專(zhuān)利名稱(chēng)：抑制細(xì)胞附著的抗炎和免疫抑制的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療炎性和免疫疾病的化合物、含有這些化合物的藥物組合物和抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)炎癥或抑制免疫應(yīng)答的方法。
背景技術(shù)：
包括伴隨著血管通透性提高和液體和血漿蛋白的滲出的血管舒張的一系列情況導(dǎo)致了炎癥。這種血管完整性的分裂在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)之前或同時(shí)發(fā)生。在最初的損害位置產(chǎn)生的炎性傳遞質(zhì)介體用于向損傷位置補(bǔ)充炎性細(xì)胞。這些傳遞質(zhì)介體(化學(xué)增活因子(chemokine)諸如IL-8、MCP-1、MIP-1和RANTES，補(bǔ)體碎片和液體傳遞質(zhì)介體)具有對(duì)白細(xì)胞的趨化性活性并將炎性細(xì)胞吸引到發(fā)炎的損害處。這些導(dǎo)致白細(xì)胞在炎癥位置循環(huán)的趨化性傳遞質(zhì)介體要求細(xì)胞在精確的位置穿過(guò)血管內(nèi)皮。該白細(xì)胞募集伴隨著稱(chēng)為細(xì)胞附著的過(guò)程。
細(xì)胞附著以一系列協(xié)調(diào)控制的步驟發(fā)生，使白細(xì)胞首先附著在血管內(nèi)皮的特定區(qū)域，然后穿過(guò)內(nèi)皮屏障到達(dá)發(fā)炎組織(Springer，T.A.，1994，Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation andLeukocyte EmigrationThe Multistep Paradigm，Cell 76301-314；Lawrence，M.B.，和Springer，T.A.，1991，Leukocytes’Roll on a selectin at Physiologic Flow RatesDistinction from and Prerequisite for Adhesion Throughintegrins，Cell.65859-873；yon Adrian，U.，Chambers，J.D.，McEnvoy，L.M.，Bargatze，R.F.，Arfos，K.E.，和Butcher，E.C.，1991，Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial CellInteractions in Inflammation，Proc.Natl.Acad.Sci.USA887538-7542；和Ley，K.，Gaehtgens，P.，F(xiàn)ennie，C.，Singer，M.S.，Lasky，L.H.，和Rosen，S.D.，1991，Lectin-Like CellAdhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules invivo，Blood 772553-2555)。這些步驟通過(guò)諸如整聯(lián)蛋白的附著分子的族、Ig超基因家族成員和在循環(huán)的白細(xì)胞表面和在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的選擇蛋白中介。第一步包括白細(xì)胞沿著炎癥區(qū)域內(nèi)部的血管內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)。滾動(dòng)步驟由白細(xì)胞表面諸如Sialylated路易斯-X抗原(SLex)的低聚糖和在炎癥區(qū)域內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的選擇蛋白分子之間的相互作用中介。選擇蛋白分子通常不在內(nèi)皮細(xì)胞的表面表達(dá)，而是由諸如TNF-α和白介素-1的炎性傳遞質(zhì)介體的作用誘導(dǎo)的。滾動(dòng)降低了在炎癥區(qū)域內(nèi)循環(huán)白細(xì)胞的速度并導(dǎo)致該細(xì)胞更緊地附著在內(nèi)皮細(xì)胞上。通過(guò)在滾動(dòng)的白細(xì)胞表面存在的整聯(lián)蛋白分子和它們的相反的在內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體(Ig超級(jí)家族分子)之間的相互作用完成牢固的附著。Ig超級(jí)家族分子或CAM(細(xì)胞附著分子)在正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞上不表達(dá)或以低水平表達(dá)。CAM同選擇蛋白一樣，由象TNF-α和IL-1的炎性傳遞質(zhì)介體的作用誘導(dǎo)。在附著過(guò)程的最后一步是白細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞屏障外滲，它們沿著趨化性梯度向炎癥部位遷移。該血細(xì)胞滲出由白細(xì)胞整聯(lián)蛋白從低親和力狀態(tài)向高親和力狀態(tài)的轉(zhuǎn)化中介。附著過(guò)程依賴(lài)選擇蛋白和CAM在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的誘導(dǎo)表達(dá)以中介白細(xì)胞的滾動(dòng)和對(duì)血管內(nèi)皮的牢固附著。
在內(nèi)皮細(xì)胞上的ICAM-1(cd54)細(xì)胞間附著分子和在白細(xì)胞上的整聯(lián)蛋白LFA-1之間的相互作用在內(nèi)皮-白細(xì)胞接觸中起重要的作用。具有高親和力的LFA-1的白細(xì)胞通過(guò)與ICAM-1相互作用附著在內(nèi)皮細(xì)胞上，引發(fā)從脈管系統(tǒng)到周?chē)M織的外滲過(guò)程。因此可阻斷ICAM-1/LFA-1相互作用的藥劑能抑制這些炎性反應(yīng)的早期步驟。與該背景一致，ICAM-1 knockout鼠在其炎性反應(yīng)方面有許多異常。
本發(fā)明公開(kāi)了能與LFA-1相互作用區(qū)域(I-區(qū)域)結(jié)合的化合物，因此通過(guò)阻斷LFA-1和ICAM-1、ICAM-3和其它附著分子之間的相互作用阻斷了內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞附著。這些化合物可用于治療或預(yù)防其中白細(xì)胞運(yùn)輸起作用的疾病，特別是急性和慢性炎性疾病、自身免疫疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排異和再灌注損傷。本發(fā)明的化合物是二芳基硫化物，它被肉桂酰胺部分取代。肉桂酰胺官能團(tuán)可以在連接的硫原子的鄰位或?qū)ξ?，盡管對(duì)位取代是優(yōu)選的。兩個(gè)芳環(huán)的適合的取代是容許的，可用于調(diào)節(jié)多種生化、物化和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。酰胺部分尤其易于修飾；許多仲和叔酰胺有活性，或者在這個(gè)位置可連接雜環(huán)。該酰胺官能團(tuán)的修飾在調(diào)節(jié)物化和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)方面特別有用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供下列通式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥 其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自a.氫，b.鹵素，c.烷基，d.鹵代烷基，e.烷氧基，f.氰基，g.硝基，h.醛基(carboxaldehyde)，和前提條件是R1或R3中至少一個(gè)是定義如下的“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺” “順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R8和R9獨(dú)立地選自a.氫，和b.烷基，c.羧基烷基，d.烷基氨基羰基烷基，和
e.二烷基氨基羰基烷基，R10和R11獨(dú)立地選自a.氫，b.烷基，c.環(huán)烷基，d.烷氧基羰基烷基，e.羥基烷基，f.雜環(huán)基，g.雜環(huán)基烷基，h.雜環(huán)基氨基，i.取代的雜環(huán)基，和j.取代的雜環(huán)基烷基，或其中NR10R11是雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代基獨(dú)立地選自1)烷基，2)烷氧基，3)烷氧基烷基，4)環(huán)烷基，5)芳基，6)雜環(huán)基，7)雜環(huán)基羰基，8)雜環(huán)基烷基氨基羰基，9)羥基，10)羥基烷基，11)羥基烷氧基烷基，12)羧基，13)羧基烷基，14)羧基羰基15)醛基，16)烷氧基羰基，17)芳基烷氧基羰基，18)氨基烷基，19)氨基烷?；?
20)甲酰胺基(carboxamido)，21)烷氧基羰基烷基，22)甲酰胺基烷基，23)氰基，24)四唑基，25)取代的四唑基，26)烷?；?，27)羥基烷酰基，28)烷?；趸?，29)烷?；被?0)烷?；趸榛?1)烷?；被榛?，32)磺酸基(sulfonate)，33)烷基磺?；?4)烷基磺?；被驶?，35)芳基磺?；被驶?，和36)雜環(huán)基磺?；被驶?，并且其中Ar是取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代基獨(dú)立地選自a) 氫，b) 鹵素，c) 烷基，d) 芳基，e) 鹵代烷基，f) 羥基，g) 烷氧基，h) 烷氧基烷基，i) 烷氧基羰基，j) 烷氧基烷氧基，k) 羥基烷基，l) 氨基烷基，m) 氨基羰基，n) 烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，
o) 雜環(huán)基，p) 雜環(huán)基烷基，q) 取代的雜環(huán)基烷基，r) 醛基，s) 醛基腙(carboxal dehyde hydrazone)，t) 甲酰胺(carboxamide)，u) 烷氧基羰基烷基，v) 羧基，w) 羧基烷基，x) 羥基羰基烷基(羧基烷基)，y) 羥基烷基氨基羰基，z) 氰基，aa) 氨基，bb) 雜環(huán)基烷基氨基，cc) 雜環(huán)基烷基氨基羰基，和dd) “反式肉桂酰胺”。
還提供治療或預(yù)防的方法，其中需要抑制炎癥或抑制免疫反應(yīng)，包括施用有效量的式I化合物。
還提供含有式I化合物的藥物組合物。發(fā)明詳述在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷?；敝竿ㄟ^(guò)羰基與母分子基團(tuán)連接的烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷?；被敝竿ㄟ^(guò)氨基與母分子基團(tuán)連接的烷酰基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷酰基氨基烷基”指通過(guò)烷基與母分子基團(tuán)連接的烷?；被?br> 在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷?；趸敝竿ㄟ^(guò)氧基與母分子基團(tuán)連接的烷?；?。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷酰基氧基烷基”指通過(guò)烷基與母分子基團(tuán)連接的烷?；趸?。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指通過(guò)氧原子與母分子基團(tuán)連接的烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷氧基”指通過(guò)烷氧基與母分子基團(tuán)連接的烷氧基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”指通過(guò)烷基與母分子基團(tuán)連接的烷氧基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”指通過(guò)羰基與母分子基團(tuán)連接的烷氧基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基烷基”指通過(guò)烷基與母分子基團(tuán)連接的烷氧基羰基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指由烷烴通過(guò)除去一個(gè)氫原子衍生的1-10個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基(烷氧基羰基烷基)氨基”指被一個(gè)烷基和一個(gè)烷氧基羰基烷基取代的氨基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基”指通過(guò)烷基與母體分子基團(tuán)連接的烷基(烷氧基羰基烷基)氨基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指由直鏈或支鏈烷烴通過(guò)除去兩個(gè)氫原子衍生的1-10個(gè)碳原子的二價(jià)基團(tuán)。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；敝竿ㄟ^(guò)-SO2-基團(tuán)與母體分子基團(tuán)連接的烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；被驶敝竿ㄟ^(guò)氨基羰基與母體分子基團(tuán)連接的烷基磺?；?。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“氨基”指-NR18R19形式的基團(tuán)或指-NR18-形式的基團(tuán)，其中R18和R19獨(dú)立地選自氫、烷基或環(huán)烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷?；敝竿ㄟ^(guò)烷?；c母體分子基團(tuán)連接的氨基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”指通過(guò)烷基與母體分子基團(tuán)連接的氨基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”指通過(guò)羰基與母體分子基團(tuán)連接的氨基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指有一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)的單或雙環(huán)碳環(huán)體系。芳基還可與環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)戊烷或環(huán)戊烯環(huán)稠合。本發(fā)明的芳基可以任選被烷基、鹵素、羥基或烷氧基取代基取代。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”指通過(guò)烷氧基與母體分子基團(tuán)連接的芳基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基羰基”指通過(guò)羰基與母體分子基團(tuán)連接的芳基烷氧基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；敝竿ㄟ^(guò)-SO2-基與母體分子基團(tuán)連接的芳基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；被驶敝竿ㄟ^(guò)氨基羰基與母體分子基團(tuán)連接的芳基磺酰基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“醛基”指基團(tuán)-CHO。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“醛基腙”指基團(tuán)-CH＝N-NR20R21，其中R20和R21獨(dú)立地選自氫、烷基或環(huán)烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“甲酰胺”或“甲酰胺基”指通過(guò)羰基與母體分子基團(tuán)連接的氨基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“甲酰胺基烷基”指通過(guò)烷基與母體分子基團(tuán)連接的甲酰胺基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“羧基”指基團(tuán)-COOH。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“羧基烷基”指通過(guò)烷基與母體分子基團(tuán)連接的羧基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“羧基羰基”指通過(guò)羰基與母體分子基團(tuán)連接的羧基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“氰基”指基團(tuán)-CN。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指由環(huán)烷烴通過(guò)除去一個(gè)氫原子衍生的3-12個(gè)碳原子的單價(jià)飽和環(huán)或雙環(huán)烴基。環(huán)烷基還任選被烷基、烷氧基、鹵素或羥基取代基取代。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”指F、Cl、Br或I。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”表示含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元環(huán)。4-和5-元環(huán)有0-2個(gè)雙鍵，6-和7-元環(huán)有0-3個(gè)雙鍵。在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”還表示雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)基，其中上述任何雜環(huán)能與一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自芳環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、環(huán)己烯環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊烯環(huán)或另一個(gè)單環(huán)雜環(huán)的環(huán)稠合。雜環(huán)包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基(biotinyl)、噌啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫噻唑基、呋喃基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噁唑烷基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶烷基(pyrimidinyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、三唑基等。
雜環(huán)還包括橋雙環(huán)基，其中單環(huán)的雜環(huán)基通過(guò)亞烷基橋接，諸如 等。雜環(huán)還包括下式化合物 其中X*和Z*獨(dú)立地選自-CH2-、-CH2NH-、-CH2O-、-NH-和-O-，前提條件是X*和Z*中至少一個(gè)不是-CH2-，Y*選自-C(O)和-(C(R”)2)v-，其中R”是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基，v是1-3。這些雜環(huán)包括1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、1，4-苯并二噁烷基、1，3-苯并咪唑-2-酮等。本發(fā)明的雜環(huán)可任選被烷基、鹵素、羥基或烷氧基取代基取代。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”指通過(guò)烷基與母體分子基團(tuán)連接的雜環(huán)基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基氨基”指通過(guò)氨基與母體分子基團(tuán)連接的雜環(huán)基烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基氨基羰基”指通過(guò)羰基與母體分子基團(tuán)連接的雜環(huán)基烷基氨基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基氨基”指通過(guò)氨基與母體分子基團(tuán)連接的雜環(huán)基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基羰基”指通過(guò)羰基與母體分子基團(tuán)連接的雜環(huán)基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基磺酰基”指通過(guò)-SO2-與母體分子基團(tuán)連接的雜環(huán)基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基磺?；被驶敝竿ㄟ^(guò)氨基羰基與母體分子基團(tuán)連接的雜環(huán)基磺?；?。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷?；敝竿ㄟ^(guò)烷?；c母體分子基團(tuán)連接的羥基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷氧基”指通過(guò)烷氧基與母體分子基團(tuán)連接的羥基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷氧基烷基”指通過(guò)烷基與母體分子基團(tuán)連接的羥基烷氧基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”指通過(guò)烷基與母體分子基團(tuán)連接的羥基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷基氨基羰基”指通過(guò)氨基羰基與母體分子基團(tuán)連接的羥基烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“全氟烷基”指所有氫原子均被氟原子取代的烷基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“苯基”指有一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)碳環(huán)體系。該苯基還可以和環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)稠合。本發(fā)明的苯基可以任選被烷基、鹵素、羥基或烷氧基取代基取代。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的前藥”指那些本發(fā)明的化合物的前藥，在合理的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，它們適用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸不產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、過(guò)敏反應(yīng)等，它們與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配，對(duì)于它們的有計(jì)劃的應(yīng)用是有效的，并且，如果可能，是本發(fā)明化合物的兩性離子形式。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”指在活體內(nèi)例如通過(guò)在血液中水解迅速轉(zhuǎn)化成前述通式的本發(fā)明母體化合物的化合物。在A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”和Edward B. Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中提供了完整的論述，這兩篇文獻(xiàn)引用在此作為參考。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“磺酸基”指基團(tuán)-SO3H。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“四唑”或“四唑基“指雜環(huán)基-CN4H。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“硫代烷氧基(thioalkoxy)”指通過(guò)硫原子與母體分子基團(tuán)連接的烷基。
本發(fā)明的化合物可以作為立體異構(gòu)體存在，其中存在不對(duì)稱(chēng)或手性中心。這些化合物由符號(hào)“R”或“S”標(biāo)明，取決于在手性碳原子周?chē)〈慕Y(jié)構(gòu)。本發(fā)明涉及各種立體異構(gòu)體和其混合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物標(biāo)記為(±)。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可通過(guò)從市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)的含有不對(duì)稱(chēng)或手性中心的原料合成制備，或通過(guò)制備外消旋混合物，然后進(jìn)行那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的拆分來(lái)制備。這些拆分方法例如(1)將對(duì)映異構(gòu)體混合物與手性助劑結(jié)合，用重結(jié)晶或色譜分離得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，從助劑釋放光學(xué)純的產(chǎn)物；(2)利用光學(xué)活性拆分試劑形成鹽；或(3)在手性色譜柱上直接分離光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
在本發(fā)明化合物中還可以存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明涉及各種幾何異構(gòu)體及其混合物，它們由圍繞碳-碳雙鍵的取代基的排列或圍繞碳環(huán)的取代基的排列產(chǎn)生。圍繞碳-碳雙鍵的取代基定義為Z或E構(gòu)型，其中術(shù)語(yǔ)“Z”表示取代基在碳-碳雙鍵的同側(cè)，術(shù)語(yǔ)“E”表示取代基在碳-碳雙鍵的對(duì)側(cè)。圍繞碳環(huán)的取代基的排列定義為順式或反式，其中術(shù)語(yǔ)“順式”表示取代基在環(huán)平面的同側(cè)，術(shù)語(yǔ)“反式”表示取代基在環(huán)平面的對(duì)側(cè)。其中取代基位于環(huán)平面的同側(cè)和對(duì)側(cè)的化合物的混合物稱(chēng)為反式/順式。
如上所述，式I化合物可以各種形式使用，即，有所定義的各種代替物。
特別理想的化合物的例子是相當(dāng)不同的，在此描述了許多種。包括的化合物為其中R1是“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”、R3是氫；或其中R3是“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”、R1是氫，或R1、R2和R4彼此獨(dú)立地是氫或烷基，R5是鹵素、鹵代烷基或硝基。更優(yōu)選的化合物包括那些其中R10和R11彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基或雜環(huán)基烷基的，或其中NR10R11是雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，和其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
本發(fā)明的化合物包括(2，4-二氯苯基)[2-(E-((6-羥基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-(E-((3-(1-咪唑基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((2-羥基乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((6-羥基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((雙-(2-羥基乙基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(羥基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羥基乙氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(羥基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-(羥基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哌哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((硫代嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-(1-苯并咪唑-2-酮基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-四氫異喹啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(1-嗎啉基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，3-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(2-呋喃甲酰基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-羥基甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-叔丁基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)2-丙烯基)苯基]硫化物；(2-(1-嗎啉基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基-5-甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-((N-乙氧基羰基甲基-N-甲基)氨基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲?；交?[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-甲?；哙?1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲?；交?[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲?；交?[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物，N，N-二甲基腙；
(2-((3-(1-嗎啉基)丙基)-1-氨基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-溴-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-甲?；?4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯-6-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-氰基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基-4-芐氧羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)丁基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)戊基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((5-羥基戊-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-聯(lián)苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-吲哚基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，3-二甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氟苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-甲酰胺基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(羥基甲基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
苯基[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-4-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-氯-2-甲?；交?[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-三氟甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，5-二甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-嗎啉羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-4-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-二甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-芐基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-羥基甲基-吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲基-N-(3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-[2-甲氧基]乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(嗎啉羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-3-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-2-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-3-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-羥基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，5-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-乙酰氧基甲基-吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-甲氧基甲基-吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(4R-羥基甲基-吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；苯基[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-二甲基氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-((2-羥基乙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-((3-(1-咪唑基)丙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-((2-(1-嗎啉基)乙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羥基甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(3-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，5-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(4-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯，4，5-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，4-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(6-氯苯并咪唑-2-酮-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-羥基，4-氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基]苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(2-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；
(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-3-基氨基)羰基乙烯基)苯基)硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(2-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((吡咯-3-啉-1-基)(pyrrol-3-in-1-yl)羰基)乙烯基)苯基)硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(2-呋喃基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-異丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-異丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-((1-丙烯-2-氧基)羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-丙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲基氨基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-羥基乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羧基吡咯-3-啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基)硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基甲基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羧基吡咯-3-啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基)硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羥基甲基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基)硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-環(huán)丙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-乙基吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-[2-甲氧基]乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4，4′-S-二氧基硫代嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲酯基甲基-N-(3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-S-氧硫代嗎啉-1-基)-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone))羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基-5-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基-4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(Z-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((6-甲基吡啶-2-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基-3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((順-3，5-二甲基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((反-3，5-二甲基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-異丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基甲基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(吲哚-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-乙基-1，3-(二甲基氨基甲基)吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-乙氧基苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙基-4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-嗎啉苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-乙氧基苯并二噁烷-8-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-氯-8-乙氧基喹啉-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-乙磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-(4-甲基哌嗪)磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-對(duì)甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲基-4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-羥基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(1-(羧基甲基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(2-嗎啉乙基氨基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(二甲基氨基甲基)-吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((4-對(duì)甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基-3-(乙酯基甲基)吲哚-5-基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氰基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-氮雜-6，9-二氧雜螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-苯并咪唑酮-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氮雜-6，9-二氧雜螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((哌啶-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(二甲基氨基羰基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-(甲氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-(甲氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((乙磺?；被?羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((對(duì)甲苯磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-((乙磺?；被?羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基，5-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-(和3-)(氨基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(甲基氨基羰基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(羥基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氧基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(氨基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氨基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二甲基-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((吲哚-5-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[3-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)萘基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(螺-乙內(nèi)酰脲-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-N-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羰(carbo)-2，3-二羥基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羥基丙?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羥基-3-羧基丙?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-甲基高哌嗪-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-四氫呋喃甲?；哙?1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-氨基-4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-((4-呋喃甲?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(羰-3-磺基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-乙酰基氨基-4-羧基哌啶-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-((4-(氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E/Z-((1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)(2.2.1)庚烷-2-基羰基)乙烯基)-2，3-二氯苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-羥基-3-羧基哌啶-1-基羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(S-氧代硫代嗎啉-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基苯基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基苯基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；和[3-(4-嗎啉基)苯基][2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物。藥物組合物和治療方法本發(fā)明還提供藥物組合物，它含有本發(fā)明的化合物和配制在一起的一種或多種藥學(xué)可接受的載體。該藥物組合物可特別配制成用于口服給藥的固體或液體劑型、用于非腸道注射或用于直腸給藥的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口服、直腸給藥、非腸道給藥、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、局部給藥(如使用粉末、軟膏或滴劑)、口腔給藥或作為口內(nèi)或鼻內(nèi)噴劑給人或其它動(dòng)物施用。在此使用的術(shù)語(yǔ)“非腸道”給藥指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸入。
本發(fā)明用于非腸道注射的藥物組合物包括藥學(xué)可接受的無(wú)菌水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液以及無(wú)菌粉末，這種無(wú)菌粉末用于在使用前再配制成無(wú)菌的可注射溶液或分散體。適合的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩⒅参镉?諸如橄欖油)和可注射的諸如油酸乙酯的有機(jī)酯。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性的保持可通過(guò)例如使用諸如卵磷脂的包衣物質(zhì)、通過(guò)在分散體情況下保持所需的顆粒尺寸和通過(guò)使用表面活性劑。
這些組合物還可以含有助劑，諸如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。防止微生物的作用可通過(guò)加入各種抗菌劑和抗真菌劑保證，諸如加入paraben、氯丁醇、苯酚山梨酸等。組合物中含有諸如糖、氯化鈉等等滲劑也是理想的。通過(guò)加入延遲吸收的諸如單硬脂酸鋁和明膠的試劑可延長(zhǎng)可注射藥劑的吸收。
在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，需要延緩從皮下或肌內(nèi)注射的藥物吸收。這可以通過(guò)使用水溶性差的晶體或無(wú)定形物質(zhì)的液體懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速率取決于其溶解速率，后者又可取決于晶體大小和晶型?；蛘?，通過(guò)將藥物溶解或懸浮于油載體中可實(shí)現(xiàn)非腸道給藥的藥物劑型的延遲吸收。
可注射的儲(chǔ)存劑型(depot forms)可通過(guò)藥物在諸如聚交酯-聚乙交酯(polyglycolide)的可生物降解的聚合物中形成微膠囊形式制成。依賴(lài)于藥物對(duì)聚合物的比例和使用的特定聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋出的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。還通過(guò)將藥物包埋在可與體組織相容的脂質(zhì)體或微乳滴中制備儲(chǔ)存可注射制劑。
可注射制劑的滅菌可通過(guò)例如用細(xì)菌截留過(guò)濾器過(guò)濾滅菌，或通過(guò)在可于使用前溶于或分散在無(wú)菌水或其它無(wú)菌可注射介質(zhì)中的無(wú)菌固體組合物劑型中使用滅菌劑。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類(lèi)固體劑型中，活性化合物與至少一種下面例舉的惰性的、藥學(xué)可接受的賦形劑或載體混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或(a)填料或填充劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)濕潤(rùn)劑(humectants)，諸如甘油，(d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽類(lèi)和碳酸鈉，(e)溶解抑止劑，諸如石蠟，(f)吸收加速劑，諸如季銨化合物，(g)潤(rùn)濕劑(wetting agents)，諸如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤(rùn)土粘土，和(i)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可包括緩沖劑。
類(lèi)似型式的固體組合物還可作為填料用于軟和硬的填充明膠膠囊，使用諸如乳糖和高分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。
片劑、糖衣丸劑、膠囊、丸劑和顆粒劑固體劑型的制備可使用包衣和殼，諸如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域公知的其它包衣。它們可任選含有不透明劑，并且還可含有這樣的組分，它們僅釋出活性組分，或優(yōu)選在腸道的特定部位、任選以延遲的方式釋出?？墒褂玫陌窠M分的例子包括聚合物和蠟。
活性化合物還可以是微膠囊化形式，如果適合，含有上述賦形劑的一種或多種。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物，液體劑型可含有本領(lǐng)域常用的例如水或其它溶劑的惰性稀釋劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。
除了惰性稀釋劑，口服組合物還可包括助劑，諸如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。
懸浮液，除了活性化合物，可含有懸浮劑例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠以及它們的混合物。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，它可通過(guò)將本發(fā)明的化合物和適合的諸如椰子油、聚乙二醇或栓劑蠟的非刺激性賦形劑或載體混合制備，這些賦形劑或載體在室溫為固體但在體溫是液體，從而在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放出活性化合物。
本發(fā)明的化合物還可以脂質(zhì)體的形式給藥。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。由分散在含水介質(zhì)中的單或多層水合液體晶體形成脂質(zhì)體。任何無(wú)毒、生理學(xué)可接受的并且可代謝的能形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)均可使用。所述的脂質(zhì)體形式的組合物除了本發(fā)明化合物外可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是天然和人工合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。例如，參見(jiàn)Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)，p.33 et seq。
本發(fā)明化合物可以衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受鹽的形式使用。“藥學(xué)可接受的鹽”指那些在合理的醫(yī)學(xué)判定范圍內(nèi)適用于與人體和低等動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等的鹽，并且與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配。藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661et seq.中詳細(xì)描述的藥學(xué)可接受的鹽。鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和提純期間就地制備，或另外通過(guò)一個(gè)游離堿官能團(tuán)與適合的酸的反應(yīng)來(lái)制備。代表性的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。并且，堿性含氮基團(tuán)可被季銨化，使用諸如低級(jí)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基溴化物等試劑。從而得到水或油溶性或分散性產(chǎn)物?？捎糜谛纬伤帉W(xué)可接受酸加成鹽的酸的例子包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的無(wú)機(jī)酸和諸如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸的有機(jī)酸。
也可在通過(guò)含羧酸的部分與適合的堿反應(yīng)最終分離和提純本發(fā)明化合物期間就地制備堿的加成鹽，所述的堿是諸如藥學(xué)可接收的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或羧酸部分與氨或有機(jī)的伯、仲或叔胺反應(yīng)生成的堿。藥學(xué)可接收的堿的加成鹽包括基于堿金屬或堿土金屬——諸如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂——的陽(yáng)離子和鋁鹽等，以及無(wú)毒的季銨和胺陽(yáng)離子——包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其它代表性的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
用于本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括粉劑、噴劑、軟膏劑和吸入劑。在無(wú)菌條件下將活性化合物與藥學(xué)可接收的載體和任何需要的防腐劑、緩沖劑或可能需要的推進(jìn)劑混合。本發(fā)明的范圍中還涉及用于眼睛的配制品，眼軟膏、粉劑和溶液。
在本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平是可變的，從而對(duì)于特定的患者、組合物和給藥形式得到足以達(dá)到治療響應(yīng)所需的活性化合物的量。選擇的劑量水平取決于特定化合物的活性、給藥途徑、要治療的病癥的嚴(yán)重程度和被治療患者的病癥以及用藥史。但是，先以低于達(dá)到所期治療效果的需要?jiǎng)┝渴┯没衔锊⒅饾u增加劑量直到達(dá)到所期效果，這屬于本領(lǐng)域的基本技術(shù)。
通常給哺乳動(dòng)物患者口服或靜脈給藥的劑量是每公斤體重每天約0.1-50mg，更優(yōu)選約5-20mg活性化合物。如果需要，有效的日劑量可以分為多個(gè)給藥劑量，例如每天2-4劑。本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明的化合物和制備方法可參照下文的合成路線(xiàn)得以更好地理解，這些合成路線(xiàn)例證了可制備本發(fā)明化合物的方法。
路線(xiàn)1 路線(xiàn)1描述了經(jīng)醛中間體2合成典型的肉桂酰胺取代的二芳基硫化物4。醛2通過(guò)苯硫酚(例如2，4-二氯苯硫酚，2-溴苯硫酚等)和鹵代苯甲醛衍生物1(例如2-氯苯甲醛、3-氯，4-氟苯甲醛等)在堿(例如碳酸鈉、三乙胺等)和極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)存在下反應(yīng)制備。使用醋酸酯當(dāng)量(例如，馬來(lái)酸、三乙氧基膦?；姿狨サ?在適合的堿和溶劑存在下，醛基被同系化成相應(yīng)的肉桂酸3。在一些情況下，可能需要水解中間體酯(例如使用氫氧化鈉在醇中)?；罨峄?例如使用亞硫酰氯或二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺等)并與伯或仲胺(例如6-氨基己醇、吡咯烷酮-3-丙基胺等)反應(yīng)得到需要的類(lèi)似物4。在一種變型中，鹵-苯乙酮可代替苯甲醛2；得到的肉桂酰胺4在3-位被甲基取代。
路線(xiàn)2
或者，這些偶合步驟的順序可以顛倒(路線(xiàn)2)。取代的鹵代肉桂酸5(例如3-氯-2-硝基肉桂酸等)可與伯或仲胺(例如N-乙?；哙旱?如上所述進(jìn)行偶合得到相應(yīng)的酰胺6。鹵-基團(tuán)隨后可被取代的苯硫酚在堿存在下置換，得到產(chǎn)物7。
路線(xiàn)3 在此所述的許多化合物可由如中間體8的芐醇制備(路線(xiàn)3)。醇部分的活化(例如，使用三溴化磷或甲磺酰氯和鹵化鋰在二甲基甲酰胺中)和被伯或仲胺(例如嗎啉、N-甲?；哙旱?的置換提供了具有與9相關(guān)的結(jié)構(gòu)的類(lèi)似物?；蛘撸伎裳趸?例如使用TPAP或PCC等)得到醛10。
路線(xiàn)4 如13的肉桂酰胺可由鹵取代的衍生物11通過(guò)鈀中介的[例如，使用四(對(duì)甲苯基膦)鈀(O)、Pd2(dba)3等]與丙烯酰胺衍生物12的偶合制備(路線(xiàn)4)。在類(lèi)似的方法中，如16的苯氨基-肉桂酰胺可通過(guò)鈀中介的胺15和鹵-肉桂酰胺14的偶合制備。
路線(xiàn)5 在一些情況下，在芳環(huán)上的官能團(tuán)可通過(guò)制備新的類(lèi)似物改變(路線(xiàn)5)。例如，如17的化合物中的硝基可被還原(例如，用氯化錫(II)或通過(guò)催化氫化等)成相應(yīng)的胺18。這種胺本身隨后可轉(zhuǎn)化成鹵素，例如通過(guò)使用亞硝酸或亞硝酸叔丁酯在諸如溴化銅的金屬鹵化物存在下重氮化得到類(lèi)似物19。
路線(xiàn)6 還可以根據(jù)“顛倒”思想合成肉桂酰胺取代的二芳基硫化物(路線(xiàn)6)。因此，例如如上述路線(xiàn)1制備的化合物20可通過(guò)用堿(例如，叔丁醇鉀等)處理脫保護(hù)得到硫醇鹽陰離子21，它可以與活化的鹵代芳烴(例如，2，3-二氯苯甲醛、3-氯，4-氟苯甲醛等)反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物22?；蛘呦嗤牧虼见}陰離子可與非活化的芳基鹵化物(例如芳基溴化物或芳基碘化物)采用金屬催化的烏爾曼偶合方法(例如，使用鈀或鎳催化劑)偶合得到產(chǎn)物23。
制備二芳基硫化物肉桂酰胺的另一種方法如路線(xiàn)7所示，其中通過(guò)將適當(dāng)保護(hù)的芳基硫酚28與活化的肉桂酸酯27偶合形成二芳基硫化物。取代的苯酚24可被溴化得到溴苯酚25。溴化物25與適合的諸如丙烯酸甲酯的烯屬反應(yīng)物的Heck-型偶合可由鈀催化劑催化，生成肉桂酸酯26。然后活化苯酚進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)，例如通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的triflate 27。需要的被保護(hù)的硫酚28可通過(guò)XXX方法制備(Tetrahedron Lett.1994，35，3221-3224)，通過(guò)在鈀催化下用三異丙基甲硅烷基硫醇偶合芳基鹵化物或triflate。然后，兩個(gè)反應(yīng)物27和28在例如氟化銫的氟源存在下反應(yīng)得到二芳基硫化物肉桂酸酯29。通過(guò)諸如鋰或鈉的氫氧化物的堿性介質(zhì)在水-THF中進(jìn)行水解，得到的酸30在標(biāo)準(zhǔn)的形成酰胺鍵的條件下(例如EDC、HOBt)偶合胺得到酰胺31。
路線(xiàn)7 制備有兩個(gè)芳硫基的肉桂酰胺的方法如路線(xiàn)8所示?？蓮氖袌?chǎng)購(gòu)得的二氟肉桂酸32使用標(biāo)準(zhǔn)條件與胺偶合，所衍生的酰胺33與過(guò)量的芳基硫酚反應(yīng)得到二硫化物34。
路線(xiàn)8 在抑制劑的肉桂酰胺部分上有三氟甲基的化合物可通過(guò)路線(xiàn)9所示的方法制備。根據(jù)XXX(Ref)的方法，在1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁炔和2-甲基呋喃之間的Diels-Alder反應(yīng)生成了雙環(huán)醚35，它與路易斯酸(例如三氟化硼醚合物)重排得到苯酚36。隨后，通過(guò)溴化繼而與二甲基亞砜反應(yīng)將甲基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛37。使用類(lèi)似于上述路線(xiàn)1的方法，活化苯酚并與硫醇在堿性條件下縮合，得到二芳基硫化物醛38，通過(guò)前述方法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為肉桂酰胺39。
路線(xiàn)9 有多個(gè)復(fù)雜取代的哌啶酰胺的肉桂酰胺可通過(guò)路線(xiàn)10和11所述的方法制備。肉桂酸40與螺乙內(nèi)酰脲哌啶41偶合，衍生的酰胺42先與活化試劑(例如二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate))，然后水解形成氨基酸43。衍生的氨基隨后進(jìn)一步反應(yīng)，例如與酸酐或酰基氯反應(yīng)，生成酰胺44。
路線(xiàn)10 可如路線(xiàn)11所示，通過(guò)將哌啶酮45與肉桂酸40偶合得到哌啶酰胺的其它衍生物。標(biāo)準(zhǔn)的偶合條件產(chǎn)生酰胺46，將其先還原成相應(yīng)的醇，然后水解得到羥基酸47。
路線(xiàn)11 本發(fā)明還包括如路線(xiàn)12所示使用標(biāo)準(zhǔn)的偶合和水解方法在肉桂酰胺48的羧酸基上偶合胺衍生的化合物或氨基酸衍生物(諸如氨基酯)衍生得到的化合物。因此，直接由胺偶合反應(yīng)生成酰胺49。氨基酸酯偶合到48，衍生的酯水解得到相應(yīng)的酸50。
路線(xiàn)12 有取代的哌嗪(或高哌嗪)肉桂酰胺的抑制劑可通過(guò)路線(xiàn)13描述的方法制備。所述的方法可用于制備哌嗪酰胺51。然后仲胺51作為離析物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的偶合反應(yīng)用于制備酰胺52?；蛘?，用標(biāo)準(zhǔn)的還原烷基化方法(例如，在諸如三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑存在下與醛縮合)可將51轉(zhuǎn)化為叔胺53。
路線(xiàn)13 路線(xiàn)14描述了制備硫化物的芳基部分有氨基取代的類(lèi)似物的方法。中間體triflate 27在堿催化下與鹵取代的苯硫酚54(X＝Br，Cl，OTf，OTs)反應(yīng)生成硫化物衍生物55。然后使用Buchwald的方法(Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.，J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722-9723)用胺取代鹵素或活化的羥基?？墒褂妙?lèi)似的過(guò)渡金屬催化的反應(yīng)，例如Hartwig方法{Hamann，B.C.；Hartwig，J.F.J.Am.Chem.Soc.1998，120，7369-7370}。NR3R4基可構(gòu)成環(huán)或非環(huán)基團(tuán)，任選被其它可提高化合物活性的官能團(tuán)取代，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的其它合成轉(zhuǎn)化。例如，酯基可水解成相應(yīng)的羧酸或酰胺。衍生的苯氨基硫化物然后可進(jìn)行如上所述的處理制備肉桂酰胺56。
路線(xiàn)14 實(shí)施例聯(lián)系下列實(shí)施例可更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，這些實(shí)施例旨在用于舉例說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(2，4-二氯苯基)[2-(E-((6-羥基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例1A2-[(2，4-二氯苯基)硫基]苯甲醛在攪拌下的2，4-二氯苯硫酚(2.0g，11.2mmol)在25ml無(wú)水DMF中的溶液中加入碳酸鉀(3.09g，22.4mmol)，然后加入2-氯苯甲醛(1.26ml，11.3mmol)。隨后將混合物在氮?dú)鈿夥障略?0℃加熱5小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在乙醚和水之間分配。水層用乙醚萃取1次，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空下濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠急驟色譜(flash chromatography)提純，用5-10％乙醚/己烷洗脫，得到2.62g(9.25mmol，83％)所要的醛，為無(wú)色的油狀物，它在室溫放置緩慢固化。
實(shí)施例1B反式-2-[(2，4-二氯苯基)硫基]肉桂酸實(shí)施例1A的醛(1.50g，5.3mmol)、丙二酸(1.21g，11.6mmol)、哌啶(78.6μl，0.80mmol)在8.0ml無(wú)水吡啶中的混合物在110℃加熱2小時(shí)。在此期間停止氣體放出。然后在真空下除去吡啶。隨后在攪拌下加入水和3N鹽酸水溶液。繼而通過(guò)過(guò)濾收集所要的肉桂酸，用冷水洗滌，在真空下干燥過(guò)夜，得到1.56g(4.8mmol，91％)白色固體。
實(shí)施例1C(2，4-二氯苯基)[2-(E-((6-羥基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例1B的酸(284mg，0.87mmol)在5ml二氯甲烷中的懸浮液與(COCl2)(84μl，0.97mmol)和1滴DMF在氮?dú)鈿夥障乱黄饠嚢?0分鐘。然后在真空下除去溶劑。殘留物(COCl2)用苯(2×)在真空下除去。在另一個(gè)燒瓶種，預(yù)先加入了在2.0ml CH2Cl2中的6-氨基-1-己醇(12mg，0.10mmol)、Hunig氏堿(22.8μl，0.13mmol)和DMAP(1.1mg，0.008mmol)，然后將在1.0ml CH2Cl2中的酰氯(30mg，0.087mmol)緩慢滴入。30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入3N HCl，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用制備TLC純化，得到21.0mg(90％)標(biāo)題化合物，是無(wú)色油。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.31-1.48(m，4H)，1.48-1.70(m，4H)，3.37(q，J＝6.7Hz，2H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，5.63(brs，1H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，6.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.31-7.49(m，4H)，7.65(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，7.99(d，J＝15.9Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+NH4)+在m/z441，443，445.
實(shí)施例2(2，4-二氯苯基)[2-(E-((3-(1-咪唑基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-(3-氨基丙基)咪唑代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1C所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.88(p，J＝7.7Hz，2H)，3.11(q，J＝7.7Hz，2H)，3.97(t，J＝7.7Hz，2H)，6.63(d，J＝15.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝0.9Hz，1H)，7.17(d，J＝0.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.46-7.65(m，4H)，7.72(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(d，J＝15.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(t，J＝5.9Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)-在m/z448，450，452.C21H12N3O1Cl2S1·0.87H2O的分析計(jì)算值C，56.30；H，4.67；N，9.38.實(shí)驗(yàn)值C，56.30；H，4.56；N，9.27.
實(shí)施例3(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((2-羥基乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用乙醇胺代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.57(q，J＝7.65Hz，2H)，3.71(q，J＝7.65Hz，2H)，6.06(brs，1H)，6.40(d，J＝15.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.49-7.60(m，1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z402，404，406，408.C17H14N1O2Cl3S1·0.25H2O的分析計(jì)算值C，50.14；H，3.59；N，3.44.實(shí)驗(yàn)值C，50.16；H，3.62；N，3.29.
實(shí)施例4(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((6-羥基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(m，4H)，1.58(m，4H)，3.40(q，J＝6.7Hz，2H)，3.65(brm，2H)，5.60(brt，1H)，6.35(d，J＝15.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.49-7.60(m，1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z458，460，462，464.C21H22N1O2Cl3S1·0.27H2O的分析計(jì)算值C，54.39；H，4.90；N，3.02.實(shí)驗(yàn)值C，54.40；H，4.85；N，2.71.
實(shí)施例5(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((二-(2-羥基乙基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用二乙醇胺代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.99(brs，2H)，3.67(brm，4H)，3.88(t，J＝5.1Hz，2H)，3.94(t，J＝5.1Hz，2H)，6.94(d，J＝15.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21-7.32(m，3H)，7.50-7.54(m，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝15.3Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z446，448，450，452.C19H18N1O3Cl3S1·1.09H2O的分析計(jì)算值C，48.93；H，4.36；N，3.00.實(shí)驗(yàn)值C，48.88；H，4.00；N，3.01.
實(shí)施例6(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.74(qu，J＝6.0Hz，2H)，2.09(qu，J＝7.5Hz，2H)，2.45(t，J＝8.25Hz，2H)，3.33(q，J＝6.0Hz，2H)，3.42(q，J＝8.25Hz，4H)，6.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.30(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z483，485，487，489.C22H21N2O2Cl3S1·0.57H2O的分析計(jì)算值C，53.48；H，4.52；N，5.67.實(shí)驗(yàn)值C，53.49；H，4.60；N，5.65.
實(shí)施例7(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用嗎啉代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.59-3.80(m，8H)，6.83(d，J＝15.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.32(m，3H)，7.49-7.53(m，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝15.6Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z428，430，432，434.C19H16N1O2Cl3S1·0.46H2O的分析計(jì)算值C，52.22；H，3.90；N，3.20.實(shí)驗(yàn)值C，52.20；H，3.76；N，3.12.
實(shí)施例8(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-甲基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.37(s，3H)，2.51(brm，4H)，3.63-3.87(brm，4H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.27(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.52(t，J＝0.9Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z441，443，445，447.C20H19N2O1Cl3S1·0.45H2O的分析計(jì)算值C，53.39；H，4.46；N，6.23.實(shí)驗(yàn)值C，53.37；H，4.46；N，6.07.
實(shí)施例9(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-乙?；哙捍?-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(s，3H)，3.50-3.58(m，2H)，3.58-3.85(m，6H)，6.85(d，J＝15.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝15.3Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)-在m/z486，488，490，492.C21H19N2O2Cl3S1·0.85H2O的分析計(jì)算值C，51.99；H，4.30；N，5.77.實(shí)驗(yàn)值C，52.03；H，4.27；N，5.67.
實(shí)施例10(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(2-吡啶基)哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.59(brm，2H)，3.69(brm，2H)，3.78(brm，2H)，3.86(brm，2H)，6.64-6.72(m，2H)，6.90(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.31(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19-8.24(m，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z504，506，508，510.C24H20N3O1Cl3S1的分析計(jì)算值C，57.10；H，3.99；N，8.32.實(shí)驗(yàn)值C，57.12；H，4.06；N，8.29.
實(shí)施例11(2-(羥基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-巰基苯甲醇代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用嗎啉代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.50-3.62(brm，6H)，3.65-3.74(brm，2H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，5.33(t，J＝5.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝15.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝15.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.55(dd.J＝2.1，7.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z390，392.C20H20N1O3Cl1S1·0.09H2O的分析計(jì)算值C，61.35；H，5.20；N，3.58.實(shí)驗(yàn)值C，61.37；H，5.48；N，3.81.
實(shí)施例12(2-二溴苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用嗎啉代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.50-3.66(brm，6H)，3.66-3.79(brm，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.8，12.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.8，6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.8，8.7Hz，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z438，440，442.
實(shí)施例13(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-羥基乙基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.85-3.20(brm，6H)，3.84-4.19(m，6H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.38(m，3H)，7.50-7.56(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.60(d.J＝15.3Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z471，473，475，477.
實(shí)施例14(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羥基乙氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.73(brm，6H)，3.58-3.68(m，2H)，3.68-4.00(m，8H)，6.84(d，J＝15.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.34(m，3H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝15.3Hz，1H)，7.58-7.65(重疊d，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z515，517，519，521.
實(shí)施例15(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(羥基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用3-羥基甲基哌啶代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.07(d，J＝17.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(brs，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd7.7，1.5，1H)，7.06(dd，J＝8.1，2.9，1H)，4.57(m，1H)，4.45(m，1H)，4.16(brm，2H)，1.2-1.8(m，8H).C21H21N1O2S1Br1Cl1的HRMS計(jì)算值466.0243. 觀(guān)測(cè)值466.0247.
實(shí)施例16(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-(羥基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用2-羥基甲基哌啶代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.03(m，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.30-7.45(m，4H)，7.23(m，1H)，7.07(m，1H)，4.79(m，2H)，4.61(m，2H)，4.10(m，1H)，1.50(m，6H).C21H21N1O2S1Br1Cl1的HRMS計(jì)算值466.0243. 觀(guān)測(cè)值466.0247.
實(shí)施例17(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用3-乙酰氨基吡咯烷代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(m，1H)，8.07(dd，J＝9.8，1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(dd.J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.25-7.47(m，4H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，3.45-4.34(m，6H)，2.02(m，2H)，1.81(apd，J＝1.4Hz，1H).C21H20N2O2S1Br1Cl1的HRMS計(jì)算值479.0196. 觀(guān)測(cè)值479.0183.
實(shí)施例18(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用4-羥基哌啶代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.08(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.44(apd d，J＝7.5.1.4Hz，2H)，7.40(apd，J＝3.7Hz，2H)，7.34(dt，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.5，1.7Hz1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76(brs，1H)，4.01(m，2H)，3.72(m，1H)，3.12(m，1H)，1.75(m，2H)，1.32(m，2H).C20H19N1O2S1Br1Cl1的HRMS計(jì)算值452.0087. 觀(guān)測(cè)值452.0076.
實(shí)施例19(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用哌啶代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.08(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.44(apdd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.39(apd.J＝4.8Hz，2H)，7.34(dt，J＝7.5，1.6，1H)，7.24(dd，J＝7.5，1.7，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，3.65(brm，2H)，3.53(brm，2H)，1.62(brm，2H)，1.50(brm，4H).C20H19N1O1S1Br1Cl1的HRMS計(jì)算值436.0130. 觀(guān)測(cè)值436.0122.
實(shí)施例20(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用3-哌啶甲酸代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44-1.68(brm，1H)，1.68-2.00(brm，2H)，2.51-2.67(brm，1H)，3.13-3.37(brm，1H)，3.80-4.12(brm，1H)，4.30-5.00(brm，3H)，6.86(d，J＝15.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，1H)，7.60(brd，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z470，472，474，476.
實(shí)施例21(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用六氫異煙酸代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.68-1.85(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.60-2.72(m，1H)，2.90-3.13(brm，1H)，3.17-3.38(brm，1H)，3.93-4.12(brm，1H)，4.38-4.59(brm，1H)，6.86(d，J＝15.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.28(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.56(d，J＝15.3Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z470，472，474，476.
實(shí)施例22(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基高哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用4-乙?；哌哙捍?-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(m，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.24-7.51(m，5H)，7.05(m，1H).339-3.77(m，8H)，1.97(m，3H)，1.68(m，2H).C22H22N2O2S1Br1Cl1的HRMS計(jì)算值493.0352.
觀(guān)測(cè)值493.0352.
實(shí)施例23(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((硫代嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用硫嗎啉代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.31-7.48(m，4H)，7.36(m，1H)，7.26(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.05(dJ＝8.1Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.82(m，2H)，2.62(m，4H).C19H17N1O1S2Br1Cl1的HRMS計(jì)算值455.9681. 觀(guān)測(cè)值455.9676.
實(shí)施例24(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-(1-苯并咪唑-2-酮基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用4-(1-苯并咪唑-2-酮基)哌啶代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.48(aps，2H)，7.44(dt，J＝7.5，1.2，1H)，7.34(dt，J＝7.6，1.6，1H)，7.26(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.06(d，J＝8.1，1H)，6.97(apd，J＝2.6，3H)，4.64(m，1H)，4.48(m，2H)，2.79(m，2H)，2.29(m，2H)，1.78(m，2H).C27H23N3O2S1Br1Cl1的HRMS計(jì)算值568.0461. 觀(guān)測(cè)值568.0477
實(shí)施例25(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-四氫異喹啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用四氫異喹啉代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.43(dd，J＝7.5，1.3Hz，2H)，7.34(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.27(d7.7Hz，1H)，7.19(m，4H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.72(s，1H)，3.95(t，J＝5.9Hz，1H)，3.78(t，J＝5.7Hz，1H)，2.89(t，J＝5.3Hz，1H)，2.83(t，J＝3.7，1H).C24H19N1O2S1Br1Cl1的HRMS計(jì)算值484.0138. 觀(guān)測(cè)值484.0128.
實(shí)施例26(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-乙?；哙捍?-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)；7.63(d，J＝15.4Hz.1H)；7.51(d，J＝6.8Hz，1H)；7.41-7.33(m，3H)；7.28(m，1H)；6.83(d，J＝15.4Hz，1H)；6.79(d，J＝6.8Hz，1H)；3.80-3.60(m，6H)；3.57-3.50(m，2H)；2.34(s，3H)；2.14(s，3H).MS(ESI)m/z919(2M+Na)+，897(2M+H)+，471(M+Na)+，449(M+H)+.
實(shí)施例27(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用嗎啉代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)；7.63(d，J＝14.0Hz，1H)；7.52(d，J＝7.6Hz，1H)；7.40-7.30(m，3H)；7.28(m，1H)；6.87(d，J＝14.0Hz，1H)；6.84(d，J＝7.6Hz，1H)；3.73(brs，8H)；2.34(s，3H).MS(ESI)m/z837(2M+Na)+，815(2M+H)-，408(M+H)+.
實(shí)施例28(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(1-嗎啉基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用2-(1-嗎啉基)乙胺代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)；7.56(d，J＝15.8Hz，1H)；7.50(d，J＝8.1Hz，1H)；7.40-7.32(m，3H)；7.28(m，1H)；6.79(d，J＝15.8Hz，1H)；6.40(d，J＝8.1Hz，1H)；3.75(t，J＝4.6Hz，4H)；3.51(q，J＝5.5Hz，2H)，2.57(t，J＝5.8Hz，2H)；2.55-2.48(m，4H)；2.34(s，3H).MS(ESI)m/z923(2M+Na)+，473(M+Na)+，451(M+H)+.
實(shí)施例29(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用4-苯基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(s，1H)；7.64(d，J＝16.0Hz，1H)；7.51(d，J＝8.2Hz，1H)；7.40-7.27(m，6H)；6.98-6.90(m，4H)；6.80(d，J＝8.2Hz，1H)；3.88(brs，4H)；2.23(brs，4H)；2.34(s，3H).MS(ESI)m/z987(2M+Na)+，965(2M+H)+，505(M+Na)+，483(M+H)+，451.
實(shí)施例30(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(吡咯烷-2-酮基)丙胺代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)；7.53(d，J＝15.6Hz，1H)；7.49(d，J＝7.2Hz，1H)；7.40-7.33(m，3H)；7.14(m，1H)；6.80(d，J＝8.2Hz，1H)；6.43(d，J＝15.6Hz，1H)；3.41(m，4H)；3.32(q，J＝6.1Hz，2H)；2.43(t，J＝6.6Hz，2H)；2.34(s，3H)，2.08(m，2H)，1.75(m，2H).MS(ESI)m/z947(2M+Na)+，925(2M+H)+，485(M+Na)+，463(M+H)+，實(shí)施例31(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用環(huán)丙胺代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)；7.56(d，J＝15.4Hz，1H)；7.50(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40-7.30(m，3H)；7.28(m，1H)；6.88(d，J＝8.4Hz，1H)；6.30(d，J＝15.4Hz，1H)；5.70(brs，1H)，2.95(m，1H)；2.34(s，3H)；0.85(m，2H)；0.57(m，2H).MS(ESI)m/z777(2M+Na)+，755(2M+H)+，400(M+Na)+，378(M+H)+.
實(shí)施例32(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例32A1-氯-2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯在攪拌下的、在室溫的反式-4-氯-3-硝基肉桂酸(1.50g，6.59mmol)和1-乙?；哙?0.89g，6.94mmol)在20ml DMF中的溶液中加入EDAC(1.4g，7.30mmol)。然后混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC指示酸完全消耗。隨后加入水以結(jié)束反應(yīng)，沉淀出產(chǎn)物。之后用過(guò)濾收集肉桂酰胺，用冷水洗滌。淺黃色產(chǎn)物在40℃的真空爐中干燥過(guò)夜，得到2.04g(6.03mmol，91.6％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例32B(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌下的、實(shí)施例32A得到的4-氯-3-硝基肉桂酰胺(275mg，0.814mmol)在1.0ml DMF中的溶液中加入碳酸鉀(169mg，1.22mmol)，然后滴加入2，4-二氯苯硫酚(146mg，0.815mmol)。隨后將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。用TLC指示反應(yīng)的完成。然后加入水沉淀產(chǎn)物。過(guò)濾，用冷水洗滌，在真空爐中干燥，得到350mg(0.728mmol，89％)標(biāo)題化合物，是淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.05(s，3H)，3.42-3.50(brm，4H).3.50-3.64(brm，2H)，3.64-3.79(brm，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝15.3Hz.1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J 2.7Hz，1H)，8.69(d，J 8Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z497，499，501.C21H19N3O4Cl2S1·0.82H2O的分析計(jì)算值C，50.94；H，4.20；N，8.49.實(shí)驗(yàn)值C，50.91；H，4.21；N，8.69.
實(shí)施例33(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替1-乙?；哙?，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.64(p，J＝7.1Hz，2H)，1.91(p，J＝7.5Hz，2H)，2.21(t，J＝8.3Hz，2H)，3.15(q，J＝6.3Hz，2H)，3.21(dd，J＝9.9，17.7Hz，2H)，3.32(重疊 t，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(t，J＝6.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z494，496.
實(shí)施例34(2，3-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，3-二氯苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32B所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.42-3.50(brm，4H)，3.50-3.64(brm，2H)，3.64-3.79(brm，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.65Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，8.69(d，J＝1.8Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z497，499，501.
實(shí)施例35(4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.68(brm，1H)，3.74(brm，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(d，J＝15.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z507，509.
實(shí)施例36(4-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用對(duì)甲苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，2.39(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.68(brm，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝15.0Hz，1H)，7.53(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+NH4)+在m/z443.
實(shí)施例37(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用哌嗪羧酸叔丁酯代替1-乙?；哙海脤?shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.42(s，9H)，3.36(重疊m，4H)，3.55(brm，2H)，3.70(brm，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z538，540，542.
實(shí)施例38(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(2-呋喃甲?；驶?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例38A(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E((哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物三氟乙酸鹽將實(shí)施例37的化合物(100mg，0.186mmol)溶解在0.5ml純?nèi)宜?TFA)中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)。然后在真空下除去TFA，得到標(biāo)題化合物(105mg)，黃色固體。
實(shí)施例38B(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(2-呋喃甲?；驶?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌下的、實(shí)施例38A得到的哌嗪TFA鹽(35mg，0.067mmol)在2.0ml CH2Cl2中的溶液中加入Et3N(23μl，0.17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.0mg，0.0082mmol)和呋喃甲酰氯(8.0μl，0.080mmol)。然后在除去溶劑前，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。粗產(chǎn)物的提純使用Gilson HPLC系統(tǒng)，YMC C-18柱，75×30mm I.D.，S-5μM，120埃，25ml/min的流速，λ＝214，245nm；移動(dòng)相A，0.05MNH4Oac，和B，GH3CN；B在20分鐘內(nèi)的線(xiàn)性梯度為20-100％，得到標(biāo)題化合物(24mg，67％)，淺黃色粉末。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.62-3.87(brm，8H)，6.66(q，J＝2.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(d，J＝3.3Hz，1H)，7.44(d，J＝15.3Hz，1H)，7.56(d，J＝15.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.1，12.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z532，534，536.
實(shí)施例39(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用甲磺酰氯代替呋喃甲酰氯，用實(shí)施例38B所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.90(s，3H)，3.25(brm，4H)，3.68(brm，2H)，3.83(brm，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+在m/z516，518，520.
實(shí)施例40(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氯-N，N-二乙基乙酰胺代替呋喃甲酰氯，用實(shí)施例38B所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(t.J＝7.2Hz，3H)，2.46(brm，4H)，3.16(s，2H)，3.24(q，J＝7.2Hz，2H)，3.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.56(brm，2H)，3.69(brm，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝15.3Hz，1H)，7.52(d，J＝15.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.67(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI)(M+NH4)+在m/z573，575，577.
實(shí)施例41(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N，N-二乙基氨基甲酰氯代替呋喃甲酰氯，用實(shí)施例38B所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.06(t，J＝6.9Hz，6H)，3.12(brm，4H)，3.15(q，J＝6.9Hz，4H)，3.58(brm，2H)，3.72(brm，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.68(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z537，539，541.
實(shí)施例42(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用CH3CN代替CH2Cl2作為溶劑，用溴乙酸叔丁酯代替呋喃甲酰氯，用實(shí)施例38B所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(s，9H)，2.70(brm，4H)，3.21(s，2H)，3.74(brm，2H)，3.82(brm，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(d，J＝15.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝15.0Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，8.43(brd，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z552，554，556.
實(shí)施例43(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例43A(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物用乙基草酰氯代替呋喃甲酰氯，用實(shí)施例38B所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例43B(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌下的、實(shí)施例43A得到的乙酯(40mg，0.074mmol)在2ml乙醇中的溶液中加入飽和的LiOH(0.25ml)。然后將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后向混合物中加入水(2ml)，然后用濃HCl酸化至pH＝2。過(guò)濾收集沉淀，用冷水洗滌，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(30mg，79％)，淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.52(brm，4H)，3.62(brm，2H)，3.76(brm，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝15.3Hz，1H)，7.56(d，J＝15.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.70(brd，1H).MS(APCI)(M-COO)+在m/z466，468，470.
實(shí)施例44(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例42的化合物代替實(shí)施例37的化合物，用實(shí)施例38A所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.14(s，2H)，3.40(重疊brm，4H)，3.44(brm，1H)，3.51(brm，1H)，3.57(brm，1H)，3.71(brm，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z496，498，500.
實(shí)施例45(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用鄰甲苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.03(s，3H)，2.29(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.53(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.67(brm，1H)，3.83(brm，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝15.0Hz，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.63(d，J＝6.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z426.
實(shí)施例46(2-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氯苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.68(brm，1H)，3.73(brm，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.54(d，J＝15.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z446，448，450.
實(shí)施例47(2-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氨基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.68(brm，1H)，3.74(brm，1H)，5.58(s，2H)，6.65(td，J＝1.5，15.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝1.5，8.7Hz.1H)，7.00(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.27(t，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.53(d，J＝15.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z427.
實(shí)施例48(2-羥基甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-巰基苯甲醇代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.03(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.67(brm，1H)，3.73(brm，1H)，4.53(d，J＝5.7Hz，1H)，5.34(t，J＝5.7Hz，1H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝15.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝15.3Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z459.
實(shí)施例49(2-乙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-乙基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.01(t，J＝7.65Hz，3H)，2.04(s，3H)，2.69(q，J＝7.65Hz，2H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.59(brm，1H)，3.67(brm，1H)，3.73(brm，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.50-7.61(m，3H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+Cl)-在m/z474，476.
實(shí)施例50(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-異丙基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.05(d，J＝6.9Hz，6H)，2.04(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.67(brm，1H)，3.72(brm，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.52(d，J＝15.3Hz，1H)，7.56-7.73(m，2H)，7.90(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)-在m/z471.C24H27N3O4S1·0.21H2O的分析計(jì)算值C，63.03；H，5.96；N，9.13.實(shí)驗(yàn)值C，63.03；H，6.04；N，9.19.
實(shí)施例51(2-叔丁基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-叔丁基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。淺黃色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.04(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.67(brm，1H)，3.73(brm，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.50(d，J＝15.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z485.
實(shí)施例52(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)2-丙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例52A3’-氯-4’-[(2-氯苯基)硫基]苯乙酮用2-氯苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4’-氟-3’-氯苯乙酮代替2-氯苯甲醛，用實(shí)施例1A所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例52B(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-(1-乙氧基羰基)-2-丙烯基)苯基]硫化物在攪拌的、氮?dú)鈿夥障碌腘aH(在礦物油中，60％，121mg，3.03mmol)在20ml無(wú)水THF中的懸浮液中滴加膦酰醋酸三乙酯(triethyl phosphonoacetate)。20分鐘后，將在THF(5ml)中的實(shí)施例52A的苯乙酮(600mg，2.02mmol)一次加入。得到的澄清溶液隨后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后停止反應(yīng)，蒸出大部分溶劑，殘留物在EtOAc(2×20ml)和水之間分配。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物的提純使用硅膠急驟柱色譜，用在己烷中的5-10％Et2O洗脫，得到肉桂酸酯的(E)-異構(gòu)體(500mg，68％)，白色固體。
實(shí)施例52C(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-(1-羧基)-2-丙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例52B的肉桂酸酯(500mg，1.37mmol)在5ml EtOH/THF(4∶1)中的混合物與飽和的LiOH溶液(0.50ml)在50℃一起攪拌2小時(shí)。然后用3N的HCl酸化混合物，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(450mg，97％)，白色固體。
實(shí)施例52D(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)2-丙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例52C的肉桂酸，采用實(shí)施例1C的方法，用1-乙酰基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，制備標(biāo)題化合物。白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.10-2.20(m，3H)，2.25(s，3H)，3.40-3.80(m，8H)，6.28(s，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-7.36(m，4H)，7.46-7.56(m，2H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z466，468，470.
實(shí)施例53(2-(1-嗎啉基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例53A(2-(1-溴甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的實(shí)施例11的苯甲醇(195mg，0.32mmol)在2.0ml無(wú)水DMF中的溶液中加入LiBr(48mg，0.35mmol).然后在冰-水浴中冷卻混合物，緩慢滴加PBr3(60μl，0.40mmol)。然后移去冰浴，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后加入水，然后將混合物在EtOAc和NaHCO3水溶液之間分配。水層用EtOAc萃取1次。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物溴化物(230mg)直接用于烷基化，無(wú)需提純。
實(shí)施例53B(2-(1-嗎啉基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的、嗎啉(10μl，0.11mmol)在0.5mlCH3CN中的溶液中加入Hunig氏堿(23.7μl，0.14mmol)，然后加入溴化物(40mg，0.091mmol)。然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后除去溶劑，粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到標(biāo)題化合物，白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.33(brt，4H)，3.45(brt，4H)，3.50-3.65(m，6H)，3.56(s，2H)，3.65-3.80(brm，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝15.3Hz，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.46(td，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z459，461.
實(shí)施例54(2-(4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基-5-甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-胡椒基哌嗪代替嗎啉，采用實(shí)施例53B的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.13-2.40(brm，8H)，3.28(s，2H)，3.49-3.64(brm，6H)，3.54(s，2H)，3.70(brm，2H)，5.97(s，2H)，6.69(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.38-7.50(m，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z592，594.
實(shí)施例55(2-(4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-異丙基-1-哌嗪乙酰胺代替嗎啉，采用實(shí)施例53B的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.04(d，J＝6.3Hz，6H)，2.20-2.42(brm，8H)，2.78(s，2H)，3.47-3.64(brm，6H)，3.56(s，2H)，3.64-3.76(brm，2H)，3.85(qd，J＝6.3，8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45(td，J＝2.7，6.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)-在m/z557，559.
實(shí)施例56(2-((N-乙氧基羰基甲基-N-甲基)氨基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用肌氨酸乙酯鹽酸鹽代替嗎啉，采用實(shí)施例53B的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.27(s，2H)，330(s，2H).3.51-3.66(brm，6H)，3.66-3.75(brm，2H)，3.78(s，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝15.3Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.42-7.50(m，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H).8.02(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z489，491.
實(shí)施例57(2-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的、實(shí)施例11的醇(368mg，0.94mmol)在5ml無(wú)水乙腈中的溶液中加入活化的4埃分子篩、TPAP(3.3mg，0.0094mmol)和NMO(110mg，1.03mmol)。然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。隨后反應(yīng)混合物用二甲基硫醚(100μl)淬滅。用才利特過(guò)濾粗產(chǎn)物，用乙腈洗滌，在真空中濃縮。使用硅膠柱色譜提純標(biāo)題化合物，得到白色固體(216mg，59％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.60(brm，6H)，3.73(brm，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝15.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝15.3Hz，1H)，7.52(td，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.61(td，J＝1.8.8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z388，390.
實(shí)施例58(2-(4-甲?；哙?1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-甲?；哙捍鎲徇捎脤?shí)施例53B的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.20-2.32(m.6H)，2.74(brm，2H)，3.48(s，2H)，3.59(m，6H)，3.70(brm，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz.1H)，7.29(d，J＝15.6Hz，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.98(d，J＝2.1，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z486，488.
實(shí)施例59(2-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例12的溴化物(80mg，0.18mmol)、丙烯?；鶈徇?33mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(2.0mg，0.009mmol)、P(鄰甲苯基)3(17mg，0.056mmol)、Et3N(39μl，0.27mmol)和無(wú)水DMF(1.0ml)的混合物在耐壓管中用氮?dú)鉀_洗5分鐘，然后蓋上并在110℃加熱過(guò)夜。TLC指示起始的溴化物幾乎消耗完畢。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc萃取1次。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，淺棕色固體(35mg，39％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.43-3.88(m，16H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝15.3Hz，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.47-7.64(m，4H)，7.86(d，J＝15.3Hz，1H)，8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+NH4)+在m/z516，518.C26H27N2O4Cl1S1·0.46H2O的分析計(jì)算值C，61.56；H，5.55；N，5.21.實(shí)驗(yàn)值C，61.56；H，5.50；N，5.43.
實(shí)施例60(2-甲?；交?[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例48的化合物代替實(shí)施例11的化合物，采用實(shí)施例57的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(brm，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(brm，1H)，3.68(brm，1H)，3.74(brm，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.80(td，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，10.29(s，1H).MS(APCI)(M+Cl)-在m/z474.476.
實(shí)施例61(2-甲?；交?[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物N，N-二甲基腙實(shí)施例57的醛(20mg，0.052mmol)、1，1-二甲基肼(3.9μl，0.052mmol)在0.5ml EtOH中的混合物與少量AcOH一起在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后除去溶劑，產(chǎn)物用制備TLC提純，得到標(biāo)題化合物(20mg，90％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.91(s，6H)，3.55-3.82(brm，8H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝15.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.26(td，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.54(m，2H)，8.04(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z430，432，434，436.
實(shí)施例62(2-((3-(1-嗎啉基)丙基)-1-氨基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例12的溴化物(60mg，0.14mmol)、氨基丙基嗎啉(24μl，0.17mmol)、Pd2(dba)3(1.2mg，0.0013mmol)、BINAP(2.5mg，0.004mmol)、叔丁醇鈉(19mg，0.20mmol)、18-冠-6(50mg，0.20mmol)和無(wú)水甲苯(1ml)的混合物在耐壓管中用氮?dú)鉀_洗3分鐘，然后蓋上并在80℃加熱過(guò)夜。然后停止反應(yīng)，使其冷卻到室溫。反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配，水層用EtOAc萃取1次。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，淺棕色油狀物(30mg，44％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.62(quintet，J＝6.5Hz.2H)，2.15-2.26(m，8H)，3.17(q，J＝6.5Hz，2H)，3.22-3.76(m，12H)，3.50(t，J＝6.5Hz，2H)，5.72(t，J＝5.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z502，504.
實(shí)施例63(2，4-二氯苯基)[2-溴-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例63A(2，4-二氯苯基)[2-氨基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的實(shí)施例33的硝基化合物(780mg，1.58mmol)、SnCl2(1.50g，7.91mmol)在25ml無(wú)水EtOH中的混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?0分鐘。反應(yīng)隨后冷卻到室溫，用飽和的NaHCO3淬滅，用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在真空下濃縮，得到黃棕色固體粗產(chǎn)物苯胺，無(wú)需提純轉(zhuǎn)化成溴化物。
實(shí)施例63B(2，4-二氯苯基)[2-溴-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的亞硝酸叔丁酯(57μl，0.48mmol)、CuBr2(87mg，0.39mmol)在2.0ml CH3CN中的室溫溶液中加入實(shí)施例63A的苯胺(150mg，0.323mmol)在1.0ml CH3CN中的溶液。深綠色的溶液隨后在65℃氮?dú)鈿夥障录訜?0分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在EtOAc和3N HCl之間分配。然后有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在真空下濃縮。粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的GilsonPreparative HPLC，得到標(biāo)題化合物，淺棕色固體(50mg，29％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.63(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.91(五重峰，J＝8.4Hz，2H)，2.22(t，J＝8.4Hz，2H)，3.09-3.47(m，6H)，6.67(d，J＝15.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝15.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(t，J＝6.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+在m/z527，529，531，533.
實(shí)施例64(2，4-二氯苯基)[2-甲?；?4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例64A[1-氟-2-甲酰基-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯用2-氟-5-溴苯甲醛代替實(shí)施例12的溴化物，用實(shí)施例59的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例64B(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例64A的化合物代替4-氯-3-硝基肉桂酰胺，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.60(brm，6H)，3.71(brm，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，10.19(s，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z422，424，426，428.
實(shí)施例65(2-氯-6-甲?；交?[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例65A(2-甲酯基乙基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-巰基丙酸甲酯代替2，4-二氯苯硫酚，用1-乙?；哙捍?-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例65B(2-氯-6-甲?；交?[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的實(shí)施例65A化合物(105mg，0.26mmol)在2ml THF中的在氮?dú)鈿夥障碌?℃溶液中加入叔丁醇鉀溶液(1.0M，281μl，0.29mmol)。立即出現(xiàn)淺橙色的沉淀。加料完成后，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓下除去溶劑。
如此得到的黃色硫醇鹽溶于0.5mlDMF中，然后加入2，3-二氯苯甲醛。隨后混合物在80℃氮?dú)鈿夥障录訜?小時(shí)。然后停止反應(yīng)，在真空下除去溶劑。粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的GilsonPreparative HPLC，得到標(biāo)題化合物，白色固體(25mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(s，3H)，3.48-3.58(m，2H)，3.58-3.84(m，6H)，6.53(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.51-7.62(m，2H)，7.60(d，J＝15.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z480，482，484.
實(shí)施例66(2-氰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氟芐腈代替2，3-二氯苯甲醛，用實(shí)施例65B所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(s，3H)，3.48-3.57(m，2H)，3.59-3.84(m，6H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+NH4)+在m/z443.
實(shí)施例67(2-異丙基苯基)[2-氰基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例67A(2-異丙基苯基)[4-溴-2-氰基苯基]硫化物用異丙基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用2-氟芐腈代替2-氯苯甲醛，用實(shí)施例1A所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例67B(2-異丙基苯基)[2-氰基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例67A的化合物代替實(shí)施例12的溴化物，用實(shí)施例59所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，3.49(七重峰J＝6.9Hz，1H)，3.58-3.87(m，8H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝15.6Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.42(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝3.0Hz，2H)，7.49(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z393.
實(shí)施例68(2-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32B所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.40-3.65(m，8H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(t，J＝2.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，7.92(td，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.67(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI-)(M+Cl)-在m/z524，526，528.
實(shí)施例69(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在密封管中，向攪拌的實(shí)施例12的溴化物(75mg，0.17mmol)在甲苯中的溶液中順序加入吡咯烷(18.4ml，0.22mmol)，Pd2(dba)3(3.0mg，0.0034mmol)、BINAP(6.0mg，0.010mmol)，然后加入叔丁醇鈉(26mg，0.27mmol)。得到的混合物隨后用無(wú)水的N2沖洗2分鐘，然后蓋上并在90℃加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物然后冷卻到室溫，并在乙酸乙酯和鹽水中分配。然后有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的GilsonPreparative HPLC，得到標(biāo)題化合物(40mg，55％產(chǎn)率)，白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.83(brs，4H)，3.40(brs，4H)，3.56-3.80(m，8H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H)，6.81(brt，J＝8.4Hz，1H)，6.90(brs，1H)，7.15(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.32(td，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI-)(M+H)+在m/z429，431.
實(shí)施例70(2-甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)162-164℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.60-3.78(m，8H)，3.84(s，3H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝16Hz，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.40-7.46(，2H)，7.55(d，J＝2H，1H)，7.58(d，J＝16Hz，1H).C20H20ClNO3S的分析計(jì)算值C，61.61；H，5.17；N，3.59.實(shí)驗(yàn)值C，61.53，H，5.22；N，3.50.
實(shí)施例71(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例71A1-叔丁氧基羰基-2-甲酯基哌嗪用氯甲酸芐基酯(1.0eq)在NaHCO3水溶液中處理2-甲酯基哌嗪，得到1-芐氧基羰基-1-甲酯基哌嗪。在THF中用二碳酸二叔丁基酯(1.1eq)和三乙胺(1.0eq)處理該物質(zhì)，生成1-叔丁氧基羰基-4-芐氧基羰基-2-甲酯基哌嗪。在甲醇中用10％Pd-C氫化該化合物，過(guò)濾并除去溶劑后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例71B(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(羧基乙烯基)苯基)硫化物(根據(jù)實(shí)施例32的方法制備)、實(shí)施例71A的胺(1.0eq)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸鹽(1.0eq)和二異丙基乙基胺(2.0eq)在DMF中的混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯，混合物順序用1N HCl、bicarb和鹽水洗滌。得到的黃色固體用1∶1的TFA/二氯甲烷在環(huán)境溫度處理，得到標(biāo)題化合物黃色的固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15(d，J＝6.6Hz，6H)；2.52-3.16(brm，4H)；3.25-3.47(m，1H)；3.60-3.65(brd，3H)；3.60，3.66(brs，brs，3H)；6.61-6.67(brm，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.88-7.93(brm，1H)；8.58-8.65(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+atm/z470.C24H27N3S1O5的分析計(jì)算值C，61.39；H，5.80；N，8.95.實(shí)驗(yàn)值C，61.51；H，5.87；N，8.68.
實(shí)施例72(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基-4-芐酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71所述的方法制備，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.30(s，3H)；2.80-4.80(brm，7H)；5.05-5.15(brm，2H)；6.61-6.67(brm，1H)；7.02-7.64(m，13H)；7.80-7.90(brm，1H)；8.56-8.65(brm，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 561.C29H28N4S1O60.42CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，61.66；H，5.29；N，9.38.實(shí)驗(yàn)值C，61.41；H，5.28；N，9.53.
實(shí)施例73(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71所述的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；1.40，1.41(s，s，9H)；2.72-3.08(brm，1H)；3.17-3.24(m，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.68(brs，3H)；3.79-4.51(brm，4H)；5.06，5.36(brs，brs，1H)；6.61-6.67(m，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.85-7.93(brm，1H)；8.64-8.69(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z570.C29H35N3S1O70.15C6H14的分析計(jì)算值C，61.66；H，6.43；N，7.21.實(shí)驗(yàn)值C，61.69；H，6.35；N，7.02.
實(shí)施例74(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71所述的方法制備，得到黃色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.45(s，9H)；2.72-4.75(brm，6H)；3.38-3.49(m，1H)；5.78(brs，1H)；6.68，6.72(s，s，1H)；6.88，6.94(brs，br，s，1H)；7.26-7.71(m，6H)；8.44(brs，1H).MS(APCI)(M-H)+在m/z554.C28H33N3S1O7的分析計(jì)算值C，60.53；H，5.99；N，7.56.實(shí)驗(yàn)值C，60.42；H，6.21；N，7.31.
實(shí)施例75(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.5Hz)，7.43-7.49(m，3H)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23(m，1H)，6.85(d，1H，J＝15.5Hz)，6.82(d，1H，J＝8.5Hz)，3.63-3.77(m，6H)，3.45-3.55(m，3H)，2.14(s，3H)，1.17(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z477，499，975，953.C25H27F3N2O2S·0.5EtOAc的分析計(jì)算值C，62.29；H，6.00；N，5.38.實(shí)驗(yàn)值C，62.40；H，6.21；N，5.35.
實(shí)施例76(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.78(s，1H)，7.62(br，1H)，7.33-7.48(m，3H)，7.22(m，1H)，6.85(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz).3.73(br，8H)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，1.17(d，6H，J＝7.1Hz).MS(ESI)m/z436，871，893.C23H24F3N1O2S的分析計(jì)算值C，63.43；H，5.55；N，3.22.實(shí)驗(yàn)值C，63.12；H，5.81，N，3.10.
實(shí)施例77(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H).7.52(d，1H，J＝15.4Hz)，7.43-7.51(m，3H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(m，1H).7.10(br，1H)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，6.44(d，1H，J＝15.4Hz)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，3.40(m，4H)，3.31(dd，2H，J1＝5.7Hz，J2＝12.0Hz)，2.44(t，2H，J＝8.1Hz)，2.08(tt，2H，J1＝J2＝7.5Hz)，1.74(m，2H)，1.18(d，6H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z491，513，981，1003.C26H29F3N2O2S的分析計(jì)算值C，63.66；H，5.96；N，5.71.實(shí)驗(yàn)值 C，64.00；H，6.12，N，5.68.
實(shí)施例78(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)丁基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.52(d，1H，J＝15.4Hz)，7.43-7.49(m，3H)，7.33(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，6.33(d，1H，J＝15.4Hz)，5.72(br，1H)，4.52(m，1H)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，2.40(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z420，839.861.C23H24F3N1O1S的分析計(jì)算值C，65.85；H，5.77；N，3.34.實(shí)驗(yàn)值C，65.53；H，5.83，N，3.21.
實(shí)施例79(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)戊基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.52(d，1 H，J＝15.5Hz)，7.43-7.48(m，3H)，7.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，6.33(d，1H，J＝15.5Hz)，5.54(d，J＝7.7，1H)，4.35(m，1H)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz).2.05(m，2H)，1.68(m，4H)，1.44(m，2H)，1.17(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z434，867，889.C24H26F3N1O1S的分析計(jì)算值C，66.49；H，6.04；N，3.23.實(shí)驗(yàn)值C，66.24；H，6.14，N，3.06.
實(shí)施例80(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((5-羥基戊-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.54(d，1H，J＝15.5Hz)，7.43-7.49(m，3H)，7.33(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.4Hz)，6.35(d，1H，J＝15.6Hz)，5.67(br，1H)，3.67(t，2H，J＝6.4Hz)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，3.40(m，2H)，2.40(m，2H)，1.45-1.62(m，6H)，1.17(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z452，474，903，925.C24H28F3NO2S·0.56EtOAc的分析計(jì)算值C，62.92；H，6.54；N，2.80.實(shí)驗(yàn)值C，62.86；H，6.53；N，2.96.
實(shí)施例81(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71所述的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.20(s，3H)；2.75-3.80(brm，4H)；3.39-3.50(m，1H)；3.70，3.77(brs，brs，3H)；4.49-4.75(brm，2H)；5.39(brs，1H)；6.71(m，1H)；6.91-7.04(brm，1H)；7.25-7.64(m，6H)；8.42(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z512.C26H29N3S1O6的分析計(jì)算值C，61.04；H，5.71；N，8.21.實(shí)驗(yàn)值C，61.40；H，6.05；N，7.88.
實(shí)施例82(2-聯(lián)苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的實(shí)施例12的溴化物(60mg，0.14mmol)在1ml甲苯中的溶液中加入0.5ml飽和的Na2CO3、Pd(PPH3)4(8mg，0.007mmol)、苯基硼酸(17mg，0.14mmol)?；旌衔镉玫?dú)鉀_洗并在100℃加熱3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機(jī)層然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到標(biāo)題化合物，無(wú)色的油(40mg，67％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.58-3.86(m，8H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.40-7.48(m，6H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z436，438.
實(shí)施例83(3，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的實(shí)施例32A化合物(40mg，0.12mmol)在2.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入3，4-二甲基苯硫酚(17mg，0.12mmol)，然后加入碳酸鉀粉末(20mg，0.14mmol)?；旌衔镌?00℃加熱20小時(shí)。用N2氣流除去溶劑。然后在殘留物中加入水(5ml)，產(chǎn)生的沉淀用過(guò)濾收集，用冷水洗滌，空氣干燥，得到標(biāo)題化合物(42mg，81％)淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.08(s，3H)，2.23(s，3H)，2.27(s，3H)，3.45(br，m，2H)，3.63(br，m，6H)，6.79(s，1H)，6.82(d，J＝19Hz，1H)，7.18(d，J＝19Hz，1H)，7.24(dd，J＝4，19Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.34(d，J＝21Hz，1H)，7.56(d，J＝39Hz，1H)，8.32(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z440.FAB高分辨MS C23H26N3O4S(M+H)+的計(jì)算m/z440.1644.觀(guān)測(cè)的m/z440.1646.
實(shí)施例84(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，用實(shí)施例9所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.43-3.80(m，8H)，7.21(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(td，J＝2.1，7.65Hz，1H)，7.42(td，J＝1.8，7.65Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+NH4)+在m/z530，532，534.
實(shí)施例85(5-吲哚基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的5-碘吲哚(255mg，1.05mmol)在5.0ml無(wú)水DMF中的溶液中加入實(shí)施例65B的硫醇鉀(457mg，1.26mmol)，然后加入碳酸鉀(174mg，1.26mmol)和碘化亞銅(20mg，0.11mmol)。得到的混合物隨后在120℃加熱過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并傾入水中。含水的混合物用25ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)層然后用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到標(biāo)題化合物(115mg，基于碘化物的產(chǎn)率為25％)，淺棕色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.03(s，3H)，3.40-3.78(m，8H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，7.23(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝2.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+NH4)+atm/z440，442.C23H22ClN3O2S·0.53CH2Cl2的分析計(jì)算值C，58.28；H，4.79；N，8.66.實(shí)驗(yàn)值C，58.31；H，4.93；N，8.65.
實(shí)施例86(5-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-碘-3，4-亞甲基二氧基苯代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，3H)，3.48-3.60(m，2H)，3.60-3，84(m，6H)，6.05(s，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI-)(M+NH4)+在m/z445，447.
實(shí)施例87(2-異丙基苯基) [2-硝基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.52-2.91(brm，5H)；3.30-3.40(m，1H)；3.68，3.69(s，s，3H)；4.10-4.25(brm，1H)；5.00-5.21(brm，1H)；6.60-6.65(m，1H)；7.29-7.62(m，6H)；7.85-7.95(m，1H)；8.64-8.68(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z470.
實(shí)施例88(2，3-二甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)148-150℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.60-3.78(m，8H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，6.78(d，J＝16Hz，1H)，6.86-6.98(m，3H)，7.20(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.58(d，J＝16Hz，1H).C21H22ClNO4S的分析計(jì)算值C，60.06；H，5.28；N，3.33.實(shí)驗(yàn)值C，59.72；H，5.34；N，2.97.
實(shí)施例89(2-氟苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氟苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(40mg，78％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.17(s，3H)，3.56(br，m，2H)，3.77(br，m，6H)，6.88(dd，J＝3，21Hz，1H)，6.93(d，J＝39Hz，1H)，7.26(dd，J＝3，21Hz，1H)，7.33(dd，J＝3，19Hz，1H)，7.49(br，d，J＝20Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.66(m，2H)，8.46(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z430.FAB高分辨MSC21H21N3O4FS(M+H)+的計(jì)算值m/z430.1237. 觀(guān)測(cè)值m/z430.1246.
實(shí)施例90(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-哌嗪羧酸叔丁酯代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.48(s，9H)，3.49(brs，4H)，3.56-3.78(m，4H)，6.89(d，J＝15.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.85(brs，1H).MS(APCI-)(M+Cl)-在m/z605，607，609.C25H26N2O3BrF3S·0.03H2O的分析計(jì)算值C，52.50；H，4.59；N，4.90.實(shí)驗(yàn)值C，52.54；H，4.71；N，4.68.
實(shí)施例91(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例90的溴化物代替實(shí)施例12的溴化物，用實(shí)施例69所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.85(s，9H)，1.85(brs，4H)，3.32-3.55(m，8H)，3.55-3.78(m，4H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H)，7.23-7.45(m，5H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(brs，1H).MS(APCI+)(M+H)-在m/z562.
實(shí)施例92(3-甲酰胺基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例92A(3-羧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-巰基苯甲酸代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32B所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例92B(3-甲酰胺基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的實(shí)施例92A的苯甲酸(40mg，0.088mmol)在1ml無(wú)水DMF和HOBT(15mg，0.097mmol)中的溶液中加入EDAC(19mg，0.097mmol)，然后加入氯化銨(大過(guò)量)。加入三乙胺將溶液的pH調(diào)節(jié)到6。將得到的混合物于環(huán)境溫度攪拌6小時(shí)。加水淬滅反應(yīng)。攪拌30分鐘后沉淀出產(chǎn)物，然后過(guò)濾分離，在真空爐中干燥，得到淺黃色固體(25mg，63％產(chǎn)率)。
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.43-3.82(m，8H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(t，J＝7.65Hz，1H)，8.06(d，J＝7.80Hz，1H)，8.12(s，2H)，8.67(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+Na)+在m/z477.
實(shí)施例93(3-(羥基甲基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的實(shí)施例92A的苯甲酸(255mg，0.56mmol)在5ml無(wú)水THF中的0℃溶液中依次加入Et3N(102ml，0.73mmol)和氯甲酸乙酯(70ml，0.73mmol)。60分鐘后，經(jīng)才利特塞將反應(yīng)混合物過(guò)濾到攪拌的NaBH4在水中的0℃溶液中。得到的反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有機(jī)層用3N HCl、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到標(biāo)題化合物(80mg，32％)，淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.40-3.79(m，8H)，4.56(s，2H)，5.38(brs，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(brs，3H)，7.57(brs，2H)，7.91(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI+)(M+NH4)+在m/z459.
實(shí)施例94苯基[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物標(biāo)題化合物作為還原副產(chǎn)物由實(shí)施例91所述的反應(yīng)混合物得到，是無(wú)色的油。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.49(s，9H)，3.43-3.56(brs，4H)，3.56-3.82(m，4H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.50(m，4H)，7.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝11.7Hz，1H)，7.80(s，1H).MS(APCI-)(M+Cl)-在m/z527.
實(shí)施例95(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.0Hz)，7.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.43(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22(m，1H)，6.86(d，1H，J＝15.4Hz)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，5.30(br，1H)，4.62(brd，2H，J＝14.0Hz)，3.89(brm，1H)，3.76(s，3H)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，3.12(m，2H)，2.94(br，1H)，1.46(s，9H)，1.17(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z-591，-627，-677.
實(shí)施例96(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(哌啶-4-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.38(s，9H)；2.83-3.85(brm，5H)；4.09-4.51(brm，4H)；4.91-5.09(brm，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.12-7.62(m，8H)；7.82-7.96(m，1H)；8.26-8.48(m，2H)；8.63-8.75(m，2H).MS(APCI)(M+H)+atm/z646.C34H39N5S1O6的分析計(jì)算值C，63.24；H，6.09；N，10.84.實(shí)驗(yàn)值C，63.07；H，6.43；N，10.54.
實(shí)施例97(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例97A2-乙氧基苯硫酚向冰浴冷卻下的在75ml乙醚中的7.82g乙氧基苯和7.41g四甲基乙二胺中在氮?dú)鈿夥障碌渭?5.6ml 2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻到-65℃。分批加入硫(2.28g)。混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在冰中冷卻。加入LiAlH4(0.6g)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再次在冰中冷卻混合物，同時(shí)滴加5ml水，然后加入15％HCl的水溶液，直至完全成鹽。分離水相并用乙醚洗滌。合并的乙醚相用HCl洗滌，然后用水洗滌。用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)乙醚，得到9.66g產(chǎn)物。NMR分析表明70％為純物質(zhì)，30％為二芳基硫化物雜質(zhì)。將該混合物進(jìn)行下一步處理。
實(shí)施例97B(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例97A的硫酚代替，根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)125-127℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7Hz，3H)，3.60-3.78(m，8H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，6.76(d，J＝15Hz，1H)，6.82(d，J＝9H，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.34-7.45(m，2H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.58(d，J＝15Hz，1H).C21H22ClNO3S的分析計(jì)算值C，62.44；H，5.49；N，3.47.實(shí)驗(yàn)值C，62.14；H，5.70；N，3.22.
實(shí)施例98(2-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲氧基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體(40mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.14(s，3H)，δ3.54(br，m，2H)，δ3.68(br，m，6H)，δ3.79(s，3H)，δ6.81(d，J＝21Hz，1H)，δ6.89(d，J＝39Hz，1H)，δ7.03(d，J＝21Hz，1H)，δ7.08(m，1H)，δ7.41(br，d，J＝21Hz，1H)，δ7.53(m，1H)，δ7.60(m，1H)，δ7.65(br，s，1H)，δ8.42(br，s，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z442.
實(shí)施例99(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽代替吡咯烷，用實(shí)施例90的溴化物代替實(shí)施例12的溴化物，用實(shí)施例69所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，2.18(pentet，J＝7.43Hz，2H)，3.40-3.53(m，4H)，3.53-3.77(m，4H)，4.02(t，J＝7.43Hz，4H)，6.54(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(tt，J＝1.5，7.35Hz，1H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，7.29-7.42(m，3H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(brs，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z548.
實(shí)施例100(2-(哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用哌啶代替代替吡咯烷，用實(shí)施例90的溴化物代替實(shí)施例12的溴化物，用實(shí)施例69所述的方法制備標(biāo)題化合物，分離得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，1.54(brs，6H)，2.96(brs，4H)，3.48(brs，4H)，3.55-3.78(m，4H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(td，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H).7.19(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.25(brm，1H)，7.31(td，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.42(dd.J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI-)(M+H)+在m/z576.
實(shí)施例101(3-氯-2-甲?；交?[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，6-二氯苯甲醛代替2，3-二氯苯甲醛，用實(shí)施例65B所述的方法制備標(biāo)題化合物，分離得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(s，3H)，3.56(brs，2H)，3.61-3.86(m，6H)，6.68(q，J＝3.0Hz，1H)，6.93(d，J＝15.6Hz，1H)，7.23(d，J＝3.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.45(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.69(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z463，465，467.
實(shí)施例102(2-三氟甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(s，1H)，7.80(m，1H)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.49(m，3H)，7.40(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.87(d，1H，J＝15.4Hz)，3.62-3.80(m，6H)，3.53(m，2H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z503，525，1027.
實(shí)施例103(3-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.57(t，1H，J＝1.9Hz)，7.49(m，2H)，7.36(dt，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.24(m，1H)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(d，1H，J＝15.2Hz)，3.62-3.82(m，6H)，3.54(m，2H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z514，515，535，537.
實(shí)施例104(3，5-二甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.1Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(m，2H)，7.13(s，2H)，7.04(s，2H)，6.84(d，1H，J＝15.2Hz)，3.62-3.82(m，6H)，3.54(m，2H)，2.32(s，6H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z463，485，925，947.
實(shí)施例105(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-3.83(brm，10H)；4.04-4.66(brm，3H)；5.32-5.43(brm，1H)；6.60-6.69(m.1H)；7.15-7.64(m，8H)；7.85-7.93(m，1H)；8.59-8.72(m，3H).MS(APCI)(M+H)-atm/z588.C31H33N5S1O50.67H2O 的分析計(jì)算值C，62.07；H，5.77；N，11.68.實(shí)驗(yàn)值C，62.13；H，6.01；N，11.48.
實(shí)施例106(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-3.83(brm，14H)；4.16-4.63(brm，2H)；4.98(brs，1H)；6.60-6.69(m，1H)；7.20-7.61(m，6H)；7.85-7.93(m，1H)；8.59-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z541.
實(shí)施例107(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.88，2.04(s，s，3H)；2.50-3.83(brm，11H)；4.16-4.59(brm，2H)；5.04-5.25(brm，1H)；6.60-6.69(m，1H)；7.21-7.62(m，6H)；7.85-7.93(m，1H)；8.58-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z525.C27H32N4S1O5的分析計(jì)算值C，61.81；H，6.15；N，10.68.實(shí)驗(yàn)值C，61.93；H，6.75；N，9.67.
實(shí)施例108(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-嗎啉羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.11-1.116(brm，6H)；.35，1.40(brs，brs，9H)；2.67-5.0(brm，16H)；6.60-6.69(m，1H)；7.28-7.62(m，6H)；7.87-7.92(m，1H)；8.63-8.67(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z625.C32H40N4S1O7的分析計(jì)算值C，61.52；H，6.45；N，8.97.實(shí)驗(yàn)值C，61.10；H，6.65；N，8.60.
實(shí)施例109(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-4-甲基氨基羰基)-哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-4.46(brm，10H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.20-7.64(m，8H)；7.85-7.93(m，1H)；8.43-8.65(m，4H).MS(APCI)(M+H)-在m/z546.C29H31N5S1O4·0.46CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，63.20；H，5.96；N，11.95.實(shí)驗(yàn)值C，63.29；H，6.27；N，11.97.
實(shí)施例110(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-二甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-3.20(brm，4H)；2.82(s，3H)；3.04(s，3H)；3.26-3.49(m，1H)；3.52-3.59(m，1H)；4.08-4.47(brm，2H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.62(m，6H)；7.86-7.92(m，1H)；8.61(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z483.C25H30N4S1O4·0.39CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，61.71；H，6.46；N，10.84.實(shí)驗(yàn)值C，61.96；H，6.69；N，10.73.
實(shí)施例111(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(芐基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.33，1.42(brs，brs，9H)；2.75-4.77(brm，10H)；6.60-6.66(brm，1H)；7.02-7.94(brm，12H)；8.47-8.67(m，2H).MS(APCI)(M+H)+在m/z645.
實(shí)施例112(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.35，1.40(brs.brs，9H)2.50-4.99(brm，14H)；6.60-6.69(m，1H)；7.21-7.62(m，6H)；7.86-7.92(m，1H)；8.59-8.63(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z583.C30H38N4S1O60.21C6H14的分析計(jì)算值C，62.50；H，6.87；N，9.32 實(shí)驗(yàn)值C.62.28；H，7.15；N，9.11.
實(shí)施例113(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-羥基甲基-吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例1所述的方法，用2-氯苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3，4二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制備(2-溴苯基)[2-氯-4-(2-羧基-E-乙烯基)苯基]硫化物。在該肉桂酸(0.3312g，0.8959mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.3435g，1.79mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.1816g，1.34mmol)在DMF(4.0ml)中的溶液中，加入1-(3-氨基丙基)-5-((S)-thexyl二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-吡咯烷酮(0.2818g，0.8959mmol)。攪拌12小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋?zhuān)蔑柡偷腘H4Cl(1×75ml)萃取，用水(2×75ml)萃取，用鹽水清洗(75ml)，用硫酸鈉干燥。得到的thexyl-二甲基甲硅烷基醇用急驟色譜(乙酸乙酯)在硅膠上提純(.4974g，83％)。四丁基氟化銨(.68ml，在THF中的1.0M溶液)滴加到該被保護(hù)的醇(0.4544g，0.682mmol)在THF(1.7ml)中的溶液中。2小時(shí)后，反應(yīng)用乙酸乙酯(50ml)稀釋?zhuān)蔑柡偷腘H4Cl(1×25ml)萃取，用水(2×25ml)萃取，用鹽水清洗(25ml)，用硫酸鈉干燥。用急驟色譜(乙酸乙酯→9∶1CH2Cl2∶MeOH)在硅膠上提純得到標(biāo)題化合物(.3144g，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.53(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.44(dt，J＝7.7，1.5，1H)，7.40(dt，J＝7.7，1.8，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，4.84(t，J＝5.1Hz，1H)，2.94-3.62(m，8H)，1.54-2.29(m，6H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z523，525，527，529.
實(shí)施例114(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3，4-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(t，J＝5.9Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.52(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.44(dt，J＝7.5，1.4，1H)，7.34(dt，J＝7.5，2.0，1H)，7.39(d，J＝15.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.8Hz，1H).4.02(d，J＝.7Hz，1H)，3.29-3.35(m，2H)，3.11-3.25(m，4H)，2.21(t，J＝8.1Hz，1H)，1.94(m，2H)，1.64(m，2H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z493，495，497，499.
實(shí)施例115(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲基-N-(3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3，4-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(3-甲基氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.25-7.46(m，5H)，7.04(d，J＝8.1，1.1，1H)，3.14-5.30(m，6H)，3.14(s，1H)，2.91(s，2H)，2.19(m，2H)，1.92(m，2H)，1.68(m，2H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z507，509，511，513.
實(shí)施例116(2-[2-甲氧基]乙氧基苯基)-[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲氧基乙氧基苯代替，根據(jù)實(shí)施例97所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.29(s，3H)，3.60(t，J＝7Hz，2H)，3.60-3.78(m，8H)，4.12(t，J＝7Hz，2H)6.78(d，J＝15Hz，1H)，6.82(d，J＝9H，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.57(d，J＝15Hz，1H).C22H24ClNO4S的分析計(jì)算值C，60.85；H，5.57；N，3.22.實(shí)驗(yàn)值C，60.65；H，5.59；N，3.12.
實(shí)施例117(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(嗎啉羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-3.40(brm，6H)；3.42-3.64(brm，8H)；4.07-4.44(brm，2H)；4.08-4.47(brm，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.62(m，6H)；7.87-7.92(m，1H)；8.61(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z525.C27H32N4S1O51.57H2O的分析計(jì)算值C，58.64；H，6.41；N，10.13.實(shí)驗(yàn)值C，58.69；H，6.36；N，9.78.
實(shí)施例118(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.41(s，9H)；3.30-3.40(m，1H)；3.50-3.72(brm，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.92(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.65(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z512.C27H33N3S1O5的分析計(jì)算值C，63.38；H，6.50；N，8.21.實(shí)驗(yàn)值C.63.69；H，6.62；N，7.87.
實(shí)施例119(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；3.62(s，3H)；3.30-3.38(m，1H)；3.38-3.72(brm，8H)；6.64(d，J＝8.8Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.92(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)；8.64(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z470.C24H27N3S1O50.34C6H14的分析計(jì)算值C，62.77；H，6.27；N，8.44.實(shí)驗(yàn)值C，62.70；H，6.33；N，8.27.
實(shí)施例120(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.52-3.86(brm，8H)；6.61-6.66(brm，1H)；7.30-7.62(m，8H)；7.83-7.96(brm，1H)；8.60-8.71(m，3H).MS(APCI)(M+H)-在m/z517.C28H28N4S1O40.38CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，64.46；H，5.69；N，10.19.實(shí)驗(yàn)值C，64.52；H，5.94；N，10.21.
實(shí)施例121(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-3-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.31-1.46(brm，9H)；3.30-3.41(m，1H)；3.15-4.78(brm，9H)；6.61-6.67(brm，1H)；7.05-7.95(brm，9H)；8.20-8.65(brm，4H).MS(ApCI)(M+H)+在m/z646.C34H39N5S1O60.13H2O的分析計(jì)算值C，62.97；H，6.49；N，10.79.實(shí)驗(yàn)值C，62.66；H，6.26；N，10.60.
實(shí)施例122(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-2-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；3.30-3.41(m，1H)；2.50-4.46(brm，9H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.21-7.93(brm，10H)；8.45-8.65(brm，3H).MS(APCI)(M+H)+在m/z546.
實(shí)施例123(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-3-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-4.41(brm，10H)；6.61-6.67(brm，1H)；7.26-7.70(brm，8H)；7.86-7.94(brm，1H)；8.40-8.67(brm，4H).MS(APCI)(M+H)+在m/z546.
實(shí)施例124(4-羥基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-羥基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(23mg，45％)。
1H-NMR(吡啶-d5，500MHz)δ2.08(s，3H)，3.42(br，m，2H)，3.76(br，m，6H)，7.01(d，J＝17Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.37(d，J＝31Hz，1H)，7.59(m，3H)，8.02(d，J＝31Hz，1H)，8.60(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z428.FAB高分辨MSC21H22N3O5S(M+H)+的計(jì)算值m/z428.1280.觀(guān)測(cè)的m/z428.1296.
實(shí)施例125(3，5-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3，5-二氯苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(12mg，21％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.04(s，3H)，3.43(br，m，2H)，3.62(br，m，6H)，6.82(d，J＝22Hz，1H)，6.82(d，J＝38Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.38(s，1H)，7.40(m，1H)，7.43(dd，J＝3，21Hz，1H)，7.55(d，J＝38Hz，1H)，8.29(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z480.FAB高分辨MSC21H20N3O4Cl2S(M+H)+的計(jì)算值m/z480.0552.觀(guān)測(cè)的m/z480.0553.
實(shí)施例126(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-乙酰氧基甲基-吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向?qū)嵤├?13的化合物(0.0466g，0.0889mmol)在CH2Cl2(.5ml)中的溶液中加入三乙胺(0.024ml，0.18mmol)和乙酸酐(0.0088ml，0.0933mmol)。12小時(shí)后，反應(yīng)用甲醇(1.5ml)稀釋?zhuān)弥苽銱PLC提純得到標(biāo)題化合物(.0458g，91％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.53(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.45(dt，J＝7.7，1.5，1H)，7.35(dt，J＝7.7，1.8，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.8，3.7Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.8，4.0Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.45(m，2H)，3.15(m，2H)，2.95(m，2H)，2.00-2.48(m，2H)，2.02(s，3H)，1.51-1.82(m，2H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z565，567，569，571.
實(shí)施例127(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-甲氧基甲基-吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]氯化物在實(shí)施例113化合物(0.0524g，0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入氫化鈉(0.0088g，0.22mmol，60％懸浮液)。15分鐘后，加入碘甲烷(0.025ml，0.4mmol)，攪拌反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)用乙酸乙酯(7ml)稀釋?zhuān)蔑柡蚇H4Cl(1×2.5ml)萃取，用水(2×2.5ml)萃取，用鹽水(2.5ml)清洗，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用甲醇(1.5ml)稀釋?zhuān)弥苽銱PLC提純，得到標(biāo)題化合物(0.0408g，74％)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.07(2，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.23-7.46(m，5H)，7.04(d，J＝8.1，1H)，3.74(m，1H)，4.4-3.52(m，6H)，3.27(s，1.5H)，3.22(s，1.5H)，3.14(s，1.5H)，2.91(s，1.5H)，1.5-2.3(m，6H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z551，553，555.
實(shí)施例128(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(4R-羥基甲基-吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]氯化物用1-(3-氨基丙基)-4-((R)-thexyl二甲基甲硅烷氧基)-2-吡咯烷酮代替1-(3-氨基丙基)-5-((S)-thexyl二甲基甲硅烷氧基)-2-吡咯烷酮，用實(shí)施例113所述的方法制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.13(t，J＝5.5Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.53(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.27-7.44(m，4H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.8Hz，1H)，5.19(d，J＝3.7Hz，1H)，4.28(brs，1H)，3.10-3.62(m，8H)，2.06(dd，1H)，1.63(m，1H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z509，511，513.
實(shí)施例129苯基[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(36mg，73％)；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.20(s，3H)，3.59(br，m，2H)，3.78(br，m，6H)，6.92(d，J＝21Hz，1H)，6.95(d，J＝39Hz，1H)，7.49(br，d，J＝21Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.65(m，2H)，7.69(d，J＝38Hz，1H)，8.46(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z412.FAB高分辨MS C21H22N3O4S(M+H)+計(jì)算的m/z412.1331.觀(guān)測(cè)的m/z412.1342.
實(shí)施例130(2-二甲基氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的、實(shí)施例47的苯胺(21mg，0.049mmol)在1ml乙醇中的溶液中加入Me2SO4(14.0ml，0.15mmol)，然后加入飽和的碳酸鈉(25ml)?；旌衔镫S后回流1天。反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮。殘余物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson PreparativeHPLC，得到標(biāo)題化合物(10mg，45％產(chǎn)率)，淺黃色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.83(s，3H)，3.32(brs，3H)，3.47-3.85(m，8H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H).7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，8.45(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z454.
實(shí)施例131(3-((2-羥基乙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用乙醇胺代替氯化銨，采用實(shí)施例92B所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.30-3.79(m，12H)，4.75(t.J＝5.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.62(t，J＝5.7Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI-)(M+CI)-在m/z533，535.
實(shí)施例132(3-((3-(1-咪唑基)丙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基丙基-1-咪唑代替氯化銨，采用實(shí)施例92B所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)d1.96(quintet，J＝6.98Hz，2H)，2.04(s，3H)，3.24(q，J＝6.98Hz，2H)，3.35-3.95(m，8H)，4.02(t，J＝6.98Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.19(s，1H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(dt，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(t，J＝1.8Hz，1H).8.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(ApCI-)(M+Cl)-在m/z597，599.
實(shí)施例133(3-((2-(1-嗎啉基)乙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氨基乙基-1-嗎啉代替氯化銨，采用實(shí)施例92B所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，2.44(brs，4H).3.20-3.80(m，16H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z568.
實(shí)施例134(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.41(s，9H)；2.62-3.20(brm，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.72-4.44(brm，4H)；4.72-4.98(brm，1H)；6.62-6.66(brm，1H)；7.25-7.63(m，6H)；7.83-7.93(brm，1H)；8.57-8.66(brm，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z542.C28H35N3S1O6·0.21C6H14的分析計(jì)算值C，62.78；H，6.83；N，7.51.實(shí)驗(yàn)值C，62.65；H，6.99；N，7.36.
實(shí)施例135(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；3.30-3.38(m.1H)；3.38-3.77(brm，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.88-7.92(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)；8.0g(s，1H)；8.65(d，J＝1.7Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z440.C23H25N3S1O4的分析計(jì)算值C，62.85；H，5.73；N，9.56.實(shí)驗(yàn)值C，63.05；H，5.98；N，9.47.
實(shí)施例136(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羥基甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)1.41(s，9H)；2.72-3.50(brm，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.85-4.52(brm，4H)；4.74-4.91(brm，1H)；6.62-6.66(brm，1H)；7.28-7.62(m，6H)；7.81-7.91(brm，1H)；8.57-8.66(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z542.C28H35N3S1O60.17C6H14的分析計(jì)算值C，62.65；H，6.77；N，7.55.實(shí)驗(yàn)值C，62.54；H，6.83；N，7.33.
實(shí)施例137(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例97的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7Hz，6H)，寬峰共9個(gè)質(zhì)子，在1.50-1.62，1.65-1.92，2.01-2.15，2.45-2.55，2.95-3.05，3.13-3.30，3.55-3.68，3.90-4.10，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.80-6.95(寬，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.52(d，J＝15Hz，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H).C25H28ClNO4S的分析計(jì)算值C，63.35；H，5.95；N，2.95.實(shí)驗(yàn)值C，63.17；H，6.02；N，26.02；N，2.81.
實(shí)施例138(3-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(2.9mg，5.6％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.20(s，3H)，3.60(br，m，2H)，3.77(br，m，6H)，4.03(br，s，2H)，6.85(dd，J＝4，16Hz，1H)，6.90(m，3H)，7.04(d，J＝17Hz，1H)，7.30(t，J＝16Hz，1H)，7.52(d，J＝17Hz，1H)，7.68(d，J＝31Hz，1H).8.44(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z427.FAB高分辨MSC21H23N4O4S(M+H)+計(jì)算的m/z427.1440.觀(guān)測(cè)的m/z427.1440.
實(shí)施例139(4-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-氨基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(2.5mg，4.9％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.19(s，3H)，3.58(br，m，2H)，3.76(br，m.6H)，4.03(br，s，2H)，6.80(m，1H)，6.93(m，3H)，7.37(m，1H)，7.46(d，J＝7Hz，1H)，7.67(d，J＝31Hz，1H)，8.43(d，J＝3Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z427.FAB高分辨MS C21H23N4O4S(M+H)+計(jì)算的m/z427.1440.觀(guān)測(cè)的m/z427.1441.
實(shí)施例140(2，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，4-二甲基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(40mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.54(br，s，2H)，2.14(s，3H)，3.53(br，m，2H)，3.71(br，m，6H)，6.58(d，J＝21Hz，1H)，6.76(d，J＝38Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.09(m，1H)，7.28(br，d，J＝19Hz，1H)，7.33(d，J＝20Hz，1H)，7.51(d，J＝38Hz，1H)，8.30(d，J＝5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z440.FAB高分辨MSC23H26N3O4S(M+H)+計(jì)算的m/z440.1644.觀(guān)測(cè)的m/z440.1656.
實(shí)施例141(2，5-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，5-二甲基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(34mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，2.28(s，3H)，3.46(br，m，2H)，3.64(br，m，6H)，6.65(d，J＝21Hz，1H)，6.81(d，J＝39Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.34(m，2H)，7.56(d，J＝38Hz，1H)，8.35(d，J＝5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z440.FAB高分辨MS C23H26N3O4S(M+H)+計(jì)算的m/z440.1644.觀(guān)測(cè)的m/z440.1656.
實(shí)施例142(4-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-甲氧基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(44mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.48(br，m，2H)，3.66(br，m，6H)，3.83(s，3H)，6.79(d，J＝22Hz，1H)，6.83(d，J＝40Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.98(m，1H)，7.37(br，d，J＝20Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.46(m，1H)，7.58(d，J＝38Hz，1H)，8.35(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z442.FAB高分辨MSC22H24N3O5S(M+H)+計(jì)算的m/z442.1437.觀(guān)測(cè)的m/z442.1434.
實(shí)施例143(3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用實(shí)施例83所述的方法制備標(biāo)題化合物。黃色固體(43mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.23(s，3H)，3.62(br，m，2H)，3.80(br，m，6H)，6.97(d，J＝21Hz，1H)，6.99(d，J＝39Hz，1H)，7.28(d，J＝19Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.675(t，J＝4Hz，1H)，7.73(d，J＝39Hz，1H)，8.48(d，J＝4Hz，1H).FAB高分辨MS·C21H21N3O4ClS(M+H)+計(jì)算的m/z446.0941.觀(guān)測(cè)的m/z446.0953.
實(shí)施例144(2-氯，4，5-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例144A(2-氯，4-硝基，5-氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4，5-二氯-2-硝基苯胺代替2，3-二氯苯甲醛，用實(shí)施例65B所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例144B(2-氯，4，5-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在攪拌的實(shí)施例144A的硝基苯(170mg，0.34mmol)在2ml乙醇中的溶液中加入SnCl2(325mg，1.72mmol)?；旌衔镌诘?dú)鈿夥障禄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，用飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮。然后殘留物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到標(biāo)題化合物(70mg，44％產(chǎn)率)，淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.42-3.80(m，8H)，4.84(s，2H)，5.32(s，2H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)-在m/z465，467，469，471.
實(shí)施例145(3，4-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用5-氯硝基苯胺代替4，5-二氯硝基苯胺，采用實(shí)施例144的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺棕色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.31-3.80(m，8H)，4.75(s，2H)，5.01(s，2H)，6.61(t，J＝4.2Hz，3H)，6.68(s，1H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d.J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z431，433.
實(shí)施例146(6-氯苯并咪唑-2-酮-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例144的二苯胺(35mg，0.075mmol)和CDI(13mg，0.075mmol)在THF中的混合物在環(huán)境溫度攪拌1天。減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到標(biāo)題化合物(12mg，32％產(chǎn)率)，白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.40-3.80(m，8H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.23(s，1H)，7.32(d，J＝15.6Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(brs，1H).MS(APCI-)(M-CO+H)+在m/z465，467.
實(shí)施例147(1-甲基吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用N-甲基-7-溴吲哚代替5-碘吲哚，采用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺棕色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，3H)，3.47-3.56(m，2H)，3.56-3.83(m，6H)，3.96(s，3H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.65Hz，1H)，7.42(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝15.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z454，456.
實(shí)施例148(2-羥基，4-氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用5-氯硝基苯酚代替4，5-二氯硝基苯胺，采用實(shí)施例144所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺棕色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.41-3.80(m，8H)，5.09(s，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.80(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(brs，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z432，434.
實(shí)施例149(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.19(s，3H)；2.25-2.36(brm，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.51-3.72(brm，4H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.24-7.63(m，6H)；7.88-7.92(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)；8.64(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z426.C23H27N3S1O3·0.26H2O的分析計(jì)算值C，64.19；H，6.45；N，9.76.實(shí)驗(yàn)值C，64.21；H，6.59；N，9.70.
實(shí)施例150(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.51-3.83(brm，8H)；6.61-6.66(brm，1H)；7.30-7.65(m，8H)；7.83-7.97(m，2H)；8.57-8.67(m，2H).MS(APCI)(M+H)+在m/z517.C28H28N4S1O4·0.45H2O的分析計(jì)算值C，64.07；H，5.53；N，10.67.實(shí)驗(yàn)值C，64.04；H，5.77；N，10.97.
實(shí)施例151(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.52-3.87(brm，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.64(m，7H)；7.83-7.95(m，2H)；8.61-8.70(m，3H).MS(APCI)(M+H)+在m/z517.C28H28N4S1O40.42H2O的分析計(jì)算值C，64.16；H，5.55；N，10.69.實(shí)驗(yàn)值C，64.18；H.5.64；N，10.59.
實(shí)施例152(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；2.70-3.95(brm，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.61，3.61(s，s，3H)；3.65，3.67(s.s，3H)；4.16-4.50(brm，2H)；5.08-5.39(brm，1H)；6.64(dd，J＝8.5，5.1Hz，1H)；7.30-7.63(m，6H)；7.83-7.94(m，1H)；8.62-8.67(m，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z528.C26H29N3S1O70.19C6H14的分析計(jì)算值C，59.94；H，5.87；N，7.72.實(shí)驗(yàn)值C，59.87；H，5.94；N，7.59.
實(shí)施例153(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.70-3.95(brm，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.61，3.61(s，s，3H)；4.16-4.51(brm，2H)；5.01-5.28(brm，1H)；6.61-6.66(m，1H)；7.30-7.63(m，6H)；7.83-7.94(m，1H)；8.66(brs，1H).MS(APCI)(M-H)+在m/z512.
實(shí)施例154(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.25，2.26(s，s，3H)；2.20-3.98(brm，8H)；3.57，3.63(s，s，3H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.63(m.6H)；7.91(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.60-8.68(brm，1H).MS(APCI)(M-H)+在m/z484.
實(shí)施例155(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物在甲醇中用過(guò)量的10％的NaOH水溶液水解實(shí)施例137的化合物，攪拌過(guò)夜。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，加入水，溶液用乙醚萃取。酸化混合物；過(guò)濾收集得到的固體，在真空爐內(nèi)干燥過(guò)夜，得到白色固體，熔點(diǎn)166-171℃。
1H-NMR(DMSO300MHz)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)，共9個(gè)質(zhì)子的寬峰，在1.32-1.48，1.51-1.78，1.90-2.04，2.25-2.50，2.80-2.90，2.95-3.17，3.45-3.51，3.95-4.19，4.41-4.51，4.06(q，J＝7Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，7.01(t，J＝7Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.51(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H).C23H24ClNO4S的分析計(jì)算值C，61.94；H，5.42；N，3.14.實(shí)驗(yàn)值C，61.75；H，5.65；N，3.15.得到的酸(303mg，0.631mmol)溶于3ml甲醇中。加入在1ml甲醇中的氫氧化鉀溶液(38mg，0.595mmol，87.6％KOH)。得到的溶液在真空中濃縮，加入5ml乙醚。攪拌混合物1小時(shí)形成粉末，過(guò)濾，在60℃的真空爐中干燥，得到307mg固體，水溶性產(chǎn)物。
實(shí)施例155(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物在甲醇中用過(guò)量的10％的NaOH水溶液水解實(shí)施例137的化合物，攪拌過(guò)夜。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，加入水，溶液用乙醚萃取，得到白色固體，熔點(diǎn)166-171℃。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)，共9個(gè)質(zhì)子的寬峰，在1.32-1.48，1.51-1.78，1.90-2.04，2.25-2.50，2.80-2.90，2.95-3.17，3.45-3.51，3.95-4.19，4.41-4.51，4.06(q，J＝7Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，7.01(t，J＝7Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.51(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H).C23H24ClNO4S的分析計(jì)算值C，61.94；H，5.42；N，3.14.實(shí)驗(yàn)值C，61.75；H，5.65；N，3.15.得到的酸(303mg，0.631mmol)溶于3ml甲醇中。加入在1ml甲醇中的氫氧化鉀溶液(38mg，0.595mmol，87.6％KOH)。得到的溶液在真空中濃縮，加入5ml乙醚。攪拌混合物1小時(shí)形成粉末，過(guò)濾，在60℃的真空爐中干燥，得到307mg固體，水溶性產(chǎn)物。
實(shí)施例156(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(2-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例97的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，共9個(gè)質(zhì)子的寬峰，在1.35-1.55，1.65-1.80，2.25-2.38，3.33-3.45，3.95-4.05，4.15-4.284.60-4.80，5.44-5.50，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)，6.80-6.98(m，4H)，7.12-7.20(m，1H)7.35-7.43(m，2H)，7.50-7.58(m，2H).C25H28ClNO4S的分析計(jì)算值C，63.35；H，5.95；N，2.95.實(shí)驗(yàn)值C，63.51；H，6.22；N，2.61實(shí)施例157(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-3-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.60(d，1H，J＝15.1Hz)，7.46(dd，1H，J＝1.7，7.5Hz)，7.38(m，2H)，7.01(d，1H，J＝15.4Hz)，6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，6.42(d，1H，J＝15.0Hz)，4.30(br，2H)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.87(m，1H)，3.71(m，1H)，3.33(br，2H)，1.47(s，9H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z-551，-1103.C27H31F3N2O5S·0.61EtOAc的分析計(jì)算值C，58.32；H，5.96；N，4.62 實(shí)驗(yàn)值C，58.07；H，5.88；N，4.76.
實(shí)施例158(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(2-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例155的方法，水解實(shí)施例156的化合物，形成鹽，熔點(diǎn)170-171℃。
1H-NMR(DMSO300MHz)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)，共9個(gè)質(zhì)子的寬峰，在 1.20-1.49，1.51-1.75，2.10-2.27，2.55-2.65，3.10-3.21，4.20-4.29，4.35-4.45，5.13-5.25，4.05(q，J＝7Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.97-7.07(m，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.57(m，5H)，8.02(s，1H).C23H24ClNO4S的分析計(jì)算值C，61.94；H，5.42；N，3.14.實(shí)驗(yàn)值C，61.91；H，5.48；N，2.90實(shí)施例159(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((吡咯-3-啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(s，1H)，7.68(d，1H，J＝15.4Hz)，7..35-7.47(m，3H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.3，7.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝15.4Hz)，5.94(m，1H)，5.85(m，1H)，4.47(br，2H)，4.38(br，2H)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z420，839，861.
實(shí)施例160(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.54(d，1H，J＝15.8Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.7，7.5Hz)，7.34-7.39(m，2H)，7.13(br，1H)，7.03(d，1H，J＝8.5)，6.97(dd，1H，J＝1.1，7.7Hz)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.46(d，1H，J＝15.8Hz)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.43(m，4H)，3.34(q，2H，J＝6.0Hz)，2.45(t，2H，J＝8.1Hz)，2.08(m，2H)，1.75(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z493，515，985，1007.
實(shí)施例161(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝1.7，7.5Hz)，7.38(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.1)，6.97(dd，1H，J＝1.4，7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝15.6Hz)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.63-78(m，6H)，3.53(m，2H)，2.14(s，3H)，1.19(t3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z479，501，957，979.
實(shí)施例162(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(d，1H，J＝1.7Hz)，7.63(d，1H，J＝15.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.38(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.5)，6.97(dd，1H，J＝1.4，7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝15.3Hz)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，3.98(q，2H，J＝6.9Hz)，3.68(m，4H)，3.53(m，4H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)1.19(t，3H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z509，531，1017，1039.
實(shí)施例163(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(2-呋喃基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(d，1H，J＝1.5Hz)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.52(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.40(m，2H)，7.08(d，1H，J＝4.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.1)，6.98(dd，1H，J＝1.1，7.3Hz)，6.93(d，1H，J＝8.5Hz)，6.88(d，1H，J＝15.4Hz)，6.52(dd，1H，J＝1.6，3.5Hz)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.73-3.90(m，8H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z531，553，1061，1083.
實(shí)施例164(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例97的方法制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7Hz，6H)，共9個(gè)質(zhì)子的寬峰，在1.65-1.80，1.95-2.04，2.51-2.63，2.90-3.00，3.15-3.30，2.95-4.05，4.42-4.55，4.14(q，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，6.82(d，J＝15Hz，1H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.52(d，J＝15Hz，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H).C25H28ClNO4S的分析計(jì)算值C，63.35；H，5.95；N，2.95.實(shí)驗(yàn)值C，63.09；H，6.24；N，2.77.
實(shí)施例165(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例155的方法，水解實(shí)施例164的化合物，形成鹽，熔點(diǎn)165-166℃。
1H-NMR(DMSO 300MHz)δ1.25(t，J＝7Hz，3H0，1.35-1.58(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.60(m，1H)，1.78-1.91(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.12-4.35(m，2H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.96-7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.28-7.48(m，4H)，7.51(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，8.00(d，J＝2Hz).
實(shí)施例166(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物用6-碘苯并二噁烷代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，3H)，3.44-3.57(m，2H)，3.57-3.86(m，6H)，4.25-4.35(m，4H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)-在m/z459，461.
實(shí)施例167(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz.6H)；1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-3.73(brm，8H)；4.06(q，J＝7.0Hz，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)；8.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z484.C25H29N3S1O5的分析計(jì)算值C，62.09；H，6.04；N，8.69.實(shí)驗(yàn)值C，61.89；H，6.13；N，8.51.
實(shí)施例168(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-異丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.20(d，J＝6.4Hz，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.32-3.73(brm，8H)；4.79(hept，J＝6.1Hz，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.89(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)；8.64(d，J＝1.7Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z498.C26H31N3S1O5的分析計(jì)算值C，62.76；H，6.28；N，8.44.實(shí)驗(yàn)值C，62.57；H，6.43；N，8.33.
實(shí)施例169(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-異丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.90(d，J＝6.6Hz，6H)；1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.88(hept，J＝6.6Hz，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-3.73(brm，8H)；3.81(d，J＝6.3Hz，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.65(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z512.C27H33N3S1O5的分析計(jì)算值C，63.38；H，6.50；N，8.21.實(shí)驗(yàn)值C，63.15；H，6.55；N，8.13.
實(shí)施例170(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-((1-丙烯-2-氧基)羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.88(s，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-3.78(brm，8H)；4.65(s，1H)；4.69(m，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.65(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z513.C26H29N3S1O5的分析計(jì)算值C，63.01；H，5.90；N，8.48.實(shí)驗(yàn)值C，62.98；H，6.06；N，8.27.
實(shí)施例171(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-丙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.30-3.40(m，1H)；3.41-3.76(brm，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.64(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z485.C25H29N3S1O4的分析計(jì)算值C，64.22；H，6.25；N，8.99.實(shí)驗(yàn)值C，64.04；H，6.44；N，8.80.
實(shí)施例172(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-3.73(brm，8H)；6.10(s，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.91(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+NH2)+在m/z470.C23H26N4S1O40.26CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，60.48；H，5.93；N，11.73.實(shí)驗(yàn)值C，60.10；H，5.84；N，11.90.
實(shí)施例173(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲基氨基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.58(d，J＝4.4Hz，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.28-3.70(brm，8H)；6.52(q，J＝4.4Hz，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.64(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z486.C24H28N4S1O40.36CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，61.07；H，6.22；N，11.19.實(shí)驗(yàn)值C，61.14；H，6.41；N，11.19.
實(shí)施例174(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15(d，J＝6.6Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.28-3.85(brm，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；6.68(d，J＝4.8Hz，1H)；7.33-7.63(m，6H)；7.92(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.40(d，J＝4.8Hz，2H)；8.67(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z490.C26H27N5S1O3的分析計(jì)算值C，63.78；H，5.56；N，14.30.實(shí)驗(yàn)值C，63.83；H，5.54；N，14.11.
實(shí)施例175(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-羥基乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15(d，J＝6.8Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.28-3.78(brm，8H)；4.12(d，J＝5.8Hz，2H)；4.61-4.69(brm，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.33-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z470.C24H27N3S1O50.38CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，60.93；H，6.02；N，8.35.實(shí)驗(yàn)值C，60.95；H，6.06；N，8.35.
實(shí)施例176(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.28-3.88(brm，8H)；6.61-6.66(brm，1H)；7.31-7.63(m，6H)；7.85-7.96(brm，1H)；8.61-8.92(m，4H).MS(APCI)(M+H)+在m/z518.C27H27N5S1O40.24CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，62.34；H，5.41；N，13.01.實(shí)驗(yàn)值C，62.23；H，5.50；N，13.10.
實(shí)施例177(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羧基吡咯-3-啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.68(d，1H，J＝15.4Hz)，7.48(d，1H，J＝7.4Hz)，7.45(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝15.4Hz)，6.04(m，1H)，5.88(m，1H)，5.31(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，3.76(s，3H)，3.50(m，1H)，1.22(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z476，498，951，973.C25H24F3NO3S·0.38EtOAc的分析計(jì)算值C，62.58；H，5.35；N，2.75.實(shí)驗(yàn)值C，62.53；H，5.27；N，2.76.
實(shí)施例178(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基甲基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.22(s，3H)；1.82-4.63(brm，9H)；3.30-3.40(m，1H)；6.62-6.66(brm，1H)；7.25-7.63(m，6H)；7.86-7.92(brm，1H)；8.57-8.65(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z456.
實(shí)施例179(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羧基吡咯-3-啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.72(d，1H，J＝15.5Hz)，7.49(d，1H，J＝7.4Hz)，7.36-7.46(m，3H)，7.23(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(d，1H，J＝15.4Hz)，6.00(br，2H)，4.48(br，1H)，4.51(br，2H)，3.48(m，1H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z-460，-492，-921.
實(shí)施例180(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羥基甲基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.68(d，1H，J＝15.4Hz)，7.48(d，1H，J＝7.4Hz)，7.45(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝15.4Hz)，5.82(m，1H)，5.70(m，1H)，4.92(m，1H)，4.18(brs，2H)，3.76(s，3H)，3.78(d，1H，J＝11.5Hz)，3.50(m，2H)，3.01(t，2H，J＝7.5Hz)，2.58(t，2H，J＝7.6Hz)，1.19(d，6H，J＝7.1Hz).MS(ESI)m/z450，472，921.
實(shí)施例181(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.60(d，J＝4.4Hz，3H)；2.50-4.45(brm，7H)；3.30-3.40(m，1H)；6.62-6.66(brm，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.81-7.92(m，2H)；8.59-8.65(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z469.
實(shí)施例182(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-環(huán)丙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.40-0.62(brm，4H)；1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.50-4.41(brm，8H)；3.30-3.40(m，1H)；6.62-6.67(brm，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.87-7.92(m，2H)；8.59-8.64(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z495.
實(shí)施例183(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.50-4.42(brm，7H)；3.30-3.40(m，1H)；6.62-6.67(brm，1H)；7.12-7.62(m，8H)；7.87-7.92(m；1H)；8.60-8.65(brm，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z455.
實(shí)施例184(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.32-2.55(brm，2H)；3.30-3.40(m，1H)；3.64，3.76(s，s，3H)；3.68-4.58(brm，5H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.88-7.96(m，1H)；8.60-8.68(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z483.C25H26N2S1O6·0.17C6H14的分析計(jì)算值C，62.86；H，5.75；N，5.63.實(shí)驗(yàn)值C，62.81；H，5.83；N，5.60.
實(shí)施例185(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.96-1.06(m，6H)；1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.07-4.39(brm，7H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.63(m，6H)；7.92(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)；8.60(d，J＝1.7Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z440.C26H29N3S1O3的分析計(jì)算值C，65.58；H，6.65；N，9.56.實(shí)驗(yàn)值C，65.36；H，6.87；N，9.27.
實(shí)施例186(1-乙基吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用N-乙基-7-溴吲哚代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(t，J＝7.05Hz，3H)，2.14(s，3H)，3.52(brs，2H)，3.58-3.84(m，6H)，4.42(q，J＝7.05Hz，2H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.65Hz，1H)，7.42(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z468，470.
實(shí)施例187(3-[2-甲氧基]乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例85的方法制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ3.45(s，3H)，3.65-3.80(m，10H)，4.09-4.13(m，2H)，6.82(寬峰d，J＝15，1H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，6.87(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.56(寬峰d，J＝15，1H).
實(shí)施例188(3-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4，4’-S-二氧基硫代嗎啉-1-基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物將4-甲基嗎啉N-氧化物(0.0935g，0.798mmol)和4埃的分子篩(0.033g)加入(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((硫代嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物(0.1230g，0.27mmol；根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備)的溶液中。15分鐘后，加入過(guò)釕酸四丙基銨(0.0058g，0.0166mmol)，4小時(shí)后，TLC顯示起始原料耗盡，粗產(chǎn)物通過(guò)二氧化硅塞，使用5∶2己烷∶乙酸乙酯→9∶1 CH2Cl2∶MeOH?；旌衔镫S后用制備HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(0.0138g，10％)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(d，J＝1.47Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.3，2H)，7.65(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27-7.53(m，4H)，7.03(d，J＝9.0Hz，1H)，4.12(brs，2H)，3.98(brs，2H)，3.26(brs，2H)，3.19(brs，2H)，1.54-2.29(m，6H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z486，488，490.
實(shí)施例189(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲酯基甲基-N-(3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例189AN-甲酯基甲基-N-(3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基)胺將溴乙酸甲酯(1.35ml，14.3mmol)滴加到3-氨基丙基-2-吡咯烷酮(2.0ml，14.3mmol)和二異丙基乙基胺(2.7ml)在CH2Cl2中的溶液中。攪拌反應(yīng)12小時(shí)，然后在真空中濃縮，無(wú)需純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例189B(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲酯基甲基-N-(3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3，4-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用實(shí)施例189A的化合物代替1-(3-氨基丙基)-5-((S)-羥基甲基)-2-吡咯烷酮，用實(shí)施例113所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.07(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.64(m，1H)，7.24-7.49(m，5H)，7.05(m，1H)，4.53(s，1H)，4.14(s，1H)，3.68(s，1H)，3.64(s，2H)，3.54(m，2H)，3.13-3.43(m，4H)，2.39(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z565，567，569.
實(shí)施例190(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-S-氧基硫代嗎啉-1-基)-2-吡咯烷酮)羰基)乙烯基]苯基]硫化物如實(shí)施例188所述從相同的反應(yīng)混合物中分離標(biāo)題化合物(0.0178，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.26-7.48(m，4H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，4.29(brm，2H)，3.97(brm，1H)，3.61(brm，1H)，2.80(brm，4H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z470，472，474.
實(shí)施例191(2-甲氧基-5-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(s，1H)，7.66(d，1H，J＝15.1Hz)，7.58(d，1H，J＝2.6Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，7.44(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝15.5Hz)，6.82(d，1H，J＝8.5Hz)，3.78(s，3H)，3.70(m，6H)，3.54(m，2H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z476，498，951，973，C22H22ClN3O5S·0.48EtOAc的分析計(jì)算值C，55.44；H，5.03；N，8.11.實(shí)驗(yàn)值C，54.36；H，4.90；N，8.50.
實(shí)施例192(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.04(s，3H)；3.30-3.40(m，1H)；2.50-4.46(brm，9H)；6.64(d，J＝8.8Hz，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.87-7.93(m，1H)；8.58-8.63(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z484.C25H29N3S1O50.2H2O的分析計(jì)算值C，61.60；H，6.09；N.8.62.實(shí)驗(yàn)值C，61.63；H，6.21；N，8.41.
實(shí)施例193(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.00-1.20(brm，6H)；1.15(d，J＝6.8Hz，6H)；2.04(s，3H)；2.764.58(brm，7H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.94(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.66(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z482.C26H31N3S1O40.3H2O的分析計(jì)算值C，64.13；H，6.54；N，8.63.實(shí)驗(yàn)值C，64.15；H，6.61；N.8.50.
實(shí)施例194(2-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物用N-甲基-5-溴吲哚代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.40-3.80(m，8H)，3.86(s，3H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，7.27(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(brs，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z454，456.
實(shí)施例195(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例195A6-巰基苯并二噁烷用6-碘苯并二噁烷代替2-乙氧基苯，用實(shí)施例97A的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例195B(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-巰基苯并二噁烷代替2，4-二氯苯硫酚，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.41-3.80(m，8H)，4.28-4.38(m，4H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI-)(M+H)-在m/z470.C23H23N3O6S·0.17H2O的分析計(jì)算值C，58.46；H，4.98；N，8.89.實(shí)驗(yàn)值C，58.47；H，4.88；N，8.78.
實(shí)施例196(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-巰基苯并二噁烷代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氨基丙基-1-吡咯烷-2-酮代替1-乙酰基哌嗪，用實(shí)施例32所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.64(p，J＝7.2Hz，2H)，1.92(p，J＝7.8Hz，2H)，2.21(t，J＝7.8Hz，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.46(重疊t，J＝7.8Hz，2H)，4.27-4.37(m，4H)，6.70(d，J＝15.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.16(t，J＝6.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI-)(M+H)-在m/z484.C24H25N3O6S·0.51CH2Cl2·0.24MeOH的分析計(jì)算值C，55.61；H，5.09；N，7.86.實(shí)驗(yàn)值C，55.39；H，5.48；N.8.26.
實(shí)施例197(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例196所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，mp.73-75℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.74(br，1H)，1.78(br，1H)，210(br，1H)，2.54(br，1H)，2.95-3.70(br，2H)，3.90-4.10(br，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.30-4.40(m，4H)，4.65(br，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.58(d，J＝15.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)m/z499(M+H)+.C25H26N2O7S的分析計(jì)算值C，60.23；H，5.26；N，5.62.實(shí)驗(yàn)值C，60.09；H，5.43；N，5.47.
實(shí)施例198(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氫異煙酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例196所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，熔點(diǎn)78-88℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.65(m，2H)，2.00(m，2H)，2.60(m，1H)，2.80-3.50(br，2H)，4.15(br，1H)，4.16(q，J＝7.0，2H)，4.34(m，4H)，4.54(br，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(br，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(br，1H)，8.40(s，1H).MS(CI/NH3)m/z499(M+H)+.C25H26N2O7S0.03H2O的分析計(jì)算值C，60.16；H，5.26；N.5.61.實(shí)驗(yàn)值C，60.15；H，5.65；N，5.40.
實(shí)施例199(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(Z-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例199A(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(Z-((4-甲酯基乙烯基)苯基)硫化物將二-(2，2，2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)磷酸酯(1.20g，3.77mmol)和18-冠-6(3.56g，13.48mmol)溶于22ml干燥的THF中?；旌衔锢鋮s到-78℃，加入KN(SiMe3)2(在THF中，0.5M，4.04mmol)，攪拌30分鐘。經(jīng)套管加入在13ml THF中的(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-甲?；交鵠硫化物(1.10g，3.77mmol，根據(jù)實(shí)施例1的方法制備)。在該溫度1小時(shí)后，移去冷卻浴，將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。加入飽和的氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取混合物3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，提純使用在硅膠上的中壓色譜，得到772mg(60％產(chǎn)率)的順式異構(gòu)體(J烯＝12.5Hz)和322mg(25％產(chǎn)率)反式異構(gòu)體(J烯＝12.5Hz)。
實(shí)施例199B(2-乙氧基苯基)[2-硝基-4-(Z-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法，將實(shí)施例199A的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(d，1H，J＝16.9Hz)，7.32-7.4(m，2H)，6.98(m，2H)，6.93(m，2H)，6.65(d，1H，J＝12.1Hz)，6.08(d，1H，J＝12.2Hz)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.68(m，2H)，3.62(m，2H)，3.44-3.54(m，4H)，2.11和2.05(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)sm/z479，501.
實(shí)施例200(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((6-甲基吡啶-2-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，1H，J＝8.1Hz)，7.78(s，1H，J＝1.7Hz)，7.70(d，1H，J＝15.6Hz)，7.63(t，1H，J＝7.8Hz)，7.46(dd，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.36-7.42(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.1)，6.99(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，6.92(m，2H)，6.50(d，1H，J＝15.6Hz)，3.99(q，2H，J＝6.9Hz)，2.47(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)sm/z459，481.C24H21F3N2O2S·1.1H2O的分析計(jì)算值C，60.27；H，4.89；N，5.86.實(shí)驗(yàn)值C，60.28；H，5.05；N，5.94.
實(shí)施例201(2-甲基-3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.46(d，1H，J＝1.5Hz)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，7.56(d，1H，J＝2.6Hz)，7.54(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.27(m，1H)，6.92(d，1H，J＝15.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.5Hz)，3.63-3.78(m，6H)，3.53(m，2H)，2.45(s，3H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z460，482，919.C22H22Cl1N3O4S的分析計(jì)算值C，57.45，H，4.82，N，9.14.實(shí)驗(yàn)值C，75.54，5.08，N，8.82.
實(shí)施例202(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酰胺代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例196所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，熔點(diǎn)243-245℃。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.38-1.50(m，2H)，1.77-2.00(m，2H)，2.38(m，1H)，2.70(m，1H)，3.11(m，1H)，4.22(m，1H)，4.28-4.30(m，2H)，4.32-4.36(m，2H)，4.42(m，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04-7.16(m，2H)，7.35(s，1H)，7.40(d，J＝13.0Hz，1H)，7.48(d，J＝15.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，8.58(s，1H).MS(APCI)m/z470(M+H)+.C23H23N3O6S·0.37H2O的分析計(jì)算值C，58.01；H，5.03；N，8.82.實(shí)驗(yàn)值C，58.02；H，5.13；N，8.61.
實(shí)施例203(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-哌啶酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例196所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，熔點(diǎn)74-75℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.55(m，2H)，1.60-1.82(m，3H)，2.33(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98(m，1H)，4.23(q，J＝6.5Hz，2H)，4.32(q，J＝5.0Hz，4H)，5.45(m，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.0-7.10(m，3H)，7.44，(d，H＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝15.0Hz，1H)，8.38(m，1H).MS(APCI)m/z499(M+H)+.C25H26N2O7S·0.11H2O的分析計(jì)算值C，59.99；H，5.28；N，5.60.實(shí)驗(yàn)值C，59.98；H，5.42；N.5.91.
實(shí)施例204(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氫異煙酸酰胺代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例196所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，熔點(diǎn)＞230℃。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.35(m，1H)，1.60(m，1H)，1.72(m，1H)，1.68(m，1H)，2.20(m，1H)，2.75(m，1H)，3.04(m，1H)，3.20(m，1H)，4.20(m，1H)，4.32(m，4H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.37(d，J＝16.0Hz，1H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)m/z470(M+H)+.C23H23N3O6S·0.13H2O的分析計(jì)算值C，58.55；H，4.97；N，8.91.實(shí)驗(yàn)值C，58.41；H，5.14；N，9.30.
實(shí)施例205(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用Boc-哌嗪代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例196所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，熔點(diǎn)165-167℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，3.50(m，4H)，3.65(br，m，4H)，4.32(m，4H)，6.89(d，J＝5.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.63(d，J＝15.5Hz，1H)，8.40(m，1H).MS(APCI)M/z528(M+H)+.C26H29N3O7S的分析計(jì)算值C，59.19；H，5.54；N，7.96.實(shí)驗(yàn)值C，58.85；H，5.69；N，8.20.
實(shí)施例206(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((順-3，5-二甲基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.10-1.18(m，12H)；2.29-2.39(m，1H)；2.67-2.78(m，1H)；3.30-3.53(m，3H)；4.17-4.38(m，2H)；6.63(d，J＝8.8Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.92(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)；8.66(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z441.C24H28N2S1O4的分析計(jì)算值C，65.43；H，6.41；N，6.36.實(shí)驗(yàn)值C，65.69；H，6.70；N，6.17.
實(shí)施例207(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((反-3，5-二甲基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07-1.12(m，6H)；1.15(d，J＝6.6Hz，6H)；3.32-348(m，3H)；3.60-3.83(brm，2H)；3.87-3.98(m，2H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.93(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)；8.64(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z441.
實(shí)施例208(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.08-1.26(m，3H)；2.52-3.16(brm，4H)；3.25-3.40(m，1H)；3.41-4.26(brm，5H)；6.61-6.67(brm，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.87-7.93(brm，1H)；8.58-8.64(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z484.C25H29N3S1O5的分析計(jì)算值C，62.09；H，6.04；N，8.69.實(shí)驗(yàn)值C，61.96；H，6.28；N.8.49.
實(shí)施例209(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-異丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07-1.21(brm，6H)；1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.52-3.16(brm，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.41-4.24(brm，3H)；4.81-4.97(m，1H)；6.61-6.68(brm，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.87-7.94(brm，1H)；8.60-8.66(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z498.C26H31N3S1O5的分析計(jì)算值C，62.76；H，6.28；N，8.44.實(shí)驗(yàn)值C，62.51；H，6.52；N，8.14.
實(shí)施例210(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.14(s，3H)；2.82，2.84(s，s，3H)；3.12(s，3H)；2.12-4.24(brm，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.87-7.94(brm，1H)；8.60-8.66(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z497.C26H32N4S1O4·042H2O的分析計(jì)算值C，61.94；H，6.56；N，11.11.實(shí)驗(yàn)值C，62.00；H，6.78；N，10.89.
實(shí)施例211(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.59-1.75(brm，2H)；2.50-3.14(brm，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.60，3.61(s，s，3H)；4.01-4.44(brm，4H)；5.05-5.10(brm，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.94(brm，1H)；8.60-8.66(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z485.
實(shí)施例212(2-異丙基苯基)[2-硝基-1-(E-((3-羥基甲基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.49-1.90(brm，2H)；2.75-3.14(brm，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.40-4.23(brm，5H)；4.38-4.52(m，1H)；4.60-4.73(m，1H)；6.61-6.66(m，1H)；7.27-7.61(m，6H)；7.84-7.93(brm，1H)；8.54-8.63(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z457.C24H28N2S1O5·047H2O的分析計(jì)算值C，61.97；H，6.27；N，6.02.實(shí)驗(yàn)值C，62.02；H，6.49；N，5.90.
實(shí)施例213(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.48(m，2H)，7.01(d，1H，J＝6.6Hz)，6.95(d，1H，J＝6.8Hz)，6.90(m，2H)，5.34(brs，1H)，4.66(m，2H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.18(m，1H)，3.00(m，3H).MS(ESI)m/z553，575.
實(shí)施例214(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.4-7.35(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，6.87-7.91(m，2H)，5.36(brs，1H)，3.98(q，2H，J＝6.9Hz)，3.90(m，1H)，3.78(s，3H)，3.65(m，1H)，3.42(m，1H)，2.85(m，1H)，2.32(s，3H)，2.24(m，1H)，2.19(m，1H)，1.18(t，3H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z509，531.
實(shí)施例215(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(d，1H，J＝15.6Hz)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.98(d，1H，J＝7.5Hz)，4.65(brs，1H)，4.53(m，2H)，4.05(m，2H)，4.00(q，2H，J＝6.9Hz)，3.57(s，3H)，1.09(t，3H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z-537，-569.
實(shí)施例216(吲哚-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-溴吲哚代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，分離得到白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.03(s，3H)，3.40-3.77(m，8H)，6.52-6.55(m，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝3.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z440，442.
實(shí)施例217(1-乙基，3-(二甲基氨基甲基)吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用7-溴-3-N，N-二甲基甲基-N-乙基吲哚代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，分離得到淺棕色固體。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.30(t，J＝7.05Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.41(s，6H)，2.93-3.05(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.55-3.87(m，6H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)-在m/z525，527.
實(shí)施例218(5-乙氧基苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-溴-5-乙氧基苯并二噁烷代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，2.14(s，3H)，3.54(brs，2H)，3.60-3.88(m，6H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，4.33(s，4H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H0，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z503，505.
實(shí)施例219(2-乙基-4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例32的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝15.6Hz)，7.58(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40-7.48(m，3H)，6.90(d，1H，J＝15.2Hz)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，3.63-3.77(m，6H)，3.54(m，2H)，2.72(q，2H，J＝7.5Hz)，2.15(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7.5Hz).MS(ESI)m/z518，520，542，627.C23H24Br1N3O4S的分析計(jì)算值C，53.08；H.4.60；N，7.93.實(shí)驗(yàn)值C，53.29，H，4.67，N，8.11.
實(shí)施例220(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在堿性條件下(NaOH/EtOH水溶液)水解實(shí)施例203的化合物制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，熔點(diǎn)165℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15-1.52(m，3H)，1.46-1.62(m，2H)，2.32(m，1H)，2.80(m，1H)，3.45(br，1/2H)，4.00(br，1/2H)，4.44(br，1/2H)，4.800(br，1/2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0，14.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝15.5Hz.1H)，7.35(d，J＝15.5Hz，1H)，7.73(m，1H)，8.52(m，1H).MS(ESI)m/z469(M-H)+，471(M+H)+.C23H21N2O7SNa·NaOH·2.7H2O的分析計(jì)算值C，47.54；H，4.75；N，4.82..實(shí)驗(yàn)值C，47.18；H，4.36；N，4.89.
實(shí)施例221(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物通過(guò)化合物33與TFA在CH2Cl2中的脫保護(hù)制備標(biāo)題化合物。得到的游離胺用溴乙酸叔丁酯和TEA在乙腈中于室溫處理，然后用TFA在CH2Cl2中脫保護(hù)，得到淺色固體，熔點(diǎn)120℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.20-3.45(m，4H)，4.20(s，2H)，3.50-3.80(m，4H)，4.28-4.46(m，4H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(m，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0 8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝15.5Hz，1H)，7.56(d，J＝15.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，8.63(m，1H).MS(ESI)m/z484(M-H)+，486(M+H)+.C23H21N3O7S·1.19CF3COOH·1.34H2O的分析計(jì)算值47.63；H，4.11；N，6.89.實(shí)驗(yàn)值C，47.93；H，4.51；N，6.49.
實(shí)施例222(3-嗎啉苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物使用實(shí)施例103的化合物作為原料，根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，7.43(m，1H)，7.32(t，1H，J＝8.1Hz)，7.08(m，2H)，6.99(m，2H)，6.84(d，1H，J＝15.4Hz)，3.87(t，4H，J＝4.8Hz)，3.63-3.79(m，6H)，3.50-3.55(m，2H)，3.18(t，4H，J＝4.8Hz)，2.10(s，3H).MS(ESI)m/z520，542，1061.
實(shí)施例223(5-乙氧基苯并二噁烷-8-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用8-溴-5-乙氧基苯并二噁烷代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.52(t，J＝7.2Hz，3H)，2.15(s，3H)，3.48-3.59(m，2H)，3.59-3.85(m，6H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.22-4.30(m，2H)，4.30-4.40(m，2H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z503，505.
實(shí)施例224(5-氯-8-乙氧基喹啉-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)(6-羰基)乙烯基)苯基]硫化物用5-氯-8-乙氧基-7-碘喹啉代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，2.04(s，3H)，3.41-3.82(m，8H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝3.9，8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.55(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，9.05(dd，J＝1.8，3.9Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z530，532，534.
實(shí)施例225(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例225A(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(羧基)乙烯基)苯基]硫化物向攪拌的在5ml無(wú)水DMF中的4-氯-3-硝基肉桂酸(500mg，2.2mmol)和碳酸鉀(911mg，6.6mmol)的混合物中滴加在1mlDMF中的2-異丙基苯硫酚(372ml，2.2mmol)。得到的混合物隨后在70℃在氮?dú)鈿夥障录訜徇^(guò)夜。然后加入水(25ml)，用3N的HCl將反應(yīng)混合物酸化至pH＝4。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取渾濁的混合物。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粘性淺黃色油狀物，其進(jìn)一步提純用于偶聯(lián)。
實(shí)施例225B(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用225A的肉桂酸代替苯甲酸，用3-哌啶甲酸乙酯代替氯化銨，用實(shí)施例92所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.69-1.82(m，1H)，1.82-1.99(m，1H)，1.99-2.20(m，1H)，2.45-2.62(m，2H)，3.45(七重峰J＝6.6Hz，1H)，3.56-3.80(m，1H)，3.80-4.10(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.65-4.81(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(brs，1H)，7.31(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，7.42(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(重疊d，2H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z483.
實(shí)施例226(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用225B的乙酯代替實(shí)施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用實(shí)施例155所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.15(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30-1.50(m，1H)，1.50-1.80(m，2H)，1.88-2.04(m，2H)，2.95-3.17(m，1H)，3.94-4.06(m，1H)，4.06-4.22(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.53(m，3H)，7.56-7.68(m，3H)，7.91(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z455.
實(shí)施例227(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-乙磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向攪拌的實(shí)施例226的游離酸(50mg，0.11mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液中順序加入乙磺酰胺(18mg，0.17mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)和DAMP(2.7mg，0.022mmol)。在環(huán)境溫度攪拌混合物16小時(shí)。然后減壓旋轉(zhuǎn)除去溶劑，殘留物在Alltech sep-pak上提純，用1％在乙酸乙酯中的甲醇洗脫，得到30mg(50％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.61-1.74(m，2H)，1.84-2.04(m，1H)，2.13-2.35(m，1H)，2.60-2.75(m，2H)，3.44(p，J＝7.5Hz，2H)，3.53-3.66(m，1H)，3.66-3.85(m，2H)，4.00-4.18(m，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z546.
實(shí)施例228(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-(4-甲基哌嗪)磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-甲基哌嗪磺酰胺代替乙磺酰胺，用實(shí)施例228所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.5Hz，6H)，1.40-2.10(m，9H)，2.60(s，3H)，2.60-2.76(m，4H)，2.90(brs，3H)，3.44(七重峰J＝6.5Hz，1H)，3.52-4.08(m，4H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31(d，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.43-7.57(m，4H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，8.44(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z616.C29H37N5O6S2·1.13H2O的分析計(jì)算值C，54.76；H，6.22；N，11.01.實(shí)驗(yàn)值C，54.78；H，6.11；N，10.87.
實(shí)施例229(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-對(duì)甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用對(duì)甲苯磺酰胺代替乙磺酰胺，用實(shí)施例228所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.5Hz，6H)，1.75-1.94(m，2H)，2.05-2.24(m，1H)，2.40(s，3H)，2.48-2.60(m，2H)，3.45(七重峰J＝6.5Hz，1H)，3.50-3.85(m，3H)，3.85-4.12(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.43(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.50(重疊d，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z608.
實(shí)施例230(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲基-4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.94-1.18(m，3H)；1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.98-2.08(brm，3H)；2.69-3.74(brm，4H)；4.02-4.65(brm，4H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.63(m，6H)；7.88-7.96(brm，1H)；8.65(brs，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z468.C25H29N3S1O4·0.1H2O的分析計(jì)算值C，63.91；H，6.70；N，8.94.實(shí)驗(yàn)值C，63.54；H，6.41；N，8.67.
實(shí)施例231(2-羥基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)157-158℃。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ3.60-3.76(m，8H)，6.42(s，1H)，6.57(d，J＝9hz，1H)，6.76(d，J＝15Hz，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.42-7.55(m，4H).C19H18ClNO3S的分析計(jì)算值C，60.71；h，4.83；N，3.73.實(shí)驗(yàn)值C，60.48；H，5.05；N，3.69.
實(shí)施例232(1-(羧基甲基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向攪拌的實(shí)施例85的吲哚化合物(35mg，0.080mmol)在1ml無(wú)水DMSO中的溶液中加入粉碎的KOH(18mg，0.32mmol)。45分鐘后，加入溴乙酸叔丁酯(23.5ml，0.16mmol)。得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌10小時(shí)。然后加入水，用3NHCl將反應(yīng)混合物酸化至pH＝3。過(guò)濾收集標(biāo)題化合物(25mg，63％)，在真空爐中干燥，得到白色固體。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.38-3.80(m，8H)，4.59(s，2H)，6.45(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝15.6Hz，1H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝3.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(s，1H).MS(ESI+)(M-H)+在m/z496，498.
實(shí)施例233(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-巰基苯并二噁烷代替2-溴苯硫酚，用實(shí)施例84所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(s，3H)，3.46-3.89(m，8H)，4.30(dd，J＝2.1，6.0Hz，4H)，6.84(d，J＝15.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-7.10(m，3H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(ESI+)m/z493(M+H)+.
實(shí)施例234(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；1.58-1.68(m，2H)；1.85-1.97(m，2H)；2.18-2.24(m，2H)；3.10-3.22(m，4H)；3.30-3.39(m，3H)；6.65-6.72(m，2H)；7.32-7.45(m，2H)；7.57-7.62(m，3H)；7.76(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)；8.11-8.17(m，1H)；8.44(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z468.C25H29N3S1O4·0.26CH3COOCH2CH3的分析計(jì)算值C，63.77；H，6.39；N，8.57.實(shí)驗(yàn)值C，63.46；H，6.37；N，8.90.
實(shí)施例235(3-(2-嗎啉乙基氨基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例103的化合物作為原料，根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，1H，J＝1.4Hz)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(t，1H，J＝7.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz)，6.84(d，1H，J＝15.4Hz)，6.82(m，1H)，6.76(t，1H，J＝1.8Hz)，6.66(m，1H)，3.72(m，10H)，3.51-3.55(m，2H)，3.16(t，2H，J＝5.9Hz)，2.64(t，2H，J＝5.9Hz)，2.50(m，4H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z563.
實(shí)施例236(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例103的化合物作為原料，根據(jù)實(shí)施例62的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，7.40(m，1H)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.82(d，1H，J＝15.3Hz)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz)，6.70(t，1H，J＝2.0Hz)，6.59(dd，1H，J＝2.4，8.1Hz)，3.61-3.79(m，6H)，3.51-3.54(m，2H)，3.28(m，4H)，2.14(s，3H)，2.01(m，4H).MS(ESI)m/z504.
實(shí)施例237(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(m，1H)，7.45(m，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.00(br，1H)，6.87(d，1H，J＝9.5Hz)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，3.99(br，2H)，3.70(br，1H)，3.30(br，1H)，3.00(br，1H)，2.55(s，1H)，2.10(m，1H)，1.89(br，1H)，1.85(br，1H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z519，521.C23H23BrN2O5S·0.19H2O的分析計(jì)算值C，52.84；H，4.51；N，5.36.實(shí)驗(yàn)值C，52.85；H，4.55；N，5.28.
實(shí)施例238(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(s，1H)，7.75(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.53(m，1H)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，6.98(br，1H)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，3.64-78(br，4H)，3.55(br，4H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z520，522.
實(shí)施例239(2-(羥基甲基)苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-羥基甲基-6-溴苯并二噁烷和2-羥基甲基-7-溴苯并二噁烷的混合物代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2的位置異構(gòu)體混合物)δ2.15(s，3H)，3.46-3.83(m，8H)，3.83-4.01(m，2H)，4.10-4.42(m，4H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝15.9Hz，1H)，[6.95(d)，6.98(d)，J＝4.8Hz，1H總量]，[7.04(t)，7.07(t)，J＝1.5Hz，1H總量]，[7.10(d)，7.11(d)，J＝2.4Hz，1H總量]，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z489.
實(shí)施例240(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基丙基-1-吡咯烷-2-酮代替1-乙酰基哌嗪，用實(shí)施例233所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.69-1.80(m，2H)，2.08(p，J＝7.5Hz，2H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，3.27-3.48(m，6H)，4.24-4.34(m，4H)，6.44(d，J＝15.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.40(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z507.
實(shí)施例241(3-(二甲基氨基甲基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例85的吲哚代替實(shí)施例186的吲哚，用實(shí)施例217所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(s，3H)，2.54(s，6H)，3.47-3.85(m，8H)，4.05(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，9.27(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z497，499.C26H29ClN4O2S·0.46TFA·1.72MeOH的分析計(jì)算值C，56.89；H，6.06；N，9.27.實(shí)驗(yàn)值C，56.83；H，6.15；N，9.46.
實(shí)施例242(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-哌啶酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯，用實(shí)施例225所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.28(t，J＝7.35Hz，3H)，1.34-1.62(m，2H)，1.62-1.84(m，3H)，2.32(brd，J＝13.2Hz，1H)，3.33-3.54(m，1H)，3.45(七重峰J＝6.9Hz，1H)，3.99(brd，J＝13.2Hz，1H)，4.21(q，J＝7.35Hz，2H)，5.46(brs，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝15.6Hz，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.60(m，3H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，8.44(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z483.
實(shí)施例243(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例242的乙酯代替實(shí)施例225的乙酯，用實(shí)施例226所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.40-1.89(m，5H)，2.34(brd，J＝11.7Hz，1H)，3.31-3.51(m，1H)，3.44(七重峰J＝6.9Hz，1H)，4.01(d，J＝11.7Hz，1H)，5.42(brs，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(brd，J＝15.6Hz，1H)，7.29(td，J＝2.7，6.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z455.C24H26N2O5S·0.08H2O的分析計(jì)算值C，63.22；H，5.78；N，6.14.實(shí)驗(yàn)值C，63.21；H，5.65；N，6.00.
實(shí)施例244(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氫異煙酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯，用實(shí)施例225所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，1.64-1.86(m，2H)，1.94-2.09(m，2H)，2.90-3.15(m，1H)，3.15-3.39(m，1H)，3.44(七重峰J＝6.9Hz，1H)，3.95-4.14(m，1H)，4.16(q，J＝7.5Hz，2H)，4.40-4.63(m，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝15.6Hz，1H)，7.29(td，J＝2.7，6.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.60(m，3H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z483.
實(shí)施例245(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例244的乙酯代替實(shí)施例225的乙酯，用實(shí)施例226所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.65-1.89(m，2H)，1.97-2.14(m，2H)，2.59-2.74(m，1H)，2.93-3.20(m，1H)，3.20-3.42(m，1H)，3.44(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，3.97-4.18(m，1H)，4.40-4.65(m，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝15.6Hz，1H)，7.30(td，J＝2.7，6.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.65(m，3H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z455.
實(shí)施例246(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((4-對(duì)甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物用實(shí)施例245的酸代替實(shí)施例226的酸，用實(shí)施例229所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.14(d，J＝6.9Hz，6H)，1.18-1.39(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)，2.39(s，3H)，2.60-2.75(m，1H)，2.96-3.14(m，1H)，3.26-3.42(m，1H)，3.34(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，4.10-4.42(m，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.43(m，4H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝3.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，8.60(d，J＝2.7Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z606.C31H33N3O6S2·0.26H2O的分析計(jì)算值C，60.80；H，5.52；N，6.86.實(shí)驗(yàn)值C，60.85；H，5.84；N，6.61.
實(shí)施例247(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.53-1.70(brm，2H)；2.92-3.52(brm，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.98-4.44(brm，4H)；4.90-5.20(brm，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.94(brm，1H)；8.58-8.64(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z471.C24H26N2S1O6的分析計(jì)算值C，61.26；H，5.57；N，5.95.實(shí)驗(yàn)值C，61.05；H，5.85；N，5.73.
實(shí)施例248(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例240所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色吸濕性固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.65-1.80(m，2H)，2.10(m，1H)，2.54(m，1H)，2.92-3.40(m，2H)，3.60-4.10(m，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，4.25-4.32(m，4H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.0，15.0Hz，3H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0，1H)，7.56(d，J＝15.0Hz，1H)，7.76(s，1H).MS(CI/NH3)m/z 522(M+H)+.C26H26F3NO5S的分析計(jì)算值C，59.88；H，5.02；N，2.69.實(shí)驗(yàn)值C；59.92；H，5.39；N，2.56.
實(shí)施例249(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-哌啶酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例240所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.35-1.54(m，2H)，1.64-1.82(m，3H)，2.30(m，1H)，3.40(m，1H)，4.00(m，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26-4.34(m，4H)，5.48(m，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝15.0Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(CI/NH3)m/z522(M+H)+.C26H26F3NO5S的分析計(jì)算值C；59.88；H，5.02；N，2.69.實(shí)驗(yàn)值C，60.25；H，5.12；N，2.55.
實(shí)施例250(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在堿性條件下(NaOH/EtOH水溶液)水解實(shí)施例198的化合物，用反向HPLC提純，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.44(m，2H)，1.78(m，2H)，2.04(m，2H)，2.82(m，1H)，4.02-4.20(m，2H)，4.4.20-4.35(m，4H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(br，1H)，7，44(m1H)，7.60(br，1H)，8.40(s，1H).MS(ESI)m/z469(M-1)-.
實(shí)施例251(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.60(d，1H，J＝15.0Hz)7.40(br，1H)，7.06(d，1H，J＝2.2Hz)，6.96-7.02(m，3H)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，4.30(m，5H)，3.99(br，2H)，3.29(br，2H)，2.60(br，2H)，1.85(br，2H).MS(ESI)m/z-492.
實(shí)施例252(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氫異煙酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例240所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色粘性固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.80(m，2H)，1.98-2.10(，2H)，2.54-2.70(m，2H)，3.00-3.30(br，2H)，4.15(m，3H)，4.26-4.34(m，4H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.50(br，1H)，7.75(s，1H).MS(CI/NH3)m/z522(M+H)+C24H22F3NO5S·0.1H2O的分析計(jì)算值C，58.20；H，4.52；N，2.83.實(shí)驗(yàn)值C，58.14；H，4.69；N，2.76.
實(shí)施例253(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-Boc-3-甲酯基哌嗪代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例240所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，mp.85-87℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.90-3.00(m，2H)，3.08-3.20(m，2H)，3.76(s，3H)，3.90(m，1H)，4.25-4.34(m，4H)，4.58-4.66(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.62(br，1H)，7.76(s，1H).MS(APCI)m/z609(M+H)+.C29H31F3N2O7S的分析計(jì)算值C，57.23；H，5.13；N，4.60.實(shí)驗(yàn)值C，57.09；H，5.25；N，4.37.
實(shí)施例254(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用氯甲酸甲酯和吡啶在二氯甲烷中在室溫處理實(shí)施例255的化合物制備標(biāo)題化合物，生成白色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.00(m，1H)，3.18(m，1H)，3.60(m，1H)，3.72(s，3H)，3.76(s，3H)，3.90(m，1H)，4.10(br，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.64(m，1H)，5.32(m，1H)，6.85(d，J＝15.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(CI/NH3)m/z567(M+H)+.C26H25F3N2O7S的分析計(jì)算值C，55.12；H，4.45；N，4.94.實(shí)驗(yàn)值C，55.18；H，4.70；N，4.68.
實(shí)施例255(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在二氯甲烷中用TFA將實(shí)施例253的化合物脫保護(hù)制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，熔點(diǎn)70-72℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.90(m，1H)，3.05(m，1H)，3.35(m，1H)3.68(m，1H)，3.80(s，3H)，400(m，1H)，4.25-4.34(m，4H)，4，70(br，1H)，5.46(m，1H)，6.84(d，J＝15.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.06(m，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.5Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(CI/NH3)m/z509(M+H)+.C24H23F3N2O5S·1.55H2O的分析計(jì)算值C，53.74；H，4.90；N，5.22.實(shí)測(cè)值C，54.04；H，4.59；N，4.82.
實(shí)施例256(2-甲基-3-(乙酯基甲基)吲哚-5-基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例256A(5-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)(6-乙烯基)苯基]硫化物用4-溴苯硫酚代替2-溴苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，用實(shí)施例12所述的方法制備溴化物。
實(shí)施例256B(4-肼基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物，二苯酮腙向有Pd(OAc)2(9.5mg，0.04mmol)、BINAP(40mg，0.06mmol)和二苯酮腙(437mg，2.12mmol)的攪拌的上述溴化物(1.0g，2.12mmol)在10ml甲苯中的溶液中加入叔丁醇鈉(285mg，2.97mmol)。反應(yīng)混合物用N2鼓泡2分鐘，然后在80℃加熱4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度。再加入乙醚，經(jīng)才利特過(guò)濾混合物，用乙醚洗滌。濾液在真空中濃縮，殘余物在二氧化硅上用急驟柱色譜提純，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到170mg(13％)標(biāo)題化合物，淺棕色泡沫狀固體。
實(shí)施例256C(2-甲基-3-(乙酯基甲基)吲哚-5-基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向攪拌的腙(90mg，0.15mmol)在2ml乙醇中的溶液中加入levunilic acid(24ml，23mmol)和p-TsOH(146mg，0.75mmol)。然后將混合物回流2天。冷卻到環(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。有機(jī)層隨后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。然后用殘余物使用實(shí)施例38B所述的GilsonPreparative HPLC提純，得到6.0mg(7％)標(biāo)題化合物。淺棕色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，2.46(s，3H)，3.55-3.83(brm，8H)，3.67(s，2H)，4.12(q，J＝7.4Hz，2H)，6.79(d，J＝15.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝15.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.80(s，1H)，8.04(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z533.
實(shí)施例257(1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用溴乙基甲基醚代替溴乙酸叔丁酯，用實(shí)施例232所述的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，2H)，3.35(s，3H)，3.46-3.56(m，2H)，3.56-3.80(m，6H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，4.33(t，J＝5.6Hz，2H)，6.54(d，J＝3.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝15.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，11.7Hz，1H)，7.26(重疊d，1H)，7.36(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(d，J＝15.3Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI-)(M+H)+在m/z498，500.
實(shí)施例258(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MH)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.51-1.90(brm，2H)；1.92-2.06(m，3H)；2.50-3.21(brm，2H)；3.30-3.40(m，1H)；3.40-4.44(brm，5H)；4.88-4.97(brm，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.62(m，6H)；7.87-7.94(brm，1H)；8.58-8.64(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z499.C26H30N2S1O6·0.29H2O的分析計(jì)算值C，61.98；H，6.12；N，5.56.實(shí)驗(yàn)值C，62.00；H，6.35；N，5.55.
實(shí)施例259(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.54-1.75(brm，2H)；2.81，2.82(brs，brs，3H)；3.00，3.04(brs，brs，3H)；2.75-3.60(brm，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.90-4.28(brm，2H)；4.95-5.28(brm，1H)；6.61-6.66(m，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.94(brm，1H)；8.58-8.63(brm，1H).MS(ESI)(M+H)+在m/z498.C26H31N3S1O5·0.34H2O的分析計(jì)算值C，61.99；H，634；N，8.34.實(shí)驗(yàn)值C，61.96；H，6.37；N，8.56.
實(shí)施例260(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氰基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-4.16(brm，5H)；4.20-4.29(brm，1H)；5.07(t，J＝3.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.32-7.44(m，2H)；7.54-7.62(m，4H)；7.91(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)；8.67(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z438.C23H23N3S1O40.25C6H14的分析計(jì)算值C，64.11；H，5.82；N，9.15.實(shí)驗(yàn)值C，63.99；H，6.00；N，9.12.
實(shí)施例261(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.12-1.27(m，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.15-4.33(brm，9H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.42(m，2H)；7.50-7.62(m，4H)；7.88-7.96(brm，1H)；8.65(brs，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z485.C25H28N2S1O6的分析計(jì)算值C，61.97；H，5.82；N，5.78.實(shí)驗(yàn)值C，61.83；H，6.07；N，5.74.
實(shí)施例262(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例260的化合物(160mg，0.336mmol)、疊氮化鈉(56.6mg，0.872mmol)、n-Bu3SnCl和THF在反應(yīng)管中混合，用氮?dú)鉀_洗，加熱至回流過(guò)夜。然后冷卻混合物至環(huán)境溫度，加入1NHCl溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次，合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥?；旌衔镉枚坦枘z塞過(guò)濾得到96mg(56％產(chǎn)率)需要的物質(zhì)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.96-4.62(br m，7H)；4.77(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)；6.58-6.67(m，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.92(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)；8.62-8.67(brm，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z481.C23H24N6S1O4·1.2H2O的分析計(jì)算值C，54.93；H，5.31；N，16.71.實(shí)驗(yàn)值C，54.97；H，5.12；N，16.50.
實(shí)施例263(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在堿性條件下(NaOH/EtOH水溶液)水解實(shí)施例252的化合物制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)88℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.40(m，2H)，1.98(m，2H)，2.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，4.20(m，2H)，4.35(m，4H)，7.00(m，4H)，7.20(m，2H)，7.90(m，1H)，8.20(m，1H)，12.30(s，1H).MS(APCI)m/z494(M+H)+.C24H22F3NO5S·0.1H2O的分析計(jì)算值C，58.20；H，4.52；N，2.83.實(shí)驗(yàn)值C，58.14；H，4.69；N，2.76.
實(shí)施例264(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在堿性條件下(NaOH/EtOH水溶液)水解實(shí)施例249的化合物制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)90℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15-1.50(m，2H)，1.50-1.70(m，2H)，2.16(m，1H)，2.56(m，1H)，3.15(m，1H)，4.30(s，4H)，4.32(m，1H)，5.20(m，1H)，7.02(m，4H)，7.30-7.52(m，2H)，7.84(m，1H)，8.15(s，1H).MS(APCI)m/z494(M+H)+.C24H22F3NO5·0.3H2O的分析計(jì)算值C，57.78；H，4.57；N，2.81.實(shí)驗(yàn)值C，57.87；H，4.57；N，2.76.
實(shí)施例265(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.0Hz)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)7.06(d，1H，J＝2.1Hz)，6.98-7.04(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝15.6Hz)，4.31(m，4H)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，3.68(br，4H)，3.54(brs，4H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ESI)m/z523，545，1045，1067.
實(shí)施例266(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-氮雜-6，9-二氧雜螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.13(s，1H)，7.84(d，1H，J＝9.0Hz)，7.48(d，1H，J＝15.4Hz)7.38(d，1H，J＝15.4Hz)，6.98-7.06(m，4H)，4.30(m，4H)，3.92(s，4H)，3.74(br，2H)，2.62(br，2H)，1.63(br，4H).MS(ESI)m/z508，1015.
實(shí)施例267(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟-4-(E-((4-(苯并咪唑酮-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.32(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz)，7.0-7.12(m，6H)，6.94(d，1H，J＝9.9Hz)，6.90(d，1H，J＝2.6Hz)，4.98(m，1H)，4.59(m，1H)，4.20(m，5H)，3.31(br，1H)，2.83(br，1H)，2.40(m，2H)，1.98(m，2H).MS(ESI)m/z582，604，1163，1185.
實(shí)施例268(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.67(d，1H，J＝15.4Hz)7.40(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(d，1H，J＝2.4Hz)，6.96-7.02(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，4.28(m，4H)，3.95(br，2H)，3.50(m，1H)，2.82(s，3H)，2.40(m，1H)，2.15(br，1H)，1.88(br，1H)，1.73(br，2H).MS(ESI)m/z507，529，1035.
實(shí)施例269(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲酯基-1-甲氧基羰基哌嗪代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用實(shí)施例240所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體，熔點(diǎn)56℃(分解)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.70-3.50(br，4H)，3.70(s，3H)，3.76(d，J＝9.0Hz，3H)，4.00(m，1H)，4.20(m，4H)，4.50-5.00(br，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92-7.02(m，2H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.72(s，1H).MS(APCI)m/z567(M+H)+.C26H25F3N2O7S的分析計(jì)算值C，55.12；H，4.45；N，4.94.實(shí)驗(yàn)值C，55.33；H，4.74；N，4.76.
實(shí)施例270(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ.14(d，J＝6.8Hz，6H)；3.08-4.33(brm，7H)；3.30-3.40(m，1H)；6.58-6.68(m，1H)；7.32-7.66(m，6H)；7.87-7.94(m，1H)；8.53-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z457.C23H24N2S1O6的分析計(jì)算值C，60.51；H，5.30；N，6.14.實(shí)驗(yàn)值C，60.33；H，5.54；N，5.80.
實(shí)施例271(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用氯甲酸甲酯和吡啶在二氯甲烷中在室溫處理實(shí)施例255的化合物，然后在堿性條件下(NaOH/EtOH水溶液)水解，制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)102℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.85(m，1H)，3.02(m，1H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.62(s，3H)，3.88(m，1H)，4.29(s，4H)，4.35(m，1H)，5.15(m，1H)，6.90-7.10(m，3H)，7.30(d，J＝15.0Hz，1H)，7.40(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(d，J＝15.0Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.15(m，1H).MS(ESI)m/z553(M+H)+.C25H23F3N2O7S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，53.91；H，4.25；N，5.03.實(shí)驗(yàn)值53.91；H，4.35；N，5.05.
實(shí)施例272(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，7.04(d，1H，J＝2.1Hz)，6.98-7.03(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(d，1H，J＝15.3Hz)，4.30(m，4H)，3.65-3.74(brm，8H).MS(ESI)m/z452，474，925.
實(shí)施例273(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.65(d，1H，J＝15.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，7.06(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98-7.02(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，6.85(d，1H，J＝15.3Hz)，4.68(m，1H)，4.20(m，4H)，3.10(m，1H)，3.14(m，1H)，2.81(s，4H)，2.58(br，1H)，2.02(s，4H)，1.88(s，4H)，1.64(m，1H).MS(ESI)m/z519，1037.
實(shí)施例274(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氮雜-6，9-二氧雜螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(s，1H)，7.50-7.62(m，4H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30(m，1H)，6.96(brd，1H，J＝15.6Hz)，6.69(d，1H，J＝9.4Hz)，4.00(s，4H)，3.75(brm，4H)，3.44(m，1H)，1.75(brs，4H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z439，937.
實(shí)施例275(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，7.50-7.58(m，4H)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.9，7.0Hz)，7.00(d，1H，J＝15.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.5Hz)，5.10(br，1H)，3.92(br，1H)，3.44(五重峰1H，J＝6.9Hz)，3.20(m，1H)，2.26-2.50(m，7H)，1.62-1.85(m，7H)，1.48(m，1H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z468.
實(shí)施例276(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((哌啶-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.66(d，1H，J＝16.2Hz)，7.55(d，1H，J＝7.4Hz)，7.47-7.51(m，3H)，7.30(m，2H)，6.72(d，1H，J＝8.5Hz)，6.37(s，1H)，3.48(m，2H)，3.10(m，2H)，2.63(m，1H)，1.81-1.89(m，2H)，1.62-1.77(m，4H)，1.19(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z426，851.
實(shí)施例277(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物在堿性條件下(NaOH/EtOH水溶液)水解實(shí)施例269的化合物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.60-3.30(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.62(d，J＝12.0Hz，1H)，3.80(m，1H)，4.25-4.35(m，4H)，4.55(m，1H)，7.00(s，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.25(m，2H)，7.5(m，1H)，7.80(m，1H)，8.10(m，1H).MS(APCI)m/z553(M+H)+.C24H23F3N2O5·1.55H2O的分析計(jì)算值C，54.35；H，4.20；N，5.07.實(shí)驗(yàn)值C，54.16；H，4.19；N，4.96.
實(shí)施例278(2-(二甲基氨基羰基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物用2-N，N-二甲基甲酰胺基-6-溴苯并二噁烷和3-N，N-二甲基甲酰胺基-6-溴苯并二噁烷代替5-碘吲哚，用實(shí)施例85所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz，位置異構(gòu)體混合物)δ1.93(s，3H)，2.15(s，6H)，3.53(brs，2H)，3.59-3.90(brm，8H)，4.86-5.01(m，1H)，6.74-6.81(m，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(d，CDCl31.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+Na)+在m/z 552，554.
實(shí)施例279(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-(丙氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-N-甲氧基甲基四唑基哌啶代替3-哌啶甲酸乙酯，用實(shí)施例225所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，1.62-1.80(brm，2H)，1.80-2.20(brm，2H)，2.20-2.39(brm，2H)，3.12-3.38(brm，2H)，3.46(s，3H)，4.11(septet，J＝6.9Hz，1H)，4.17-4.34(brm，1H)，5.79(s，2H)，6.70(brs，1H)，7.05(d，J＝15.3Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.68(m，5H)，8.42(brs，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 523.
實(shí)施例280(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-(甲氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例279所述的方法制備標(biāo)題化合物，用二氧化硅急驟柱色譜從相同的反應(yīng)混合物中分離，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，1.62-1.80(brm，2H)，1.80-2.20(brm，2H)，2.20-2.39(brm，2H)，3.12-3.38(brm，2H)，3.46(s，3H)，4.11(七重峰J＝6.9Hz，1H)，4.17-4.34(brm，1H)，5.79(s，2H)，6.70(brs，1H)，7.05(d，J＝153Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.68(m，5H)，8.42(brs，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 523.
實(shí)施例281(1-基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例281A三異丙基甲硅烷基(1-甲基吲哚-5-基)硫化物在密封管中，向攪拌的5-溴-N-甲基吲哚(300mg，1.43mmol)在5ml苯中的溶液中加入Pd(PPh3)4(82mg，0.072mmol)，然后加入KSTIPS(326mg，1.43mmol)?；旌衔镉肗2沖洗，蓋上管子，反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，在乙醚和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。在二氧化硅急驟柱色譜上提純殘余物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到400mg(88％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。
實(shí)施例281B3-氯-4-((1-甲基吲哚-5-基)硫代)苯甲醛向環(huán)境溫度下攪拌的有3-氯-4-氟苯甲醛(500mg，3.13mmol)的硫醇甲硅烷基醚(thiolsilyl ether)(1.0g，3.13mmol)在5ml DMF中的溶液中加入CsF(5.7mg，0.38mmol)?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜，然后傾入水中，用乙醚(2×25ml)萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。在二氧化硅急驟柱色譜上提純殘余物，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到650mg(71％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
實(shí)施例281C(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用上述醛制備的肉桂酸代替苯甲酸，用3-氨基丙基-1-吡咯烷-2酮代替銨，用實(shí)施例92所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.74(brm，2H)，2.07(brm，2H)，2.44(brm，2H)，3.32(brm，2H)，3.40(brm，4H)，3.85(s，3H)，6.36(d，J＝15.3Hz，1H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 468，470.C25H26ClN3O2S·1.37H2O的分析計(jì)算值C，60.95；H，5.88；N，8.53.實(shí)驗(yàn)值C，60.97；H，5.98；N，8.46.
實(shí)施例282(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物將實(shí)施例279的化合物(75mg，0.14mmol)溶于1ml純TFA中，置于環(huán)境溫度過(guò)夜。然后在真空中除去反應(yīng)劑，殘留物用苯蒸發(fā)2次。粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(50mg，72％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17(d，J＝6.5Hz，6H)，1.25-1.39(m，1H)，1.69-1.81(m，1H)，2.09(brs，1H)，2.14-2.30(m，1H)，2.57-2.71(m，1H)，3.35-3.66(m，3H)，3.90-4.03(m，1H)，4.66-4.78(m，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝15.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，7.76(d，J＝15.3Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z479.C24H26N6O3S·0.28H2O的分析計(jì)算值C，59.61；H，5.54；N，17.38.實(shí)驗(yàn)值C，59.71；H，5.44；N，16.99.
實(shí)施例283(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替氨基丙基吡咯烷酮，用實(shí)施例281C所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65-1.96(m，2H)，2.00-2.20(m，1H)，2.04(s，1H)，2.54(brm，1H)，3.12-3.34(m，1H)，3.85(s，3H)，3.92-4.07(m，1H)，4.07-4.20(m，1H)，4.15(q，J＝7.5Hz，2H)，4.65-4.90(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝15.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.51(d，J＝15.3Hz，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 483，485.
實(shí)施例284(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例283的乙酯代替實(shí)施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用實(shí)施例155所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45-1.69(m，1H)，1.69-1.98(m，2H)，1.98-2.22(m，1H)，2.51-2.70(m，1H)，3.05-3.47(m，1H)，3.80-4.20(m，2H)，3.85(s，3H)，4.47-4.68(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝15.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.52(d，J＝15.3Hz，1H)，7.89(brs，1H).MS(ESI+)(M-H+H)+在m/z 453，455.
實(shí)施例285(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用六氫異煙酸乙酯代替氨基丙基吡咯烷酮，用實(shí)施例281C所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.64-1.83(m，2H)，1.88-2.08(m，2H)，2.48-2.67(m，1H)，2.86-3.40(m，2H)，3.85(s，3H)，3.89-4.24(m，1H)，4.15(q，J＝7.5Hz，2H)，4.24-4.65(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝15.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝15.3Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 483，485.
實(shí)施例286(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例285的乙酯代替實(shí)施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用實(shí)施例155所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60-1.90(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.57-2.72(m，1H)，2.80-3.40(m，2H)，3.85(s，3H)，3.91-4.20(m，1H)，4.30-4.68(m，1H)， 6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.51(d，J＝15.3Hz，1H)，7.89(brs，1H).MS(ESI+)(M+H)-在m/z 455，457.C24H23ClN2O3S·0.42H2O的分析計(jì)算值C，62.32；H，5.20；N，6.06.實(shí)驗(yàn)值C，62.35；H，5.30；N，5.87.
實(shí)施例287(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.56(d，1H，J＝3.7Hz)，7.50-7.58(m，3H)，7.43(DD，1H，J＝1.84，8.4Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.2，6.8Hz)，6.78(d，1H，J＝8.5Hz)，6.52(d，1H，J＝15.8Hz)，3.63(m，2H)，3.42(m，3H)，3.00(m，1H)，3.78(m，1H)，2.59(s，3H)，2.05(m，1H)，2.00(m，5H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 454，490.
實(shí)施例288(3-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)(4-羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(d，1H，J＝1.8Hz)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51-7.55(m，3H)，7.41(dd，1H，J＝1.84，8.8Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.4，7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝15.4Hz)，6.70(d，1H，J＝8.5Hz)，4.70(m，1H)，4.10(m，1H)，3.44(pent，1H，J＝6.8Hz)，3.16(m，1H)，2.80(br，4H)，2.55(br，1H)，2.03(m，4H)，1.90(m，4H)，1.65(m，1H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 480，959.
實(shí)施例289(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.63(d，1H，J＝1.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.60(m，3H)，7.47(d，1H，J＝14.2Hz)，7.42(d，1H，J＝14.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz)，4.45(m，2H)，4.38(m，2H)，3.34(m，1H)，3.00(m，2H)，2.70(m，1H)，2.60(m，2H)，1.14(d，6H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z491，981.
實(shí)施例290(3-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基哌啶-1-基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(s，1H)，7.50-7.62(m，4H)，7.41(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97(m，1H)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，3.85(m，2H)，3.65(m，1H)，3.50(m，3H)，1.93(m，2H)，1.65(m，2H)，1.18(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 427，449，853，875.
實(shí)施例291(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((乙磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例227所述的方法制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用反相HPLC提純。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(t，J＝7.0Hz，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.95(br，1/2H)，2.20(br，1/2H)，2.68(br，1H)，3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.65(m，1H)，3.93(m，1H)，4.30(m，4H)，4.50-4.60(br，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-7.04(m，3H)，7.06(m，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.75(s，1H).MS(APCI)m/z 585(M+H)+.
實(shí)施例292(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((對(duì)甲苯磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例229所述的相同方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(m，2H)，1.55(m，1H)，1.70-2.25(br，1H)，2.41(d，J＝13.0Hz，3H)，2.55(br，1H)，3.50-3.80(br，2H)，4.20-4.35(m，4H)，4.68-4.75(m，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(m，1H).MS(CI/NH3)m/z 647(M+H)+.C31H29F3N2O6S2·0.5H2O的分析計(jì)算值C，56.78；H，4.61；N，4.27.實(shí)驗(yàn)值C，56.86；H，4.69；N，4.35實(shí)施例293(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-((乙磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例227所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.35-1.40(m，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.76(m，1H)，2.0(m，1H)，2.50-3.20(br，1H)，3.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.55(m，2H)，4.25-4.32(m，4H)，4.52(br，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-7.05(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.75(s，1H)，8.22(br，1H).MS(APCI)m/z 585(M+H)+.C26H27F3N2O6S2·0.8H2O的分析計(jì)算值C，52.13；H，4.81；N，4.68.實(shí)驗(yàn)值C；52.14；H，4.80；N，4.66.
實(shí)施例294(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在反應(yīng)管中混合相應(yīng)的腈(160mg，0.336mmol，用實(shí)施例1的方法制備)、疊氮化鈉(56.6mg，0.872mmol)、n-Bu3SnCl和THF，用氮?dú)鉀_洗，加熱至回流過(guò)夜。然后將混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入1N HCl溶液。用乙酸乙酯萃取混合物3次，合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥。用短硅膠塞過(guò)濾混合物，得到96mg(56％產(chǎn)率)需要的物質(zhì)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz，100℃)δ7.99(d，1H，J＝1.7Hz)，7.79(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，7.50(d，1H，J＝15.3Hz)，7.24(d，1H，J＝15.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8.2Hz)，6.96(m，1H)，6.94(d，1H，J＝2.1Hz)，6.92(m，1H)，4.60(dd，1H，J＝3.0，9.8Hz)，4.50(brd，1H，J＝12.2Hz)，4.26(m，5H)，4.17(m，1H)，4.00(dt，1H，J＝3.2，11.6Hz)，3.72(td，1H，J＝3.0，11.0Hz)，3.43(brm，1H)，3.29(brm，1H).MS(ESI)m/z-518.C23H20F3N5O4S·1.83HOAc的分析計(jì)算值C，50.88；H，4.38；N，11.13.實(shí)驗(yàn)值C，50.61；H，4.46；N，11.4.
實(shí)施例295(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基，5-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例295A2-丁基-5-氰基嗎啉用2-氨基己醇代替乙醇胺，用實(shí)施例260A所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例295B(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基-5-氰基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例295A的化合物代替實(shí)施例260A的嗎啉，用實(shí)施例260B所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例295C(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基-5-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例295B的化合物代替實(shí)施例260的腈化合物，用實(shí)施例262所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)δ0.89(t，J＝7.5Hz，1H)，1.01(brm，1H)，1.19(d，J＝6.5Hz，6H)，1.23-1.43(m，4H)，1.68-1.84(m，1H)，3.10-3.61(m，2H)，3.83-4.17(m，2H)，4.40-5.26(m，2H)，6.67-6.77(m，1H)，[6.91(d)，7.02(d)，J＝15.3Hz，1H總量]，7.25-7.37(m，2H)，7.44-7.60(m，3H)，[7.67(d)，7.79(d)，J＝15.3Hz，1H總量]，8.43-8.50(m，1H).MS(ESI+)(M-H)+在m/z 535.
實(shí)施例296(2-(和3-)-(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例296A三異丙基甲硅烷基(2-(和3-)羥基甲基苯并二噁烷-6-基)硫化物用6-溴-2-羥基甲基苯并二噁烷和6-溴-3-羥基甲基苯并二噁烷的混合物代替5-溴-N-甲基吲哚，用實(shí)施例281A所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例296B(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-氯-3-硝基肉桂酰胺代替3-氯-4-氟苯甲醛，用實(shí)施例281B所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)δ[2.11(s)，2.15(s)，總共3H]，3.48-3.83(m，8H)，3.83-4.04(m，2H)，4.20(dd，J＝8.4，11.4Hz，1H)，4.26-4.44(m，2H)，6.89(d，J＝5.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.97-7.11(m，1H)，7.04(d，J＝15.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(brd，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 500.
實(shí)施例297(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基丙基-1-吡咯烷-3-酮4-氯-3-硝基肉桂酰胺代替乙?；哙?-氯-3-硝基肉桂酰胺，用實(shí)施例296B所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)δ1.75(brm，2H)，2.08(p，J＝7.5Hz，2H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，3.27-3.48(m，6H)，3.82-4.03(m，2H)，4.13-4.44(m，3H)，6.49(d，J＝15.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，[6.99(d)，7.01(d)，J＝8.4Hz，1H in total]，[7.06(dd)，7.08(dd)，J＝1.5，2.4Hz，1H in total]，[7.13(d)，7.14(d)，J＝2.4Hz，1H in total]，7.17(brs，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝15.0Hz，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 514.
實(shí)施例298(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例296A的硫醇甲硅烷基醚代替6-硫醇甲硅烷基吲哚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替3-氯-4-氟苯甲醛，用實(shí)施例281所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)δ1.75(brm，2H)，2.09(brm，2H)，2.45(brm，2H)，3.25-3.60(m，6H)，3.80-4.43(m，5H)，6.46(d，J＝15.3Hz，1H)，[6.92(d)，6.95(d)，J＝6.8Hz，總共1H]，[7.03(d)，7.04(d)，J＝8.1Hz，總共1H]，7.06-7.10(m，1H)，7.13(brs，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝15.3Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 537.
實(shí)施例299(3-(羥基甲基)苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例299A3-(羥基甲基)-6-溴苯并二噁烷在80℃、攪拌的5-溴水楊醛(5.0g，24.9mmol)和環(huán)氧氯丙烷(5.6ml，72.1mmol)在20ml DMF中的溶液中緩慢分批加入碳酸鉀。得到的混合物隨后在90℃加熱3小時(shí)。然后停止反應(yīng)，加入水，用乙醚萃取。有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。在二氧化硅急驟柱色譜上提純殘余物，用15-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.82g(44％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。
向攪拌的該醛(2.82g，11mmol)在35ml三氯甲烷中的溶液中加入mCPBA(2.27g，13mmol)。在環(huán)境溫度攪拌混合物30分鐘，然后在50℃加熱2小時(shí)。隨后用Na2S2O5水溶液淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取(2×50ml)。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到2.92g粗產(chǎn)物，無(wú)需提純進(jìn)行下一步反應(yīng)。
向攪拌的上述粗甲酸酯(2.92g)在5mlTHF中的溶液中加入3N氫氧化鈉水溶液(3.9ml，11.7mmol)。反應(yīng)混合物隨后在70℃加熱4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到2.50g(兩步產(chǎn)率93％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例299B三異丙基(3-(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)硫化物用實(shí)施例299A的溴化物代替5-溴-N-甲基吲哚，用實(shí)施例281A所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例299C(3-(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例299B的化合物代替實(shí)施例296A的硫醇甲硅烷基醚混合物，用實(shí)施例297所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.74(brm，2H)，2.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，3.25-3.53(m，6H)，3.88(dd，J＝4.8，16.8Hz，1H)，3.97(dd，J＝4.8，16.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝3.1，12.9Hz，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.40(dd，J＝2.4，12.9Hz，1H)，6.49(d，J＝15.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(brs，1H)，7.46(dd，J＝0.9，8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝15.3Hz，1H)，8.36(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 514.C25H27N3O7S·0.82H2O的分析計(jì)算值C，56.83；H，5.46；N，7.95.實(shí)驗(yàn)值C，56.84；H，5.18；N，7.74.
實(shí)施例300(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟苯甲醛代替4-氟-3-三氟甲基苯甲醛，用實(shí)施例263所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.64-1.88(brm，2H)，1.95-2.09(br m，2H)，2.57-2.73(m，1H)，2.90-3.17(m，1H)，3.17-3.50(m，1H)，3.90-4.19(m，1H)，4.25-4.36(m，4H)，4.3％4.66(m，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝15.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.54(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 460，462.
實(shí)施例301(2-(和3-)(氨基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例301A(2-(和3-)(甲磺酰氧基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向有Et3N(104ml，0.74mmol)的攪拌的實(shí)施例298的醇(200mg，0.37mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液中滴加甲磺酰氯(35ml，0.56mmol)。然后在環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物傾入3N HCl中，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到275mg粗產(chǎn)物，無(wú)需提純，進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例301B(2-(和3-)(疊氮基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向攪拌的NaN3(44mg，0.68mmol)在1ml DMSO中的溶液中加入甲磺酸酯(275mg)在0.5ml DMSO中的溶液。然后在70℃加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)，隨后冷卻到室溫，加入水，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。在二氧化硅急驟柱色譜上提純殘余物，用5-10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到35mg(17％，兩步)標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物。
實(shí)施例301C(2-(和3-)(氨基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向攪拌的疊氮化物(230mg，0.41mmol)在1ml THF中的溶液中加入PPh3(118mg，0.45mmol)，接著加入1滴水。然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)性溶劑，粗產(chǎn)物的提純使用實(shí)施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到25mg(11％)標(biāo)題化合物。淺棕色油；1HNMR(CDCl3，300MHz，3∶2非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)δ1.74(brm，2H)，1.96-2.16(m，2H)，2.35-2.50(m，2H)，3.23-3.47(m，6H)，3.92-4.63(m，5H)，6.41-6.55(m，1H)，6.83-7.10(m，3H)，7.36-7.58(m，3H)，7.67-7.67(m，2H).MS(ESI+)(M+H)-在m/z536.C26H28F3N3O4S·0H2O的分析計(jì)算值C，58.31；H，5.27；N，7.85.實(shí)驗(yàn)值C，58.34；H，5.48；N，7.78.
實(shí)施例302(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(甲基氨基羰基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.61(d，J＝4.8Hz，3H)；3.14-4.62(brm，7H)；3.30-3.40(m，1H)；6.63(d，J＝8.8Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.80-7.97(m，2H)；8.66(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 470.C24H27N3S1O5·0.8H2O的分析計(jì)算值C，59.58；H，5.96；N，8.68.實(shí)驗(yàn)值C，59.57；H，5.94；N，8.72.
實(shí)施例303(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(羥基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.70-3.51(brm，5H)；3.30-3.40(m，1H)；3.83-3.93(m，1H)；4.03-4.47(brm，2H)；4.74-4.82(m，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.86-7.94(m，1H)；8.59-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 443.C23H26N2S1O5的分析計(jì)算值C，62.43；H，5.92；N，6.33.實(shí)驗(yàn)值C，62.12；H，6.20；N，6.06.
實(shí)施例304(3-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氧基甲基)嗎啉-1-基)(4-羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；2.04(s，3H)；3.30-3.40(m，1H)；2.58-4.41(brm，9H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.62(m，6H)，7.90(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.59-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 485.C25H28N2S1O6的分析計(jì)算值C，61.97；H，5.82；N，5.78.實(shí)驗(yàn)值C，61.85；H，5.84；N，5.68.
實(shí)施例305(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(氨基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.61(d，J＝5.5Hz，2H)；2.49-3.60(brm，5H)；3.82-3.93(m，1H)；4.13-4.45(m，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.88-7.95(m，1H)；8.59-8.67(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z442.C23H27N3S1O4·0.4H2O的分析計(jì)算值C，61.55；H，6.25；N，9.36.實(shí)驗(yàn)值C，61.60；H，6.25；N，9.00.
實(shí)施例306(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氨基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.82(s，3H)；2.70-3.50(brm，7H)；3.85-3.94(m，1H)；4.13-4.40(m，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.88-8.06(m，1H)；8.59-8.67(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 484.C25H29N3S1O3·0.27H2O的分析計(jì)算值C，61.47；H，6.10；N，8.60.實(shí)驗(yàn)值C，61.50；H，6.34；N，8.53.
實(shí)施例307(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-(3’-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替六氫異煙酸乙酯，用實(shí)施例300所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75(brs，2H)，2.02-2.34(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.30-3.50(m，6H)，4.28-4.33(m，4H)，6.40(br，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.50(s，1H).MS(ESI)m/z 473(M+H)+.C24H25ClN2O4S·0.5H2O的分析計(jì)算值C，59.81；H，5.44；N，5.81.實(shí)驗(yàn)值C，59.76；H，5.80；N，5.43.
實(shí)施例308(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替六氫異煙酸乙酯，用實(shí)施例300所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.60-1.90(br，2H)，2.10(br，1H)，2.52(br，1H)，3.00-3.50(br，2H)，3.80(br，1H)，4.10-4.20(m，4H)，4.28-4.35(m，4H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.50-7.03(m，3H).MS(ESI)m/z 488(M+H)+.C25H26ClNO5SNa·0.5H2O的分析計(jì)算值C，60.42；H，5.48；N，2.82.實(shí)驗(yàn)值C，60.61；H，5.51；N，2.42.
實(shí)施例309(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-哌啶甲酸乙酯代替六氫異煙酸乙酯，用實(shí)施例300所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.50(br，3H)，1.55-1.85(br，3H)，2.30(m，1H)，4.00(m，1H)，4.20(m，2H)，4.30(m，4H)，5.44(br，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.22(m，1H)，7.50(s，1H).MS(ESI)m/z 488(M+H)+.C25H26ClNO5S的分析計(jì)算值C，61.53；H，5.37；N，2.87.實(shí)驗(yàn)值C，61.86；H，5.63；N，2.56.
實(shí)施例310(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基]苯基]硫化物實(shí)施例310A2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛在室溫將2，3-二氯-4-羥基苯甲醛(9.10g，J.Med.Chem，19(4)，534，1994)溶于45ml吡啶。溶液置于冰浴中并立即緩慢滴加15.63g三氟甲磺酸酐[注如果在加入triflic酸酐前吡啶溶液冷卻到0℃，醛結(jié)晶出來(lái)，混合物無(wú)法攪拌]。加料完成后，深色的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后傾入攪拌的冰水、100ml濃鹽酸和乙醚的混合物中。[注并非所有物質(zhì)均溶于此混合物]分離乙醚層，用硫酸鈉干燥，除去溶劑。向該殘留物中加入溫?zé)岬母?，過(guò)濾任何不溶的物質(zhì)。濃縮溶液，得到8.74g(57％產(chǎn)率)產(chǎn)物，為橙色油，在冰箱中固化。
實(shí)施例310B2，3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯甲醛將2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛(2.50g)溶于6ml乙腈中。加入2-甲氧基苯硫酚(2.55g，70％純物質(zhì)，過(guò)量50％)。緩慢加入冷卻的2.50g二異丙基乙基胺。溶液移去冰浴，形成固體。在50℃水浴中溫?zé)崛芤?分鐘。再加入乙腈(5ml)并用冰冷卻混合物，然后過(guò)濾，得到2.047g產(chǎn)物，熔點(diǎn)137-139℃。
實(shí)施例310C2，3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)肉桂酸將2，3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯甲醛(2.03g)、1.44g丙二酸、5ml吡啶和0.100g哌啶的混合物在115℃加熱1.5小時(shí)。冷卻混合物，加入冰和HCl。過(guò)濾得到的固體，用水洗滌，溶于四氫呋喃中。該溶液用硫酸鈉干燥，除去溶劑，加入乙醚，得到1.733g產(chǎn)物，熔點(diǎn)187-188℃。
實(shí)施例310D(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例310C的肉桂酸代替，根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)161-162℃。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ3.83(s，3H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，6.70(寬峰d，J＝15Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.26(d，J＝9 Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，8.07(寬峰d，J＝15Hz，1H)C20H19Cl2NO3S的分析計(jì)算值C，56.61；H，4.51；N，3.30.實(shí)驗(yàn)值C，56.75；H，4.57；N，2.61.
實(shí)施例311(2-甲氧基苯基)[2，3-二甲基-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例310的方法制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ2.39(s，3H)，2.42(s，3H)，3.60-3.80(m，8H)，3.90(s，3H)，6.69(d，J＝15Hz，1H)，6.82-6.94(m，3H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，8.06(d，J＝15Hz，1H).C22H25NO3S的分析計(jì)算值C，68.91；H，6.57；N，3.65.實(shí)驗(yàn)值C，68.75；H，6.67；N，3.24.
實(shí)施例312(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((吲哚-5-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.04(s，1H)，10.10(s，1H)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz)，8.02(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝1.8，8.5Hz)，7.53-6.63(m，4H7.39(m，1H)，7.25-7.35(m，3H)，6.94(d，1H，J＝15.8Hz)，7.72(d，1H，J＝8.5Hz)，6.40(m，1H)，3.33(m，1H)，1.16(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 458，480，915.C26H23N3O3S·0.22 H2O的分析計(jì)算值C，67.67；H，5.12；N，9.10.實(shí)驗(yàn)值C，67.68；H，5.19；N，9.08.
實(shí)施例313(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在堿性條件下(NaOH/EtOH水溶液)水解實(shí)施例308的化合物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.10-1.40(m，2H)，1.60(m，1H)，1.76-1.96(m，3H)，2.88(m，1H)，3.98(m，1H)，3.98(m，1H)，4.30(m，4H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(m，3H)，7.30(m，2H)，7.48(m，1H)，7.92(m，1H).MS(ESI)m/z 458(M+H)+.C23H21ClNO5SNa的分析計(jì)算值C，55.76；H，4.58；N，2.83.實(shí)驗(yàn)值C，55.76；H，4.78；N，2.63.
實(shí)施例314(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例282的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.66-1.80(m，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.64(m，1H)，3.55(m，2H)， 3.98(m，1H)，4.25(m，1 H)，4.304.36(m，4H)，6.72(dd，J＝3.0，12.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，d＝2.0，8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.70(d，J＝15.0Hz，1H).MS(ESI)m/z 484(M+H)+.C23H22ClN5O3S·0.38H2O的分析計(jì)算值C，56.28；H，4.67；N，14.27.實(shí)驗(yàn)值C，56.46；H，4.58；N，13.94.
實(shí)施例315(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-Boc-哌嗪代替六氫異煙酸乙酯，用實(shí)施例300所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50(s，9H)，3.50(br，s 4H)，3.70(br，4H)，4.28-4.35(m，4H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.58(m，1H).MS(ESI)m/z 517(M+H)+.C26H29ClN2O5S·0.1H2O的分析計(jì)算值C，60.19；H，5.67；N，5.40.實(shí)驗(yàn)值C，60.20；H，5.97；N，5.11.
實(shí)施例316(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在堿性條件下(NaOH/EtOH水溶液)水解實(shí)施例309的化合物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.10-1.40(m，3H)，1.45-1.60(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，2.55-2.80(m，1H)，4.30(m，4H)，4.50(m，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(m，3H)，7.10(m，1H)，7.25(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0 15.5Hz，1H)，7.90(d，J＝15.5Hz，1H).MS(ESI)m/z458(M+H)+.C23H21ClNO5SNa·1.3H2O的分析計(jì)算值C，54.69；H，4.73；N，2.45.實(shí)驗(yàn)值C，54.67；H，4.71；N，2.77.
實(shí)施例317(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例262的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50-1.70(m，2H)，3.15(br，1H)，3.70-3.90(m，2H)，4.25-4.35(m，4H)，4.55(m，1H)，5.04(br，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.50(m，1H)，7.65(m，1H).MS(ESI)m/z 486(M+H)+.C22H20ClN5O4S·H2O；的分析計(jì)算值C，52.43；H，4.40；N，13.90.實(shí)驗(yàn)值C，52.34；H，4.35；13.62.
實(shí)施例318(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用在二氯甲烷中的無(wú)水TFA將實(shí)施例315的化合物脫保護(hù)，然后用異氰酸甲酯處理，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.88(s，3H)，3.50(br，4H)，3.72(br，4H)，4.30(m，4H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝15.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.60(m，1H).MS(ESI)m/z 474(M+H)+.C23H24ClN3O4S的分析計(jì)算值C，57.63；H，5.17；N，8.77.實(shí)驗(yàn)值C，57.53；H，5.02；N，8.58.
實(shí)施例319(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例310的方法制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ1.66-1.83(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.57-2.69(m，1H)，2.94-3.08(m，1)，3.15-3.31(m，1H)，3.72(s，3H)，3.90-4.05(m，1H)，4.41-4.55(m，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，6.73(d，J＝15Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.92(d，J＝15Hz，1H). C22H21Cl2NO4S的分析計(jì)算值C，56.66；H，4.54；N，3.00.實(shí)驗(yàn)值C，56，89；H，4.84；N，2.64.
實(shí)施例320(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-(四唑-5-基)哌啶代替3-(四唑-5-基)哌啶，用實(shí)施例314的方法制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相HPLC提純。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.22(m，1H)，1.55-1.75(m，2H)，2.06(m，1H)，2.45(m，1H)，4.22(m，4H)，4.30(m，4H)，6.70(m，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.50(m，1H).MS(ESI)m/z 484(M+H)+.
實(shí)施例321(2-甲氧基苯基)[3-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，熔點(diǎn)124-125℃。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ3.60-3.80(m，8H)，3.85(s，3H)，6.80(d，J＝15Hz，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.05(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.75(d，J＝15Hz，1H).C20H20ClNO3S的分析計(jì)算值C，61.61；H，5.17；N，3.59.實(shí)驗(yàn)值C，61.43；H，5.30；N，3.73.
實(shí)施例322(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(s，1H)，7.50-7.57(m，3H)，7.42(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.30(m，1H)，7.02(br，1H)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，4.01(brs，4H)，3.44(五重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.56(brm，4H)，1.18(d，6H，J＝7.1Hz).MS(ESI)m/z 425，457.C23H24N2O4S的分析計(jì)算值C，65.07；H，5.70；N，6.60.實(shí)驗(yàn)值C，64.92；H，5.67；N，6.62.
實(shí)施例323(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽代替(±)3-哌啶甲酸乙酯，用實(shí)施例248所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46-1.67(m，1H)，1.67-1.98(m，2H)，1.98-2.23(m，1H)，2.46-2.63(m，1H)，3.10-3.42(m，1H)，3.53-4.13(m，2H)，4.16(q，J＝7.4Hz，2H)，4.25-4.40(m，4H)，4.60-4.88(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝15.3Hz，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.07(d，J＝2.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝15.3Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 522.
實(shí)施例324(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例323的乙酯代替實(shí)施例248的乙酯，用實(shí)施例251所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48-1.71(m，1H)，1.71-2.01(m，2H)，2.01-2.20(m，1H)，2.53-2.70(m，1H)，3.18-3.54(m，1H)，3.86-4.20(m，2H)，4.20-4.33(m，4H)，4.45-4.75(m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-7.04(m，3H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35-7.45(brm，1H)，7.60(d，J＝15.3Hz，1H)，7.75(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 494.
實(shí)施例325(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛代替4-氟-3-三氟甲基苯甲醛，用實(shí)施例240的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.71-1.82(m，2H)，2.08(p，J＝7.5Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，3.2603.50(m，6H)，4.23-4.36(m，4H)，6.36(t，J＝15.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESl+)(M+H)+在m/z 507，509，511.C24H24Cl2N2O4S·1.87H2O的分析計(jì)算值C，53.27；H，5.17；N，5.18.實(shí)驗(yàn)值C，53.30；H，5.17；N，4.83.
實(shí)施例326(苯并二噁烷-6-基)[2.3-二氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-乙?；哙捍姘被量┩橥?，用實(shí)施例325的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.17(s，3H)，3.50-3.94(m，8H)，4.26-4.40(m，4H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+Na)+在m/z 515，517，519.C23H22Cl2N2O4S·0.52CH2Cl2的分析計(jì)算值C，52.55；H，4.32；N，5.21.實(shí)驗(yàn)值C，52.63；H，4.16；N，4.82.
實(shí)施例327(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替氨基丙基吡咯烷酮，用實(shí)施例325所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.66-1.96(m，2H)，1.96-2.21(m，1H)，2.44-2.60(m，1H)，2.85-3.40(m，2H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-4.10(m，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26-4.40(m，4H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝15.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25-7.38(m，1H)，7.93(d，J＝15.3 Hz，1H).MS(ESI+)(M+Na)+在m/z544，546，548.
實(shí)施例328(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氫異煙酸乙酯代替氨基丙基吡咯烷酮，用實(shí)施例325所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.69(td，J＝3.9，10.8Hz，1H)，1.74(td，J＝3.9，10.8Hz，1H)，1.82-2.05(m，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.84-3.31(m，2H)，3.81-4.06(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.24-4.34(m，4H)，4.34-4.59(m，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 522，524，526.C25H25Cl2NO5S的分析計(jì)算值C，57.48；H，4.82；N，2.68.實(shí)驗(yàn)值C，57.82；H，4.96；N，2.28.
實(shí)施例329(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例327的乙酯代替實(shí)施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用實(shí)施例155所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.70-2.0(m，2H)，2.0-2.20(m，1H)，2.54-2.68(m，1H)，3.03-3.46(m，2H)，3.80-4.11(m，2H)，4.27-4.40(m，4H)，4.50-4.70(m，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，6.79(d，J＝15.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M-2H)-在m/z492，494，496.C23H21Cl2NO5S·0.73H2O的分析計(jì)算值C，54.43；H，4.46；N，2.76.實(shí)驗(yàn)值C，54.43；H，4.39；N，2.49.
實(shí)施例330(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例328的乙酯代替實(shí)施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用實(shí)施例155所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.33-1.55(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.90(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.16(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.96(brd，J＝13.5Hz，1H)，4.09(brd，J＝13.5Hz，1H)，4.26-4.42(m，4H)，6.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.22(d，J＝15.3Hz，1H)，7.70(d，J＝15.3Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z516，518，520.C23H20Cl2N1NaO5S·0.36Et2O的分析計(jì)算值C，54.06；H，4.38；N，2.58.實(shí)驗(yàn)值C，53.99；H，4.37；N，2.22.
實(shí)施例331(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-異丙基苯硫酚代替6-巰基苯并二噁烷，用實(shí)施例325所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝7.2Hz，6H)，1.76(p，J＝5.8Hz，2H)，2.08(p，J＝7.65Hz，2H)，2.46(t，J＝7.65Hz，2H)，3.32(q，J＝5.8Hz，2H)，3.36-3.51(m，5H)，6.35(d，J＝15.3Hz，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(brt，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.42-7.53(m，2H)，7.94(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z491，493，495.C25H28Cl2N2O2S·0.7 CH2Cl2的分析計(jì)算值C，56.03；H，5.38；N，5.08.實(shí)驗(yàn)值C，56.06；H，5.22；N，5.01實(shí)施例332(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-異丙基苯硫酚代替6-巰基苯并二噁烷，用實(shí)施例326所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝7.2Hz，6H)，2.17(s，3H)，3.46(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，3.50-3.90(m，8H)，6.41(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝15.3Hz，1H)，7.21-7.35(m，2H)，7.44-7.57(m，3H)，7.99(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z477，479，481.C24H26Cl2N2O2S·0.32CH2Cl2的分析計(jì)算值C，57.89；H，5.32；N，5.55.實(shí)驗(yàn)值C，57.85；H，5.25；N，5.74.
實(shí)施例333(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-異丙基苯硫酚代替6-巰基苯并二噁烷，用實(shí)施例327所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(d，J＝7.2Hz，6H)，1.20-1.35(m，5H)，1.65-1.93(m，1H)，1.93-2.16(m，1H)，2.43-2.58(m，1H)，3.06-3.35(m，1H)，3.47(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，3.77-4.23(m，4H)，4.50-4.77(m，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，7.18-7.32(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)，7.93(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 506，508，510.
實(shí)施例334(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-異丙基苯硫酚代替6-巰基苯并二噁烷，用實(shí)施例328所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝7.2Hz，6H)，1.26(t，J＝7.05Hz，3H)，1.69(td，J＝3.9，10.8Hz，1H)，1.74(td，J＝3.9，10.8Hz，1H)，.88-2.06(m，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.84-3.08(m，1H)，3.08-3.32(m，1H)，3.47(septet，J＝7.2Hz，1H)，3.86-4.06(m，1H)，4.15(q，J＝7.05Hz，2H)，4.37-4.61(m，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝15.6Hz，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.44-7.57(m，3H)，7.92(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z506，508，510.C26H29Cl2NO3S·0.01H2O的分析計(jì)算值C，61.64；H，5.77；N，2.76.實(shí)驗(yàn)值C，61.64；H，5.90；N，2.70.
實(shí)施例335(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-異丙基苯硫酚代替6-巰基苯并二噁烷，用實(shí)施例329所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝7.2Hz，1H)，1.43-1.67(m，1H)，1.67-1.97(m，2H)，1.97-2.19(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，3.04-3.38(m，1H)，3.47(七重峰J＝7.2Hz，1H)，3.75-4.10(m，2H)，4.44-4.70(m，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝15.3Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.41-7.53(m，3H)，7.93(d，J＝15.3Hz，m).MS(ESI+)(M+H)+在m/z478，480，482.C24H25Cl2NO3S·0.05H2O·0.01EtOH的分析計(jì)算值C，60.13；H，5.29；N，2.92.實(shí)驗(yàn)值C，60.14；H，5.11；N，2.52.
實(shí)施例336(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-異丙基苯硫酚代替6-巰基苯并二噁烷，用實(shí)施例330所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.16(d，J＝7.2Hz，6H)，1.33-1.53(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，1.97-2.10(m，1H)，2.88(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.15(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.97(brd，J＝13.2Hz，1H)，4.11(brd，J＝13.2Hz，1H)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.71(d，J＝15.6Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 478，480，482.C24H24Cl2NNaO3S·0.95H2O的分析計(jì)算值C，55.70；H，5.04；N，2.71.實(shí)驗(yàn)值C，55.69；H，4.90；N，2.57.
實(shí)施例337(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛代替4-氟-3-氯苯甲醛，用實(shí)施例283所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46-1.67(m，1H)，1.67-1.95(m，2H)，1.95-2.17(m，1H)，2.43-2.60(m，1H)，3.02-3.42(m，1H)，3.67-3.92(m，2H)，3.86(s，3H)，4.13(q，J＝7.5Hz，2H)，4.59-4.80(m，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，6.77(d，J＝15.3Hz，1H)，7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.92(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 517，519，521.
實(shí)施例338(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例337的乙酯代替實(shí)施例137的乙酯，NaOH代替KOH，用實(shí)施例155所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.29-1.45(m，1H)，1.45-1.78(m，2H)，1.78-2.02(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.82(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.08(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.80-4.07(m，2H)，3.86(s，3H)，4.38-4.50(m，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，7.19(d，J＝15.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z489，491，493.C24H22Cl2N2O3S·0.56CH2Cl2的分析計(jì)算值C，54.94；H，4.34；N，5.22.實(shí)驗(yàn)值C，54.89；H，4.44；N，5.32.
實(shí)施例339(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)(2-羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛代替4-氟-3-氯苯甲醛，用實(shí)施例285所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62-1.79(m，2H)，1.87-2.04(m，2H)，2.41-2.63(m，1H)，2.85-3.41(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87-4.10(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32-4.60(m，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，6.71(d，J＝15.3Hz，1H)，7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 517，519，521.C26H26Cl2N2O3S·0.12H2O的分析計(jì)算值C，60.10；H，5.09；N，5.39.實(shí)驗(yàn)值C，60.09；H，5.21；N，5.54.
實(shí)施例340(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例339的乙酯代替實(shí)施例137的乙酯，NaOH代替KOH，用實(shí)施例155所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.31-1.53(m，2H)，1.62-1.76(m，2H)，1.94-2.09(m，1H)，2.88(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.13(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.93(brd，J＝13.2Hz，1H)，4.09(brd，J＝13.2Hz，1H)，6.41(d，J＝8.7Hz，1H)，6.53(dd，J＝0.9，3.0Hz，1H)，7.04(d，J＝15.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝15.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 489，491，493.C24H21Cl2N2NaO3S·0H2O的分析計(jì)算值C，56.37；H，4.14；N，5.48.實(shí)驗(yàn)值C，56.44；H，4.38；N，5.20.
另一種制備實(shí)施例340的方法如下。 實(shí)施例340A1-甲基-5-碘吲哚向5-碘吲哚(75g，0.31mol)在干燥的THF(750ml)中的溶液中，在-78℃一次加入氫化鈉(60％在礦物油中，14.85g，0.37mol)。加入碘甲烷(28.8ml，0.46mol)后，在-78℃攪拌懸浮液1小時(shí)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜同時(shí)緩慢升高溫度至室溫(不用再加入干冰)。加入乙醚(600ml)和己烷(1.2l)，用鹽水(1.6l)和水(1.5l)洗滌混合物，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濃縮溶液，殘留的棕色固體用己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(66g)。來(lái)自母液的雜質(zhì)部分用急驟色譜提純(8％在己烷中的乙酸乙酯)，得到另一部分需要的產(chǎn)物(12.5g，合并的產(chǎn)率99％)。MS(DCI/NH3)m/e 258(M+H)+。 實(shí)施例340B1-甲基-S-三異丙基甲硅烷基-5-吲哚硫醇將氫化鉀(35％，在礦物油中，12.03g，0.105mol)加入250mlRBF中，用干燥的THF(2×50ml)洗滌。得到的KH粉末隨后懸浮在干燥的THF(75ml)中，冷卻至5℃。用注射器在15分鐘期間加入三異丙基甲硅烷基硫醇(20.0g，0.105mol)。加入硫醇，觀(guān)察到氫氣的強(qiáng)烈放出。懸浮液在5℃攪拌1小時(shí)并開(kāi)始變得均勻。在室溫再攪拌1小時(shí)，將該溶液導(dǎo)入含有實(shí)施例340A(24.5g，95.5mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(2.2g，1.91mmol)的THF溶液(100ml)中。黃色的懸浮液在70℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，加入乙醚和己烷，混合物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。用急驟色譜(硅膠，在己烷中3％的乙酸乙酯)提純殘留的油狀物，得到標(biāo)題化合物(26.7g，88％)。MS(DCI/NH3)m/e 320(M+H)+。 實(shí)施例340C4-溴-2，3-二氯苯酚向0℃的2，3-二氯苯酚(200g，1.227mol)在二氯甲烷(800ml)中的溶液中從滴液漏斗經(jīng)1小時(shí)滴加溴(196.1g，1.227mol)。紅色的溶液攪拌過(guò)夜(0℃-rt)，用10％NaHSO3洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮。殘留的白色固體用己烷重結(jié)晶，得到白色針狀實(shí)施例340C產(chǎn)物(207g，70％)。MS(DCI/NH3)m/e 241(M+H)+。 實(shí)施例340D2，3-二氯-4-羥基苯基丙烯酸甲酯11的RBF裝入實(shí)施例340C(48.4g，0.2mol)、Pd2(dba)3(4.6g，5mmol)、(Tol)3P(4.66g，15.2mmol)，用氮?dú)鈨艋?。然后加入干燥的DMF(300ml)、丙烯酸甲酯(51.66g，0.6mol)和三乙胺(84ml，0.6mol)。反應(yīng)混合物用氮?dú)馇逑?，?00℃攪拌(油浴)16小時(shí)。冷卻到室溫后，生成大量白色晶體物質(zhì)。加入乙酸乙酯(500ml)和鹽水(不飽和的，800ml)，攪拌。白色晶體物質(zhì)溶解。濾除少量不溶的黑色固體(Pd)。然后在攪拌下向溶液中加入飽和的NaCl溶液(21)和己烷(500ml)。混合物攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集形成的黃色固體，用水(400ml)、乙腈(50ml)和1∶1乙酸乙酯/己烷(500ml)洗滌，干燥，得到純的需要的化合物(44.99g，91％)。MS(DCI/NH3)m/e247(M+H)+。 實(shí)施例340E2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯基丙烯酸甲酯向5℃的實(shí)施例340D(18.62g，75.4mmol)在吡啶(150ml)中的懸浮液中非常緩慢地加入三氟甲基磺酸酐(25.53g，90mmol)。懸浮液在5℃攪拌1小時(shí)并開(kāi)始變得均勻。溶液在5℃保持2小時(shí)，在室溫保持20分鐘。加入乙醚(700ml)，混合物用10％HCl(700ml)/鹽水(300ml)、10％HCl(100ml)/鹽水(900ml)和鹽水(500ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(24.86g，87％)。MS(DCI/NH3)m/e 379(M+H)+。 實(shí)施例340F(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(羧基乙烯基)苯基)]硫化物向?qū)嵤├?40B(38.5g，0.12mol)和實(shí)施例340E(30.3g，0.08mol)在干燥的N-甲基吡咯烷酮(300ml)中的溶液中在5℃氮?dú)鈿夥障录尤隒sF(18.2g，0.12mol)。在相同溫度攪拌1小時(shí)，移去冷卻浴，混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入乙酸乙酯(800ml)，用鹽水和水洗滌混合物，濃縮。用急驟色譜(20％乙酸乙酯/己烷)分離殘留的油狀物，得到黃色固體(30g)。
將該黃色固體溶于THF(150ml)，加入LiOH(4.0g，0.16mol)在水(50ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)，再加入水(100ml)形成透明的溶液。攪拌過(guò)夜后溶液用10％HCl水溶液酸化。混合物在減壓下濃縮至約100ml。過(guò)濾收集形成的固體物質(zhì)，用水(200ml)、乙腈(30ml)、1∶1乙醚/己烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(22.3g，全部產(chǎn)率74％)。MS(DCI/NH3)m/e 378(M+H)+。 實(shí)施例340G(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-甲酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向?qū)嵤├?40F(9.5g，25.1mmol)和六氫異煙酸甲酯(7.19g，50.2mmol)在DMF(70ml)中的溶液中加入EDC(9.64g，50.2mmol)、HOBt(6.78g，50.2mmol)和三乙胺(7.0ml，50.2mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。加入乙酸乙酯(800ml)，用鹽水洗滌混合物，濃縮。殘留物用急驟色譜(在己烷中60％的乙酸乙酯)提純，得到實(shí)施例340G，為白色粉末(10.86g，94％)。MS(ESI+)m/z 503(M+H)+。 實(shí)施例340(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)(2-羰基)乙烯基)苯基]硫化物，鈉鹽向?qū)嵤├?40G(11.8g，23.6mmol)在THF(150ml)中的懸浮液中加入一水氫氧化鋰(1.98g，47.2mmol)在水(30ml)中的溶液。混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水(120ml)，將形成的透明溶液攪拌1小時(shí)，然后加入10％HCl(30ml)。減壓濃縮混合物至約120ml。過(guò)濾收集形成的固體物質(zhì)，用水、乙腈洗滌，干燥，得到白色固體(11.0g)。
將10.50g固體懸浮在甲醇(60ml)中，用氫氧化鈉(0.859g)在甲醇(20ml)中的溶液處理。所有固體物質(zhì)進(jìn)入溶液后，減壓除去溶劑。殘留的黃色油狀物和乙醚一起研磨，干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色粉末(11.33g，95％)。
實(shí)施例341(3-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基](4-乙烯基)苯基]硫化物用根據(jù)實(shí)施例97A的方法制備的2-乙氧基苯硫酚代替，根據(jù)實(shí)施例310的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)鉀鹽δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.55-1.72(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，2.32(m，1H)，2.88(t，J＝12Hz，1H)，3.20(t，J＝12Hz，1H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，4.48，(d，J＝12Hz，1H)，6.64 9d，J＝9Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.44-7.50(m，2H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)，7.90(d，J＝15Hz，1H)C23H22KCl2NO4S0.5H2O的分析計(jì)算值C，52.37，H，4.39，N，2.66.實(shí)驗(yàn)值C，52，23；H，4.56；N，2.49.
實(shí)施例342(3-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基](4-乙烯基)苯基]硫化物用根據(jù)實(shí)施例97A的方法制備的2-乙氧基苯硫酚代替，根據(jù)實(shí)施例310的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ1.25(t，J＝7Hz，3H)，3.55-3.80(m，8H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，6.71(d，J＝15Hz，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.99(d，J＝15Hz，1H)C21H21Cl2NO3S的分析計(jì)算值C，57.54；H，4.82；N，3.20.實(shí)驗(yàn)值C，57.55；H，4.77；N，3.14.
實(shí)施例343(2-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物用根據(jù)實(shí)施例97A的方法制備的2-乙氧基苯硫酚代替，根據(jù)實(shí)施例310的方法制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，9個(gè)質(zhì)子的寬峰，在1.4-1.95，2.0-2.14，2.22-2.35，2.75-3.134.10-4.34，4.69-4.76，4.05(q，J＝7Hz，2H)，6.64(d，J＝9Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.22(d，J＝15Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.80(d，J＝15Hz，1H).
將該酸(303mg，0.63mmol)溶于3ml甲醇中。加入KOH(0.60mmol)在1ml甲醇中的溶液。得到的溶液攪拌5分鐘，在真空中濃縮。加入乙醚(5ml)，攪拌混合物1小時(shí)。過(guò)濾收集得到的粉末，在真空下在60℃干燥，得到307mg固體水溶性粉末。
C23H22KC12NO4S0.5H2O的分析計(jì)算值C，52.37；H，4.39；N，2.66.實(shí)驗(yàn)值C，52.20；H，4.65，N，3.04.
實(shí)施例344(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；1.92-2.30(m，2H)；3.10-4.01(m，6H)；4.06-4.17(m，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.06-7.17(m，1H)，7.34-7.62(m，5H)；7.88-7.96(m，1H)；8.62(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 469.C25H28N2S1O5的分析計(jì)算值C，64.08；H，6.02；N，5.98.實(shí)驗(yàn)值C，64.12；H，5.98；N，5.89.
實(shí)施例345(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.92-2.24(m，2H)；3.01-3.92(m，6H)；6.64(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)；7.04-7.16(m，1H)，7.33-7.61(m，5H)；7.87-7.95(m，1H)；8.61(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 441.C23H24N2S1O5的分析計(jì)算值C，62.71；H，5.49；N，6.36.實(shí)驗(yàn)值C，62.47；H，5.39；N，6.09.
實(shí)施例346(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；1.10-1.22(m，3H)；1.30-2.07(brm，4H)；2.50-3.45(brm，3H)；3.55-4.47(brm，5H)；6.62-6.72(m，1H)；7.23-7.73(m，7H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 474.
實(shí)施例347(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；1.30-2.03(brm，4H)；2.25-3.50(brm，4H)；3.87-4.51(brm，2H)；6.62-6.72(m，1H)；7.23-7.73(m，7H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 446.
實(shí)施例348(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例71的方法制備，得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；1.30-1.91(brm，4H)；2.50-3.50(brm，4H)；4.02-4.34(brm，2H)；6.62-6.72(m，1H)；7.23-7.73(m，7H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 446.
實(shí)施例349(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.4Hz)7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.06(d，1H，J＝2.1Hz)，6.98-7.04(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.68(dd，1H，J＝3.3，15.3Hz)，4.30(m，4H)，4.19(q，2H，J＝7.0Hz)，3.56-3.92(m，4H)，3.06-3.24(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，1.28和1.29(雙峰t，3H，J＝7.2Hz).MS(ESI)m/z 508，1015.
實(shí)施例350(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物水解根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備的實(shí)施例349的化合物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(d，1H，J＝9.9Hz)，7.84(t，1H，J＝7.8Hz)，7.46(d，1H，J＝15.3Hz)，7.10(d，1H，J＝15.3Hz)，6.97-7.06(m，4H)，4.30(m，4H)，3.50(br，與水殘余峰重疊)，3.00(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H).MS(ESI)m/z-478，-957.
實(shí)施例351(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例351A3-氯-4-羥基-2-(三氟甲基)苯甲醛經(jīng)2小時(shí)，在60-70℃向攪拌的氫氧化鈣(8.95g，120mmol)、碳酸鉀(13.5g，98mmol)、2-氯-3-(三氟甲基)苯酚(5.0g，22mmol)和水(50ml)的混合物中滴加氯仿(6.7g，2.0eq)。冷卻反應(yīng)混合物，用濃HCl酸化。產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，分離粗產(chǎn)物，用硅膠柱提純，用己烷和乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得到580mg(10％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例351B(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-羧基乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例351A的化合物代替4-羥基-2，3-二氯苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例310所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例351C(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物由實(shí)施例351B的化合物制備的酰氯(37mg，0.1mmol)作為在二氯甲烷中的溶液，向其中加入1.2eq.六氫異煙酸乙酯和1.2eq Hunig氏堿?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?0分鐘，在真空中除去～90％的溶劑，得到的溶液加載在硅膠柱上，用己烷和乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得到51mg(98％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65-1.78(m，2H)，1.92-2.02(br，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.93-3.24(br，2H)，3.82(s，3H)，3.88-3.96(m，1H)，4.15(q，J＝7.5Hz，2H)，4.40-4.50(br，1H)，6.48(d，J＝15Hz，1H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.49(t，J＝9Hz，2H)，7.86(qq，J＝4.5Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/e 528(M+H)+.
實(shí)施例352(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用在乙醇中的氫氧化鈉水溶液在室溫水解實(shí)施例351的化合物，得到90％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.37-1.52(br.2H)，1.78-1.86(br.2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.83(t，J＝12Hz，1H)，3.17(t，J＝13.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.07(d，J＝12Hz，1H)，4.26(d，J＝13.5Hz，1H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，6.98(d，J＝15Hz，1H)，7.11(t，J＝9Hz，1H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.70(qq，J＝4.5Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/e 500(M+H)+.
實(shí)施例353(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根據(jù)實(shí)施例351的方法制備，得到50mg(91％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.56-3.62(brm，2H)，3.67-3.77(brm，6H)，3.85(s，3H)，6.45(d，J＝15Hz，1H)，6.73(d，J＝9Hz，1H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.09(t，J＝9Hz，1H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，2.93(qq，J＝6Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z458(M+H)+.
實(shí)施例354(苯并二噁烷-6-基)[4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)萘基]硫化物使用實(shí)施例310和311的方法將4-羥基-2-萘醛和6-苯并二噁烷硫醇轉(zhuǎn)化為需要的產(chǎn)物，為黃色固體。
1HNMR(DMS-d6，300MHz)δ1.50(brs，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.5-2.6(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.18-3.29(m，1H)，4.22(brs，5H)，4.30-4.38(m，1H)，6.87-6.92(m，3H)，7.38(d，J＝15Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，8.20-8.45(m，J＝3H).MS(ESI+)m/z 476(M+H)+.C27H25NO5S·0.67H2O的分析計(jì)算值C，66.50；H，5.44；N，2.87.實(shí)驗(yàn)值C，66.56；H，5.81；N，2.49. 實(shí)施例355(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(螺-乙內(nèi)酰脲-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用根據(jù)文獻(xiàn)中的方法(Wysong，C.，等人J.Org.Chem.1996，7650)制備的哌啶-4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲代替六氫異煙酸甲酯，根據(jù)實(shí)施例340的方法由實(shí)施例310C制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.65(m，2H)，1.75(m，2H)，3.05(m，1H)，3.50(m，1H)，4.12(m，1H)，4.20(m，1H)，6.56(d，J＝6.5Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝15.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝15.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，10.73(s，1H).MS(ESI-)m/z 504(M-H)-.
實(shí)施例356(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪代替六氫異煙酸甲酯，根據(jù)實(shí)施例340的方法由實(shí)施例310C制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.10(m，2H)，3.50(m，4H)，4.50(m，2H)，4.70(s，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝15.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H).MS(ESI-)m/z 545(M-H)-. 實(shí)施例357(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-乙基哌嗪代替六氫異煙酸甲酯，根據(jù)實(shí)施例340的方法由實(shí)施例310C制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(t，J＝7.1Hz，3H)，2.42(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47(m，4H)，3.60(m，2H)，3.75(m，2H)，3.82(s，3H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝15.3Hz，1H)，7.02(m，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.94(d，J＝15.5Hz，1H).MS(ESI+)m/z 451(M+H)+.
實(shí)施例358(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪代替六氫異煙酸甲酯，根據(jù)實(shí)施例340的方法由實(shí)施例331的肉桂酰胺酸化合物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，6H)，3.0(m，3H)，3.30(m，2H)，3.50(m，10H)，3.80(m，2H)，4.50(t，1H)，6.45(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.60(m，2H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H).MS(ESI+)m/z 523(M+H)+.
實(shí)施例359(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例359A1-甲基-2，3-二(三氟甲基)-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯將六氟-2-丁炔(21.0g，0.13mol)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中，加入2-甲基呋喃(12.86g，0.157mmol)。將該得到的混合物瓶密封，在120℃加熱15小時(shí)。冷卻后，在真空下在室溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)過(guò)量的2-甲基呋喃，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物(29g，92％)，直接使用。
實(shí)施例359B4-甲基-2.3-二(三氟甲基)苯酚將實(shí)施例359A(12.0g，0.05mol)和三氟化硼-乙醚配合物(150ml)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后小心地用碳酸鉀20％水溶液中和，隨后用乙醚萃取混合物。醚層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到10.4g(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例359C4-[4-溴苯磺酰氧基-2，3-二(三氟甲基)]芐基溴用4-溴苯磺酰氯(11.0g，0.043mol)和Hunig氏堿(5.56g，0.043mol)在二氯甲烷(150ml)中處理實(shí)施例359B的苯酚化合物(10g，0.04mol)。用水、鹽水洗滌溶液，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，加入N-溴代琥珀酰亞胺(7.3g，0.04mol)和過(guò)氧化苯甲酰(200mg)，混合物懸浮在四氯化碳(100ml)中。得到的混合物回流13小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)冷卻時(shí)，過(guò)濾白色固體，用四氯化碳洗滌，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化，用于下一步驟。
實(shí)施例359D4-羥基-2，3-二(三氟甲基)苯甲醛實(shí)施例359C的粗產(chǎn)物溶于60ml DMSO和20ml二氯甲烷中，加入12g三甲胺N-氧化物。得到的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冰冷的50％的飽和氯化鈉水溶液(200ml)中，用乙醚萃取(3×100ml)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，產(chǎn)物用柱色譜提純，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得到3.0g標(biāo)題化合物，加上4.0g回收的4-[4-溴苯磺酰氧基-2，3-二(三氟甲基)]甲苯。
實(shí)施例359E(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-乙烯羰基(carboethenyl))苯基]硫化物用實(shí)施例359D的化合物代替4-羥基-2，3-二氯苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例330所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例359F(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例330所述的方法由實(shí)施例359E制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.65(brs，2H)，1.93-2.04(m，2H)，2.57-2.65(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.25(m，1H)，4.12(m，1H)，4.28(m，4H)，4.41(m，1H)，6.92-7.03(m，4H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.72-7.81(m，1H).MS(ESI)m/e 562(M+H)+.C25H21NO5F6S的分析計(jì)算值C，53.48；H，3.77；N，2.49.實(shí)驗(yàn)值C，53.42；H，3.69；N，2.25. 實(shí)施例360(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物 實(shí)施例360A(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(氨基甲基羧酸甲酯(methylaminomethylcarboxvlate))羰基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用甘氨酸甲酯作為偶聯(lián)物質(zhì)，用實(shí)施例363所述的方法制備標(biāo)題化合物。HPLC(Supelco C-18柱，水∶乙腈50∶90-90∶50，9分鐘洗脫，流速1.5ml/分鐘，rt＝6.11分鐘。MS(APCI)m/e 537(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，3H)，1.78(brd，2H)，2.79(m，1H)，3.15(m，1H)，3.62(s，3H)，3.80(s，3H)，3.83(d，2H)，4.20(m，1H)，4.40(m，1H)，6.58(d，1H)，7.09(t，1H)，7.22(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.56(t，1H)，7.72(d，1H)，7.81(d，1H)，8.28(t，1H).C25H26Cl2N2O5S·1.3H2O的分析計(jì)算值C，53.54；H，5.14；N，4.99.實(shí)驗(yàn)值C，53.49；H，4.88；N，4.75.
實(shí)施例360B(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例340H所述的方法水解標(biāo)題化合物。HPLC(Supelco C-18柱，水∶乙腈90∶0-0∶90，30分鐘洗脫，流速0.8ml/分鐘)，rt 26.14分鐘。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.75(m，2H)，2.73(m，1H)，3.12(m，1H)，3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.41(m，1H)，6.65(d，1H)，7.09(dt，1H)，7.22(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.72(d，1H)，7.82(d，1H)，8.11(m，1H).MS(APCI)m/e 523(M+H)+.
實(shí)施例361(2-甲氧基苯基)[2.3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-(羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物使用實(shí)施例359D的化合物作為起始原料，根據(jù)實(shí)施例22的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.07-3.12(m，4H)，3.48(s，2H)，3.74(s，3H)，3.89(brs，4H)，6.99-7.18(m，4H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.78-7.88(m，1H).MS(ESI)m/z 549(M+H)+.C26H26F6N2O4S0.9HAc的分析計(jì)算值C，51.43，H，4.28，N，4.65.實(shí)驗(yàn)值C，51.48，H，4.12，N，4.45.
實(shí)施例362(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-N-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物使用實(shí)施例359D的化合物作為起始原料，用實(shí)施例356所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到油。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.68(brs，6H)，3.71(brs，4H)，3.80(brs，5H)，6.55(d，J＝15Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.82(qq，J＝15Hz，1H).MS(ESI)m/z 535(M+H)+.C24H24F6N2O3S·HCl的分析計(jì)算值C，50.49；H，4.41；N，4.91.實(shí)驗(yàn)值C，50.72；H，4.70；N，4.55.
實(shí)施例363(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羰(carbo)-2，3-二羥基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向?qū)嵤├?40H(100mg，0.2mmol)和3-氨基-1，2-丙二醇(37.4mg，0.41mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入EDC(78mg，0.41mmol)、HOBt(55mg，0.41mmol)和三乙胺(0.057ml，0.41mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。加入乙酸乙酯(60ml)，混合物用鹽水洗滌。水相用在二氯甲烷中的10％MeOH萃取。合并的有機(jī)相濃縮至干。殘留物與水一起研磨，過(guò)濾，用水、乙腈和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到實(shí)施例363(92mg，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44(m，1H)，1.72(m，1H)，2.41(m，1H)，2.70(t，1H)，3.00(m，2H)，3.20(m，2H)，3.27(m，2H)，3.50(m，2H)，3.90(s，3H)，4.18(brd，1H)，4.40(brd，1H)，4.50(t，1H)，4.77(d，1H)，6.40(d，1H)，6.58(d，1H)，7.19(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.66(d，1H)，7.70(m，2H)，7.80(t，1H)，7.88(s，1H).MS(ESI+)m/z 562(M+H)+.C27H29Cl2N3SO4·0.25H2O的分析計(jì)算值C，57.19；H，5.24；N，7.41.實(shí)驗(yàn)值C，57.07；H，5.22；N，7.13.
實(shí)施例364(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羥基丙?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物 實(shí)施例364A(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用哌嗪代替六氫異煙酸甲酯，使用實(shí)施例340G所述的方法制備標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/e 423(M+H)+； 實(shí)施例364B(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羥基丙?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例364A代替六氫異煙酸甲酯，用DL-甘油酸鈣鹽代替實(shí)施例340G，用實(shí)施例340所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.2-3.8(m，12H)，4.38(t，1H)，6.58(d，1H)，7.10(t，1H)，7.27(d，1H)，7.28(d，1H)，7.50(d，1H)，7.60(t，1H)，7.79(d，1H)，7.83(d，1H).MS(ESI+)m/z 511(M+H)+. 實(shí)施例365(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羥基-3-羧基丙?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例364A代替六氫異煙酸甲酯，內(nèi)消旋酒石酸代替實(shí)施例340G，用實(shí)施例340所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.70(m，8H)，4.33(brs，1H)，4.72(brs，1H)，6.58(d，1H)，6.77(d，1H)，7.03(m，2H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.52(d，1H)，8.00(d，1H).MS(ESI+)m/z 555(M+H)+. 實(shí)施例366(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用甘氨酸甲酯鹽酸鹽代替3-氨基-1，2-丙二醇，用實(shí)施例363所述的方法，隨后水解，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(m，2H)，1.75(m，2H)，2.45(m，1H)，2.78(m，1H)，3.10(m，1H)，3.72(d，2H)，3.90(s，3H)，4.18(brd，1H)，4.40(brd，1H)，6.42(d，1H)，6.57(d，1H)，7.18(d，1H)，7.32(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.67(d，1H)，7.70(m，1H)，7.88(s，1H)，8.18(t，1H).MS(ESI+)m/z546(M+H)+.C26H25N3Cl2SO4的分析計(jì)算值C，57.15；H，4.61；N，7.69.實(shí)驗(yàn)值C，57.17；H，4.64；N，7.39. 實(shí)施例367(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)(2-羰基)乙烯基)苯基]硫化物用哌啶-4-磺酸代替六氫異煙酸甲酯，由實(shí)施例340F用實(shí)施例340G所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(m，2H)，1.90(m，2H)，3.03(m，1H)，4.10(m，3H)，4.42(brd，1H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝3.1Hz，1H)，7.15(d，J＝15.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝3.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝15.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.5Hz).MS(ESI+)m/z 525(M+H)+.C23H22N2Cl2S2O4·0.8TFA的分析計(jì)算值C，47.91；H，3.73；N，4.54.實(shí)驗(yàn)值C，47.71；H，3.84；N，4.73.
實(shí)施例368(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-甲基高哌嗪-1-基羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用N-甲基高哌嗪代替六氫異煙酸甲酯，用實(shí)施例340G所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，2.81(m，2H)，3.17(m，2H)，3.55(m 3H)，3.70(s，3H)，3.86(s，3H)，4.05(m，1H)，6.42(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝15.4，7.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝3.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝15.2Hz，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ESI+)m/z 474(M+H)+.C26H26N3Cl2SF3O3·0.75TFA的分析計(jì)算值C，49.01；H，4.00；N，6.23.實(shí)驗(yàn)值C，48.71；H，4.09；N，6.13. 實(shí)施例369(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-四氫呋喃甲?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-四氫呋喃甲?；哙捍媪鶜洚悷熕峒柞ィ脤?shí)施例340G所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，3.50(m，8H)，3.75(m，2H)，3.88(s，3H)，4.68(t，1H)，6.42(d，1H)，6.57(d，1H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.48(d，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，7.87(s，1H).MS(ESI+)m/z 544(M+H)+.C27H27N3Cl2SO3的分析計(jì)算值C，59.56；H，4.99；N，7.71.實(shí)驗(yàn)值C，59.40；H，4.94；N，7.61. 實(shí)施例370(苯并二噁烷-6-基)[2-(苯并二噁烷-6-硫基(thioxy))-4-(E-((4-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例370A(E)-嗎啉基-2，4-二氟肉桂酰胺用嗎啉(1.04ml，11.9mmol)代替胺，用反式-2，4-二氟肉桂酸(1.00g，5.4mmol)代替羧酸，用實(shí)施例1C所述的方法制備標(biāo)題化合物。得到的標(biāo)題化合物是灰白色泡沫狀物(1.4g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)d 8.04(dd，J＝15.26，8.82Hz，1H)，7.53(d，J＝14.91Hz，1H)，7.38-7.30(m，1H)，3.61-3.48(m，8H).MS(APCI)m/z 254(M+H)+.
實(shí)施例370B嗎啉基(E)-2，4-二(1，4-苯并二噁烷-6-硫基)肉桂酰胺實(shí)施例370A(233mg，1.00mmol)與碳酸銫(652mg，2.00mmol)、1，4-苯并二噁烷-6-硫醇(370mg，2.20mmol)和DMF(5ml)混合?；旌衔锶鐚?shí)施例1A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(220mg，40％)，為白色泡沫狀物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.83(d，J＝15.20Hz，1H)，7.80(d，J＝8.20Hz，1H)，7.17(d，J＝15.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.87-6.75(m，6H)，6.48(s，1H)，4.33-4.25(m，8H)，3.61-3.48(m，8H).MS(APCI)m/z 550(M+H)+ 實(shí)施例371(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-氨基-4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向?qū)嵤├?55(700mg，1.4mmol)在DME(10ml)中的懸浮液中加入(BOC)2O(1.51g，6.9mmol)在DME(5ml)中的溶液、三乙胺(0.23ml，1.7mmol)和DMAP(9mg，0.07mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。再加入三乙胺(0.23ml)和DMAP(30mg)，混合物在60℃加熱6小時(shí)。水處理后，將粗產(chǎn)物懸浮在含有200mg氫氧化鈉的DME(5ml)和水(5ml)中。在室溫?cái)嚢钁腋∫?小時(shí)，用HPLC分離，得到標(biāo)題化合物(300mg，45％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.78(m，2H)，2.10(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80(s，3H)，3.86(m，2H)，6.58(d，1H)，7.10(d，1H)，7.25(d，1H)，7.28(d，1H)，7.50(d，1H)，7.58(t，1H)，7.77(d，1H)，7.80(d，1H)，8.50(brs，2H).MS(ESI+)m/z 481(M+H)+.C22H22N2Cl2SO4·0.75H2O的分析計(jì)算值C，47.34；H，4.06；N，4.60.實(shí)驗(yàn)值C，47.31；H，4.05；N，4.43. 實(shí)施例372(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-((4-呋喃甲酰哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在氮?dú)鈿夥障孪驅(qū)嵤├?64A(100mg，0.24mmol)和2-呋喃甲醛(30mg，0.24mmol)在二氯乙烷(2ml)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(142mg，0.67mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，用5％碳酸氫鈉、然后用鹽水洗滌混合物，分離有機(jī)相并濃縮。殘留的固體用急驟色譜(5％MeOH/CH2Cl2)處理，合并需要部分，濃縮，干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(84mg，69％)。HPLC(Supelco C-18柱，水∶乙腈100∶0-0∶100，15分鐘洗脫，流速1.5ml/分鐘)，rt 11.9分鐘。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.39(m，4H)，3.52(s，2H)，3.55(m，2H)，3.63(m，2H)，3.79(s，3H)，6.29(d，1H)，6.40(m，1H)，6.57(d，1H)，7.08(dt，1H)，7.21(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.72(d，1H)，7.80(d，1H).MS(ESI)m/e503(M+H)+. 實(shí)施例373(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(羰-3-磺基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基-1-丙磺酸代替3-氨基-1，2-丙二醇，由實(shí)施例340H用實(shí)施例363所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(m，2H)，1.70(m，4H)，2.38(m，1H)，2.42(m，2H)，2.70(m，1H)，3.05(m，3H)，3.86(s，3H)，4.18(brd，1H)，4.40(brd，1H)，6.40(d，1H)，6.55(d，1H)，7.20(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.77(d，1H)，7.87(d，1H).MS(ESI+)m/z610(M+H)+.C27H29N3Cl2S2O5·1.5 TFA的分析計(jì)算值C，46.10；H，3.93；N，5.38.實(shí)驗(yàn)值C，46.52；H，4.03；N，5.66.
實(shí)施例374(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-乙酰基氨基-4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在室溫向?qū)嵤├?71(90mg，0.187mmol)和三乙胺(0.08ml，0.57mmol)在DMF(3ml)中的懸浮液中加入乙酰氯(0.1ml)。攪拌混合物3小時(shí)。加入乙酸乙酯(60ml)，用用鹽水洗滌混合物。干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮。殘留物用HPLC(C-18，CH3CN/H2O)分離，得到實(shí)施例374(56mg，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.78(m，2H)，1.82(s，3H)，1.98(m，2H)，3.05(t，1H)，3.38(t，1H)，3.80(s，3H)，4.00(brd，1H)，4.12(brd，1H)，6.58(d，1H)，7.08(t，1H)，7.23(d，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.58(t，1H)，7.78(d，1H)，7.80(d，1H)，8.18(s，1H).MS(ESI+)m/z 523(M+H)+.C24H24N2Cl2SO5·0.35TFA的分析計(jì)算值C，52.80；H，4.40；N，5.05.實(shí)驗(yàn)值C，52.74；H，4.42；N，5.11.
實(shí)施例375(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物使用實(shí)施例359D的化合物，用實(shí)施例352所述的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.65(brs，2H)，1.94-2.03(m，2H)，2.57-2.67(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.23-3.32(m，1H)，3.75(s，3H)，4.12(brs，1H)，4.40(brs，1H)，7.00(d，J＝15Hz，1H)，7.03-7.20(m，3H)，7.47-7.53(m，2H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.77(qq，J＝15Hz，1H).MS(ESI)m/z 534(M+H)+.C24H21NF6O4S的分析計(jì)算值C，54.03；H，3.97；N，2.63.實(shí)驗(yàn)值C，54.11；H，4.04；N，1.76.
實(shí)施例376(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-((4-(氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物實(shí)施例376A5-氯-8-(三氟甲磺酰氧基)喹啉用實(shí)施例340E所述的方法處理5-氯-8-羥基喹啉，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.59(7.5Hz，1H)，7.65-7.69(m，2H)，8.63(dd，J1＝9Hz，J2＝1.5Hz，1H)，9.21(dd，J1＝6Hz，J2＝1.5Hz，1H).MS(APCI-NH3)m/e 312，314(M+H)+.
實(shí)施例376B5-氯-8-[E-(甲氧基羰基)乙烯基]喹啉用實(shí)施例376A的產(chǎn)物代替實(shí)施例340C的化合物，使用實(shí)施例340D的方法。從而實(shí)施例376A(6.23g，20.0mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(2.22g，45％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.78(s，3H)，6.98(d，J＝16.5Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.65(dd，J1＝9Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.85(d，J＝16.5Hz，1H)，9.12(dd，J1＝4.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，MS(APCI-NH3)m/e 248，250(M+H)+.
實(shí)施例376C(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-(甲氧基羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物用實(shí)施例376B的產(chǎn)物代替實(shí)施例340E，使用實(shí)施例340F的方法。從而實(shí)施例376B(2.19g，8.84mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.07g，36％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.83(s，3H)，6.80(d，J＝16.5Hz，1H)， 6.86-6.99(m，2H)，7.16(d，J＝6Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.63(dd，J1＝9Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.82(d，J＝16.5Hz，1H)，9.07(dd，J1＝6Hz，J2＝1.5Hz)，12.48(s，1H).MS(APCI-NH3)m/e 338(M+H)+.
實(shí)施例376C(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-((4-(氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物用實(shí)施例376B的產(chǎn)物代替實(shí)施例340F，用4-哌啶甲酰胺代替六氫異煙酸甲酯，使用實(shí)施例340G的方法。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.71-2.82(m，2H)，2.96-2.03(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，2.81-2.94和3.16-3.30(m，1H)，3.37-3.54(m，2H)，3.88(s，3H)，4.17-4.34 and 4.60-4.80(m，1H)，5.72(s，2H)，6.82(t，4.5Hz，1H)，6.90(dd，J1＝4.5Hz，J2＝0.75Hz，1H)，6.93(d，6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.51(d，J＝6Hz，1H)，7.82(d，J＝4.5Hz，1H)，8.57(d，J＝9Hz，1H)，8.74(dd，J1＝4.5Hz，J2＝0.75Hz，1H)，9.00(m，1H).
實(shí)施例377(2-甲氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物 實(shí)施例377A2-三氟甲基-4-(硫代苯并二噁烷-6-基)肉桂酸可從市場(chǎng)購(gòu)得的4-氟-2-(三氟甲基)肉桂酸(5g，21.4mmol)在乙酸乙酯(200ml)中的溶液在氮?dú)鈿夥障略诃h(huán)境溫度用重氮甲烷在乙醚中的溶液處理直至形成持久的黃色，再攪拌10分鐘，然后通過(guò)滴加冰醋酸淬滅。得到的澄清溶液用飽和的碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，用硅膠塞過(guò)濾，用乙酸乙酯清洗，濃縮，得到5.4g黃色油。該甲酯(2.5g，10mmol)和6-巰基苯并二噁烷(1.9g，11mmol)在40ml二甲基甲酰胺中的溶液用碳酸銫(3.9g，12mmol)處理，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。得到的有機(jī)多相溶液用乙酸乙酯和水稀釋?zhuān)?M氫氧化鈉、蒸餾水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，用硅膠塞過(guò)濾，濃縮，然后用急驟色譜處理，使用20％乙酸乙酯/己烷，然后使用33％乙酸乙酯/己烷，得到2.8g淺黃色漿狀物。該二芳基硫化物酯(2.8g，7.1mmol)在THF(21ml)和蒸餾水(7ml)中的溶液用水合氫氧化鋰(450mg，10.7mmol)處理，在環(huán)境溫度攪拌67小時(shí)。得到的溶液用蒸餾水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ハ礈?，?M硫酸酸化至pH1-2，用乙醚萃取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮，得到2.7g(7.1mmol)標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(71％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.97(d，1H)，7.72(dq，1H)，7.47(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.05(m，3H)，6.58(d，1H)，4.3(m，4H).MS(APCI-NH3)m/e 383(M+H)+，400(M+NH4)+. 實(shí)施例377B(苯并二噁烷-6-基)[3-三氟甲基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例377A(382mg，1mmol)與(d，l)-ethyl pipicolinate根據(jù)實(shí)施例340G的方法偶合。衍生的乙酯使用實(shí)施例340H的方法水解，得到280mg標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物(84％)。分析HPLC4.6×250mm C18柱，0.8ml/分鐘，254nm，含有0.1％TFA的CH3CN∶H2O，1∶100(0分鐘)，躍至90∶10(0-10分鐘)，90∶10(10-18分鐘)，躍至0∶100(18-20分鐘)，rt 11.29分鐘(98.2面積％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.07(t，1H)，7.65(dq，1H)，7.38(m，3H)，7.03(m，3H)，5.15(m，1H)，4.4(m，1H)，4.29(m，4H)，4.1(m，1H)，3.2(m，1H)，2.2(m，1H)，1.68(m，2H)，1.3(m，2H).MS(APCI-NH3)m/e 494(M+H)+，511(M+NH4)+. 實(shí)施例378(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(((1S，4S)-5-叔丁氧基羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用(1S，4S)-(-)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替六氫異煙酸甲酯，用實(shí)施例340的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，1.82(m，2H)，3.17(m，1H)，3.30(m，2H)，3.58(m，1H)，3.82(s，3H)，4.05(m，1H)，4.40(m，1H)，4.75(brs，1H)，4.92(brs，1H)，6.42(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.75(d，1H)，7.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.68(d，1H)，7.78(t，1H)，7.77(s，1H).MS(ESI+)m/z558(M+H)+.C28H29N3Cl2SO3的分析計(jì)算值C，60.21；H，5.23；N，7.52.實(shí)驗(yàn)值C，60.23；H，5.36；N，7.41.
實(shí)施例379(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E/Z-((1S.4S)-2.5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基羰基)乙烯基)-2，3-二氯苯基]硫化物在0℃在實(shí)施例378(820mg，1.47mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)。在相同的溫度攪拌黃色的溶液2小時(shí)。再加入二氯甲烷(50ml)，溶液傾入含有碳酸氫鈉(4.5g)的水(100ml)中。過(guò)濾收集不溶的物質(zhì)，用水和甲醇洗滌。濃縮二氯甲烷溶液，過(guò)濾殘留的固體，用水、甲醇和二氯甲烷洗滌。干燥合并的固體，得到標(biāo)題化合物(650mg，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，2.90(m，1H)，3.50(m，4H)，3.88(s，3H)，4.85(m，1H)，6.45(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.77(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H).MS(ESI+)m/z458(M+H)+. 實(shí)施例380(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-羥基-3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向?qū)嵤├?40G(300mg，0.794mmol)和4-氧代-3-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽(307mg，1.59mmol)在DMF(10ml)中的懸浮液中加入EDC(305mg，1.59mmol)、HOBt(215mg，1.59mmol)和三乙胺(0.443ml，1.59mmol)。在室溫?cái)嚢钁腋∫哼^(guò)夜。加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用鹽水、水洗滌，濃縮。殘留的油用急驟色譜(在己烷中60％的乙酸乙酯)分離，得到白色固體(220mg)。
180mg該固體溶于THF(10ml)中。加入一水合氫氧化鋰(29mg，0.68mmol)在水(10ml)中的溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后加入NaBH4(50mg)。攪拌4小時(shí)后，酸化溶液，濃縮至5ml。過(guò)濾形成的白色固體，用水、乙腈洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(92mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，3.00(m，1H)，3.40(m，1H)，3.85(1H，4.05(m，1H)，4.20(m，1H)，4.35(m，1H)，5.00(m，1H)，6.42(d，1H)，6.58(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.6-7.8(m，3H)，7.90(s，1H).MS(ESI+)m/z 505(M+H)+，C24H22N2Cl2SO4的分析計(jì)算值C，57.03；H，4.38；N，5.54.實(shí)驗(yàn)值C，56.77；H，4.17；N，5.34. 實(shí)施例381(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(S-氧代硫代嗎啉(S-oxothiomorpholin-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物用硫代嗎啉-S-氧化物代替六氫異煙酸甲酯，用實(shí)施例340所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(m，2H)，2.85(m，2H)，3.85(s，3H)，3.90(m，2H)，4.20(m，1H)，4.60(m，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.70(d，1H)，7.18(d，1H)，7.20(d，1H)，7.38(d，1H)，7.41(d，1H)，7.77(s，1H)，7.98(d，1H).MS(ESI+)m/z 479(M+H)+.
實(shí)施例382(3-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基苯基氨基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物用(2-甲氧基)[2，3-二氯-4-(E-(2-羧基乙烯基)苯基]硫化物代替實(shí)施例1B，用對(duì)氨基苯磺酸代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1C方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，6.65(d，1H)，6.82(d，1H)，7.12(t，1H)，7.25(d，1H)，7.5-7.7(m，7H)，7.85(d，1H)，10.40(s，1H).MS(ESI+)m/z 510(M+H)+.C22H17Cl2NS2O5.0.65TFA的分析計(jì)算值C，50.80；H，3.25；N，2.55.實(shí)驗(yàn)值C，50.75；H，3.43；N，2.65. 實(shí)施例383(3-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基苯基氨基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物用(2-甲氧基)[2，3-二氯-4-(E-(2-羧基乙烯基)苯基]硫化物代替實(shí)施例1B，用4-氨基苯甲酸代替6-氨基-1-己醇，用實(shí)施例1C方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，6.65(d，1H)，6.82(d，1H)，7.10(t，1H)，7.30(d，1H)，7.60(m，3H)，7.82(t，3H)，7.90(d，1H)，7.92(d，1H)，10.65(s，1H)，12.75(s，1H).MS(ESI+)m/z 474(M+H)+.
實(shí)施例384[3-(4-嗎啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物實(shí)施例384A(3-溴苯基)[2，3-二氯-4-(E-[甲氧基羰基]乙烯基)苯基]硫化物 實(shí)施例384A在0℃(在干燥的N2中)向?qū)嵤├?40E(12.0g，31.7mmol)在N-甲基哌啶酮(63ml)的中溶液中加入3-溴苯硫酚(4.0ml，7.3g，38.8mmol)和叔丁醇鋰(3.1g，38.8mmol)的溶液，得到的混合物在0℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)用500ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)缓箜樞蛴?00ml水、3×60ml 1N氫氧化鈉水溶液、繼而2×100ml鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物(9.2g)。
實(shí)施例384B[3-(4-嗎啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[甲氧基羰基]乙烯基)苯基]硫化物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.75(s，3H)，6.67(d，15Hz，1H)，6.83(d，J-9Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，7.80(t，J＝2.5Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝15Hz，1H).MS(APCI)m/e 419(M+H)+. 采用Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722-9723的方法。在攪拌的有1-(N，N-二甲基氨基)-1’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(14mg，7.5mol％)、Pd2(dba)3(11mg，2.5mol％)和嗎啉(0.05ml，0.574mmol)的實(shí)施例384A(200mg，0.479mmol)在乙二醇二甲醚(1ml)中的溶液中加入粉末狀的磷酸鉀(142mg，0.67mmol)。用N2將反應(yīng)混合物鼓泡5分鐘，在密封管中在90℃加熱18小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯(5ml)稀釋?zhuān)名}水(2×3ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)的有機(jī)層在減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(260mg)。用在硅膠柱上的急驟色譜分離標(biāo)題化合物(80mg，39％)，用7.5％丙酮己烷洗脫。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.04-3.07(m，2H)，3.13-3.14(m，2H)，3.69-3.78，m，7H)，6.60-6.70(m，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.11-7.21(m，2H)，7.36-7.44(m，1H)，7.78-7-94(m，2H).MS(ESI)m/e 424，426(M+H)+ 實(shí)施例384C[3-(4-嗎啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[羧基]乙烯基)苯基]硫化物如實(shí)施例340H所述，用氫氧化鋰(27mg，0.566mmol)處理實(shí)施例384B(80mg，0.189mmol)制備標(biāo)題化合物(42mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.04-3.08(m，2H)，3.13-3.19(m，2H)，3.70-3.78(m，4H)，6.53(d，J＝15Hz，1H)，6.55(d，J＝15.75Hz，1H)，6.67(d，J＝8.25Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.77-7.91(m，3H).MS(ESI)m/e410，412(M+H)+.
實(shí)施例384D[3-(4-嗎啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向攪拌的含有HOBtH2O(23mg，0.146mmol)、N-甲基嗎啉(0.032ml，0.293mmol)和六氫異煙酸乙酯(0.018ml，0.117mmol)的實(shí)施例384C(40mg，0.098mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入在0℃的EDCI(28mg，0.146mmol)，在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。用乙酸乙酯(15ml)稀釋反應(yīng)混合物，用鹽水(2×6ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，減壓蒸發(fā)至干。用在硅膠柱上的急驟色譜，用20％丙酮己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(40mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.18(m，3H)，1.40-1.53(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.60-2.68(m，1H)，2.82-2.91(2H)，3.05(t，J＝5Hz，2H)，3.15(t，J＝5Hz，2H)，3.73(t，J＝5Hz，2H)，3.78(t，J＝5Hz，2H)，4.02-4.10(m，2H)，4.12-4.35(m，2H)，6.72(d，J＝10Hz，1H)，6.97(m，1H)，7.10-7.27(m，2H)，7.38(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.85(d，J＝8.75Hz，1H)，7.96(d，J-10Hz，1H). 實(shí)施例384E[3-(4-嗎啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用實(shí)施例340H的方法，水解實(shí)施例384D得到標(biāo)題化合物。
用生化分析和基于細(xì)胞的附著分析確定拮抗ICAM-1和LFA-1相互作用的化合物并對(duì)其活性進(jìn)行定量。如下所述，用基本的生化分析測(cè)量所討論的化合物阻斷整合蛋白LFA-1和其附著配偶體ICAM-1之間相互作用的能力ICAM-1/LFA-1生化相互作用分析在該生化分析中，100μl抗-LFA-1抗體(ICOS公司)在Dulbecco氏磷酸鹽-緩沖的生理鹽水(D-PBS)中濃度為5μg/ml，用其在4℃涂敷96-孔微滴定板的孔過(guò)夜。然后用洗滌緩沖液(D-PBS w/oCa++或Mg++，0.05％吐溫20)將孔洗滌2次，然后通過(guò)加入200μl D-PBS，5％魚(yú)皮明膠封閉。然后在每個(gè)孔中加入在D-PBS中的重組LFA-1(100μl的0.7μg/ml，ICOS公司)。在室溫孵化1小時(shí)，用洗滌緩沖液將孔洗滌2次。10mM在二甲基亞砜(DMSO)中的儲(chǔ)液在D-PBS、2mMMgCl2、1％魚(yú)皮明膠中稀釋制備作為ICAM-1/LFA-1拮抗劑分析的化合物的連續(xù)稀釋物，每50μl稀釋物加入雙份孔中。然后在孔中加入50μl 0.8μg/ml生物素?；闹亟MICAM-1/Ig(ICOS公司)，板在室溫孵化1小時(shí)。然后用洗滌緩沖液將孔洗滌2次，在孔中加入以1∶100在Delfia分析緩沖液(Wallac Oy)中稀釋的100μl銪標(biāo)記的鏈霉抗生物素(Wallac Oy)。在室溫進(jìn)行孵化1小時(shí)。用洗滌緩沖液將孔洗滌8次，在每個(gè)孔中加入100μl增強(qiáng)溶液(Wallac Oy，cat.No.1244-105)。在恒定的混合下孵化5分鐘。用Victor 1420 MultilabelCounter(Eallac Oy)進(jìn)行時(shí)間分辨熒光分析測(cè)定，每個(gè)候選化合物的抑制百分比用下列公式計(jì)算 其中“背景”指沒(méi)有被抗LFA-1抗體涂敷的孔。
在上述分析中本發(fā)明化合物顯示的抑制活性如下




















如下所述，用基于細(xì)胞的附著分析確定在本發(fā)明中化合物的生物相關(guān)活性，即，測(cè)量它們阻斷JY-8細(xì)胞(人EBV-轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞系在其表面表達(dá)LFA-1)對(duì)固定化的ICAM-1的附著的能力ICAM-1/JY-8細(xì)胞附著分析在基于細(xì)胞的附著分析中為了測(cè)量抑制活性，70μl重組ICAM-1/Ig(ICOS公司)在D-PBS w/o Ca++或Mg++中濃度為5μg/ml，用其在4℃涂敷96-孔微滴定板的孔過(guò)夜。然后用D-PBS將孔洗滌2次，通過(guò)加入200μl D-PBS，5％魚(yú)皮明膠封閉，在室溫孵化1小時(shí)。在孔中加入熒光標(biāo)記的JY-8細(xì)胞(人EBV-轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞系在其表面表達(dá)LFA-1；在RPMI 1640/1％胎牛血清中濃度為2×106細(xì)胞/ml，50μl)。為了熒光標(biāo)記JY-8細(xì)胞，用RPMI 1640洗滌了1次的5×106細(xì)胞重懸浮在含2μM Claceiun AM(分子探針)的1ml RPMI 1640中，在37℃孵化30分鐘，用RPMI-1640/1％胎牛血清洗滌1次。用于ICAM-1/LFA-1拮抗活性分析的化合物稀釋物由10mM在DMSO中的儲(chǔ)液在RPMI-1640/1％胎牛血清中制備，將50μl加入雙份孔中。在室溫孵化微滴定板45分鐘，用RPMI-1640/1％胎牛血清輕輕地洗滌1次孔。用在485nM激發(fā)波長(zhǎng)和在530nM發(fā)射波長(zhǎng)，在熒光板讀取器中測(cè)量熒光強(qiáng)度。每個(gè)候選化合物在給定濃度的抑制百分比用下列公式計(jì)算

這些濃度/抑制數(shù)據(jù)用于形成劑量響應(yīng)曲線(xiàn)，由此得出IC50值。在上述分析中本發(fā)明化合物顯示的阻斷活性如下







已經(jīng)證明本發(fā)明的化合物通過(guò)與整合蛋白LFA-1相互作用起作用，特別是通過(guò)鍵合在相互作用區(qū)域(I-區(qū)域)起作用，已知該區(qū)域?qū)τ贚FA-1與多種細(xì)胞附著分子的附著是決定性的。因此，預(yù)期這些化合物應(yīng)能阻斷LFA-1與其它CAM的相互作用。ICAM-3的情況實(shí)際上已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。如下所述，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物阻斷JY-8細(xì)胞(人EBV-轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞系在其表面表達(dá)LFA-1)對(duì)固定化ICAM-3附著的能力ICAM-3/JY-8細(xì)胞附著分析在基于細(xì)胞的附著分析中為了測(cè)量抑制活性，50μl重組ICAM-3/Ig(ICOS公司)在D-PBS w/o Ca++或Mg++中濃度為10μg/ml，用其在4℃涂敷96-孔微滴定板的孔過(guò)夜。然后用D-PBS將孔洗滌2次，通過(guò)加入100μl D-PBS，1％牛血清白蛋白(BSA)封閉，在室溫孵化1小時(shí)，用RPMI-1640/5％加熱去活的胎牛血清(附著緩沖液)洗滌1次。用于ICAM-3/LFA-1拮抗活性分析的化合物稀釋物在附著緩沖液中由10mM在DMSO中的儲(chǔ)液制備，將100μl加入雙份孔中。然后在該孔中加入JY-8細(xì)胞(人EBV-轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞系在其表面上表達(dá)LFA-1；在附著緩沖液中濃度為0.75×106細(xì)胞/ml，100μl)。在室溫孵化微滴定板30分鐘；用50μl 14％戊二醛/D-PBS固定附著的細(xì)胞并再孵化90分鐘。用dH2O輕輕地洗滌孔；加入50μl dH2O，然后是50μl 1％結(jié)晶紫。5分鐘后，將板用dH2O洗滌三次；在每個(gè)孔中加入75μl dH2O和225μl 95％乙醇從細(xì)胞中萃取結(jié)晶紫。在ELISA板讀取器中在570nM測(cè)量吸收。每個(gè)候選化合物的抑制百分比用下列公式計(jì)算 在上述分析中本發(fā)明化合物顯示的阻斷活性如下

本發(fā)明化合物治療關(guān)節(jié)炎的能力可根據(jù)Kakimoto等人CellImmunol，142326-337，1992的方法在鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中、根據(jù)Knoerzer等人Toxicol Pathol，2513-19，1997的方法在大鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中、根據(jù)Halloran等人ArthitisRheum 39810-819，1996的方法在大鼠輔助關(guān)節(jié)炎模型中、根據(jù)Schimmer等人J Immunol 1601466-1477，1998的方法在大鼠鏈球菌細(xì)胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中或根據(jù)Oppenheimer-Marks等人JClin Invest 1011261-1272，1998的方法在SCID-小鼠人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中證明。
本發(fā)明化合物治療Lyme關(guān)節(jié)炎的能力可根據(jù)Gross等人Science281703-706，1998的方法證明。
本發(fā)明化合物治療哮喘的能力的可根據(jù)Wegner等人Science247456-459，1990的方法在鼠類(lèi)過(guò)敏性哮喘模型中或根據(jù)Bloemen等人Am J Respir Crit Care Med 153521-529，1996的方法在鼠類(lèi)非過(guò)敏性哮喘模型中證明。
本發(fā)明化合物治療炎性肺損傷的能力可根據(jù)Wegner等人Lung170267-279，1992的方法在鼠類(lèi)氧誘導(dǎo)肺損傷模型中、根據(jù)Mulligan等人J Immunol 1541350-1363，1995的方法在鼠類(lèi)免疫綜合誘導(dǎo)的肺損傷模型中或根據(jù)Nagase等人Am J Respir CritCare Med 154504-510，1996的方法在鼠類(lèi)酸誘導(dǎo)的肺損傷模型中證明。
本發(fā)明化合物治療炎性腸道疾病的能力可根據(jù)Bennet等人JPharmacol Exp Ther 280988-1000，1997的方法在兔化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中證實(shí)。
本發(fā)明化合物治療自身免疫性糖尿病的能力可根據(jù)Hasagawa等人Int Immunol 6831-838，1994的方法在NOD小鼠模型中或根據(jù)Herrold等人Cell Immunol 157489-500，1994的方法在鼠類(lèi)streptozotocin誘導(dǎo)的糖尿病模型中證明。
本發(fā)明化合物治療炎性肝損傷的能力可根據(jù)Tanaka等人JImmunol 1515088-5095，1993的方法在鼠類(lèi)肝臟損傷模型中證明。
本發(fā)明化合物治療炎性血管小球損傷的能力可根據(jù)Kawasaki等人J Immunol 1501074-1083，1993的方法在大鼠腎中毒血清腎炎模型中證明。
本發(fā)明化合物治療輻射誘導(dǎo)的腸炎的能力可根據(jù)Panes等人Gastroenterology 1081761-1769，1995的方法在大鼠腹部輻射模型中證明。
本發(fā)明化合物治療輻射肺炎的能力可根據(jù)Hallahan等人ProcNatl Acad Sci U S A 946432-6437，1997的方法在鼠類(lèi)肺部輻射模型中證實(shí)。
本發(fā)明化合物治療再灌注損傷的能力可根據(jù)Tamiya等人Immunopharmacology 29(1)53-63，1995的方法在分離的大鼠心臟中或根據(jù)Hartman等人Cardiovasc Res 30(1)47-54，1995的方法在麻醉的狗體內(nèi)證明。
本發(fā)明化合物治療肺再灌注損傷的能力可根據(jù)DeMeester等人Transplantation 62(10)1477-1485，1996的方法在大鼠肺部同種移植再灌注損傷模型中或根據(jù)Horgan等人Am J Physiol 261(5)H1578-H1584，1991的方法在兔肺部水腫模型中證明。
本發(fā)明化合物治療中風(fēng)的能力可根據(jù)Bowes等人Exp Neurol119(2)215-219，1993的方法在兔大腦栓塞中風(fēng)模型中、根據(jù)Chopp等人Stroke 25(4)869-875，1994的方法在兔中腦動(dòng)脈局部缺血再灌注模型中或根據(jù)Clark等人Neurosurg 75(4)623-627，1991的方法在兔可逆的脊柱索局部缺血模型中證明。
本發(fā)明化合物治療外周動(dòng)脈閉塞的能力可根據(jù)Gute等人MolCell Biochem 179169-187，1998的方法在大鼠骨骼肌局部缺血/再灌注模型中證明。
本發(fā)明化合物治療移植排斥的能力可根據(jù)Isobe等人Science2551125-1127，1992的方法在鼠類(lèi)心臟同種移植排斥模型中、根據(jù)Talento等人Transplantation 55418-422，1993的方法在鼠類(lèi)甲狀腺腎被膜模型中、根據(jù)cosimi等人J Immunol 1444604-4612，1990的方法在cynomolgus猴腎同種移植模型中、根據(jù)Nakao等人Muscle Nerve 1893-102，1995的方法在大鼠神經(jīng)同種移植模型中、根據(jù)Gorczynski和Wojcik J Immunol 1522011-2019，1994的方法在鼠類(lèi)皮膚同種移植模型中、根據(jù)He等人Opthalmol Vis Sci353218-3225，1994的方法在大鼠角膜同種移植模型中或根據(jù)Zeng等人Transplantation 58681-689，1994的方法在異種基因胰島細(xì)胞移植模型中證明。
本發(fā)明化合物治療移植物-抗-宿主疾病(GVHD)的能力可根據(jù)Harning等人Transplantation 52842-845，1991的方法在鼠類(lèi)致死GVHD模型中證明。
本發(fā)明化合物治療癌癥的能力可根據(jù)Aoudjit等人J Immunol1612333-2338，1998的方法在人淋巴瘤轉(zhuǎn)移模型中(在小鼠中)證明。
權(quán)利要求
1.通式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥 其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自a. 氫，b. 鹵素，c. 烷基，d. 鹵代烷基，e. 烷氧基，f. 氰基，g. 硝基，h. 醛基和前提條件是R1或R3中至少一個(gè)是定義如下的“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺” “順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R8和R9獨(dú)立地選自a. 氫，和b. 烷基，c. 羧基烷基，d. 烷基氨基羰基烷基，和e. 二烷基氨基羰基烷基，R10和R11獨(dú)立地選自a. 氫，b. 烷基，c. 環(huán)烷基，d. 烷氧基羰基烷基，e. 羥基烷基，f. 雜環(huán)基，g. 雜環(huán)基烷基，h. 雜環(huán)基氨基，i. 取代的雜環(huán)基，和j. 取代的雜環(huán)基烷基，或其中NR10R11是雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代基獨(dú)立地選自1)烷基，2)烷氧基，3)烷氧基烷基，4)環(huán)烷基，5)芳基，6)雜環(huán)基，7)雜環(huán)基羰基，8)雜環(huán)基烷基氨基羰基，9)羥基，10)羥基烷基，11)羥基烷氧基烷基，12)羧基，13)羧基烷基，14)羧基羰基15)醛基，16)烷氧基羰基，17)芳基烷氧基羰基，18)氨基烷基，19)烷基烷?；?，20)甲酰胺基，21)烷氧基羰基烷基，22)甲酰胺基烷基，23)氰基，24)四唑基，25)取代的四唑基，26)烷?；?，27)羥基烷酰基，28)烷酰基氧基，29)烷酰基氨基，30)烷?；趸榛?，31)烷?；被榛?，32)磺酸基，33)烷基磺酰基，34)烷基磺酰基氨基羰基，35)芳基磺酰基氨基羰基，和36)雜環(huán)基磺?；被驶?，并且其中Ar是取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代基獨(dú)立地選自a)氫，b)鹵素，c)烷基，d)芳基，e)鹵代烷基，f)羥基，g)烷氧基，h)烷氧基烷基，i)烷氧基羰基，j)烷氧基烷氧基，k)羥基烷基，l)氨基烷基，m)氨基羰基，n)烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，o)雜環(huán)基，p)雜環(huán)基烷基，q)取代的雜環(huán)基烷基，r)醛基，s)醛基腙，t)甲酰胺，u)烷氧基羰基烷基，v)羧基，w)羧基烷基，x)羥基羰基烷基(羧基烷基)，y)羥基烷基氨基羰基，z)氰基，aa)氨基，bb)雜環(huán)基烷基氨基，cc)雜環(huán)基烷基氨基羰基，和dd)“反式肉桂酰胺”。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”，并且R3是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”，并且R1是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”，并且R1、R8和R9是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3是“順式-肉桂酰胺”。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3是“反式-肉桂酰胺”。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”，R1、R2和R4分別獨(dú)立地是氫或烷基；并且R5選自鹵素、鹵代烷基和硝基。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R10和R11分別獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基和雜環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中NR10R11是雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Ar選自取代的苯基、1，3-苯并咪唑-2-酮、1，4-苯并二噁烷、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、1-苯并芘-2-烯-4-酮(1-benzopyr-2-en-4-one)、吲哚、靛紅、1，3-喹唑啉-4-酮和喹啉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(2，4-二氯苯基)[2-(E-((6-羥基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-(E-((3-(1-咪唑基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((2-羥基乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((6-羥基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((雙-(2-羥基乙基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(羥基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羥基乙氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(羥基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-(羥基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哌哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((硫代嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-(1-苯并咪唑-2-酮基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-四氫異喹啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(1-嗎啉基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，3-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(2-呋喃甲?；驶?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-羥基甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-叔丁基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)2-丙烯基)苯基]硫化物；(2-(1-嗎啉基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基-5-甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-((N-乙氧基羰基甲基-N-甲基)氨基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲?；交?[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-甲?；哙?1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲?；交?[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲?；交?[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物，N，N-二甲基腙；(2-((3-(1-嗎啉基)丙基)-1-氨基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-溴-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-甲?；?4-(E-((1-嗎啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯-6-甲?；交?[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-氰基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基-4-芐氧羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)丁基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((環(huán)戊基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((5-羥基戊-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-聯(lián)苯基)[2-氯-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-吲哚基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，3-二甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-氟苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-甲酰胺基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(羥基甲基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；苯基[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-4-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(哌啶-1-基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((3-乙酰氧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基-4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(Z-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((6-甲基吡啶-2-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基-3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((順-3，5-二甲基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((反-3，5-二甲基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-異丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基甲基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(吲哚-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-乙基-1，3-(二甲基氨基甲基)吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-乙氧基苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙基-4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-嗎啉苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-乙氧基苯并二噁烷-8-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-氯-8-乙氧基喹啉-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-乙磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-(4-甲基哌嗪)磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-對(duì)甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-羥基苯基)[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(1-(羧基甲基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(2-嗎啉乙基氨基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(二甲基氨基甲基)-吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((4-對(duì)甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基-3-(乙酯基甲基)吲哚-5-基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氰基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-氮雜-6，9-二氧雜螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-苯并咪唑酮-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氮雜-6，9-二氧雜螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((哌啶-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(二甲基氨基羰基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-(甲氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-(甲氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羥基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((乙磺?；被?羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((對(duì)甲苯磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-((乙磺酰基氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基，5-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(氨基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(甲基氨基羰基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(羥基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氧基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(氨基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氨基甲基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)-[2，3-二氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)-[2，3-二甲基-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((吲哚-5-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)-[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)-[3-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)-[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)-[2，3-二氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)-[2，3-二氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((嗎啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)萘基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(螺-乙內(nèi)酰脲-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)4-(E-((4-羧基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-N-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羰-2，3-二羥基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羥基丙?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羥基-3-羧基丙?；?哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-甲基高哌嗪-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-四氫呋喃甲?；哙?1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-氨基-4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-((4-呋喃甲?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(羰-3-磺基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-乙?；被?4-羧基哌啶-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-((4-(氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E/Z-((1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)(2.2.1)庚烷-2-基羰基)乙烯基)-2，3-二氯苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-羥基-3-羧基哌啶-1-基羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(S-氧代硫代嗎啉-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基苯基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基苯基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；和[3-(4-嗎啉基)苯基][2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(2-甲?；交?[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)-[2-氯-4-(E-[(嗎啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙基-4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-嗎啉基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(羥基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)-[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙?；哙?1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-異丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；和(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-N-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar選自甲氧基苯基和異丙基苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是苯并二噁烷或取代的苯并二噁烷。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是“反式-肉桂酰胺”；Ar選自1，3-苯并咪唑-2-酮、1，4-苯并二噁烷、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、1-苯并芘-2-烯-4-酮、吲哚、靛紅、苯基、1，3-喹唑啉-4-酮和喹啉。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基烷基、羥烷基和雜環(huán)烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中NR10R11是雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
19.一種藥物組合物，它包含在藥學(xué)可接收載體中的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種抑制炎癥的方法，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1化合物。
21.一種抑制炎癥的方法，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求12的組合物。
22.一種抑制免疫反應(yīng)的方法，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1化合物。
23.一種抑制免疫反應(yīng)的方法，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求12的組合物。
24.制備權(quán)利要求1化合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的肉桂酰胺化合物,其用于治療炎癥和免疫疾病;還涉及含有這些化合物的藥物組合物;以及抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)炎癥或抑制免疫反應(yīng)的方法。
文檔編號(hào)C07D207/12GK1350520SQ99816392
公開(kāi)日2002年5月22日 申請(qǐng)日期1999年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月29日
發(fā)明者J·林克, G·劉, Z·裴, T·馮格爾德恩, M·溫, Z·辛, S·A·波伊德, H·－S·杰, J·K·林奇, G·-D·朱, J·C·弗雷曼, I·W·古納瓦達(dá)納, M·A·斯泰格爾 申請(qǐng)人:艾博特公司