃的4．0g(8．22mmol)4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯的17ml二氯甲烷溶液中緩慢加入16．4ml(16．44mmol)1．0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋。過濾該混合液，用二氯甲烷和水洗滌固體。用水稀釋濾液，分離有機(jī)層。真空去除溶劑，固體經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作為溶劑，得到0．80g灰白色泡沫狀物；質(zhì)譜(ES)473．5(M+H)；對C22H20N2O6S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，55．9；H，4．3；N，5．9；實(shí)測值C，54．5；H，4．4；N，5．5。
參照實(shí)施例2001-苯甲?；?4-(4-羥基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃的9．8g(20．39mmol)1-苯甲?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯的50ml二氯甲烷溶液中緩慢加入40．8ml(40．8mmol)1．0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。于室溫氮?dú)猸h(huán)境下將該混合液攪拌過夜。加入冰和水，用二氯甲烷稀釋該混合液。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層。真空濃縮合并的有機(jī)萃取物(二氯甲烷+乙酸乙酯)，將殘留物溶解于乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過含水硅酸鎂薄墊過濾該溶液，濃縮濾液至干。將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯作為溶劑，得到8g為灰白色泡沫狀物的產(chǎn)物；質(zhì)譜(ES)467(M+H)；對C24H22N2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，61．8；H，4．8；N，6．0；實(shí)測值C，61．3；H，4．6；N，5．8。
采用參照實(shí)施例191-193所述方法，制備下列1-取代的-4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。
參照實(shí)施例2014-(4-羥基苯磺?；?-1-(4-甲基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2021-甲磺酰基-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯采用6．0g(13．2mmol)參照實(shí)施例44的化合物和22．6ml(22．6mmol)三溴化硼的二氯甲烷溶液進(jìn)行制備，經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為溶劑，得到0．82g白色泡沫狀物；質(zhì)譜(ES)440．9(M+H)。
參照實(shí)施例2034-(4-羥基苯磺?；?-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2044-(4-羥基苯磺?；?-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2051-(4-聯(lián)苯基羰基)4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2064-(4-羥基苯磺?；?-1-(丙烷-1-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2071-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2081-(3-氟苯甲酰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2094-(4-羥基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2104-(4-羥基苯磺?；?-1-(2-甲基-3-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2114-(4-羥基苯磺?；?-1-(3-苯基丙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2124-(4-羥基苯磺?；?-1-(2-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2131-(2-氮-6-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2141-(4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2151-(2-氟-6-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2164-(4-羥基苯磺酰基)-1-(2-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2174-(4-羥基苯磺?；?-1-(2-甲基-6-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2181-(2，4-二甲基苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2191-(2，5-二甲基苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2201-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2211-(2-氯苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2221-(2-氟苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2231-(2-氯-6-氟苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2241-(2，3-二氟苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2251-(2，4-二氯苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2261-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2271-(2，5-二氯苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2284-(4-羥基苯磺?；?-1-(2-甲硫基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H，[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2294-(4-羥基苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2304-(4-羥基苯磺?；?-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2311-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2321-(2-呋喃基羰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃的3．0g(6．38mmol)1-(2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯的15ml二氯甲烷溶液中滴加12．8ml(2．8mmol)三溴化硼的二氯甲烷溶液(1．0M二氯甲烷溶液)。于室溫下將該混合液攪拌3天，用二氯甲烷稀釋，然后加入冰。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析(快速柱)，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為溶劑。合并含有產(chǎn)物的組分，去除溶劑，用乙酸乙酯研磨殘留物。冷卻并過濾，得到0．72g為白色固體的1-(2-呋喃基羰基)-4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯，mp204-206℃；對C22H20N2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．9；H，4．2；N，6．1；實(shí)測值C，57．2；H，4．3；N，6．0；質(zhì)譜(ES)457．1(M+H)。
參照實(shí)施例2334-(4-羥基苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2344-(4-羥基苯磺?；?-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2351-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2361-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2371-丙?；?4-(4-羥基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2381-己?；?4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2394-(4-羥基苯磺?；?-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2401-(3-呋喃基羰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2411-(乙酰氨基乙酰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2421-(N，N-二甲基氨基乙酰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯參照實(shí)施例2431-(環(huán)丙基羰基)-4-(4-羥基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯向冷卻至0℃的4．44g(10mmol)1-(環(huán)丙基羰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯的25ml二氯甲烷溶液中滴加22ml(22mmol)三溴化硼的二氯甲烷溶液(1．0M溶液)。將該混合液攪拌過夜，冷卻并用冰和水稀釋。加入二氯甲烷，分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到固體，將其經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為溶劑，得到1．0g為泡沫狀物的1-(環(huán)丙基羰基)-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯；質(zhì)譜(ES)431．3(M+H)。
參照實(shí)施例2444-(4-羥基苯磺?；?-1-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯實(shí)施例14-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-三氟甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺向0．297g(0．556mmol)得自參照實(shí)施例9的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-三氟甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸的5ml二氯甲烷溶液中加入0．556ml(1．11mmol)2．0M草酰氯的二氯甲烷溶液和0．044ml N，N-二甲基甲酰胺。于室溫、氮?dú)猸h(huán)境下將該混合液攪拌1．5小時，在冰浴中冷卻。向該溶液中加入0．156g(2．24mmol)羥胺鹽酸鹽和4．68ml(3．36mmol)三乙胺的1．39ml四氫呋喃和0．33ml水的冷卻混合液。于室溫下將該混合液攪拌過夜并用二氯甲烷稀釋。用2N檸檬酸、水、1N碳酸氫鈉和鹽水洗滌該混合液，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到0．29g固體。經(jīng)厚層硅膠板層析，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)作為溶劑，得到60mg固體，m．p．128-130℃。對C25H22F3N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．6；H，4．0；N，7．7；實(shí)測值C，54．1；H，4．2；N，7．3。
采用實(shí)施例1所述方法，由適當(dāng)1-取代的-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸制備下列化合物。
實(shí)施例24-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺固體。對C24H25N3O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．2；H，4．7；N，7．9；實(shí)測值C，53．5；H，5．2；N，7．3。
實(shí)施例31-甲磺?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺固體。對C18H21N3O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，47．5；H，4．7；N，9．2；實(shí)測值C，46．8；H，4．8；N，8．5。
實(shí)施例41，4-雙-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺固體。對C24H25N3O8S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，52．6；H，4．6；N，7．7；實(shí)測值C，52．2；H，4．8；N，7．3。
實(shí)施例51-苯甲?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺白色固體。對C24H23N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．9；H，4．8；N，8．7；實(shí)測值C，59．2；H，4．6；N，8．6；S，6．4；質(zhì)譜(ES)482．3(M+H)。
實(shí)施例61-乙?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺白色結(jié)晶。m．p．195-197℃。對C19H21N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．4；H，5．1；N，10．0；實(shí)測值C，52．6；H，4．9；N，9．4。
實(shí)施例74-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺白色結(jié)晶。m．p．167-169℃。對C23H22N4O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．3；H，4．6；N，11．6；實(shí)測值C，55．3；H，4．6；N，10．6。
實(shí)施例84-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺白色固體。對C22H21N3O6S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，54．2；H，4．3；N，8．6；實(shí)測值C，53．7；H，4．4；N，8．1。
實(shí)施例91-甲氧基乙?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺白色結(jié)晶，m．p．143-145℃。對C20H23N3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．4；H，5．2；N，9．4；實(shí)測值C，53．9；H，5．6；N，8．5。
實(shí)施例104-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(丙烷-1-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺灰白色固體。對C20H25N3O7S2進(jìn)行分析計(jì)算值C，49．7；H，5．2；N，8．7；實(shí)測值C，48．9；H，5．3；N，8．4。
實(shí)施例114-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺灰白色固體。對C25H24FN3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．5；H，4．7；N，8．2；實(shí)測值C，57．1；H，4．8；N，7．6。
實(shí)施例124-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺固體。對C26H27N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，61．3；H，5．3；N，8．3；實(shí)測值C，59．8；H，5．3；N，7．5。
實(shí)施例134-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺白色結(jié)晶，m．p．155-165℃。對C23H22N4O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．3；H，4．6；N，11．6；實(shí)測值C，56．8；H，4．9；N，10．9。
實(shí)施例141-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺用己烷-乙酸乙酯作為溶劑，經(jīng)硅膠厚層板層析純化，得到白色固體；m．p．176-178℃。對C30H27N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，64．6；H，4．9；N，7．5；實(shí)測值C，63．7；H，4．6；N，7．1。
實(shí)施例151-(4-聯(lián)苯基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作為溶劑，經(jīng)硅膠厚層板層析純化，得到白色固體；m．p．160-168℃。對C30H27N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，64．6；H，4．9；N，7．5；實(shí)測值C，61．2；H，4．9；N，7．0；質(zhì)譜(ES)558．1(M+H)。
實(shí)施例161-(3-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例174-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-3-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例184-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-3-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例191-(2-氯-6-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例201-(4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例211-(2-氟-6-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例224-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例234-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-6-氯苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例241-(2，4-二甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例251-(2，5-二甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例261-(2-氯-4-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例271-(2-氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例281-(2-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例291-(2-氯-6-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例301-(2，3-二氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例311-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺白色結(jié)晶，m．p．158-162℃。對C24H21Cl2N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，52．4；H，3．9；N，7．6；實(shí)測值C，52．1；H，3．8；N，7．5；質(zhì)譜(ES)549．9(M+H)；552．0(M+H)。
實(shí)施例321-(2，3-二氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例331-(2，5-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例341-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例351-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例364-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲硫基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例374-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例384-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例391-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例401-(2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺白色固體。對C22H21N3O7S進(jìn)行分析
計(jì)算值C，56．0；H，4．5；N，8．9；實(shí)測值C，55．6；H，4．8；N，8．3；質(zhì)譜(ES)472．0(M+H)。
實(shí)施例414-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例424-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例431-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例441-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例451-丙?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例461-己?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例471-(3-甲氧基丙?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例484-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例491-(3-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例501-(反式-巴豆?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例511-(異丁烯?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例521-(乙酰氨基乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例531-(氨基乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例541-(N，N-二甲基氨基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例551-(環(huán)丙基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺灰白色固體。對C21H23N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．6；H，5．2；N，9．4；實(shí)測值C，55．1；H，5．2；N，8．8；質(zhì)譜(ES)446．5(M+H)。
實(shí)施例561-(環(huán)丁基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例571-(環(huán)己基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺灰白色固體。對C24H29N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．1；H，6．0；N，8．6；實(shí)測值C，58．0；H，6．0；N，8．1；質(zhì)譜(ES)488．6(M+H)。
實(shí)施例584-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(苯氧基乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺于室溫下，將0．70g(1．37mmol)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(苯氧基乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和1．8ml(1．78mmol)1N氫氧化鈉的3ml四氫呋喃的混合液攪拌2小時。用3ml水稀釋該混合液，用1N鹽酸酸化得到膠質(zhì)固體。向其中加入乙酸乙酯，冷卻該混合液過夜。過濾后得到為結(jié)晶的4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(苯氧基乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸，m．p．188℃-191℃。
向冷卻至0℃的0．496g(1mmol)前述化合物樣品的5ml二氯甲烷溶液中加入1ml(2mmol)草酰氯，接著加入77．4μl(1mmol)N，N-二甲基甲酰胺。于室溫、氮?dú)猸h(huán)境下將該混合液(稱為溶液A)攪拌1小時。在另外的燒瓶中加入0．278g(4mmol)羥胺鹽酸鹽、0．5ml水和836．3μl(5mmol)三乙胺。將該混合液(稱為溶液B)攪拌20分鐘，然后冷卻至0℃。將冷卻的溶液B加至冷卻(0℃)并攪拌的溶液A中，然后使該混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。真空濃縮該混合液，用二氯甲烷稀釋，用水、2N檸檬酸、1N碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，使殘留物從己烷-乙酸乙酯(3∶97)中結(jié)晶，得到0．396g白色結(jié)晶。m．p．159℃-163℃。對C25H25N3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．7；H，4．9；N，8．2；實(shí)測值C，58．4；H，5．1；N，7．8；質(zhì)譜(ES)512(M+H)。
實(shí)施例591-甲氧基乙?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺于室溫下，將1．26g(2．72mmol)得自參照實(shí)施例181的1-甲氧基乙?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯、3．53ml 1N氫氧化鈉和10ml四氫呋喃的混合液攪拌3小時。然后真空去除溶劑，將殘留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸酸化水層，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥二氯甲烷層，去除溶劑，得到固體。將該物質(zhì)經(jīng)真空烘箱干燥，得到1．06g固體，m．p．101-105℃。
將1．02g(2．27mmol)以上制備的1-甲氧基乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸溶解于2．57ml1N的氫氧化鉀中。加入甲苯數(shù)次，每次加入后去除溶劑。在真空烘箱中干燥殘留物，得到1．1g鉀鹽。于0℃冷卻2．26ml(4．52mmol)草酰氯的20ml二氯甲烷混合液，滴加0．351ml (4．52mmol)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。將該混合液攪拌5分鐘，加入鉀鹽(1．1g)。使該混合液溫?zé)嶂潦覝夭⒂诘獨(dú)猸h(huán)境下攪拌2小時。將該混合液冷卻(0℃)，然后加至冷卻(0℃)的0．628g(9．04mmol)羥胺鹽酸鹽、1．89ml(13．56mmol)三乙胺的1ml四氫呋喃-水(8∶2)的混合液中。攪拌該混合液并于0℃冷卻10分鐘，然后于室溫下攪拌過夜。真空去除溶劑，用二氯甲烷-水稀釋殘留物，用2N檸檬酸酸化(pH 4)。分離二氯甲烷層，用水、1N碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過含水硅酸鎂薄墊過濾該溶液，真空去除溶劑，得到0．73g固體。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0．32g結(jié)晶，m．p．146℃-148℃。
實(shí)施例601-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺采用實(shí)施例59所述方法，用1．87ml 1N氫氧化鉀將0．83g(1．71mmol)得自參照實(shí)施例185的1-苯甲?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸轉(zhuǎn)化為鉀鹽，將該鉀鹽與草酰氯-DMF反應(yīng)，得到酰氯，使其與羥胺反應(yīng)。從該反應(yīng)物二氯甲烷中得到0．20g黃色固體，m．p．137℃-139℃。
實(shí)施例614-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺采用實(shí)施例59所述方法，用1．20g得自參照實(shí)施例189的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸制備鉀鹽，m．p．184℃-186℃，與草酰氯-DMF反應(yīng)，使酰氯與羥胺反應(yīng)，得到1．20g固體。經(jīng)厚層硅膠板層析，用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)作為溶劑，得到0．58g固體，m．p．134℃(分解)；質(zhì)譜(ES)601(M+H)。
實(shí)施例624-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺采用實(shí)施例1所述方法，使0．55g得自參照實(shí)施例187的4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸與草酰氯反應(yīng)，使得到的酰氯與羥胺反應(yīng)，得到0．40g固體。用乙酸乙酯-甲醇(7∶3)作為溶劑，經(jīng)厚層硅膠板層析，得到0．150g為灰白色泡沫狀物的產(chǎn)物；質(zhì)譜(ES)434．3(M-H)。對C20H25N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，55．2；H，5．8；N，9．7；實(shí)測值C，54．0；H，5．8；N，9．3。
實(shí)施例634-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺根據(jù)Tetrahedron，53:7557-7576(1997)中所述的2-氟苯甲酸乙酯與胺的通用反應(yīng)方法，使2-氟苯甲酸乙酯與吡唑在回流的N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到為濃厚的黃色油狀物的2-(1-吡唑基)苯甲酸乙酯。對C12H12N2O2進(jìn)行分析計(jì)算值C，66．7；H，5．6；N，13．0；實(shí)測值C，66．5；H，5．4；N，12．9；質(zhì)譜(ES)217．2(M+H)。將該化合物樣品(7．02g)和8．42ml 5N氫氧化鈉的40ml乙醇-四氫呋喃(2∶1)溶液回流2小時，去除溶劑。用2N檸檬酸將殘留物調(diào)至酸性(pH 6)，過濾沉淀的固體，得到3．7g產(chǎn)物。將濾液的pH調(diào)至4．5，用乙酸乙酯萃取。濃縮萃取物至干，得到1．5g產(chǎn)物。合并兩次所得，得到5．2g 2-(1-吡唑基)苯甲酸，mp140-142℃。向前述化合物(2．07g)的5ml二氯甲烷(在冰浴中冷卻)溶液中加入11．1ml 2M草酰氯的二氯甲烷溶液和0．085ml N，N-二甲基甲酰胺。使該混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。去除溶劑，加入25ml甲苯(兩次)，真空去除，得到為黃色固體的2-(1-吡唑基)苯甲酰氯。
根據(jù)參照實(shí)施例181所述方法，使2．3g前述化合物樣品與1．5g參照實(shí)施例179的化合物在15ml二氯甲烷和5．12ml三乙胺中反應(yīng)，得到2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-{2-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]氨基-5-甲基芐基}-氨基]丙烯酸甲酯。根據(jù)參照實(shí)施例181所述方法，用碳酸氫鈉使該化合物在甲醇中環(huán)化，得到4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯，m．p．240-242℃。
根據(jù)參照實(shí)施例104所述方法，用2．69ml 1N氫氧化鈉在10ml四氫呋喃中水解1．16g前述化合物樣品，得到0．71g 4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸，m．p．149-151℃。
根據(jù)實(shí)施例59所述方法，將1．1g前述化合物轉(zhuǎn)化為鉀鹽，并依次與草酰氯和羥胺反應(yīng)，得到為白色結(jié)晶的上述鑒定的產(chǎn)物，m．p．194-196℃。
實(shí)施例644-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(4-嗎啉代)苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺將根據(jù)Tetrahedron，53:7557，(1997)中所述方法制備的2-嗎啉代苯甲酸乙酯與10N氫氧化鈉一起在四氫呋喃-乙醇(8∶2)中回流1．5小時，得到2-嗎啉代苯甲酸，mp156-157℃。將1．8g該化合物樣品的5ml二氯甲烷(冷卻的)溶液加至7．9ml草酰氯的二氯甲烷溶液(2M)中，接著加入0．058ml N，N-二甲基甲酰胺。于室溫下將該溶液攪拌6小時，去除溶劑。加入甲苯(兩次)并去除，得到為黃色固體的2-(4-嗎啉代)苯甲酰氯。
根據(jù)參照實(shí)施例181和189所述方法，使前述的2-(4-嗎啉代)苯甲酰氯與2-[(2-氨基-4-氯芐基)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基]-3-羥基丙酸甲酯反應(yīng)，將該產(chǎn)物與碳酸氫鈉一起在甲醇中攪拌，得到為白色固體的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-嗎啉代)苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯，mp為100-105℃。
向0．90g該化合物的10ml四氫呋喃溶液中加入1．95ml 1N氫氧化鈉，于室溫下將該溶液攪拌過夜。用2N檸檬酸酸化，得到0．82g固體，mp136-143℃。將化合物4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-嗎啉代)-苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸(0．78g)轉(zhuǎn)化為鉀鹽，并根據(jù)實(shí)施例63所述首先與草酰氯反應(yīng)，然后與羥胺反應(yīng)，得到0．276g淡黃色固體產(chǎn)物，mp132℃。
實(shí)施例651-(4-乙氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺于室溫下，將0．270g參照實(shí)施例12的4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯、0．291g4-乙氧基苯甲酰氯和500μl三乙胺的5ml二氯甲烷的混合液攪拌過夜。用二氯甲烷和水稀釋該混合液，分離二氯甲烷層并濃縮至干。用乙酸乙酯研磨殘留物，得到0．276g為白色結(jié)晶的1-(4-乙氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯，mp187-190℃。
用1．2ml 1N氫氧化鈉在4ml四氫呋喃中水解0．47g該化合物的樣品。用水稀釋，用1N鹽酸酸化，得到0．40g為白色固體的酸，mp144-152℃。根據(jù)實(shí)施例1所述方法，將前述化合物(0．35g)轉(zhuǎn)化為上述標(biāo)題化合物，得到0．195g固體，mp136-142℃。
實(shí)施例664-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-氯-4-(3-甲基-1-吡唑基)苯基羰基}-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺根據(jù)實(shí)施例65所述方法，使4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯與4-(3-甲基-1-吡唑基)-2-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到為白色固體的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-氯-4-(3-甲基-1-吡唑基)苯基羰基}-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。對C29H27ClN4O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，58．3；H，4．6；N，9．4；實(shí)測值C，58．2；H，4．9；N，8．9。
根據(jù)參照實(shí)施例185所述方法，用1N氫氧化鈉在四氫呋喃中水解該化合物，得到為白色固體的苯并二氮雜-3-甲酸衍生物。根據(jù)實(shí)施例1所述方法，使該化合物與草酰氯反應(yīng)，然后與羥胺反應(yīng)，得到為白色結(jié)晶的產(chǎn)物，mp189-191℃。
實(shí)施例671-芐基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺于氮?dú)猸h(huán)境下，將1．7g參照實(shí)施例45的化合物和25ml硼烷的四氫呋喃(1．0M)的混合液回流過夜。向該溶液中加入5ml甲醇、二氯甲烷(40ml)和30ml 2N鹽酸，于室溫下將該混合液攪拌1．5小時。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，去除溶劑。使殘留物從乙醇-己烷中結(jié)晶，得到1．15g為白色結(jié)晶的1-芐基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯，mp120-122℃。根據(jù)參照實(shí)施例104所述方法，用2．8ml 1N氫氧化鈉在7ml四氫呋喃中水解該化合物樣品(1．0g)，得到0．64g為白色結(jié)晶的2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸衍生物，mp183-185℃。
根據(jù)實(shí)施例1所述方法，將0．55g該化合物樣品轉(zhuǎn)化為酰氯，使其與羥胺反應(yīng)，得到為淡棕色泡沫狀物的產(chǎn)物；質(zhì)譜(ES)468．1(M+H)。
采用上述實(shí)施例65所述方法，制備下列化合物。
實(shí)施例684-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-(2-噻吩基)苯基-羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例694-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-(3-噻吩基)苯基-羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例704-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(3-吡唑基)苯基-羰基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺實(shí)施例711-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺向冷卻(0℃)的1．0g(2．66mmol)得自參照實(shí)施例12的4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸酯和1．85ml(13．3mmol)三乙胺的8ml二氯甲烷的溶液中加入1．17g(6．65mmol)2，4-二甲氧基苯甲酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用2N檸檬酸洗滌。用水、1N碳酸鈉和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為洗脫劑，殘留物經(jīng)厚層硅膠板層析，得到1．0g為白色泡沫狀物的1-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。對C27H28N2O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，60．0；H，5．2；N，5．2；實(shí)測值C，60．0；H，5．2；N，5．1；質(zhì)譜(ES):541．0(M+H)。
于室溫下，將0．80g(1．48mmol)前述化合物樣品和1．92ml(1．92mmol)1N氫氧化鈉的5ml四氫呋喃溶液攪拌1．5小時。去除溶劑，用水稀釋殘留物。用1N鹽酸酸化該溶液，冷卻并過濾，得到0．70g為白色固體的1-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸。對C26H26N2O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，59．3；H，5．0；N，5．3；實(shí)測值C，56．1；H，4．8；N，5．0；質(zhì)譜(ES):527．0(M+H)。
將0．80g(1．52mmol)前述化合物樣品的10ml二氯甲烷冷卻(0℃)溶液加至1．52ml(3．04mmol)草酰氯(2．0M的二氯甲烷溶液)中。向該溶液中加入118μl(1．52mmol)N，N-二甲基甲酰胺，于0℃將該溶液(混合液A)攪拌1．5小時。在另外的燒瓶中制備0．422g(6．08mmol)羥胺鹽酸鹽、1．27ml(9．14mmol)三乙胺、5ml N，N-二甲基甲酰胺和0．5ml水的混合液(混合液B)，于室溫下攪拌20分鐘，然后在冰浴中冷卻至0℃。將冷卻的混合液A溶液加至冷卻的混合液B中，然后于室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋該混合液，加入2N檸檬酸。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，使殘留物從乙醇中結(jié)晶，得到0．40g為白色結(jié)晶的產(chǎn)物，mp189-191℃。對C26H27N3O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．7；H，5．0；N，7．7；實(shí)測值C，57．6；H，4．9；N，7．7；質(zhì)譜(ES):542．2(M+H)。
實(shí)施例724-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺向冷卻至0℃的2．5g(6．64mmol)得自參照實(shí)施例12的4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯和4．63ml(33．2mmol)三乙胺的40ml二氯甲烷的混合溶液中加入1．65g(14．63mmol)氯乙酰氯。于室溫下將該溶液攪拌兩天，冷卻至0℃，向其中加入926μl三乙胺和750mg氯乙酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷和水稀釋。濾除不溶性固體。分離濾液的有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并通過硅藻土過濾。去除溶劑，殘留物用乙酸乙酯和痕量的乙醇研磨。冷卻并過濾，得到0．75g 1-(氯乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯(參照實(shí)施例91)。對C20H21ClN2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．0；H，4．7；N，6．2；實(shí)測值C，51．6；H，4．6；N，5．7；質(zhì)譜(ES):453．0(M+H)。
向冷卻至0℃的1．4g(3．09mmol)前述化合物的12ml二氯甲烷溶液中加入1．2ml(6．79mmol)N，N-二異丙基乙胺，接著加入735．2μl(6．79mmol)1-甲基哌嗪。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用2N檸檬酸、水、1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。用飽和的碳酸氫鈉將檸檬酸洗滌液調(diào)至堿性，然后用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，真空去除溶劑，得到1．10g為白色玻璃狀物的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。
于室溫下，將1．0g(1．94mmol)前述化合物和2．3ml(2．3mmol)1N氫氧化鉀的5ml甲醇的混合液攪拌2小時。真空去除溶劑。向殘留物中加入甲苯(兩次)，每次加入后真空去除溶劑。于65℃真空下干燥固體6小時，得到1．1g為白色固體的4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸鉀。
向冷卻至0℃的1．85ml(3．69mmol)2．0M的草酰氯的二氯甲烷溶液中緩慢加入286μl(3．69mmol)N，N-二甲基甲酰胺(形成沉淀)。向該攪拌的混合液中加入1．0g(1．85mmol)前述化合物的5ml二氯甲烷溶液。于氮?dú)猸h(huán)境下將該混合液(混合液A)攪拌2小時。
在另外的燒瓶中，于室溫下攪拌0．514g (7．4mmol)羥胺鹽酸鹽、1．55ml(11．1mmol)三乙胺的四氫呋喃-水(4∶1)的混合液，然后冷卻至0℃并攪拌5分鐘。向該混合液中加入冷卻(0℃)的混合液A，然后于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌過夜。真空濃縮該混合液，加入二氯甲烷。分離有機(jī)層并濃縮至干，得到1．4g產(chǎn)物。用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(45∶6∶1)作為溶劑，該產(chǎn)物經(jīng)厚層硅膠板層析，得到65mg棕色固體質(zhì)譜(ES):518．3(M+H)。
實(shí)施例734-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-1-(甲氧基乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺A．N-[4-(4-氯苯氧基苯磺?；?絲氨酸甲酯(3-羥基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基)丙酸甲酯。向冷卻至0℃的3．42g(22mmol)絲氨酸甲酯鹽酸鹽和10．7ml(77．0mmol)三乙胺的60ml二氯甲烷溶液中加入6．063g(20mmol)4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用2N檸檬酸、水、1N碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到油狀物，將其經(jīng)68℃下真空干燥，得到固體。用己烷-乙酸乙酯研磨，得到5．85g灰白色結(jié)晶，mp90-94℃。對C16H16ClNO6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，49．8；H，4．2；N，3．6；實(shí)測值C，50．1；H，4．1；N，3．8；質(zhì)譜(ES):385．9(M+H)。
B．3-羥基-2-{[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-(2-硝基芐基)氨基}丙酸甲酯。向冷卻至0℃的5．5g(14．76mmol)得自A部分的化合物的60ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中逐份加入0．682g(17mmol)氫化鈉(60％在油中)。氣體停止產(chǎn)生后，緩慢加入3．7g(17mmol)2-硝基芐基溴的15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用200ml乙酸乙酯和150ml水稀釋。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，得到4．7g棕色油狀物。對C23H21ClN2O8S進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．0；H，4．1；N，5．4；實(shí)測值C，53．2；H，4．2；N，5．1；質(zhì)譜(ES):521．2(M+H)。
C．2-{(2-氨基芐基)-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠氨基}-3-羥基丙酸甲酯。將3．0g(5．77mmol)得自B部分的化合物和0．300g 10％濕的披鈀碳(50％水溶液)的300ml乙酸乙酯-乙醇(1∶1)混合液在35psi氫氣下在Parr氫化儀上振搖4小時。通過硅藻土過濾該混合液，真空去除溶劑。于真空下65℃干燥殘留物，得到2．63g灰白色固體。對C23H23ClN2O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，56．3；H，4．7；N，5．7；
實(shí)測值C，56．6；H，4．6；N，5．6；質(zhì)譜(ES):491．1(M+H)。
D．2-{[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-[2-(甲氧基-乙酰氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯。向冷卻至0℃的0．80g(1．63mmol)得自C部分的化合物和1．14ml(8．15mmol)三乙胺的8ml二氯甲烷混合液中加入328μl(3．58mmol)甲氧基乙酰氯。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為溶劑，殘留物經(jīng)厚層硅膠板層析，得到0．48g白色泡沫狀物。對C26H25ClN2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．3；H，4．6；N，5．1；實(shí)測值C，56．7；H，4．7；N，5．0；質(zhì)譜(ES):545．2(M+H)。
E．4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-(甲氧基乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。于室溫下將0．45g(0．827mmol)得自D部分的化合物和0．09g無水碳酸氫鈉的5ml無水甲醇混合液攪拌過夜。去除溶劑，加入乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌該混合液，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到0．43g灰白色固體對C26H25ClN2O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，57．3；H，4．6；N，5．1；實(shí)測值C，57．6；H，4．6；N，5．0；質(zhì)譜(ES):545．2(M+H)。
F．4-[(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-(甲氧基乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸。于室溫下將0．52g(0．956mmol)得自E部分的化合物和1．2ml(1．2mmol)1N氫氧化鉀的8ml甲醇混合液攪拌2小時。再加入0．6ml 1N氫氧化鉀，于室溫下將該混合液攪拌過夜。濃縮該混合液，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，于65℃、真空下干燥產(chǎn)物，得到0．49g灰白色泡沫狀物。對C25H23ClN2O7S進(jìn)行分析
計(jì)算值C，56．6；H，4．4；N，5．3；實(shí)測值C，56．6；H，4．3；N，5．0；質(zhì)譜(ES):531．2(M+H)。
向冷卻至0℃的0．45g(0．848mmol)得自F部分的化合物的4ml二氯甲烷溶液中加入850μl(1．69mmol)草酰氯(2．0M的二氯甲烷溶液)，然后加入50．2μl(0．848mmol)N，N-二甲基甲酰胺。于氮?dú)猸h(huán)境下將該混合液(溶液A)攪拌2小時。在另外的燒瓶中，將2．12g(5．0mmol)羥胺鹽酸鹽、1．07ml(7．65mmol)三乙胺、4ml四氫呋喃和0．4ml水的混合液攪拌15分鐘，冷卻至0℃。向該混合液中加入冷卻(0℃)的溶液A，于室溫下將該混合液攪拌過夜。真空濃縮該混合液，用乙酸乙酯稀釋，用水、1N碳酸氫鈉、2N檸檬酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，用2％甲醇的乙酸乙酯溶液作為溶劑，殘留物經(jīng)厚層硅膠板層析，得到0．20g為棕色固體的該實(shí)施例的產(chǎn)物。對C25H24CIN3O7S進(jìn)行分析計(jì)算值C，55．0；H，4．4；N，7．7；實(shí)測值C，53．1；H，5．0；N，6．7；質(zhì)譜(ES):546．3(M+H)。
實(shí)施例744-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺根據(jù)實(shí)施例73的D、E和F部分所述方法進(jìn)行下列反應(yīng)。使1．4g(2．85mmol)2-{(2-氨基芐基)-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]氨基}-3-羥基丙酸甲酯樣品(實(shí)施例73C部分的化合物)與1．25g(8．55mmol)2-噻吩碳酰氯反應(yīng)，得到1．7g為黃色油狀物的2-{[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-[2-(2-噻吩基羰基-氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯。
質(zhì)譜(ES):583．1(M+H)。
使1．5g前述化合物與0．251g碳酸氫鈉在8ml甲醇中反應(yīng)，得到1．6g為黃色油狀物的4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ES):583．1(M+H)。
用3．3ml 1N氫氧化鈉在6ml四氫呋喃中對1．5g前述化合物進(jìn)行水解，得到1．2g為灰白色泡沫狀物的4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸。根據(jù)實(shí)施例73所述方法，使1．0g前述苯并二氮雜-3-甲酸與草酰氯反應(yīng)，然后與羥胺反應(yīng)，得到為固體(灰白色泡沫狀物)的該實(shí)施例的產(chǎn)物。
質(zhì)譜(ES):584．2(M+H)。
實(shí)施例754-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-1-(苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺根據(jù)實(shí)施例73的D、E和F部分所述方法進(jìn)行下列反應(yīng)。使1．0g(2．04mmol)實(shí)施例73C部分的化合物與710μl(6．10mmol)苯甲酰氯反應(yīng)，得到1．25g為棕色油狀物的2-{[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-[2-(苯甲酰氨基)芐基]氨基}丙烯酸甲酯。
質(zhì)譜(ES):577．2(M+H)。
使1．1g(1．9mmol)前述化合物與0．208g(2．48mmol)碳酸氫鈉在8ml甲醇中反應(yīng)，得到1．1g為棕色油狀物的4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-1-(苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ES):577．1(M+H)。
用2．3ml(2．75mmol)1N氫氧化鈉在5ml四氫呋喃中對1．0g(1．73mmol)前述化合物樣品進(jìn)行水解，得到0．50g為白色泡沫狀物的4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-1-(苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸。根據(jù)實(shí)施例73所述方法，使0．460g(0．817mmol)前述苯并二氮雜-3-甲酸與草酰氯反應(yīng)，然后與羥胺反應(yīng)，得到為淡棕色固體的該實(shí)施例的產(chǎn)物。
質(zhì)譜(ES):578．2(M+H)。
實(shí)施例764-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺?；鵠-1-(甲氧基乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺A．向冷卻的6．84g(44mmol)D，L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和21．4(144mmol)三乙胺的90ml二氯甲烷混合液中加入10．78g(40mmol)4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰氯的50ml二氯甲烷溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用50ml二氯甲烷稀釋，用水、1N碳酸氫鈉、2N檸檬酸和鹽水洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到固體。用飽和的碳酸氫鈉將2N檸檬酸水溶液調(diào)至堿性，然后用二氯甲烷萃取。去除溶劑，得到固體。合并兩步所得固體，用水和己烷依次洗滌。于80℃干燥該固體，得到10．95g為白色結(jié)晶的3-羥基-2-[4-(4-吡啶基氧基)-苯磺酰氨基]丙酸甲酯，mp．137-139℃。
B．向冷卻至0℃的4．5g(12．78mmol)得自A部分的產(chǎn)物的35ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中逐份加入0．662g(16．61mmol)碳酸氫鈉(60％在油中)。將該混合液攪拌15分鐘，向其中加入3．59g(16．61mmol)2-硝基芐基溴的15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)稀釋。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，得到5．9g固體。用乙酸乙酯-己烷(10∶1)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析，得到1．4g為灰白色固體的2-{(2-硝基芐基)-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]-氨基}-3-羥基丙酸甲酯。
質(zhì)譜(ES):488．1(M+H)。
根據(jù)實(shí)施例73的D、E和F部分所述方法，將B部分的化合物轉(zhuǎn)化為該實(shí)施例的產(chǎn)物。
實(shí)施例771-(苯甲?；?-4-(4-戊氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺向攪拌的1．249(4．82mmol)三苯膦的12ml甲苯和3ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入524μl(4．82mmol)1-戊醇和1．59(3．22mmol)1-(苯甲?；?-4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯。向該攪拌的混合液中加入259μl(4．82mmol)偶氮二羧酸二乙酯，將該混合液攪拌過夜。去除溶劑，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)作為溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析。濃縮含有產(chǎn)物的組分，得到1．59g白色固體；mp170-172℃；對C29H32N2O6進(jìn)行分析計(jì)算值C，64．9；H，6．0；N，5．2；實(shí)測值C，64．7；H，6．0；N，5．4。
于室溫下，將1．4g(2．61mmol)前述化合物樣品和3．4g(3．4mmol)1N氫氧化鉀的7ml四氫呋喃混合液攪拌2小時，真空去除溶劑。向殘留物中加入甲苯，去除溶劑(重復(fù)兩次)。于85℃、真空下干燥殘留物過夜，得到1．5g為鉀鹽的1-(苯甲酰基)-4-(4-戊氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸。向10ml二氯甲烷中加入4．8ml(9．6mmol)草酰氯的二氯甲烷(2．0M)溶液，將該溶液冷卻至0℃。向冷卻的溶液中加入740μl(9．56mmol)N，N-二甲基甲酰胺和1．34g(2．39mmol)前述鉀鹽的5ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液。于室溫下將該混合液攪拌1．5小時，冷卻至0℃，加至冷卻(0℃)的2．2ml(35．9mmol)的50％羥胺水溶液的10ml四氫呋喃溶液中。于室溫下將該混合液攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋。分離二氯甲烷層，用水洗滌并真空濃縮至干。用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析。濃縮含有產(chǎn)物的組分至干，將殘留物溶解于乙酸乙酯中。用水將該溶液洗滌三次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，于85℃、真空下干燥殘留物過夜，得到0．96g為白色泡沫狀物的產(chǎn)物；質(zhì)譜(ES)538．0(M+H)。
實(shí)施例781-乙?；?4-(4-羥基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺向1-乙?；?4-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸(0．55g)和N-羥基-苯并三唑(0．414g)的5ml N，N-二甲基甲酰胺粗品混合液中加入0．684g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。于室溫下將該混合液攪拌1小時，然后加入750μl羥胺水溶液(50％)，于室溫下將該混合液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋該混合液，然后用水、2N檸檬酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到固體。用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為溶劑，經(jīng)硅膠層析，得到固體，將其在78℃、真空下干燥過夜，得到灰白色泡沫狀物；質(zhì)譜(ES)406．1(M+H)；對C18H19N3O6S進(jìn)行分析計(jì)算值C，53．3；H，4．7；N，10．4；實(shí)測值C，52．6；H，5．2；N，10．4。
在不偏離本發(fā)明的宗旨或精髓的情況下，本發(fā)明也可以表現(xiàn)為其它具體形式，因此關(guān)于本發(fā)明的范圍應(yīng)該參照所附的權(quán)利要求書而不是前述的說明書。
權(quán)利要求
1．式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R選自氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為羥基、(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、雜芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)環(huán)烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、雜芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m、(C1- C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、雜芳基-O-CH2CO-、芳基CH=CHCO-、雜芳基CH=CHCO-、(C1-C3)烷基CH=CHCO-、 芳基(C1-C3)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基、芳基CH=CHCH2-、雜芳基CH=CHCH2-、(C1-C6)烷基CH=CHCH2-、 R′OCH2CH(OR＇)CO-，(R′OCH2)2C(R′)CO-， [(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中m=1-3；n=0-3 ；芳基為 雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同；L為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、N(R’)(R’)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基、 M為 或N(R’)(R’)，其中R’與上述定義相同；W為O、S、NH或N(C1-C3)烷基；Y為氫、F、Cl、CF3或OCH3；X’為鹵素、氫、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH。
2．權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)或-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、雜芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)環(huán)烷基CO-、芳基-O-CH2CO-、雜芳基OCH2CO-、芳基CH=CHCO-、雜芳基CH=CHCO-、(C1-C3)烷基CH=CHCO-、 其中m=1-3；n=0-3；芳基為 雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同。
3．權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為 [(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-，其中R’與上述定義相同。
4．權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、雜芳基(CH2)nSO2-或(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2，其中m=1-3；n=0-3；芳基為 雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同。
5．權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)或-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C8)烷基、芳基(C1-C3)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基、芳基CH=CHCH2、雜芳基CH=CHCH2-或(C1-C6)烷基CH=CHCH2-，其中芳基為 雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同。
6．權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)或-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為 其中m=1-3；n=0-3；L為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、N(R’)(R’)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基、 M為 或N(R’)(R’)，其中R’與上述定義相同；W為O、S、NH或N(C1-C3)烷基；Y為氫、F、Cl、CF3或OCH3；X’為鹵素、氫、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH。
7．權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，它選自下列化合物4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-三氟甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(甲磺酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1，4-雙-(4-羥基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-苯甲?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-甲氧基乙?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(丙烷-1-磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-5-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-苯基丙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(4-聯(lián)苯基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(3-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-3-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-3-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2-氯-6-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2-氟-6-三氟甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲基-6-氯苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2，4-二甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2，5-二甲基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2-氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2-氯-6-氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2，3-二氟苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2，3-二氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2，5-二氯苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2-甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(2-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-丙?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-己?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(3-甲氧基丙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(3-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(反式-巴豆酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(異丁烯?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(乙酰氨基乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(氨基乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(N，N-二甲基氨基乙?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(環(huán)丙基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-(2-噻吩基)苯基-羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-(3-噻吩基)苯基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(3-吡唑基)苯基羰基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(環(huán)己基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-甲氧基乙?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-苯甲?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[(4-三氟甲氧基)苯甲?；鵠-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-氯-4-(3-甲基-1-吡唑基)苯基羰基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-嗎啉代)苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(4-乙氧基苯甲?；?-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(環(huán)丁基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-(苯氧基乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-芐基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，1-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-(4-甲氧基苯磺?；?-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-1-(甲氧基乙?；?acetal))-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-1-(苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺，和4-[4-(4-吡啶基氧基)苯磺酰基]-1-(甲?；阴；?-2，3，4，5-四氫-1H-[1，4]苯并二氮雜-3-甲酸羥基酰胺。
8．藥用組合物，它含有式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R選自氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為羥基、(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、雜芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)環(huán)烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、雜芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m、(C1- C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、雜芳基-O-CH2CO-、芳基CH=CHCO-、雜芳基CH=CHCO-、(C1-C3)烷基CH=CHCO-、 芳基(C1-C3)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基、芳基CH=CHCH2-、雜芳基CH=CHCH2-、(C1-C6)烷基CH=CHCH2-、 R′OCH2CH(OR′)CO-， (R′OCH2)2C(R′)CO-， [(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中m=1-3；n=0-3；芳基為 和雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同；L為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、N(R’)(R’)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基、 M為 或N(R’)(R’)，其中R’與上述定義相同；W為O、S、NH或N(C1-C3)烷基；Y為氫、F、Cl、CF3或OCH3；X’為鹵素、氫、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH。
9．治療需要該治療的哺乳動物基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R選自氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、-N(R’)(R’)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R’為(C1-C3)烷基或氫；R4為羥基、(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、 其中R”為氫、鹵素、氰基、甲基或-OCH3；R1和R2各自獨(dú)立為氫或CH3；R3為(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、雜芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)環(huán)烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、雜芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m、(C1- C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、雜芳基-O-CH2CO-、芳基CH=CHCO-、雜芳基CH=CHCO-、(C1-C3)烷基CH=CHCO-、 芳基(C1-C3)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基、芳基CH=CHCH2-、雜芳基CH=CHCH2-、(C1-C6)烷基CH=CHCH2-、 R′OCH2CH(OR′)CO-，(R′OCH2)2C(R′)CO-， [(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中m=1-3；n=0-3；芳基為 和雜芳基為 其中X為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R’與上述定義相同；L為氫、(C1-C3)烷基、-CN、-OR’、-SR’、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R’)CO(C1-C3)烷基、N(R’)(R’)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R’)(R’)、-N(R’)COCH2O-(C1-C3)烷基、 M為 或N(R’)(R’)，其中R’與上述定義相同；W為O、S、NH或N(C1-C3)烷基；Y為氫、F、Cl、CF3或OCH3；X’為鹵素、氫、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH。
10．用作藥物的權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物。
11．權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物在制備治療基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
12．制備權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所要求保護(hù)的式1的化合物的方法，該方法包括使相應(yīng)的酰鹵與羥胺反應(yīng)。
全文摘要
提供式(Ⅰ)化合物,其中R、R
文檔編號C07D521/00GK1293663SQ99804237
公開日2001年5月2日 申請日期1999年1月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月27日
發(fā)明者J·D·阿爾布賴特, E·G·德洛斯桑托斯, X·杜 申請人:美國氰胺公司