專(zhuān)利名稱(chēng)：具有抗腫瘤活性的嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性、抑制細(xì)胞活性，以及抑制由Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生信號(hào)的活性的新嘧啶衍生物。
背景技術(shù)：
癌基因“ras”如H-ras、K-ras和N-ras在許多腫瘤中被突變和激活?！癛as”,ras癌基因的產(chǎn)物，與由細(xì)胞周期加速以及許多與惡性轉(zhuǎn)化如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和Ⅳ-型膠原酶有關(guān)的表達(dá)誘導(dǎo)引起的腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。尤其是發(fā)現(xiàn)在實(shí)體瘤中有高發(fā)生率的ras突變，例如在難以采用現(xiàn)有的化學(xué)治療劑治愈的胰腺癌(＞80％)、結(jié)腸癌(＞40％)和肺癌(＞20％)中。因此，認(rèn)為Ras是在針對(duì)所述癌癥的化學(xué)治療劑的開(kāi)發(fā)中最重要的靶分子之一。
已知法呢基-蛋白-轉(zhuǎn)移酶(FPT)抑制劑(FPTI)為目標(biāo)是Ras的化學(xué)治療劑(WO95/13059、WO95/25086、WO95/25092、WO95/34535、US5608067和JP-A-7-112930)。
在表達(dá)激活的Ras的細(xì)胞中，過(guò)量的信號(hào)通過(guò)一些信號(hào)通路和一些信號(hào)遞質(zhì)分子如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)和P13K(磷脂酰肌醇-3-激酶)到達(dá)細(xì)胞核。所述信號(hào)激活在細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子如AP1(激活劑蛋白-1)和ETS(E26轉(zhuǎn)化特異性的)，然后它們通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活元件如Ras反應(yīng)性元件(RRE)誘導(dǎo)許多與惡性特征有關(guān)的基因的表達(dá)。因此，在抑制信號(hào)傳遞(從ras癌基因產(chǎn)物發(fā)出的信號(hào))時(shí)，有可能阻止癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。
發(fā)明公開(kāi)在上述情況下，本發(fā)明人研究了具有對(duì)Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生的信號(hào)的抑制活性的抗腫瘤劑。
通過(guò)RRE的基因表達(dá)的激活程度與Ras產(chǎn)生的信號(hào)成比例，所述信號(hào)可通過(guò)其表達(dá)的量測(cè)定。本發(fā)明人人工制備了具有激活的Ras的細(xì)胞，其中螢火蟲(chóng)熒光素酶基因(報(bào)道基因)受RRE的調(diào)節(jié)，并且進(jìn)行了抑制劑的篩選，所述抑制劑用通過(guò)細(xì)胞顯示的熒光素酶活性作為信號(hào)通過(guò)Ras的指標(biāo)。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一系列具有對(duì)Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生的信號(hào)的很強(qiáng)抑制活性的嘧啶衍生物。
本發(fā)明涉及Ⅰ)由式(Ⅰ)代表的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的鏈炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基或?；换騌1和R2、R3和R4，及R2和R3各自與相鄰的氮原子結(jié)合在一起形成任選含有O、S或N的相同或不同的3-至6-元環(huán)，前提是當(dāng)R2和R3結(jié)合在一起形成環(huán)時(shí)，則R1和R2及R3和R4不能形成環(huán)；R5和R6各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的鏈炔基、任選取代的烷氧基、烷硫基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、羥基、巰基、任選取代的氨基、羧基、氰基或硝基；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-或-S-，其中R7為氫原子或任選取代的烷基；Y為任選取代的5-元非-芳族雜環(huán)-二基或任選取代的5-元雜芳二基；Z為任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基鏈烯基或任選取代的鏈烯基。
更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及Ⅱ)由式(Ⅱ)代表的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物 其中R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基或?；?；W是-O-、-S-或-N(RA)-，其中RA為氫原子或任選取代的烷基；R5、R6、X和Z如上所定義；Ⅲ)由式(Ⅲ)代表的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物 其中R5、R6、R8、R9、R10、R11和Z如上所定義；Ⅳ)由式(Ⅳ)代表的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物 其中R12為氫原子或烷基；Ⅴ為任選取代的芳基；R8、R9、R10和R11如上所定義；Ⅴ)如上面Ⅰ)中所述的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基或酰基；Ⅵ)如上面Ⅱ)-Ⅳ)中任一項(xiàng)中所述的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基或酰基；Ⅶ)藥用組合物，其含有作為活性成分的如Ⅰ)-Ⅵ)中任一項(xiàng)所述的化合物；Ⅷ)用作抗腫瘤藥的藥用組合物，其含有作為活性成分的如Ⅰ)-Ⅵ)中任一項(xiàng)所述的化合物；Ⅸ)用作細(xì)胞抑制劑的藥用組合物，其含有作為活性成分的如Ⅰ)-Ⅵ)中任一項(xiàng)所述的化合物；Ⅹ)用作對(duì)由Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生的信號(hào)的抑制劑的藥用組合物，其含有作為活性成分的如Ⅰ)-Ⅵ)中任一項(xiàng)所述的化合物；Ⅺ)如Ⅰ)-Ⅵ)中任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療癌癥的藥用組合物中的用途；和Ⅻ)治療哺乳動(dòng)物，包括人，以減輕癌癥的病理影響的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物如Ⅰ)-Ⅵ)中任一項(xiàng)所述的化合物。
術(shù)語(yǔ)“烷基”單獨(dú)使用或與本說(shuō)明書(shū)中的其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用時(shí)，包括具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。優(yōu)選以C1-C6烷基舉例說(shuō)明。更優(yōu)選以C1-C3烷基舉例說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”單獨(dú)使用或與本說(shuō)明書(shū)中的其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用時(shí)，包括具有2-8個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈一價(jià)烴基。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、異戊二烯基、各種丁烯基異構(gòu)體等。優(yōu)選以C2-C6鏈烯基舉例說(shuō)明。更優(yōu)選以C2-C3鏈烯基舉例說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”單獨(dú)使用或與本說(shuō)明書(shū)中的其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用時(shí)，包括具有2-8個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈一價(jià)烴基。鏈炔基可以含有雙鍵。鏈炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基等。優(yōu)選以C2-C6鏈炔基舉例說(shuō)明。更優(yōu)選以C2-C3鏈炔基舉例說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“芳基”單獨(dú)使用或與本說(shuō)明書(shū)中的其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用時(shí)，包括單環(huán)或稠環(huán)芳烴。芳基的實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。優(yōu)選以苯基、1-萘基和2-萘基舉例說(shuō)明。更優(yōu)選以苯基舉例說(shuō)明。
本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”包括其中上述“烷基”被上述“芳基”取代的基團(tuán)。芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基(如2-苯乙基)、苯丙基(如3-苯丙基)、萘甲基(如1-萘甲基和2-萘甲基)、蒽基甲基(如9-蒽基甲基)等。優(yōu)選以芐基和苯乙基舉例說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”單獨(dú)使用或與本說(shuō)明書(shū)中的其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用時(shí)，包括5-或6-元芳環(huán)基，其環(huán)上含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子的雜原子并可與上述的“芳基”、“雜芳基”、“碳環(huán)基”和“非-芳族雜環(huán)基”稠合。當(dāng)雜芳基為稠合的環(huán)時(shí)，雜芳基可以連接于任何可能的位置上。雜芳基的實(shí)例為吡咯基(如1-吡咯基)、吲哚基(如3-吲哚基)、咔唑基(3-咔唑基)、咪唑基(如4-咪唑基)、吡唑基(如3-吡唑基和5-吡唑基)、苯并咪唑基(如2-苯并咪唑基)、吲唑基(如3-吲唑基)、中氮茚基(如6-中氮茚基)、吡啶基(如3-吡啶基和4-吡啶基)、喹啉基(如5-喹啉基)、異喹啉基(如3-異喹啉基)、吖啶基(如1-取代基)、菲啶基(如2-菲啶基)、噠嗪基(如3-噠嗪基)、嘧啶基(如4-嘧啶基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、噌啉基(如3-噌啉基)、2,3-二氮雜萘基(如2-2,3-二氮雜萘基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)、異噁唑基(3-異噁唑基)、苯并異噁唑基(如3-苯并異噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基)、苯并噁唑基(如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(如4-苯并噁二唑基)、異噻唑基(如3-異噻唑基)、苯并異噻唑基(如2-苯并異噻唑基)、噻唑基(如4-噻唑基)、苯并噻唑基(如2-苯并噻唑基)、呋喃基(如2-呋喃基和3-呋喃基)、苯并呋喃基(如3-苯并呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基和3-噻吩基)、苯并噻吩基(如2-苯并噻吩基)、四唑基、噁二唑基(如1,3,4-噁二唑基和1,2,4-噁二唑基)、噁唑基、噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基和1,2,4-噻二唑基)、4H-1,2,4-三唑基、喹喔啉基、2-吡啶酮-3-基等。優(yōu)選以吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基等舉例說(shuō)明。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“5-元雜芳-二基”包括由上述“雜芳基”衍生的5-元二價(jià)基團(tuán)。5-元雜芳-二基的實(shí)例為2,5-呋喃二基、2,5-噻吩二基、2,5-吡咯二基、3,5-吡唑二基、2,5-(1,3,4-噁二唑)二基、3,5-(1,2,4-噁二唑)二基、2,5-噁唑二基、3,5-異噁唑二基、2,5-(1,3,4-噻二唑)二基、3,5-(1,2,4-噻二唑)二基、3,5-(4H-1,2,4-三唑)二基等。
術(shù)語(yǔ)“非-芳族雜環(huán)基”單獨(dú)使用或與本說(shuō)明書(shū)中的其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用時(shí)，包括5-至7-元非-芳族雜環(huán)基，其環(huán)上含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子的雜原子和其中兩個(gè)或多個(gè)上述雜環(huán)基稠合的環(huán)狀基團(tuán)。雜環(huán)基的實(shí)例為吡咯烷基(如1-吡咯烷基)、吡唑烷基(如1-吡唑基)、哌啶基(如哌啶子基和2-哌啶基)、哌嗪基(如1-哌嗪基)、嗎啉基(如嗎啉代和3-嗎啉基)等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“5-元非芳族雜環(huán)-二基”包括由上述“非-芳族雜環(huán)基”衍生的5-元二價(jià)基團(tuán)。5-元非-芳族雜環(huán)-二基的實(shí)例為吡咯烷二基(如2,5-吡咯烷二基)等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”包括3-至7-元非-芳族碳環(huán)基。碳環(huán)基的實(shí)例為環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基)、環(huán)烯基(如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基)等。
在本說(shuō)明書(shū)中，由“R1和R2、R3和R4，及R2和R3各自與相鄰的氮原子結(jié)合在一起形成相同或不同的3-至6-元非芳族雜環(huán)”表示的環(huán)的實(shí)例為氮丙啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、咪唑烷、吡唑烷、吡咯、嘧啶、三嗪等。
術(shù)語(yǔ)“?；眴为?dú)使用或與本說(shuō)明書(shū)中的其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用時(shí)，包括其烷基部分為上述“烷基”的烷基羰基和其芳基部分為上述“芳基”的芳基羰基。?；膶?shí)例為乙?；?、丙?；?、苯甲酰基等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟代、氯代、溴代和碘代。
在此所用的“烷氧基”的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。優(yōu)選以甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基舉例說(shuō)明。
在此所用的“烷硫基”的實(shí)例為甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。優(yōu)選以甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基舉例說(shuō)明。
在此所用的“烷氧基羰基”的實(shí)例為甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的氨基”指由一個(gè)或兩個(gè)上述“烷基”、“芳烷基”、“?；比芜x取代的磺?；?如烷氧基苯基磺?；?、亞芳烷基(如亞芐基)、烷基磺酰基、氨基甲酰基等取代的氨基或未取代的氨基。任選取代的氨基的實(shí)例為氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、芐基氨基、苯甲酰基氨基、乙?；被⒈；被⑹宥⊙趸驶被?、亞芐基氨基、甲基磺?；被?、4-甲氧基苯基磺?；被取?yōu)選以氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙?；被e例說(shuō)明。
“任選取代的芳烷基”的芳環(huán)上的取代基為，例如，羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(如甲硫基)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基)、鹵素(如氟代、氯代、溴代和碘代)、羧基、烷酯基(如甲酯基和乙酯基)、硝基、氰基、鹵代烷基(如三氟甲基)、芳氧基(如苯氧基)、任選取代的氨基(如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和亞芐基氨基)、烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和新戊基)、鏈烯基(如乙烯基和丙烯基)、鏈炔基(如乙炔基和苯基乙炔基)、甲?；?、低級(jí)鏈烷?；?如乙酰基和丙?；?、酰氧基(如乙酰氧基)、?；被?、烷基磺?；?如甲基磺?；?等。這些取代基可以在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上被取代。
“任選取代的烷基”、“任選取代的烷氧基”和“任選取代的烷酯基”的取代基為，例如，羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(如甲硫基)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)、鹵素(如氟代、氯代、溴代和碘代)、羧基、烷酯基(如甲酯基和乙酯基)、硝基、氰基、鹵代烷基(如三氟甲基)、任選取代的氨基(如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲酰基氨基和叔丁氧基羰基氨基)、酰氧基(如乙酰氧基)、任選取代的芳烷氧基(如芐氧基和4-甲氧基苯基甲氧基)等。這些取代基可以在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上被取代。
“任選取代的鏈烯基”和“任選取代的鏈炔基”的取代基為，例如，羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(如甲硫基)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)、鹵素(如氟代、氯代、溴代和碘代)、羧基、烷酯基(如甲酯基和乙酯基)、硝基、氰基、鹵代烷基(如三氟甲基)、任選取代的氨基(如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲?；被褪宥⊙趸驶被?、酰氧基(如乙酰氧基)、任選取代的芳烷氧基(如芐氧基和4-甲氧基苯基甲氧基)、任選取代的芳基(如苯基)等。這些取代基可以在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上被取代。
“任選取代的烷基”的優(yōu)選的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、羥甲基、環(huán)己基甲基、羧乙基、乙酰氧基乙基和芐氧基甲基。更優(yōu)選以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基舉例說(shuō)明。
“任選取代的芳基”、“任選取代的雜芳基”、“任選取代的5-元雜芳-二基”、“任選取代的5-元非芳族雜環(huán)-二基”和“任選取代的非芳族雜環(huán)基”的取代基為，例如，羥基、任選取代的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、乙氧基羰基甲氧基、羧基甲氧基和4-甲氧基苯基甲氧基)、巰基、烷硫基(如甲硫基)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基)、鹵素(如氟代、氯代、溴代和碘代)、羧基、烷酯基(如甲酯基、乙酯基和叔丁酯基)、硝基、氰基、鹵代烷基(如三氟甲基)、芳氧基(如苯氧基)、任選取代的氨基(如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、N,N-乙?；谆被?、亞芐基氨基、4-甲氧基苯基磺?；被⒓谆酋；被⒈郊柞；被⒁阴０被?、丙?；被褪宥⊙趸驶被?、任選取代的氨基磺?；?如氨基磺?；?、任選取代的烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔丁氧基羰基氨基甲基和氨基甲基)、鏈烯基(如乙烯基、丙烯基和異戊二烯基)、任選取代的鏈炔基(如乙炔基和苯基乙炔基)、鏈烯基氧基(如丙烯基氧基和異戊二烯基氧基)、甲酰基、酰基(如乙?；?、丙酰基和苯甲?；?、酰氧基(如乙酰氧基)、任選取代的氨基甲?；?如氨基甲酰基和二甲基氨基羰基)、烷基磺酰基(如甲基磺?；?、芳基(如苯基)、芳烷基(如芐基)、硫代酰胺(carbothioamide)、任選取代的雜環(huán)基(如二氧戊環(huán)基、2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基、吡咯烷基和哌啶子基)、任選取代的雜芳基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶N-氧化-4-基、1-甲基-2-吡啶酮-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基)等。這些取代基可以在一個(gè)或多個(gè)可能的位置上被取代。優(yōu)選以任選取代的氨基、鹵素、硝基、烷基和烷氧基舉例說(shuō)明。
“任選取代的芳基”的實(shí)例為苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-乙?；被交?-乙?；被交?-苯甲?；被交?、4-苯甲?；被交?-甲基磺?；被交?-丙?；被交?-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-乙基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、2-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)苯基、2-羥苯基、4-羥苯基、2-乙氧基羰基甲氧基苯基、2-羧基甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-叔丁氧基羰基苯基、4-異戊二烯氧基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、4-(4-甲氧基苯基甲氧基)苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-氨基磺酰基苯基、4-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、4-羧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-苯甲?；交?、4-吡咯烷基苯基、4-哌啶基苯基、2-(3-氨基)萘基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基-3-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-6-氯苯基、4-氨基-2-氯苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-氨基-5-氟苯基、2-氨基-6-氟苯基、4-氨基-2-氟苯基、2-氨基-4,5-二氟苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2-氨基-4-甲基苯基、2-氨基-5-甲基苯基、2-氨基-6-甲基苯基、4-氨基-3-甲基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、2-氨基-4-硝基苯基、4-氨基-3-羥基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2-氨基-4-甲氧基羰基苯基、4-氨基-2-羥基苯基、4-氨基-3-(4-甲氧基苯基甲氧基)苯基、2,4-二氨基苯基、3,4-二氨基苯基、2-(N-乙?；?N-甲基氨基)苯基、2-乙酰基氨基-4-氟苯基、2-乙?；被?4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2-(3-氨基)萘基、4-氨基-2-甲基苯基、2-氟-4-硝基苯基、4-氨基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、4-氟-2-硝基苯基、4-氨基-2-三氟甲基苯基、4-氨基-2-乙氧基苯基、4-氨基-2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-硝基苯基、2-甲基-4-硝基苯基、4-硝基-2-三氟甲氧基苯基、4-硝基-2-三氟甲基苯基、2-乙氧基-4-硝基苯基等。
“任選取代的雜芳基”的實(shí)例為3-吡啶基、3-(2-氨基)吡啶基、5-(2-氨基)吡啶基、2-(3-氨基)吡嗪基、4-(3-氨基)吡唑基、5-(4-氨基-2-甲基)嘧啶基、3-(2-氨基)噻吩基、2-(3-甲基)噻吩基、2-(5-甲基)噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-(2-甲基)呋喃基、3-(2,5-二甲基)呋喃基、2-(5-溴)呋喃基、4-(2-硝基)呋喃基、3-(1-甲基-4-硝基)吡唑基、5-(1-甲基-4-硝基)吡唑基、3-(5-硝基)吡唑基、3-(4-硝基)吡唑基、2-(3-吡啶基)-噻唑-4-基、2-(4-吡啶基)-噻唑-4-基、6-(1-吡咯基)-吡啶-3-基、N-甲基-2-吡啶酮-3-基等。
“任選取代的5-元雜芳-二基”的實(shí)例為2,5-呋喃二基、2,5-噻吩二基、2,5-吡咯二基、3,5-吡唑二基、2,5-(1,3,4-噁二唑)二基、3,5-(1,2,4-噁二唑)二基、2,5-噁唑二基、3,5-異噁唑二基、2,5-(1,3,4-噻二唑)二基、3,5-(1,2,4-噻二唑)二基、3,5-(4H-1,2,4-三唑)二基、3,5-(1-甲基吡唑)二基等。
“任選取代的芳基鏈烯基”的實(shí)例為4-氨基苯基乙烯基等。
由式(Ⅰ)表示的化合物的R1-R6、X、Y和Z的優(yōu)選實(shí)例如下面(a)-(s)組中所示。
R1和R2:(a)各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；(b)各自獨(dú)立為氫原子、由鹵素任選取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；及(c)一個(gè)為氫原子而另一個(gè)為由鹵素任選取代的C1-C3烷基。
R3和R4(d)各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；(e)各自獨(dú)立為氫原子、由鹵素任選取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；及(f)一個(gè)為氫原子而另一個(gè)為由鹵素任選取代的C1-C3烷基。
R5為(g)氫原子、烷氧基、烷硫基或任選取代的烷基；(h)氫原子或烷基；及(i)氫或C1-C2烷基。
R6為(j)氫原子或烷基；及(k)氫原子。
X為(l)-O-或-S-；及(m)-S-。
Y為(n)5-元雜芳-二基；(o)2,5-(1,3,4-噁二唑)二基、3,5-(1,2,4-噁二唑)二基、2,5-(1,3,4-噻二唑)二基或3,5-(1,2,4-噻二唑)二基；及(p)2,5-(1,3,4-噁二唑)二基。
Z為(q)任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；(r)任選取代的苯基或任選取代的單環(huán)雜芳基；和(s)苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其被1-3個(gè)選自下列的取代基取代任選取代的氨基、鹵素、烷基、烷氧基、?；⒈交?、苯氧基羰基、羥基、硝基或鹵代烷基。
一組優(yōu)選的由式(Ⅰ)表示的化合物顯示如下[(R1,R2),(R3,R4),R5,R6,X,Y]=[a,d,g,j,l,n],[a,d,g,j,l,o],[a,d,g,j,l,p],[a,d,g,j,m,r],[a,d,g,j,m,o],[a,d,g,j,m,p],[a,d,g,k,l,n],[a,d,g,k,l,o],[a,d,g,k,l,p],[a,d,g,k,m,n],[a,d,g,k,m,o],[a,d,g,k,m,p],[a,d,h,j,l,n],[a,d,h,j,l,o],[a,d,h,j,l,p],[a,d,h,j,m,n],[a,d,h,j,m,o],[a,d,h,j,m,p],[a,d,h,k,l,n],[a,d,h,k,l,o],[a,d,h,k,l,p],[a,d,h,k,m,n],[a,d,h,k,m,o],[a,d,h,k,m,p],[a,d,i,j,l,n],[a,d,i,j,l,o],[a,d,i,j,l,p],[a,d,i,j,m,n],[a,d,i,j,m,o],[a,d,i,j,m,p],[a,d,i,k,l,n],[a,d,i,k,l,o],[a,d,i,k,l,p],[a,d,i,k,m,n],[a,d,i,k,m,o],[a,d,i,k,m,p],[a,e,g,j,l,n],[a,e,g,j,l,o],[a,e,g,j,l,p],[a,e,g,j,m,n],[a,e,g,j,m,o],[a,e,g,j,n, p],[a,e,g,k,l,n],[a,e,g,k,l,o],[a,e,g,k,l,p],[a,e,g,k,m,n],[a,e,g,k,m,o],[a,e,g,k,m,p],[a,e,h,j,l,n],[a,e,h,j,l,o],[a,e,h,j,l,p],[a,e,h,j,m,n],[a,e,h,j,m,o],[a,e,h,j,m,p],[a,e,h,k,l,n],[a,e,h,k,l,o],[a,e,h,k,l,p],[a,e,h,k,m,n],[a,e,h,k,m,o],[a,e,h,k,m,p],[a,e,i,j,l,n],[a,e,i,j,l,o],[a,e,i,j,l,p],[a,e,i,j,m,n],[a,e,i,j,m,o],[a,e,i,j,m,p],[a,e,i,k,l,n],[a,e,i,k,l,o],[a,e,i,k,l,p],[a,e,i,k,m,n],[a,e,i,k,m,o],[a,e,i,k,m,p],[a,f,g,j,l,n],[a,f,g,j,l,o],[a,f,g,j,l,p],[a,f,g,j,m,n],[a,f,g,j,m,o],[a,f,g,j,m,p],[a,f,g,k,l,n],[a,f,g,k,l,o],[a,f,g,k,l,p],[a,f,g,k,m,n],[a,f,g,k,m,o],[a,f,g,k,m,p],[a,f,h,j,l,n],[a,f,h,j,l,o],[a,f,h,j,l,p],[a,f,h,j,m,n],[a,f,h,j,m,o],[a,f,h,j,m,p],[a,f,h,k,l,n],[a,f,h,k,l,o],[a,f,h,k,l,p],[a,f,h,k,m,n],[a,f,h,k,m,o],[a,f,h,k,n,p],[a,f,i,j,l,n],[a,f,i,j,l,o],[a,f,i,j,l,p],[a,f,i,j,m,n],[a,f,i,j,m,o],[a,f,i,j,m,p],[a,f,i,k,l,n],[a,f,i,k,l,o],[a,f,i,k,l,p],[a,f,i,k,m,n],[a,f,i,k,m,o],[a,f,i,k,m,p],[b,d,g,j,l,n],[b,d,g,j,l,o],[b,d,g,j,l,p],[b,d,g,j,m,n],[b,d,g,j,m,o],[b,d,g,j,m,p],[b,d,g,k,l,n],[b,d,g,k,l,o],[b,d,g,k,l,p],[b,d,g,k,m,n],[b,d,g,k,nk o],[b,d,g,k,m,p],[b,d,h,j,l,n],[b,d,h,j,l,o],[b,d,h,j,l,p],[b,d,h,j,m,n],[b,d,h,j,m,o],[b,d,h,j,m,p],[b,d,h,k,l,n],[b,d,h,k,l,o],[b,d,h,k,l,p],[b,d,h,k,m,n],[b,d,h,k,m,o],[b,d,h,k,m,p],[b,d,i,j,l,n],[b,d,i,j,l,o],[b,d,i,j,l,p],[b,d,i,j,m,n],[b,d,i,j,m,o],[b,d,i,j,m,p],[b,d,i,k,l,n],[b,d,i,k,l,o],[b,d,i,k,l,p],[b,d,i,k,m,n],[b,d,i,k,m,o],[b,d,i,k,m,p],[b,e,g,j,l,n],[b,e,g,j,l,o],[b,e,g,j,l,p],[b,e,g,j,m,n],[b,e,g,j,m,o],[b,e,g,j,m,p],[b,e,g,k,l,n],[b,e,g,k,l,o],[b,e,g,k,l,p],[b,e,g,k,m,n],[b,e,g,k,m,o],[b,e,g,k,m,p],[b,e,h,j,l,n],[b,e,h,j,l,o],[b,e,h,j,l,p],[b,e,h,j,m,n],[b,e,h,j,m,o],[b,e,h,j,m,p],[b,e,h,k,l,n],[b,e,h,k,l,o],[b,e,h,k,l,p],[b,e,h,k,m,n],[b,e,h,k,m,o],[b,e,h,k,m,p],[b,e,i,j,l,n],[b,e,i,j,l,o],[b,e,i,j,l,p],[b,e,i,j,m,n],[b,e,i,j,m,o],[b,e,i,j,m,p],[b,e,i,k,l,n],[b,e,i,k,l,o],[b,e,i,k,l,p],[b,e,i,k,m,n],[b,e,i,k,m,o],[b,e,i,k,m,p],[b,f,g,j,l,n],[b,f,g,j,l,o],[b,f,g,j,l,p],[b,f,g,j,m,n],[b,f,g,j,m,o],[b,f,g,j,m,p],[b,f,g,k,l,n],[b,f,g,k,l,o],[b,f,g,k,l,p],[b,f,g,k,m,n],[b,f,g,k,m,o],[b,f,g,k,m,p],[b,f,h,j,l,n],[b,f,h,j,l,o],[b,f,h,j,l,p],[b,f,h,j,m,n],[b,f,h,j,m,o],[b,f,h,j,m,p],[b,f,h,k,l,n],[b,f,h,k,l,o],[b,f,h,k,l,p],[b,f,h,k,m,n],[b,f,h,k,m,o],[b,f,h,k,m,p],[b,f,i,j,l,n],[b,f,i,j,l,o],[b,f,i,j,l,p],[b,f,i,j,m,n],[b,f,i,j,m,o],[b,f,i,j,m,p],[b,f,i,k,l,n],[b,f,i,k,l,o],[b,f,i,k,l,p],[b,f,i,k,m,n],[b,f,i,k,m,o],[b,f,i,k,m,p],[c,d,g,j,l,n],[c,d,g,j,l,o],[c,d,g,j,l,p],[c,d,g,j,m,n],[c,d,g,j,m,o],[c,d,g,j,m,p],[c,d,g,k,l,n],[c,d,g,]k,l,o],[c,d,g,k,l,p],[c,d,g,k,m,n],[c,d,g,k,m,o],[c,d,g,k,m,p],[c,d,h,j,l,rn],[c,d,h,j,l,o],[c,d,h,j,l,p],[c,d,h,j,m,n],[c,d,h,j,m,o],[c,d,h,j,m,p],[c,d,h,k,l,n],[c,d,h,k,l,o],[c,d,h,k,l,p],[c,d,h,k,m,n],[c,d,h,k,m,o],[c,d,h,k,m,p],[c,d,i,j,l,n],[c,d,i,j,l,o],[c,d,i,j,l,p],[c,d,i,j,m,n],[c,d,i,j,n,o],[c,d,i,j,m,p],[c,d,i,k,l,n],[c,d,i,k,l,o],[c,d,i,k,l,p],[c,d,i,k,m,n],[c,d,i,k,m,o],[c,d,i,k,m,p],[c,e,g,j,l,n],[c,e,g,j,l,o],[c,e,g,j,l,p],[c,e,g,j,m,n],[c,e,g,j,m,o],[c,e,g,j,m,p],[c,e,g,k,l,n],[c,e,g,k,l,o],[c,e,g,k,l,p],[c,e,g,k,m,n],[c,e,g,k,m,o],[c,e,g,k,m,p],[c,e,h,j,l,n],[c,e,h,j,l,o],[c,e,h,j,l,p],[c,e,h,j,m,n],[c,e,h,j,m,o],[c,e,h,j,m,p],[c,e,h,k,l,n],[c,e,h,k,l,o],[c,e,h,k,l,p],[c,e,h,k,rm,n],[c,e,h,k,m,o],[c,e,h,k,m,p],[c,e,i,j,l,n],[c,e,i,j,l,o],[c,e,i,j,l,p],[c,e,i,j,m,n],[c,e,i,j,m,o],[c,e,i,j,m,p],[c,e,i,k,l,n],[c,e,i,k,l,o],[c,e,i,k,l,p],[c,e,i,k,m,n],[c,e,i,k,m,o],[c,e,i,k,m,p],[c,f,g,j,l,n],[c,f,g,j,l,o],[c,f,g,j,l,p],[c,f,g,j,m,n],[c,f,g,j,m,o],[c,f,g,j,m,p],[c,f,g,k,l,n],[c,f,g,k,l,o],[c,f,g,k,l,p],[c,f,g,k,m,n],[c,f,g,k,m,o],[c,f,g,k,m,p],[c,f,h,j,l,n],[c,f,h,j,l,o],[c,f,h,j,l,p],[c,f,h,j,m,n],[c,f,h,j,m,o],[c,f,h,j,m,p],[c,f,h,k,l,n],[c,f,h,k,l,o],[c,f,h,k,l,p],[c,f,h,k,m,n],[c,f,h,k,m,o],[c,f,h,k,m,p],[c,f,i,j,l,n],[c,f,i,j,l,o],[c,f,i,j,l,p],[c,f,i,j,m,n],[c,f,i,j,m,o],[c,f,i,j,m,p],[c,f,i,k,l,n],[c,f,i,k,l,o],[c,f,i,k,l,p],[c,f,i,k,m,n],[c,f,i,k,m,o],[c,f,i,k,m,p]本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為其中Z是(q)至(s)中的任何一種和[(R1,R2)、(R3,R4)、R5、R6、X、Y]為上述組合中的任何一種的化合物。
在本說(shuō)明書(shū)中，由式(Ⅰ)表示的其中R1為氫原子的化合物可以表示為下式(Ⅴ)的異構(gòu)體 其中R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z如上定義和R1為氫原子。
由式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)表示的化合物也可以各自為異構(gòu)體。
由式(ⅩⅩⅤ)表示的化合物 其中R15和R16之一為-NR1R2，其中R1和R2各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的鏈炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基或酰基，或R1和R2與相鄰的氮原子一起可形成3-至6-元環(huán)，而另一個(gè)為烷硫基；或R15和R16均為烷硫基；R5和R6各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的鏈炔基、任選取代的烷氧基、烷硫基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、羥基、巰基、任選取代的氨基、羧基、氰基或硝基；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-或-S-，其中R7為氫原子或任選取代的烷基；Y為任選取代的5-元非-芳族雜環(huán)-二基或任選取代的5-元雜芳二基；Z為任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的鏈烯基；其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物也用作藥用組合物、抗腫瘤劑、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物，以及對(duì)由Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生的信號(hào)的抑制劑。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式由式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物可以通過(guò)化學(xué)文獻(xiàn)中描述的熟知方法合成。合成本發(fā)明化合物的有用方法的概述如下所述。(合成方法) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z如上定義；R13為氫原子或羥基的保護(hù)基團(tuán)。
通過(guò)使Z-Y-XH(Ⅵ)與胍基嘧啶衍生物(Ⅶ)反應(yīng)可以合成由式(Ⅰ)表示的化合物。胍基嘧啶衍生物(Ⅶ)在諸如水、乙酸、吡啶等溶劑中用氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸處理，得到5-鹵代甲基嘧啶的氫鹵酸鹽。當(dāng)R13為氫原子時(shí)，可以使用鹵化劑如亞硫酰鹵和磷酰鹵。得到的鹽和Z-Y-XH(Ⅵ)在諸如水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃等溶劑中與合適的堿如無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀和碳酸鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶和二異丙基乙胺于-20℃至100℃(優(yōu)選0℃至30℃)反應(yīng)1分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選10分鐘至12小時(shí))，得到目的化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)可以通過(guò)如下所示的方法A-I和方法J-N合成。
在方法A-I中，Z代表任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。每種方法的原料是市售獲得的或可通過(guò)熟知的方法由市售獲得的化合物合成。
方法A其中Y為噁二唑環(huán)和X為-S-的化合物的合成方法。 于0℃至100℃(優(yōu)選60℃至100℃)，使化合物(Ⅷ)在諸如乙醇和苯的溶劑中與二硫化碳和堿如三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鉀反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí)至12小時(shí))得到化合物(Ⅵ-1)。
方法B其中Y為噁二唑環(huán)和X為-O-的化合物的合成方法。 向化合物(Ⅷ)在溶劑如四氫呋喃和甲苯的溶液中加入羰基二咪唑，使該混合物于0℃至120℃(優(yōu)選60℃至120℃)反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí)至12小時(shí))得到化合物(Ⅵ-2)。
方法C其中Y為噁二唑環(huán)和X為-N(R7)-的化合物的合成方法， 其中R7如上定義。
向化合物(Ⅸ)在溶劑如乙醇和四氫呋喃的溶液中加入氧化汞，使該混合物于0℃至120℃(優(yōu)選30℃至80℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))得到化合物(Ⅵ-3)。
方法D其中Y為噻二唑環(huán)和X為-S-的化合物的合成方法。 向化合物(Ⅷ)在溶劑如乙醇四氫呋喃的溶液中加入二硫化碳和堿如三乙胺和氫氧化鈉，使該混合物于0℃至100℃(優(yōu)選20℃至60℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))。除去溶劑后，使殘留物與濃硫酸于-20℃至40℃(優(yōu)選0℃至20℃)反應(yīng)1分鐘至12小時(shí)(優(yōu)選10分鐘至1小時(shí))得到化合物(Ⅵ-4)。
方法E其中Y為呋喃環(huán)和X為-S-的化合物的合成方法。 (步驟1)在鈀催化劑如Pd(Ph3P)4和堿如碳酸鉀、碳酸鈣、三乙胺和甲醇鈉存在下，使鹵代呋喃如2-溴代呋喃與化合物(Ⅹ)在諸如二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃和乙醇的溶劑中反應(yīng)得到目的化合物(Ⅺ)(Suzuki反應(yīng))。反應(yīng)溫度為室溫至100℃，優(yōu)選室溫至80℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)至50小時(shí)，優(yōu)選15小時(shí)至30小時(shí)。(步驟2)向化合物(Ⅺ)在溶劑如四氫呋喃、乙醚和甲苯的溶液中加入堿如正丁基鋰和仲丁基鋰，使該混合物于-100℃至50℃(優(yōu)選-80℃至0℃)攪拌1分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選10分鐘至60分鐘)。向該混合物中加入硫，使得到的混合物于-100℃至50℃(優(yōu)選-80℃至0℃)反應(yīng)1小時(shí)至24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))，得到目的化合物(Ⅵ-5)。
方法F其中Y為噻吩環(huán)和X為-S-的化合物的合成方法。 其中Hal為鹵素。
可以以類(lèi)似于方法E的步驟1和2中所述的方法進(jìn)行步驟1和2。
方法G其中Y為噁唑環(huán)和X為-S-的化合物的合成方法。 在堿如三乙胺和氫氧化鈉存在下，向化合物(ⅩⅢ)在溶劑如二氯甲烷、甲苯和乙醚的溶液中加入硫光氣，使該混合物于-20℃至100℃(優(yōu)選0℃至40℃)反應(yīng)1小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))，得到化合物(Ⅵ-7)。
方法H其中Y為噁唑環(huán)和X為-O-或-S-的化合物的合成方法。 (步驟1)使化合物(ⅩⅣ)在諸如二氯甲烷和乙腈的溶劑中與縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺于-20℃至50℃(優(yōu)選0℃至20℃)反應(yīng)5分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選10分鐘至2小時(shí))，得到化合物(Ⅵ-8)。(步驟2)向化合物(Ⅵ-8)在溶劑如甲苯和二氧六環(huán)的溶液中加入Lawesson’s試劑，使該混合物于60℃至150℃(優(yōu)選80℃至120℃)反應(yīng)1小時(shí)至24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí)至12小時(shí))，得到化合物(Ⅵ-9)。
方法Ⅰ其中Y為異噁唑環(huán)和X為-O-或-S-的化合物的合成方法。 其中R14為C1-C3烷基。(步驟1)使化合物(ⅩⅤ)在諸如甲醇和四氫呋喃的溶劑中與羥胺于20℃至100℃(優(yōu)選50℃至80℃)反應(yīng)1小時(shí)至24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí)至12小時(shí))，得到化合物(Ⅵ-10)。(步驟2)以類(lèi)似于方法H的步驟2中所述的方法可以獲得化合物(Ⅵ-11)。
在上述方法中未具體顯示的化合物可通過(guò)以上方法A-I中的一些方法的組合和熟知的方法合成。
在方法J-N中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R13如上定義。每種方法的原料是市售獲得的或可通過(guò)熟知的方法由市售獲得的化合物合成。
方法J-K是構(gòu)成嘧啶環(huán)的方法并可根據(jù)熟知的方法進(jìn)行(見(jiàn)Joumal of Chemical Society,1937,364頁(yè)，同上，1943,388頁(yè)和J-Pharm.Soc.Japan 1954,742頁(yè))。
方法L-N是將胍基引入到得自方法J和方法K的嘧啶衍生物中的方法，并可根據(jù)熟知的方法進(jìn)行(見(jiàn)Joumal of Chemical Society,1948,58頁(yè)，同上，1946,1063頁(yè)和Synthesis,1988,460頁(yè))。
方法J嘧啶環(huán)的合成 (步驟1)在堿如乙醇鈉和氫氧化鈉存在下，使化合物(ⅩⅥ)在諸如乙醇、四氫呋喃和二甲基甲酰胺的溶劑中與R5-C(=S)-NH2于0℃至150℃(優(yōu)選60℃至100℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))，得到化合物(ⅩⅦ)。(步驟2)使化合物(ⅩⅦ)在諸如乙醚和四氫呋喃的溶劑或在如乙醚-四氫呋喃的混合溶劑中與還原劑如氫化鋁鋰和硼氫化鋰于-80℃至100℃(優(yōu)選-20℃至40℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))，得到醇衍生物。通過(guò)在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Theodora W Green(John Wiley & Sons))等中所述的方法保護(hù)獲得的醇衍生物，得到化合物(ⅩⅧ)。甲基、乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等作為R13的舉例說(shuō)明。
方法K嘧啶環(huán)的合成 (步驟1)在堿如乙醇鈉和氫氧化鈉存在下，使化合物(ⅩⅨ)在諸如乙醇、四氫呋喃和二甲基甲酰胺的溶劑中與R5-C(=NH)-NH2或其鹽于0℃至150℃(優(yōu)選60℃至100℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))，得到化合物(ⅩⅩ)或其鹽。(步驟2)使化合物(ⅩⅩ)或其鹽在諸如甲苯和二氯乙烷的溶劑中或在無(wú)溶劑的情況下與鹵化劑如亞硫酰氯和磷酰氯于0℃至150℃(優(yōu)選60℃至120℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至12小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí))，得到鹵代衍生物。使得到的鹵代衍生物在諸如乙醇和四氫呋喃的溶劑中與R1NH2于-80℃至100℃(優(yōu)選-20℃至30℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))，得到化合物(ⅩⅪ)。(步驟3)以類(lèi)似于方法J的步驟2中所述的方法可以進(jìn)行該步驟。
方法L胍基的引入 (步驟1)在堿如氫化鈉存在下或不存在下，使化合物(ⅩⅧ)在諸如二甲基甲酰胺、吡啶和四氫呋喃的溶劑中與R3-NCS或R3R4NCS-Hal(其中Hal為鹵素)于-20℃至120℃(優(yōu)選0℃至120℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))，得到化合物(ⅩⅫ)。(步驟2)向化合物(ⅩⅫ)在諸如甲醇和四氫呋喃的溶劑中的溶液中加入重金屬鹽或重金屬氧化物如氧化汞和R1R2NH，使該混合物于-20℃至100℃(優(yōu)選0℃至50℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))，得到化合物(Ⅶ)。
方法M胍基的引入 (步驟1)使化合物(ⅩⅧ)在諸如二甲基甲酰胺和四氫呋喃的溶劑中與堿如氫化鈉和丁醇鉀于0℃至100℃(優(yōu)選20℃至60℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))。向該混合物中加入二硫化碳，然后加入甲基碘，使得到的混合物于0℃至100℃(優(yōu)選20℃至60℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))，得到化合物(ⅩⅩⅢ)。(步驟2)使化合物(ⅩⅩⅢ)在諸如甲醇和二甲基甲酰胺的溶劑中與R3R4NH于0℃至150℃(優(yōu)選0℃至100℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至12小時(shí))，得到化合物(ⅩⅩⅣ)。(步驟3)使化合物(ⅩⅩⅣ)在諸如甲醇和二甲基甲酰胺的溶劑中與R1R2NH于20℃至150℃(優(yōu)選40℃至80℃)反應(yīng)0.5小時(shí)至48小時(shí)(優(yōu)選4小時(shí)至24小時(shí))，得到化合物(Ⅶ)。
方法N胍基(R1=H)的引入 (步驟1)以類(lèi)似于方法L的步驟1中所述的方法可以進(jìn)行該步驟。(步驟2)以類(lèi)似于方法L的步驟2中所述的方法可以進(jìn)行該步驟。
當(dāng)化合物在方法A至方法N的每一步驟中含有可能干擾該反應(yīng)的官能團(tuán)如羥基、巰基和氨基時(shí)，可根據(jù)文獻(xiàn)如有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Theodora W Green(John Wiley & Sons))中的方法，先進(jìn)行保護(hù)并在合適的階段去保護(hù)。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”包括，例如與有機(jī)溶劑所成的溶劑化物、水合物等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和水合物。例如，與堿金屬(如鋰、鈉和鉀)、堿土金屬(如鎂和鈣)、銨、有機(jī)堿、氨基酸、無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸)或有機(jī)酸(如乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸)所成的鹽和它們的水合物作為示例說(shuō)明。這些鹽和水合物可通過(guò)通常的方法形成。所述水合物可以與任意數(shù)量的水分子相配。
前藥是具有可經(jīng)化學(xué)或代謝分解的基團(tuán)的本發(fā)明化合物的衍生物，且這樣的前藥可通過(guò)溶劑分解作用或?qū)⒃摶衔镏糜隗w內(nèi)生理?xiàng)l件下，轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的藥用活性化合物。合適的前藥衍生物的選擇方法和加工方法述于文獻(xiàn)如藥物前體的設(shè)計(jì)(Elsevier,Amsterdam,1985)中。當(dāng)本發(fā)明化合物具有羧基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)使基本的酸性化合物與合適的醇反應(yīng)制備的酯衍生物或通過(guò)使基本的酸性化合物與合適的胺反應(yīng)制備的酰胺可作為前藥的例子說(shuō)明。作為前藥的特別優(yōu)選的酯為甲酯、乙酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、嗎啉基乙酯、N,N-二乙基2-羥乙酰胺基酯等。當(dāng)本發(fā)明化合物具有羥基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)與合適的?；u或與合適的酸酐反應(yīng)制備的酰氧基衍生物可作為前藥的例子說(shuō)明。作為前藥的特別優(yōu)選的酰氧基衍生物為-OCOC2H5、-OCOt-Bu、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3和-OCOCH2N(CH3)2等。當(dāng)本發(fā)明化合物具有氨基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)與合適的?；u或與合適的酸酐反應(yīng)制備的酰胺衍生物可作為前藥的例子說(shuō)明。作為前藥的特別優(yōu)選的酰胺衍生物為-NHCO(CH2)20CH3和-NHCOCH(NH2)CH3等。
本發(fā)明的化合物并不限于任何特定的異構(gòu)體，而是包括所有可能的異構(gòu)體和外消旋變體。
本發(fā)明的化合物具有如以下實(shí)驗(yàn)實(shí)施例所示的對(duì)由Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生的信號(hào)的抑制活性。
因此，本發(fā)明的化合物可以用作癌癥的治療劑。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物給予病人以治療或預(yù)防上述疾病時(shí)，可以通過(guò)口服例如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊、丸劑和液體藥物給藥，或通過(guò)胃腸外如注射液、栓劑、皮下制劑、吹入等給藥。通過(guò)與合適的藥用附加劑如賦形劑、粘合劑、滲透劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等(如果必要)混合來(lái)配制有效量的本發(fā)明化合物。制備胃腸外注射劑時(shí)，可將本發(fā)明的化合物和合適的載體進(jìn)行滅菌來(lái)制備。
適宜的劑量隨病人的疾病、給藥途徑、病人的年齡及其體重而變化。在成人口服的情況下，該劑量一般可在0.01-100mg/kg/天之間，優(yōu)選在0.1-20mg/kg/天之間。
提供以下實(shí)施例以便進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不認(rèn)為是對(duì)其范圍的限制。
在實(shí)施例中，采用下列縮寫(xiě)。Me甲基Et乙基Pr正丙基i-Pr 異丙基Bu正丁基i-Bu 異丁基tBu 叔丁基Ac乙?；鵓h苯基MPM 對(duì)-甲氧基苯基甲基DMF 二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃DMSO 二甲亞砜TsOH 對(duì)-甲苯磺酸TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基在1H-NMR中，δ的值以ppm表示，s是單峰，d是雙重峰，t是三重峰，q是四重峰，quit是五重峰，sext是六重峰，br是寬峰。J的值用Hz表示。實(shí)施例參照實(shí)施例1 步驟1攪拌及冰冷卻下，向氫化鋁鋰(4.4g)在220ml THF中的懸浮液中滴加化合物1(22.0g)在220ml THF中的溶液，該化合物通過(guò)熟知的方法(G.W.Kenner,B.Lythgoe,A.R.Todd和A.Topham,J.Chem.Soc.,388(1943))獲得。使該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌2小時(shí)。向生成的混合物中加入過(guò)量冰并再攪拌2小時(shí)。將無(wú)水硫酸鈉加入到該混合物中，濾去沉淀物并用甲醇洗滌。真空濃縮合并的濾液并在加熱下使殘留物溶于乙醇中。濾去出現(xiàn)的不溶性物質(zhì)并使乙醇溶液冷卻。再次濾去不溶性物質(zhì)。用乙醚稀釋濾液，過(guò)濾出現(xiàn)的結(jié)晶物得到14.5g化合物2。熔點(diǎn)119-121℃1H-NMR(CDCl3):0.09(6H,s),0.90(9H,s),2.50(3H,s),4.60(2H,s),5.39(2H,br),7.95(1H,s)。步驟2攪拌及冰冷卻下，向化合物2(13.9g)和7.7g咪唑在200ml DMF的溶液中加入7.7g叔丁基二甲基甲硅烷基氯。將該混合物攪拌過(guò)夜，將2.0g咪唑和3.4g叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入該混合物中。攪拌該混合物6小時(shí)，加入乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將乙酸乙酯加入殘留物中并用己烷洗滌該混合物。過(guò)濾出現(xiàn)的結(jié)晶物得到12.8g化合物3。熔點(diǎn)119-121℃1H-NMR(CDCl3):0.09(6H,s),0.90(9H,s),2.50(3H,s),4.60(2H,s),5.39(2H,br),7.95(1H,s)。步驟3攪拌下，向2.9g氫化鈉在90ml DMF中的懸浮液中滴加化合物3(18.1g)在90ml DMF中的溶液，攪拌該混合物1小時(shí)，在冰冷卻下，將6.3ml異硫氰酸乙酯滴加入混合物中。于室溫、冰冷卻下，再攪拌生成的混合物30分鐘，加入4.5ml乙酸，再加入乙酸乙酯。用硫酸氫鉀水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析，得到15.8g化合物4。熔點(diǎn)86-87℃1H-NMR(CDCl3):0.17(6H,s),0.95(9H,s),1.36(3H,t,J=7.3 Hz),2.60(3H,s),3.76(2H,dq,J=4.9,7.3Hz),4.69(2H,s),8.19(1H,s),9.36(1H,br),11.5(1H,br)。步驟4于室溫及攪拌下，向化合物4(8.0g)、5.6g氧化汞(紅色)和60ml甲醇的混合物中加入溶于甲醇中的40％甲基胺。攪拌得到的混合物4小時(shí)，濾去不溶性物質(zhì)。真空濃縮濾液，將甲醇/乙醚加入殘留物中。濾去不溶性物質(zhì)并真空濃縮溶劑。將甲苯/己烷加入殘留物中，得到結(jié)晶的7.81g化合物5。熔點(diǎn)150-151℃1H-NMR(CDCl3):0.10(6H,s),0.95(9H,s),1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.49(3H,s),2.92(3H,d,J=4.9Hz),3.34(2H，五重峰，J=7.0Hz),4.76(2H,s),8.30(1H,s)。參照實(shí)施例2 步驟1向磷酰氯(61.5g)在35ml甲苯中的溶液中加入9.0g化合物6的鈉鹽，該化合物通過(guò)熟知的方法(A.Kreutzberger和C.Grundmann,J.Org.Chem.,26,388(1961))獲得，于100℃攪拌得到的混合物1小時(shí)。減壓除去過(guò)量的磷酰氯，于0℃將18ml 10％氨的乙醇液加入該混合物中。于室溫下攪拌該混合物130分鐘，除去不溶物。真空濃縮溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到4.78g化合物7。1H-NMR(CDCl3):1.40(3H,t,J=7.3Hz),4.38(2H,q,J=7.3Hz),5.61(1H,br),7.86(1H,br),8.62(1H,s),8.90(1H,s)。步驟2于0℃，向氫化鋁鋰(1.19g)在30ml THF中的懸浮液中加入化合物7(4.77g)在42ml THF中的溶液，攪拌得到的混合物1小時(shí)。將少量的水加入到該混合物中，然后再攪拌50分鐘。濾去不溶性物質(zhì)并真空濃縮濾液。從乙醇中重結(jié)晶得到1.77g化合物8。1H-NMR(CDCl3):4.65(2H,s),8.09(1H,s),8.54(1H,s)。步驟3向化合物8(1.63g)在13ml DMF的溶液中加入在13ml DMF中的1.33g咪唑和2.36g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，于室溫下攪拌得到的混合物19小時(shí)，將水加入該反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到2.68g化合物9。1H-NMR(CDCl3):0.10(6H,s),0.90(9H,s),4.62(2H,s),5.43(2H,bt),8.04(1H,s),8.51(1H,s)。步驟4向1.67g氫化鈉在10ml DMF中的懸浮液中加入化合物9(4.00g)和3.81g二硫化碳在40ml DMF中的溶液。于室溫下攪拌1小時(shí)后，向該混合物中加入7.11g在甲基碘，再攪拌生成的混合物4小時(shí)。向該混合物中加入硫酸氫鉀水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并真空濃縮。向殘留物中加入70％乙胺溶液(21.4g)，于60℃攪拌該混合物15小時(shí)。減壓除去過(guò)量的乙胺。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到3.11g化合物10。1H-NMR(CDCl3):0.11(6H,s),0.96(9H,s),1.28(6H,t,J=7.3Hz),3.33(4H,dq,J=5.6,7.3Hz),4.77(2H,s),8.38(1H,s),8.52(1H,s)。參照實(shí)施例3化合物G-l的合成 步驟1攪拌及冰冷卻下，向4-氨基-5-乙氧基甲基-2-甲基嘧啶11(1.0g)(該化合物通過(guò)熟知的方法(M.Tomita,S.Uyeo,A.Takamizawa和R.Maeda,Yakugakuzassi,74,742(1943))獲得)和0.74g叔丁醇鉀在12mlDMF的溶液中滴加0.58ml異硫氰酸乙酯。滴加完畢后，于室溫下攪拌混合物1小時(shí)。證實(shí)化合物11消失后，在冰冷卻下向該混合物中加入0.42ml甲基碘，在冰冷卻下攪拌得到的混合物10分鐘，再于室溫下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物并用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析，得到1.42g化合物12。熔點(diǎn)52-53℃1H-NMR(CDCl3):1.26(3H,t,J=6.9Hz),1.33(3H,t,J=7.3Hz),2.51(3H,s),2.55(3H,s),3.43(2H,dq,J=7.3,5.3Hz),3.60(2H,q,J=6.9Hz),4.61(2H,s),8.41(1H,s),11.1 8(1H,br)。步驟2使化合物12溶于25％溴化氫的乙酸(35ml)溶液中，于70℃攪拌混合物8小時(shí)。減壓除去溶劑。使殘留物溶于15ml DMF中，將得到的混合物加入到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1,3,4-噁二唑(2.69g)和碳酸鉀(6.05g)在15ml DMF的懸浮液中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)后，將水加入該混合物中。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶得到4.15g化合物G-1。熔點(diǎn)156-157℃1H-NMR(CDCl3):1.35(3H,t,J=7.3Hz),2.55(3H,s),2.57(3H,s),3.45(2H,dq,J=7.3,5.3Hz),4.58(2H,s),8.16(2H,d,J=8.7Hz),8.36(2H,d,J=8.7Hz),8.53(1H,s),11.31(1H,br)。實(shí)施例1化合物A-1的合成使化合物5(6.5g)溶于25％溴化氫的乙酸溶液中，于40℃攪拌該混合物過(guò)夜。減壓除去溶劑。使殘留物溶于43ml甲醇中。于冰冷卻下，將該混合物加入到2-(2-氨基苯基)-5-巰基-1,3,4-噁二唑(11.9g)(其根據(jù)R.W.Young和K.H.Wood,J.Am.Chem.Soc.,77,400(1955)中所述方法獲得)和氫氧化鉀(3.3g)的54.5ml甲醇溶液中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)，過(guò)濾移出不溶物。減壓除去溶劑。向殘留物中加入二氯甲烷，過(guò)濾除去沉淀物。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到化合物A-1。通過(guò)從乙醚中結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到5.6g化合物A-1。物理數(shù)據(jù)示于表1中。實(shí)施例2化合物A-2的合成在冰冷卻和攪拌下，向化合物A-1(4.77g)在120ml吡啶的溶液中滴加1.0ml乙酰氯。2.5小時(shí)后，使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢枇硗?0分鐘。向該混合物中加入約5％甲醇的氯仿液。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到4.37g化合物A-2。物理數(shù)據(jù)示于表1中。實(shí)施例3化合物A-3的合成使化合物10(0.17g)溶于25％溴化氫的乙酸(1ml)溶液中，于40℃攪拌該混合物15小時(shí)。減壓除去溶劑，使殘留物溶于3ml DMF中。在冰冷卻下，將該混合物加入到2-(4-氨基苯基)-5-巰基-1,3,4-噁二唑(0.12g)和叔丁醇鉀(0.2g)在1ml DMF溶液中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)并用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機(jī)層并干燥。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到0.07g化合物A-3。物理數(shù)據(jù)示于表1中。實(shí)施例4化合物A-4的合成向4-氨基-5-乙氧基甲基-2-甲基吡啶(4.8g)(其根據(jù)M.Tomita,S.Uyeo,A.Takamizawa和R.Maeda,Yakugakuzasshi,74,742(1954)中所述方法獲得)在48ml吡啶溶液中加入4.2g異硫氰酸甲酯，將得到的混合物加熱回流7小時(shí)。另外，再加入1.1g異硫氰酸甲酯，將該混合物加熱回流4小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到4.18g4-(N’-甲基硫脲基)-5-乙氧基甲基-2-甲基嘧啶。1H-NMR(CDCl3):1.35(3H,t,J=7.0Hz),2.61(3H,s),3.28(3H,d,J=4.9Hz),3.62(2H,q,J=7.0Hz),4.52(2H,s),8.23(1H,s),9.48(1H,br),11.40(1H,br)。
向4-(N’-甲基硫脲基)-5-乙氧基甲基-2-甲基嘧啶(300mg)在6ml10％氨-乙醇的溶液中加入400mg紅色的氧化汞，于室溫下攪拌生成的混合物15分鐘。過(guò)濾移出不溶性物質(zhì)后，從乙酸乙酯中結(jié)晶得到117mg4-(甲基胍基)-5-乙氧基甲基-2-甲基嘧啶。1H-NMR(CDCl3):1.26(3H,t,J=7.0Hz),2.51(3H,s),2.92(3H,s),3.59(2H,q,J=7.0Hz),4.52(2H,s),6.49(1H,s),8.25(1H,s)。
將4-(甲基胍基)-5-乙氧基甲基-2-甲基嘧啶(500mg)在10ml 25％溴化氫的乙酸溶液回流加熱6小時(shí)。減壓除去溶劑，使殘留物溶于14.5ml乙醇中，向該混合物中加入2-(2-氨基苯基)-5-巰基噁二唑(290mg)和氫氧化鉀(350mg)，在冰冷卻下攪拌得到的混合物2小時(shí)，過(guò)濾移出不溶性物質(zhì)，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到210mg所需化合物。物理數(shù)據(jù)示于表1中。實(shí)施例5化合物A-5的合成向化合物A-4(200mg)在5ml甲醇中的懸浮液中加入5ml 10％鹽酸的甲醇溶液，攪拌得到的混合物5分鐘。減壓除去溶劑，使殘留物溶于乙醇中。向該溶液中加入乙酸乙酯，收集沉淀得到193mg化合物A-5。
元素分析(C、H、N、Cl)的結(jié)果顯示該化合物為二鹽酸鹽。物理數(shù)據(jù)示于表1中。實(shí)施例6-實(shí)施例190以類(lèi)似于實(shí)施例1-5中所述的方法合成化合物A-6至A-190。物理數(shù)據(jù)示于表1-21中。當(dāng)未描述用于1H-NMR譜的溶劑時(shí)，使用CDCl3。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12 表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21


實(shí)施例191化合物B-1的合成向2-(2-氨基苯基)-5-巰基噁二唑(2.0g)在50ml甲醇的溶液中加入600mg氫氧化鉀和1.48g甲基碘，于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。除去甲醇，加入二氯甲烷。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硅膠柱層析純化，得到1.87g2-(2-氨基苯基)-(5-甲硫基)噁二唑。1H-NMR(CDCl3):2.78(3H,s),5.76(2H,br),6.74(1H,dt,J=1.0,7.8Hz),6.78(1H,dd,J=7.8,1.OHz),7.26(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),7.69(1H,dd,J=1.5,7.8Hz)。
向2-(2-氨基苯基)-5-(甲硫基)噁二唑(1.8g)的甲氧基乙醇溶液中加入4.4g肼水合物，于120℃攪拌該混合物30小時(shí)。除去溶劑和過(guò)量的肼，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到613mg 2-(2-氨基苯基)-5-肼基噁二唑。1H-NMR(CDCl3):4.04(2H,br),5.44(2H,br),6.66(1H,dt,J=1.4,7.8Hz),6.69(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.23(1H,dt,J=1.4,7.8Hz),7.23(1H,br),7.29(1H,dd,J=7.8,1.4Hz)。
使化合物5(100mg)溶于25％溴化氫的乙酸(3ml)溶液中，于40℃攪拌該混合物過(guò)夜。減壓除去溶劑，使殘留物溶于3ml甲醇中。向該溶液中加入180mg2-(2-氨基苯基)-5-肼基噁二唑，攪拌該混合物4小時(shí)。除去一半量的甲醇后，采用硅膠柱層析純化殘留混合物，得到55mg化合物Ⅱ-1。物理數(shù)據(jù)示于表22中。實(shí)施例192化合物B-2的合成向2-氨基苯甲酰肼(1.0g)在30ml THF的溶液中加入1.3g羰基二咪唑，將該混合物回流加熱15小時(shí)。減壓除去溶劑，使殘留物從乙醇水溶液中結(jié)晶得到809mg 2-(2-氨基苯基)-5-噁二唑啉酮。1H-NMR(DMSOd6):6.30(2H,br),6.64(1H,ddd,J=7.9,7.0,0.9Hz),6.84(1H,dd,J=8.6,0.9Hz),7.22(1H,ddd,J=8.6,7.0,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),12.50(1H,br)。
使化合物5(200mg)溶于25％溴化氫的乙酸(1ml)溶液中，于40℃攪拌該混合物過(guò)夜。減壓除去溶劑。使殘留物溶于1ml DMF中，將該混合物加入320mg2-(2-氨基苯基)-5-噁二唑啉酮和75mg氫化鈉的冰冷卻的5ml DMF溶液中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)并將水加入該混合物中。用二氯甲烷提取該混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層并干燥。采用硅膠柱層析純化，得到40mg所需化合物。物理數(shù)據(jù)示于表22中。實(shí)施例193化合物B-3的合成向1-(2-氨基苯甲?；?氨基硫脲(1.3g)在30ml甲醇的溶液中加入1.52g紅色的氧化汞，將該混合物回流加熱5小時(shí)。過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)并真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到645mg 2-氨基-5-(2-氨基苯基)噁二唑。1H-NMR(DMSOd6):6.53(2H,br),6.62(1H,t,J=7.8Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),7.16(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),7.16(2H,br),7.43(1H,dd,J=7.8,1.6Hz)。
使用2-氨基-5-(2-氨基苯基)噁二唑作為原料，以類(lèi)似于實(shí)施例192中所述方法獲得化合物B-3(33mg)。物理數(shù)據(jù)示于表22中。實(shí)施例194化合物B-4的合成向在DMF中的2-氨基苯甲酰肼(1.5g)溶液中加入0.7g異硫氰酸甲酯，將該混合物靜置一天。除去溶劑，將氯仿加入殘留物中，得到2.1g的1-(2-氨基苯甲酰基)-4-甲基氨基硫脲，為沉淀物。1H-NMR(DMSOd6):2.87(3H,d,J=4.3Hz),6.51(1H,t,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,t,J=7.8Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,br)。
以類(lèi)似于實(shí)施例191中所述方法，與嘧啶衍生物縮合，獲得化合物B-4。物理數(shù)據(jù)示于表22中。
表22


實(shí)施例195-實(shí)施例196以類(lèi)似于實(shí)施例1-實(shí)施例190中所述方法合成化合物(C-1)和化合物(C-2)。物理數(shù)據(jù)示于表23中。表23


實(shí)施例197化合物D-1的合成將2-氨基煙酸甲酯(0.97g)和1.81g肼水合物的混合物于100℃加熱2小時(shí)。減壓除去過(guò)量的肼，使殘留物懸浮于20ml乙醇中。向該懸浮液中加入1.65g二硫化碳和2.19g三乙胺，加熱該混合物1.5小時(shí)。除去乙醇，將水加入該殘留物中。除去不溶性物質(zhì)后，通過(guò)加入硫酸氫鉀水溶液中和該混合物，收集沉淀得到0.51g 2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-巰基噁二唑。1H-NMR(CDCl3+CD3OD):6.77(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),8.06(1H,dd,J=7.8,1.2),8.19(1H,dd,J=4.9,1.2Hz)。
使化合物10(200mg)溶于25％溴化氫的乙酸(1ml)溶液中，于40℃攪拌該混合物過(guò)夜。減壓除去溶劑。使殘留物溶于2ml DMF中，將該混合物加入到332mg 2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-巰基-1,3,4-噁二唑和68mg氫化鈉在2ml冰冷卻的DMF溶液中。于室溫下攪拌1小時(shí)后，將水加入該混合物中。用二氯甲烷提取得到的混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層并干燥。采用硅膠柱層析純化，得到182mg化合物D-1。物理數(shù)據(jù)示于表24中。實(shí)施例198-實(shí)施例241以類(lèi)似于實(shí)施例1至實(shí)施例190和實(shí)施例197中所述方法合成化合物D-2至化合物D-45。物理數(shù)據(jù)示于表24-27中。 表24 表25 表26 表27 實(shí)施例242化合物E-1的合成于0℃，向1-氨基-(4-氯代苯甲醛)肟(50mg)在4ml二氯甲烷中的溶液中加入40mg硫光氣。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，將水加入該混合物中。用二氯甲烷提取得到的混合物。用碳酸鉀水溶液洗滌有機(jī)層。通過(guò)加入稀鹽酸中和水層并用二氯甲烷提取。干燥有機(jī)層，采用硅膠柱層析純化，得到12mg 3-(4-氯苯基)-5-巰基-1,2,4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3):6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.32(2H,d,J=8.8Hz)。
使化合物10(58mg)溶于25％溴化氫的乙酸(1ml)溶液中，于40℃攪拌該混合物過(guò)夜。減壓除去溶劑。使殘留物溶于2ml DMF中，將該混合物加入到35mg 3-(4-氯代苯基)-5-巰基-1,2,4-噁二唑和55mg叔丁醇鉀在1ml冰冷卻的DMF溶液中。于室溫下攪拌3小時(shí)后，將水加入該混合物中。用二氯甲烷提取得到的混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，采用制備性薄層層析純化，得到12mg化合物E-1。物理數(shù)據(jù)示于表28中。實(shí)施例243化合物E-2的合成以類(lèi)似于實(shí)施例242中所述方法合成化合物E-2。物理數(shù)據(jù)示于表28中。實(shí)施例244化合物E-3的合成于0℃，向2-氨基-4’-氯代苯乙酮鹽酸鹽(1.48g)在30ml二氯甲烷的溶液中加入1.65g硫光氣和3.63g三乙胺，于室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入1N氫氧化鈉溶液和甲醇。于室溫下攪拌得到的混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。通過(guò)加入稀鹽酸中和水層，收集生成的結(jié)晶，干燥得到220mg 5-(4-氯苯基)-2-巰基噁唑。1H-NMR(CDCl3):7.10(1H,s),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.52(2H,d,J=8.6Hz)。
以類(lèi)似于實(shí)施例242中所述方法，采用嘧啶衍生物進(jìn)行縮合，得到284mg化合物E-3。物理數(shù)據(jù)示于表28中。實(shí)施例245化合物E-4的合成向在10ml乙醇中的4-氯代苯甲酰肼(500mg)的溶液中加入444mg二硫化碳和163mg氫氧化鉀，于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。減壓除去乙醇，將獲得的粉末逐漸加入到3ml冰冷卻的濃硫酸中。攪拌10分鐘后，將該混合液傾入冰水中并用乙酸乙酯提取。用碳酸鉀水溶液提取有機(jī)層，通過(guò)加入濃鹽酸中和水層。收集沉淀物并干燥，得到235mg5-(4-氯代苯基)-2-巰基噻二唑。1H-NMR(CDCl3):7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.62(2H,d,J=8.5Hz),10.26(1H,br)。
以類(lèi)似于實(shí)施例242中所述方法，采用嘧啶衍生物進(jìn)行縮合，得到301mg化合物E-4。物理數(shù)據(jù)示于表28中。實(shí)施例246化合物E-5的合成使靛紅酸酐(4.9g)和氨基硫脲(2.8g)溶于30ml DMF中，于60-80℃攪拌得到的混合物20小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物從甲醇和乙醇中重結(jié)晶，得到2.94g 1-(2-氨基苯甲?；?氨基硫脲。1H-NMR(DMSOd6):6.49(1H,t,J=7.8Hz),6.70(1H,dd,J=7.8,1.3Hz),7.16(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),7.51(1H,br),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,br),9.96(1H,br)。
向1-(2-氨基苯甲?；?氨基硫脲(500mg)和2-乙氧基乙醇的溶液中加入300mg叔丁醇鉀，將得到的混合液回流加熱2.5小時(shí)。減壓除去溶劑，通過(guò)加入硫酸氫鉀水溶液中和殘留物。收集產(chǎn)生的沉淀，得到281mg 2-(2-氨基苯基)-5-巰基三唑。1H-NMR(DMSOd6):6.53(2H,br),6.62(1H,t,J=7.8 Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),7.16(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),7.16(2H,br),7.43(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),7.78(1H,br),9.96(1H,br)。
以類(lèi)似于實(shí)施例242中所述方法，采用嘧啶衍生物進(jìn)行縮合，得到化合物E-5。物理數(shù)據(jù)示于表28中。實(shí)施例247化合物E-6的合成向4-氯代苯甲?；宜嵋阴?500mg)在4ml乙醇的溶液中加入202mg甲基肼，于室溫下攪拌得到的混合物過(guò)夜。減壓除去溶劑，通過(guò)采用硅膠柱層析純化殘余物，得到199mg 3-(4-氯代苯基)-1-甲基吡唑啉-5-酮。1H-NMR(CDCl3):3.41(3H,s),3.58(2H,s),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz)。
向在上面步驟中合成的化合物的二氧六環(huán)溶液中加入231mgLawesson’s試劑，將得到的混合液回流加熱4小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，通過(guò)采用硅膠柱層析純化殘留物，得到91mg 3-(4-氯代苯基)-1-甲基-5-巰基吡唑。
以類(lèi)似于實(shí)施例242中所述方法，使3-(4-氯代苯基)-1-甲基-5-巰基吡唑(91mg)與嘧啶衍生物縮合，得到化合物103mg化合物E-6。物理數(shù)據(jù)示于表28中。實(shí)施例248化合物E-7的合成在氮?dú)庀?，?-甲苯基硼酸(boronic acid)(500mg)、2-溴代呋喃和四(三苯膦)鈀(177mg)加入24ml二甲氧基乙烷和15ml乙醇的混合物中。另外，將1N碳酸鈉(12ml)加入該混合物中，將得到的混合物回流加熱2小時(shí)。將水加入該混合物中并用乙醚提取該混合物。干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，通過(guò)采用硅膠柱層析純化殘余物，得到438mg 2-(4-甲苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3):2.36(3H,s),6.45(1H,dd,J=3.4,1.5Hz),6.59(1H,d,J=3.4Hz),7.19(2H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz),7.57(2H,d,J=8.0Hz)。
于-78℃，向在上面步驟中獲得的化合物的5ml THF溶液中加入2.08ml 1.6M丁基鋰，將得到的混合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入133mg硫粉，再攪拌得到的混合物1小時(shí)。將稀鹽酸加入該混合物中并用乙醚提取該混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，減壓除去溶劑。通過(guò)采用硅膠柱層析純化殘留物，得到236mg 2-巰基-5-(4-甲苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3):2.38(3H,s),6.66(1H,d,J=3.8Hz),6.72(1H,d,J=3.8Hz),7.17(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=8.2Hz)。
以類(lèi)似于實(shí)施例242中所述方法，使2-巰基-5-(4-甲苯基)呋喃(70mg)與嘧啶衍生物縮合，得到78mg化合物E-7。物理數(shù)據(jù)示于表28中。表28 示于表29-43中的化合物F-1至F-1142能夠以類(lèi)似于實(shí)施例1-248中所述方法合成。 表29

表30

表31

表32

表33

表34

表35

表36

表37

表38

表39

表40

表41

表42

表43

試驗(yàn)實(shí)施例1對(duì)Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)的抑制作用1)用于測(cè)定的細(xì)胞系的建立基于報(bào)道質(zhì)粒(pGV-P(Toyo Ink,Japan))，其中熒光素酶基因連接于SV-40衍生的最小啟動(dòng)子，我們通過(guò)將3個(gè)化學(xué)合成的寡核苷酸(序列CAGGATATGACTCT，衍生自小鼠NVL-3(M.A.Reddy等(1992)Mol.Endocrinol.,6,1051))的模板插入所述啟動(dòng)子的上游部分來(lái)構(gòu)建命名為pRRE3-luc的質(zhì)粒。用這種質(zhì)粒經(jīng)脂質(zhì)體-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染作用轉(zhuǎn)染v-ki-ras-轉(zhuǎn)化的NIH3T3細(xì)胞(DT細(xì)胞，由Dr.Makoto Noda(KyotoUniv.,School of medicine)提供)，獲得穩(wěn)定摻入并維持每種質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染細(xì)胞系。我們將pGV-P和pRRE3-轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系分別命名為DT-C和DT-R，并用于下述測(cè)定中。2)樣品的制備ⅰ)于37℃，在5％二氧化碳條件下，將所有的細(xì)胞系在包含60mg/ml卡那霉素(Meiji Seika,Japan)的Dulbecco’s Modified Essential Medium(DMEM:10％胎牛血清(FCS:Hyclone,USA))中，在潮濕的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。ⅱ)將DT-C和DT-R細(xì)胞以2500個(gè)細(xì)胞/孔的濃度接種于平底96孔多孔板(multiplate)(Sumitomo bakelite)中并培養(yǎng)24小時(shí)。ⅲ)將試驗(yàn)化合物制備為1mg/ml DMSO溶液。ⅳ)將試驗(yàn)化合物的溶液加入培養(yǎng)物中。使用10mg/ml至0.51ng/ml(3倍稀釋)濃度的試驗(yàn)化合物。ⅴ)24小時(shí)后，完全抽吸培養(yǎng)物的上清液，在干燥細(xì)胞前加入20ml細(xì)胞的溶胞溶液(PGC-50(ToyoInk,Japan))。為使細(xì)胞完全溶解，將多孔板于室溫下放置10-30分鐘。包裹平板并于-20℃貯存至測(cè)定日。3)樣品的測(cè)定ⅰ)通過(guò)將96孔多孔板置于37℃來(lái)熔化樣品并加入90μl/孔25mMTris(pH7.5)。ⅱ)轉(zhuǎn)移50μl樣品(110μl)至96孔微量培養(yǎng)板中以便進(jìn)行測(cè)定(Microlite1(Dynatech))。ⅲ)采用發(fā)光計(jì)，LUMINOUS CT9000D(Dia-Yatron,Japan)測(cè)定樣品。我們采用Pickagene發(fā)光試劑盒PGL 2000或LT2.0(Toyo Ink,Japan)作為發(fā)光測(cè)定的底物(50μl/孔)。4)結(jié)果判斷ⅰ)將DT-C細(xì)胞和DT-R細(xì)胞的熒光素酶活性在其中相對(duì)活性和化合物濃度分別表示為Y軸和X軸的坐標(biāo)上作圖。我們通過(guò)DT-C細(xì)胞和DT-R細(xì)胞的活性的解離度作為指標(biāo)來(lái)判斷。ⅱ)具體地說(shuō)，化合物的效能用下述的兩個(gè)值表示。
a)在試驗(yàn)的濃度點(diǎn)中，最小濃度(最小活性濃度MAC)(此時(shí)DT-C細(xì)胞和DT-R細(xì)胞的活性解離)顯示為該化合物的效能指標(biāo)。MAC值不指示在該測(cè)定中未顯示兩種活性的解離的化合物(陰性)。
b)在試驗(yàn)的濃度點(diǎn)中，在對(duì)DT-C細(xì)胞的最接近50％抑制濃度的濃度(IC50-C)被顯示為非特異性轉(zhuǎn)錄抑制效果或細(xì)胞毒性的指標(biāo)。在陽(yáng)性化合物的情況下，在DT-C細(xì)胞中的活性濃度面積以上的50％抑制濃度表示為IC50-C。
該測(cè)定的結(jié)果示于表44和45中。表44

表45

試驗(yàn)實(shí)施例2體外細(xì)胞生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)細(xì)胞和MTT測(cè)定使用人鱗狀肺癌RERF-RC-AI、人鱗狀肺癌Ma44、人肺腺癌A549、人結(jié)腸癌HT29和人胰腺癌PANC-1。于37℃，在潮濕的培養(yǎng)箱(5％二氧化碳)中，將所有的細(xì)胞系用Eagle’s Modified EssentialMedium(EMEM，補(bǔ)充有10％胎牛血清(FCS:Hyclone,USA)和60μg/ml卡那霉素(Meiji Seika,Japan))進(jìn)行培養(yǎng)。將細(xì)胞接種于96孔微量培養(yǎng)板中。24小時(shí)后，加入以10μg/ml至0.1μg/ml(2倍稀釋)濃度的化合物。4天后進(jìn)行MTT測(cè)定，確定IC50值。該結(jié)果(濃度以ng/ml表示)示于表46至49中。表46

表47

表48

表49

試驗(yàn)實(shí)施例3體內(nèi)抗腫瘤效果的評(píng)價(jià)使用小鼠結(jié)腸癌Colon26、人肺癌RERF-LC-AI、人肺癌Ma44。通過(guò)將小鼠-和人-衍生的癌細(xì)胞分別系列移植于Balb/c和Balb/c裸鼠來(lái)維持。在腫瘤移植后，每日口服給予化合物A-42的5％甲基纖維素混懸溶液，共14天。通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)腫瘤大小(短徑和長(zhǎng)徑)評(píng)分并計(jì)算腫瘤體積?？鼓[瘤效果通過(guò)處理組/對(duì)照組的比率估計(jì)生長(zhǎng)抑制，來(lái)評(píng)價(jià)并表示為％抑制率?；衔顰-42在30mg/kg給予14天對(duì)Colon26、RERF-LC-AI和Ma44的生長(zhǎng)抑制分別為70％(P＜0.01)、74％(P＜0.01)和66％(P＜0.01)。制劑實(shí)施例制劑實(shí)施例1使用下列成分制備顆粒。成分由式(Ⅰ)表示的化合物 10mg乳糖700mg玉米淀粉 274mgHPC-L 16mg1000mg使式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖通過(guò)60目篩。玉米淀粉通過(guò)120目篩。通過(guò)雙壁式攪拌機(jī)將其混合。將HPC-L水溶液(低粘性羥丙基纖維素)加入到該混合物中，揉合得到的混合物，制粒(通過(guò)用孔徑0.5-1mm目的篩擠壓)并干燥。使如此得到的干顆粒通過(guò)一擺動(dòng)篩(12/60目)得到所需顆粒。制劑2使用下列成分制備用于填充膠囊的粉末。成分由式(Ⅰ)表示的化合物10mg乳糖 79mg玉米淀粉 10mg硬脂酸鎂 1mg100mg使式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖通過(guò)60目篩。玉米淀粉通過(guò)120目篩。通過(guò)雙壁式攪拌機(jī)將這些成分和硬脂酸鎂混合。將100mg的10倍研磨粉末填充到5號(hào)硬明膠膠囊中。制劑3使用下列成分制備用于填充膠囊的顆粒。成分由式(Ⅰ)表示的化合物 15mg乳糖90mg玉米淀粉 42mgHPC-L 3mg150mg使式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖通過(guò)60目篩。玉米淀粉通過(guò)120目篩。將其混合后，將HPC-L水溶液加入到該混合物中，揉合得到的混合物，制粒并干燥。潤(rùn)滑干燥的顆粒后，將150mg的顆粒填充到4號(hào)硬明膠膠囊中。制劑4使用下列成分制備片劑。成分由式(Ⅰ)表示的化合物 10mg乳糖 90mg微晶纖維素 30mgCMC-Na15mg硬脂酸鎂 5mg150mg使式(Ⅰ)表示的化合物、乳糖、微晶纖維素和CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)通過(guò)60目篩，然后混合。將得到的混合物與硬脂酸鎂混合，得到用于片劑的混合粉末。將混合的粉末壓制成150mg的片劑。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的嘧啶衍生物具有對(duì)Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生信號(hào)的抑制活性，因此它們對(duì)具有高頻率的ras激活的實(shí)體癌如胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌是有效的。
權(quán)利要求
1．由式(Ⅰ)代表的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的鏈炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基或?；换騌1和R2、R3和R4，及R2和R3各自與相鄰的氮原子結(jié)合在一起形成任選含有O、S或N的相同或不同的3-至6-元環(huán)，前提是當(dāng)R2和R3結(jié)合在一起形成環(huán)時(shí)，則R1和R2及R3和R4不能形成環(huán)；R5和R6各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的鏈炔基、任選取代的烷氧基、烷硫基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、羥基、巰基、任選取代的氨基、羧基、氰基或硝基；X是-N(R7)-、-NH-NH、-O-或-S-，其中R7為氫原子或任選取代的烷基；Y為任選取代的5-元非-芳族雜環(huán)-二基或任選取代的5-元雜芳二基；Z為任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基鏈烯基或任選取代的鏈烯基。
2．由式(Ⅱ)代表的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物 其中R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基或酰基；W是-O-、-S-或-N(RA)-，其中RA為氫原子或任選取代的烷基；R5、R6、X和Z如上所定義。
3．由式(Ⅲ)代表的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物 其中R5、R6、R8、R9、R10、R11和Z如上所定義。
4．由式(Ⅳ)代表的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物 其中R12為氫原子或烷基；V為任選取代的芳基；R8、R9、R10和R11如上所定義。
5．權(quán)利要求1的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基或?；?。
6．權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的化合物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基或?；?。
7．藥用組合物，其含有作為活性成分的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
8．用作抗腫瘤藥的藥用組合物，其含有作為活性成分的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
9．用作細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的藥用組合物，其含有作為活性成分的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
10．用作對(duì)由Ras癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生的信號(hào)的抑制劑的藥用組合物，其含有作為活性成分的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
11．權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物在制備治療癌癥的藥用組合物中的用途。
12．治療哺乳動(dòng)物，包括人，以減輕癌癥的病理作用的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
由通式(Ⅰ)代表的化合物、其前藥或二者的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑化物。在該式中，R
文檔編號(hào)C07D413/12GK1317003SQ99810805
公開(kāi)日2001年10月10日 申請(qǐng)日期1999年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月16日
發(fā)明者上田和生, 田中秀和, 竹中秀行 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社