專利名稱：治療細(xì)胞增殖紊亂的化合物和方法
專利說明治療細(xì)胞增殖紊亂的化合物和方法
背景技術(shù)：

在美國(guó)每年超過563,000的死亡中，癌癥是僅次于心臟病的第二大主要死因(UBS Warburg″Disease DynamicsTheCancer Market，″Nov.8，2000)。如果疾病發(fā)現(xiàn)的早，外科手術(shù)和放射線療法可能是有效的治療方法，但是目前對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥的藥物治療主要起到減輕的作用，很少能夠提供一種長(zhǎng)期的治療。盡管一種新的化學(xué)療法進(jìn)入市場(chǎng)，但是對(duì)病人存活期的改善只能用月而非年來計(jì)算，所以仍然需要新的藥物。這種新的藥物能夠結(jié)合作為治療惡性腫瘤的第一線治療和作為第二線、第三線治療的現(xiàn)存藥物而發(fā)揮有效的作用。

在此領(lǐng)域仍然存在對(duì)改善細(xì)胞增殖紊亂和癌癥治療方法的需要。


發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明關(guān)于化合物及利用這些化合物治療細(xì)胞增殖紊亂的方法。

本發(fā)明中的化合物作為藥物制劑是有用的。例如作為抗增殖劑的化合物用于治療哺乳動(dòng)物如人和動(dòng)物時(shí)，是有用的。這類化合物的有用性是無局限的，例如，作為抗癌的，抗血管發(fā)生的，抗新陳代謝的，抗微生物的，抗菌的，抗真菌的，抗寄生物的和/或抗濾過性病原體的制劑都是有用的。本發(fā)明的化合物在治療肺癌，結(jié)腸癌以及治療乳腺癌上也都是有用的。

本發(fā)明的化合物可以有效的治療受酪氨酸激酶抑制劑調(diào)控的疾病和紊亂。例如，這些化合物可以有效的治療受Src激酶調(diào)控的疾病和紊亂。這些化合物還可以有效地治療受粘著斑激酶(FAK)調(diào)控的疾病和紊亂也是有用的。

本發(fā)明的化合物包括分子式為I的化合物和鹽，溶劑化物，氫氧化物或它的前體藥物 分子式I
其中
T是缺失(即，環(huán)通過一種化學(xué)鍵相連)，CR12R13，C(O)，O，S，S(O)，S(O)2，NR14，C(R15R16)C(R17R18)，CH2O，或OCH2；
Xy是CZ，CY，N，或N-O；
Xz是CZ5 CY5N3或N-O；
Xy和Xz其中至少一個(gè)是CZ；
Y選自氫，羥(基)氫氧基，鹵素，低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，or C6)烷基-芳基和O-苯甲基；
Xa是CRa，N，或N-O；
Xb是CRb，N，或N-O；
Xc是CRc，N，或N-O；
Xd是CRd，N，或N-O；
Xe是CRe，N，或N-O；
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，R4，R5，和R6分別是氫，羥基，鹵素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6))烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，COOH，COO-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，或SO2H，SO2--低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，或
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；
V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；
R12，R13，Ri4，R15，Ri6，R17，和R185分別是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基；
Z是(CHR1)n-C(O)-NR2(CHR3)m-Ar，其中，Ar是一種被取代的或未被取代的烷基或含氮的雜芳基，如，苯，嘧啶(治喘病用)或嘧啶。例如，Z是
其中，
R1，R2，和R3分別是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基；
n和m分別是0，1，或2；
R7，R8，R9，R10，和R11分別是氫，羥基，鹵素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，


其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；
V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-，或-OCH2CH2CH2-。

在本發(fā)明的特定化合物中，Z是

本發(fā)明確定的化合物選自化合物1-136和137。例如，本發(fā)明的化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，或137。

本發(fā)明的化合物包括化合物33，38，40，76，133，134，136和137。

在分子式I的某些化合物中，Xa，Xb，Xc，Xd和Xe之中的至少一種是氮。

例如，在分子式I的化合物中，，Xa是氮和Xb，Xc，Xd和Xe都是CR。

在分子式I的某些化合物中，Xy是CY，X2是CZ。

例如，在分子式I的某化些合物中，Y是氫。

在分子式I的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基.例如，Rb是甲氧基或乙氧基。在分子式I的某些化合物中，Rb是氫。在分子式I的其它化合物中，Rb是F，Cl，Br，和I。

在分子式I的其它化合物中，Rb是
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.例如，V是一種化學(xué)鍵。在分子式I的某些化合物中，W是氫.在分子式I的其它化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。

在分子式為I的某些化合物中，Rc是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基。例如，Rc是含甲氧基的或含乙氧基的。在分子式為I的其它化合物中，Rc是F，Cl，Br，和I。

在分子式為I的其它化合物中，Rc是
在此，W是氫，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，V是一種化學(xué)鍵，在分子式為I的某些化合物中，W是氫。在分子式為I的其它化合物中W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。

在分子式為I的某些化合物中，Rd是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基。例如，Rd是甲氧基或乙氧基。在分子式為I的其它化合物中，Rd是H，F(xiàn)，Cl，Br，或I。

在分子式為I的其它化合物中，Rd是
其中，W是氫或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，or或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，V是一種化學(xué)鍵，在分子式為I的某些化合物中，W是氫，在分子式為I的其它化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。

本發(fā)明包括分子式為I的一種化合物的溶劑化物。

本發(fā)明還包括分子式為I的一種化合物的氫氧化物。

本發(fā)明還包括分子式為I的一種化合物的酸式添加鹽，例如，一種鹽酸鹽。

本發(fā)明還包括分子式為I的一種化合物的前體藥物。

本發(fā)明還包括分子式為I的一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明還包括一種式I化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。

本發(fā)明涉及式I化合物，具有II-XIII的其中一種結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)式II
結(jié)構(gòu)式III
結(jié)構(gòu)式IV
結(jié)構(gòu)式V
結(jié)構(gòu)式VI
結(jié)構(gòu)式VII
結(jié)構(gòu)式VIII
結(jié)構(gòu)式IX
結(jié)構(gòu)式X
結(jié)構(gòu)式XI
結(jié)構(gòu)式XII
結(jié)構(gòu)式XIII

或其鹽，溶劑化物，氫氧化物或前體藥物，其中
Rb，R4，R5，R8，和R10分別是氫，羥基，鹵素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，COOH，COO-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，
其中，W是氫，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。

例如，在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物中，R8是氫，氟，氯，溴或碘。例如，R8是氟。在某些化合物中，R8是氫。

在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基。例如，Rb是甲氧基或乙氧基。

在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，Rb是氫，氟，氯，溴或碘。在其它化合物中，在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物中，Rb是
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。

在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，R4是H，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的其他化合物中，R4是
其中，W是氫或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。

在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，R5是氫，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。在其它化合物中，在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物中，R5是
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，R10是氫，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。例如，R10是甲氧基，乙氧基或異丁氧基。

在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的其他化合物中，R10是

其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物中，W是氫或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。

本發(fā)明的某些化合物還包括結(jié)構(gòu)式為II的化合物。

本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物的溶劑化物。本發(fā)明還有關(guān)于結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物的水化物。

本發(fā)明還有關(guān)于結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物的酸式添加鹽。例如，一種鹽酸鹽。

此外，本發(fā)明還有關(guān)于結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物的前體藥物。
00060]本發(fā)明還有關(guān)于結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物的一種藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明包括由結(jié)構(gòu)式為I-XIII的化合物組成和至少含有一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

本發(fā)明的某些化合物是非ATP競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑。

本發(fā)明還包括通過對(duì)需要的病人給藥藥物組合物，預(yù)防或治療細(xì)胞增殖紊亂的方法，其中藥物組合物包括結(jié)構(gòu)式為I-XIII的其中一種化合物或它的鹽，溶劑化物，氫氧化物或前體藥物，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

例如，細(xì)胞增殖紊亂是癌癥前期或癌癥。通過本發(fā)明的化合物治療或阻止的細(xì)胞增殖紊亂，很可能就是癌癥，例如，結(jié)腸癌或肺癌。

利用本發(fā)明的化合物治療或阻止的細(xì)胞增殖紊亂可能是一種過度的增殖紊亂。

利用本發(fā)明的化合物治療或阻止的細(xì)胞增殖紊亂可能是銀屑病。

例如，治療或阻止細(xì)胞增殖紊亂可能是通過一種酪氨酸激酶的抑制作用來實(shí)現(xiàn)的。例如，這種酪氨酸激酶可能是一種Src激酶或粘著斑激酶(FAK)。

本發(fā)明涉及通過給藥藥物組合物，治療或阻止由酪氨酸激酶抑制調(diào)控的一種疾病或紊亂的方法，其中所述藥物組合物包括結(jié)構(gòu)式為I的化合物或結(jié)構(gòu)式為II-XIII中一種的化合物或其鹽，溶劑化物，氫氧化物或前體藥物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，由酪氨酸激酶抑制調(diào)控的疾病或紊亂是癌癥，癌癥前期，一種過度增殖紊亂或一種微生物感染。例如，這種化合物是結(jié)構(gòu)式為I或II的一種化合物。

本發(fā)明的藥物組合物可能調(diào)控一種激酶通路。例如，此激酶通路是Src激酶通路或一種粘著斑激酶通路。

本發(fā)明的藥物組合物可以直接調(diào)控一種激酶。例如，此激酶是Src激酶或粘著斑激酶。

本發(fā)明的某些藥物組合物是非ATP競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑。

本發(fā)明的化合物也能有效的治療或阻止微生物感染，例如細(xì)菌的，真菌的，寄生的或病毒的感染。

本發(fā)明的某些藥物組合物包括選自化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94 95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，和137的化合物。例如，藥物組合物包括33，38，40，76，133，134，136或137。

本發(fā)明的某些藥物組合物包括從表2列出的化合物中選出的一種化合物。

本發(fā)明的一種化合物可以被用來作為一種藥物制劑。例如，本發(fā)明的某種化合物可作為一種抗增殖制劑，用來治療人和/或動(dòng)物，例如用來治療人和/或其他哺乳動(dòng)物。這些化合物可以無局限性的被應(yīng)用，例如，用作抗癌的，抗血管生成的，抗微生物的，抗細(xì)菌的，抗真菌的，抗寄生的，抗病毒的制劑。此外，這些化合物還可以用來治療其他細(xì)胞增殖相關(guān)的紊亂，例如，糖尿病病人的視網(wǎng)膜病，視網(wǎng)膜黃斑變性和銀屑病?？拱┲苿┌鼓[瘤轉(zhuǎn)移制劑。

本發(fā)明的化合物用作藥物制劑可從化合物1-136和137中選擇。例如，本發(fā)明用作藥物制劑的化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，61，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，9$|，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，或137，例如，本發(fā)明用作藥物制劑的化合物選自化合物33，38，40，76，133，134，136和137。

某些藥物制劑包括從表2列出的化合物中選出的一種化合物。

在本發(fā)明中，本發(fā)明的化合物，例如結(jié)構(gòu)式I或結(jié)構(gòu)式II-XIII所示的化合物，可以用來治療或預(yù)防患者體內(nèi)的細(xì)胞增殖紊亂性疾病。在一種實(shí)施方案中，細(xì)胞增值紊亂是癌癥前期或癌癥。在本實(shí)施方案的其他方面，細(xì)胞增值紊亂是一種過度增值紊亂。在其他具體實(shí)施方案中，阻止或治療細(xì)胞增殖紊亂，癌癥或過度增殖紊亂是通過一種激酶的抑制實(shí)現(xiàn)的。在另外的具體實(shí)施方案中，阻止或治療細(xì)胞增殖紊亂，癌癥或過度增殖紊亂是通過抑制一種酪氨酸激酶來實(shí)現(xiàn)的。在其他的具體實(shí)施方案中，阻止或治療細(xì)胞增殖紊亂，癌癥或過度增殖紊亂是通過抑制Src激酶或粘著斑激酶(FAK)實(shí)現(xiàn)的。在另外的實(shí)施方案中，受試者為是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。

本發(fā)明也描述了用來治療或預(yù)防癌癥或患者體內(nèi)細(xì)胞增殖紊亂性疾病的方法。此方法包括，給藥有效劑量的本發(fā)明的化合物，例如結(jié)構(gòu)式I或結(jié)構(gòu)式II-XIII所示的化合物。例如，本發(fā)明的化合物可以是一種激酶抑制劑。本發(fā)明的化合物可以是一種非ATP競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑。本發(fā)明的化合物可以是直接抑制一種激酶，或影響激酶通路。

以上描述以更適當(dāng)?shù)姆秶U明了本發(fā)明的比較重要的特征，目的是為了理解接下來的更詳細(xì)的描述，也為了更好的認(rèn)識(shí)本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)。根據(jù)下面的詳細(xì)描述，與實(shí)施例相結(jié)合可以使本發(fā)明的其他目標(biāo)和特點(diǎn)顯而易見。
本發(fā)明的詳細(xì)描述
本發(fā)明的其中一種或更多實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容結(jié)合下面的描述被闡明。盡管那些跟在此描述相似的或相當(dāng)?shù)娜魏畏椒ê筒牧隙伎梢员挥脕頇z驗(yàn)或測(cè)試本發(fā)明，但是首選的方法和資料現(xiàn)在在此被描述。本發(fā)明的其他特征，目的和優(yōu)勢(shì)經(jīng)過下面的描述將變得明了。除非另外的定義，在此用的所有技術(shù)上和科學(xué)上的術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常的理解具有相同的含義。如果發(fā)生矛盾，以本發(fā)明的說明書為準(zhǔn)。

本發(fā)明是關(guān)于化合物和用這些化合物治療細(xì)胞增殖紊亂的方法。

本發(fā)明的化合物作為藥物制劑是有用的，尤其作為抗增殖制劑治療人和動(dòng)物，特別是治療人和其他哺乳動(dòng)物。這些化合物可以被無局限性的應(yīng)用，例如，用作抗癌的，抗血管生成的，抗腫瘤轉(zhuǎn)移的，抗微生物的，抗細(xì)菌的，抗真菌的，抗寄生的和/或抗病毒的制劑。這些化合物還可以用來治療其他細(xì)胞增殖相關(guān)的紊亂，如銀屑病。

本發(fā)明的化合物包括分子式為I的化合物和它的鹽。
其中分子式I為

T缺失(即，環(huán)通過一種化學(xué)鍵連接)，CR12R13，C(O)，O，S，S(O)，S(O)2，NR14，C(R15R16)C(R17R18)，CH2O，或OCH2；
Xy是CZ，CY，N，或N-O；
Xz是CZ，CY，N或N-O；
Xy和Xz其中至少一種為CZ；
Y選自氫，羥基，鹵素，低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，和O-苯甲基；
Xa是CRa或N，或N-O；
Xb是CRb，N或N-O；
Xc是CRC或N，或N-O；
Xd是CRd或N，或N-O；
Xe是CR6，N，或N-O；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，R4，R5，和R6分別是氫，羥基，鹵素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基的，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，COOH，COO-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；
V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；
R12，R13，R14，R15，R16，R17，和R18，分別是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基；
Z是(CHR1)n-C(O)-NR2(CHR3)m-Ar，其中，Ar是一種被取代的或不被取代的芳基或含氮的雜芳基，例如，苯，嘧啶(治喘病用)或嘧啶。例如，Z是
其中，R1，R2和R3分別是H或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基；
n和m分別是0，1，或2；R7，R8，R9，R10，和R11分別是氫，羥基，鹵素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-d，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；
V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-，或-OCH2CH2CH2-.
在本發(fā)明的某些化合物中，Z是

本發(fā)明的某些化合物選自化合物1-136和137。例如，本發(fā)明的化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11.12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94 95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，或137。

本發(fā)明的化合物包括化合物33，38，40，76，133，134，136和137.
在結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物中，Xa，Xb，Xc，Xd和Xe中至少一種為N.
例如，在結(jié)構(gòu)式為I的化合物中，Xa是N，Xb，Xc，Xd和Xe都是CR.
在結(jié)構(gòu)式為I的化合物中，Xy是CY，Xz是CZ.
例如，在結(jié)構(gòu)式為I的化合物中，Y是氫。

本發(fā)明的化合物能夠容許功能基團(tuán)的高多樣性，所以許多被取代的起始材料都可以被用來合成它們。在此描述的合成方法在整個(gè)過程的結(jié)尾或接近結(jié)尾處通常能夠提供理想的終產(chǎn)物雙芳香基化合物，盡管在某些實(shí)例中更傾向于將化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上可接受的鹽，酯或其前體藥物。

在結(jié)構(gòu)為I的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的。例如，Rb是甲氧基或乙氧基。在結(jié)構(gòu)為I的某些化合物中，Rb是氫。在結(jié)構(gòu)為I的其它化合物中，Rb是F，Cl，Br，和I。例如，Rb是F。

在結(jié)構(gòu)為I的其它化合物中，Rb是
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5.或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.例如，V是一種化學(xué)鍵.在結(jié)構(gòu)為I的某些化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其它的化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。

在結(jié)構(gòu)為I的某些化合物中，W是氫。在其它的化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基.在某些化合物中，W是甲基。

在結(jié)構(gòu)為I的某些化合物中，Rc是鹵素，例如，Rc是F，Cl，Br，或I.在某些化合物中，Rc是F.在其它化合物中，Rc是Cl.
在某些化合物中，Rc是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的。在某些化合物中，Rc是甲氧基或乙氧基.在一些具體實(shí)施方案中，Rc是乙氧基。

在結(jié)構(gòu)式為I的其它化合物中，Rc是氫.
在結(jié)構(gòu)式為I的其它化合物中，Rc是

其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或 C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在某些化合物中，V是一種化學(xué)鍵。在其它的化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在其它的化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物中，W是氫。在其它化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基.在某些化合物中，W是甲基。

在結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基.例如，Rb是甲氧基或乙氧基。在結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物中，Rb是氫。在結(jié)構(gòu)式為I的其它化合物中，Rb是F，Cl，Br，和I。例如，Rb是F.
在結(jié)構(gòu)式為I的其它化合物中，Rb，是
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；和V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.例如，V是一種化學(xué)鍵.在結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其它化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。

在結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物中，W是氫.在其它的化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基.在某些化合物中，W是甲基。

在結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物中，Rd是鹵素，例如，Rd是F，Cl，Br，或I.在某些化合物中，Rd是F.在其它化合物中，Rd是Cl。

在某些化合物中，Rd是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基.在某些化合物中，Rd是甲氧基或乙氧基.在某些具體實(shí)施方案中，Rd是乙氧基。

在結(jié)構(gòu)式為I的其它化合物中，Rd是氫.
在結(jié)構(gòu)式為I的其它化合物中，Rd是
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.在某些化合物中，V是一種化學(xué)鍵.在其它化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其它化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物中，W是氫.在其它化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基。在某些化合物中，W是甲基。

本發(fā)明有關(guān)結(jié)構(gòu)式為I的一種化合物，具有結(jié)構(gòu)式為II-XIII其中一種結(jié)構(gòu)。

結(jié)構(gòu)式II

結(jié)構(gòu) 式III
結(jié)構(gòu)式IV
結(jié)構(gòu)式V
結(jié)構(gòu)式VI
結(jié)構(gòu)式VII
結(jié)構(gòu)式VIII
結(jié)構(gòu)式IX
結(jié)構(gòu)式X
結(jié)構(gòu)式XI
結(jié)構(gòu)式XII
結(jié)構(gòu)式XIII
或一種鹽，溶劑化物，氫氧化物，或它的前體藥物，其中
Rb，R4，R5，R8，和R10分別是，氫，羥基，鹵素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-苯甲基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-羥基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，COOH，COO-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，
其中，W是氫，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物中，R8是H，F(xiàn)，Cl，Br，或I.例如，R8是F.在某些化合物中，R8是H.
在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基。例如，Rb是甲氧基或乙氧基。例如，在某些化合物中，Rb是乙氧基。在某些化合物中，Rb是氫。

在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，Rb是Cl，Br，或I。例如，Rb是F或Cl。在其它化合物中，在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物中，Rb是
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在一些化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-，在某些化合物中，W是H。在其他化合物中，W是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，例如，W是甲基。

在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，R4是H，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。在一些化合物中，R4是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基。例如，R4是甲氧基或乙氧基。在某些化合物中，R4是乙氧基。在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的其他化合物中，R4是
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。在某些化合物中，V是一種化學(xué)鍵，在其他化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其他化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，R5是氫，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，氟，氯，溴或碘。例如，R5是氫.在一些化合物中，R5是乙氧基.在某些化合物中，R5是F。在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的其他化合物中，R5是
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.在某些化合物中，V是一種化學(xué)鍵，在其他化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其他化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的某些化合物中，R10是氫，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的，F(xiàn)，Cl，Br，或I.在某些化合物中，R10是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基的.例如，R10是含甲氧基的或乙氧基的。在某些化合物中，R10是異丁氧基的.在某些化合物中，R10是氫.在某些化合物中，R10是鹵素.例如，R10是F或Cl.
在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的其他化合物中，R10是
其中，W是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或 -OCH2CH2CH2-.在某些化合物中，V是一種化學(xué)鍵.在其他化合物中，V是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-.在其他化合物中，V是-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-.
例如，在結(jié)構(gòu)式為II-XIII的化合物中，W是氫，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基.在某些化合物中，W是甲基.
本發(fā)明的某些化合物包括結(jié)構(gòu)式為II的化合物。

本發(fā)明的化合物包括表1所列出的化合物。
表1






















其他化合物在表2中列出 表2







本發(fā)明有關(guān)于結(jié)構(gòu)式I-XIIII中任意一種所表示的化合物的一種溶劑化物。本發(fā)明也有關(guān)于結(jié)構(gòu)式I-XIIII中任意一個(gè)所表示的化合物的一種氫氧化物。

本發(fā)明也有關(guān)于結(jié)構(gòu)式I-XIIII中任意一種所表示的化合物的一種酸式添加鹽。

此外，本發(fā)明也有關(guān)于結(jié)構(gòu)式I-XIIII中任意一種所表示的化合物的一種前體藥物。

本發(fā)明也有關(guān)于結(jié)構(gòu)式I-XIIII中任意一種所表示的化合物的一種藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明包括由結(jié)構(gòu)式為I-XIII的化合物組成和至少含有一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

本發(fā)明的某些化合物是非ATP競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑。

本發(fā)明還包括通過給藥藥物組合物，預(yù)防和治療細(xì)胞增殖紊亂的方法。藥物組合物包括結(jié)構(gòu)式為I-XIII的其中一種化合物或鹽，溶劑化物，氫氧化物或它的前體藥物，和至少一種其所需的藥學(xué)上可接受的賦形劑
例如，細(xì)胞增殖紊亂是癌癥前期或是癌癥。通過本發(fā)明的化合物治療或阻止的細(xì)胞增殖紊亂，可能是癌癥，例如，結(jié)腸癌或肺癌。

利用本發(fā)明的化合物治療或阻止細(xì)胞增殖紊亂可能是過度增殖紊亂。

利用本發(fā)明的化合物治療或阻止細(xì)胞增殖紊亂可能是銀屑病。

例如，治療或阻止增殖紊亂可通過一種酪氨酸激酶的抑制實(shí)現(xiàn)。例如，酪氨酸激酶可以是一種Src激酶或粘著斑激酶(FAK)。

本發(fā)明是有關(guān)通過給藥藥物組合物，從而治療或預(yù)防由酪氨酸激酶抑制調(diào)控的一種疾病或紊亂的方法，所述藥物組合物包括結(jié)構(gòu)式為I或結(jié)構(gòu)式為II-XIII的其中一種化合物或它的鹽，溶劑化物，氫氧化物或前體藥物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，由酪氨酸激酶抑制調(diào)控的疾病或紊亂是癌癥，癌癥前期，一種過度增殖紊亂或一種微生物感染。例如，這種化合物是結(jié)構(gòu)式為I或II的一種化合物。

本發(fā)明的藥物組合物可調(diào)控一種激酶通路。例如，此激酶通路是一種Src激酶通路，或粘著斑激酶通路。

本發(fā)明的藥物組合物可直接調(diào)控一種激酶。例如，此激酶是一種Src激酶，或粘著斑激酶。

本發(fā)明的某些藥物組合物是非ATP競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑。

例如，本發(fā)明的化合物對(duì)于治療或阻止微生物感染，例如，細(xì)菌的，真菌的，寄生的或病毒的感染，都是有用的。

本發(fā)明的某些藥物組合物，包含選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，和137的一種化合物.例如，藥物組合物包含化合物33，38，40，76，133，134，136或137。
定義
為了方便，在說明書，例子和附加權(quán)利要求中用到的某些術(shù)語，在這里被列出。

蛋白激酶是個(gè)大家族酶類，它們催化轉(zhuǎn)移ATP上的γ-磷酸基團(tuán)到蛋白或多肽側(cè)鏈的Ser/Thr或Tyr的羥基基團(tuán)上。這一過程緊密地跟多種重要的細(xì)胞功能調(diào)控相關(guān)，這些功能調(diào)控包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，分化和增殖。據(jù)估計(jì)，在人體內(nèi)大約含有2,000種不同的蛋白激酶。盡管每種蛋白激酶都磷酸化特定的蛋白質(zhì)或多肽底物，但是它們都在一種高度保守的結(jié)構(gòu)域與相同的第二底物ATP結(jié)合。大約50％已知的致癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸蛋白激酶(PTKs)，這些激酶的活性可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)變。

PTKs可被分為兩類膜受體PTKs(例如，生長(zhǎng)因子受體PTKs)和非受體PTKs(例如，原癌基因產(chǎn)物的Src家族和粘著斑激酶(FAK))。過度活性的Src在許多人類癌癥中有報(bào)道，這些癌癥包括結(jié)腸癌，乳腺癌，肺癌，膀胱癌和皮膚癌，Src的過度活性也存在于胃癌，多毛細(xì)胞白血病和成神經(jīng)細(xì)胞瘤中。

“治療中”包含能導(dǎo)致，例如，減輕，減少，調(diào)節(jié)或消除的任何效果。這些都會(huì)帶來狀態(tài)，疾病，紊亂等的改善。疾病狀態(tài)的“治療中”或“治療”包括(1)阻止疾病狀態(tài)，即，使患者疾病狀態(tài)的臨床癥狀不進(jìn)一步發(fā)展，患者可能已顯示或先傾向于疾病狀態(tài)，但是不再經(jīng)歷或顯示出疾病狀態(tài)的臨床癥狀；(2)阻止疾病狀態(tài)，即抑制疾病狀態(tài)或臨床癥狀的發(fā)展；(3)緩解疾病狀態(tài)，即引起暫時(shí)的或永久的疾病狀態(tài)或臨床癥狀的衰退。

“疾病狀態(tài)”是指任何疾病，紊亂，狀態(tài)，癥狀或跡象。

在此用到的“細(xì)胞增殖紊亂”是指細(xì)胞增殖失去控制和/或異常生長(zhǎng)的狀態(tài)，這會(huì)導(dǎo)致有害狀態(tài)的發(fā)展或疾病。這將導(dǎo)致癌的或非癌的發(fā)生，例如，銀屑病。在此用到的術(shù)語“銀屑病”或“銀屑癬”所指的紊亂包括角化細(xì)胞過度增殖，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子變化。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，細(xì)胞增殖紊亂就是癌癥。像在此用到的術(shù)語“癌癥”包括實(shí)體腫瘤，如，肺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，腦癌，肝癌，胰腺癌，前列腺癌，惡性黑素瘤，非-黑素瘤皮膚癌，以及和/或惡性血液瘤，如，兒童的白血病和淋巴瘤，多樣性骨髓瘤，何杰金病，淋巴細(xì)胞和原發(fā)性皮膚的淋巴瘤，急性和慢性白血病如，急性成淋巴細(xì)胞，急性髓細(xì)胞或慢性髓細(xì)胞白血病，漿細(xì)胞贅生物，淋巴贅生物和跟AIDS相關(guān)的癌癥。

除了銀屑病之外，可以用本發(fā)明化合物治療的增殖性疾病類型還有上皮的和皮樣的囊腫，脂肪瘤，腺瘤，毛狀的和皮膚的血管瘤，淋巴管瘤，蜘蛛痣病變，畸胎瘤，腎瘤，肌纖維瘤，成骨瘤和其他的發(fā)育異常聚集及其他類似疾病。增殖性疾病包括發(fā)育異常和類似的紊亂。

公開發(fā)明的一種化合物的有效劑量是指當(dāng)對(duì)患有疾病或紊亂的病人給藥一定劑量時(shí)，可以使患者的疾病或紊亂狀態(tài)得到抑制。因此，公開發(fā)明的一種化合物的有效劑量是指，當(dāng)對(duì)患有細(xì)胞增殖紊亂的病人給藥一定劑量時(shí)，可以使患者細(xì)胞生長(zhǎng)減退。對(duì)患者給藥的化合物劑量依賴于不同的紊亂性疾病，給藥方式，聯(lián)合給藥的化合物，以及患者的特征，如綜合健康情況，其他疾病，年齡，性別，基因型，體重和耐藥性。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以通過這些特征和其他因素決定合適的給藥量。

在這里使用的術(shù)語“有效劑量”是指本發(fā)明的化合物或化合物的組合當(dāng)作為抗增殖藥劑，單獨(dú)或聯(lián)合給藥時(shí)，發(fā)揮有效作用的劑量。例如，有效劑量是指化合物以配方的形式或以醫(yī)療器械的形式，對(duì)感受性強(qiáng)的病人或患者給藥時(shí)，能夠引起病人或患者體內(nèi)生物活性的劑量。這種生物活性有，例如抗增殖活性，抗癌活性或抗腫瘤活性。選擇性的化合物的結(jié)合是一種協(xié)同作用的聯(lián)合。協(xié)同，如周和Talalay，Adv在《Enzyme Regul》雜志，22卷，27-55頁(1981)上描述的化合物以結(jié)合形式給藥的藥效作用遠(yuǎn)比化合物單獨(dú)給藥的相加藥效作用更強(qiáng)。總體來說，協(xié)同效用在化合物的亞最適濃度中，被證明的最清楚。與單獨(dú)給藥相比，協(xié)同給藥具有較低的細(xì)胞毒性或增加抗增殖的效果或具有結(jié)合的其他一些有益效果。

“治療有效劑量”是指當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥治療一種疾病時(shí)，化合物的劑量足夠治療這種疾病?！爸委熡行┝俊币罁?jù)化合物，被治療的哺乳動(dòng)物的疾病，嚴(yán)重程度和年齡，體重而改變。

為了對(duì)人或動(dòng)物給藥，一種或更多化合物的治療有效劑量可以配有藥學(xué)上可接受的載體。因此，化合物或藥劑可以通過例如口服，注射或局部給藥，來提供化合物的有效劑量。在可選擇的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明，化合物可以被涂層或注入一種醫(yī)療儀器，例如，一種移植片固定模。

術(shù)語“預(yù)防性地有效劑量”是指本發(fā)明的化合物或混合物，當(dāng)被給藥時(shí)，能夠發(fā)揮阻止或減少有害細(xì)胞增殖的有效劑量。

在這里使用的“藥理學(xué)的效果”包含在患者中產(chǎn)生了效用，即取得了治療的預(yù)期效果。在一種優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，藥理學(xué)的作用是指被治療病人的主要病理跡象得到阻止，減輕或減少。例如，藥理學(xué)效果可以帶來治療中的病人主要病理跡象的預(yù)防，減輕或減少。在另外優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，藥理學(xué)的效果是指被治療病人的主要病理跡象的紊亂或癥狀得到阻止，減輕或減少。例如，病理學(xué)效果可以導(dǎo)致在被治療的病人中，主要病理跡象的阻止，減輕或減少。

有關(guān)在本發(fā)明中有用的化學(xué)化合物，下列術(shù)語可以適用
在這里使用的術(shù)語“取代的”是指在沒有超出被指定的原子的化合價(jià)及取代后能夠產(chǎn)生一種穩(wěn)定的化合物的前提下，指定原子上一個(gè)或更多個(gè)氫可特定的基團(tuán)所取代。當(dāng)一種取代是酮(即，＝O)，那么原子上的2個(gè)氫被取代。酮取代在芳香族化合物中不會(huì)發(fā)生。其中，環(huán)雙鍵是由兩種相鄰的環(huán)上原子(如，C＝C，C＝N，或N＝N)形成的雙鍵。

本發(fā)明包括存在于目前化合物中的原子的全部同位素。同位素包含那些有相同原子序數(shù)但是不同質(zhì)量數(shù)的原子。作為一般的例子和無局限性，氫的同位素包含氚和氘，碳的同位素就包含C-13和C-14。

在這里描述的化合物可能含有不對(duì)稱中心。包含一種不對(duì)稱替代原子的本發(fā)明化合物可以以旋光性或外消旋形式被分離。眾所周知在該技術(shù)中如何制備旋光體，比如通過外消旋性的分辨度或通過光學(xué)上的活性起始材料合成。許多烯烴的幾何學(xué)異構(gòu)體，C＝N雙鏈和相似物也可以存在于在此描述的化合物中，所有這類穩(wěn)定的異構(gòu)體也包含在在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物的順式和反式幾何學(xué)異構(gòu)體也被描述，化合物的順式和反式幾何學(xué)的異構(gòu)體可能作為異構(gòu)體的混合物或者作為單獨(dú)的同分異構(gòu)體形式被分離。除非特定的立體化學(xué)或同分異構(gòu)體被明確地指出，否則一種結(jié)構(gòu)的全部手性的、非對(duì)映的、外消旋的和幾何學(xué)的同分異構(gòu)體是預(yù)計(jì)的。顯示或描述化合物的全部互變異構(gòu)體也屬于本發(fā)明。

對(duì)于一種化合物，當(dāng)其任一變體(例如R1)，在任何成分或分子式中出現(xiàn)超過一次，則此變體的定義在每個(gè)成分或公式中都是獨(dú)立的。因此，例如，如果一種基團(tuán)被0-2R1部分取代，則此基團(tuán)可以隨意地被高達(dá)兩個(gè)R1組成部分取代，在每個(gè)取代中，R1的定義都是獨(dú)立的。此外，取代基和/或變項(xiàng)的聯(lián)合是可允許的，但是只有當(dāng)這樣的聯(lián)合能導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)才可行。

當(dāng)連接取代基的化學(xué)鍵顯示與連接環(huán)中兩個(gè)原子的鍵相交時(shí)，則此種取代基可以連接到環(huán)中的任一原子上。當(dāng)一種取代基被列出而沒指出原子通過哪個(gè)取代基連接到給定分子式的化合物上，則這種取代基可能是通過其上任一原子連接到化合物上的。此外，取代基和/或變項(xiàng)的結(jié)合是允許的，但是只有當(dāng)這樣的結(jié)合能導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)才可行。

包含氮的本發(fā)明化合物可以通過氧化劑(例如，3-氯過苯甲酸(m-CPBA)和/或過氧化氫)的處理轉(zhuǎn)變成N-氧化物。這種處理可以得到本發(fā)明的其他化合物。因此，當(dāng)在化合價(jià)和結(jié)構(gòu)允許的情況下，全部顯示的和權(quán)利要求中的含氮化合物被認(rèn)為包含所示的化合物和它的N-氧化物衍生物(可被指定為N→O或N+-O-)。此外，在其他的情況下，在本發(fā)明化合物里的氮可以轉(zhuǎn)變成氮羥基或氮烷氧基化合物。例如，氮羥基化合物可以通過一種氧化劑，如m-CPBA，氧化母體胺得到。當(dāng)在化合價(jià)和結(jié)構(gòu)允許的情況下，全部顯示的和權(quán)利要求的含氮化合物也被認(rèn)為包含所示的化合物和它的N-羥基衍生物(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中，R被被取代的或未取代的C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6炔基，C3-14碳環(huán)或3-14-元雜環(huán))衍生物。

當(dāng)一種原子或者化學(xué)的組成部分后面標(biāo)有數(shù)值范圍的下標(biāo)時(shí)(例如，C1-6)，在本發(fā)明中，是指包括在該范圍的任一數(shù)值以及全部的中間數(shù)值。例如，“C1-6烷基”是指包含具有1，2，3，4，5，6，1-6，1-5，1-4，1-3，1-2，2-6，2-5，2-4，2-3，3-6，3-5，3-4，4-6，4-5，和5-6碳的烷基。

在這里使用的″烷基″是指包含分支和直鏈的含有特定碳原子數(shù)的飽和脂肪族的烴基。例如，C1-6烷基包含c1，C2，C3，C4，C5和C6烷基。烷基的例子包含，但不局限在，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基，n-戊基，s-戊基和n-己基。此外，“烷基”還包含氧，氮，硫或者含磷的原子取代一個(gè)或多個(gè)碳?xì)浠衔镏麈溕系奶荚拥耐榛Ｔ谀承┚唧w實(shí)施方案中，直鏈或者支鏈烷基在它的主鏈上有六個(gè)或者少于六個(gè)碳原子(例如，直鏈為C1-C6、支鏈為C3-C6)，并且較多的都含有四個(gè)或少于四個(gè)碳原子。而且，較多的環(huán)烷基在它們的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上具有三個(gè)到八個(gè)碳原子，并且更多的在它的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上含有五或六個(gè)碳原子。

除非碳原子數(shù)另有說明，″低級(jí)烷基″包含像上面定義的烷基，但是在它的主鏈結(jié)構(gòu)上有一到十，更多傾向于含有一到六個(gè)碳原子?！宓图?jí)鏈烯基″和″低級(jí)炔基″主鏈上含有2-5個(gè)碳原子。

術(shù)語″烷基″包括″未被取代的烷基″和″被取代的烷基″，后者是指有取代基取代該碳?xì)浠衔镏麈湹囊粋€(gè)或多個(gè)碳上的氫的烷基。這樣的取代基包括，如，烷基，烯烴，鹵素，羥基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，膦?；?，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳香屬胺，雙芳香屬胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸鹽，烷基亞磺酰，磺酸鹽，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或者一種芳香烴的或雜原子的基團(tuán)。

″鏈烯基″包括類似長(zhǎng)度的不飽和脂肪基和如上所述的可能的烷基置換，但是鏈烯基至少含有一個(gè)雙鍵。例如“鏈烯基”包括直鏈烯基(例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基)，支鏈鏈烯基，環(huán)烯烴(例如，脂環(huán)族的)基團(tuán)(例如，環(huán)丙烯，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)辛烯基，環(huán)癸烯基)，烷基或者鏈烯基取代的環(huán)烯基和環(huán)烷基或者環(huán)烯烴取代的鏈烯基。此外，″鏈烯基″還包括由氧，氮，硫或者含磷的原子取代一個(gè)或多個(gè)碳?xì)浠衔镏麈溕系奶荚拥逆溝┗?。在某些具體實(shí)施方案中，直鏈或者支鏈鏈烯基在它的主鏈上有六個(gè)或者少于六個(gè)碳原子(例如，直鏈為C2-C6、支鏈為C3-C6)。同樣地，環(huán)烯基可以在它們的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上具有三個(gè)到八個(gè)碳原子，并且更多的傾向于在它的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上含有五或六個(gè)碳原子。″C2-C6″包括含有二到六碳原子的鏈烯基。″C3-C6″包括含有三到六碳原子的鏈烯基。

術(shù)語″烯基″包含″未被取代的烯基″和″被取代烯基″，后者是有取代基取代該碳?xì)浠衔镏麈湹囊粋€(gè)或多個(gè)碳原子上的氫的鏈烯基。這樣的取代基包括，例如烷基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，膦?；?，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳香屬胺，雙芳香屬胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸鹽，烷基亞磺酰，磺酸鹽，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或者一種芳香烴的或雜原子的基團(tuán)。

″鏈烯基″包括類似的長(zhǎng)度的不飽和脂肪基和如上所述的烷基的取代，但是鏈烯基至少含有一個(gè)三鍵。例如″炔基″包括直鏈炔基(例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基)，支鏈炔基基團(tuán)，和環(huán)烷基或者環(huán)烯烴取代的炔基基團(tuán)。此外，″炔基″還包含氧，氮，硫或者含磷的原子取代一個(gè)或多個(gè)碳?xì)浠衔镏麈溕系奶荚拥娜不Ｔ谀承┚唧w實(shí)施方案中，直鏈或者支鏈炔基基團(tuán)在它的主鏈上有六個(gè)或者少于六個(gè)碳原子(例如，直鏈為C2-C6、支鏈為C3-C6)。″C2-C6″包括含有二到六碳原子的炔基基團(tuán)。″C3-C6″包括含有三到六碳原子的炔基基團(tuán)。

術(shù)語″炔基″包含″未被取代的炔基″和″被取代炔基″，后者是指有取代基取代該碳?xì)浠衔镏麈湹囊粋€(gè)或多個(gè)碳上的氫的炔基。這樣的取代基可以包括，例如烷基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，膦?；⒒?，氰基，氨基的(包括烷胺基，雙烷胺基，芳香屬胺，雙芳香屬胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸鹽，烷基亞磺酰，磺酸鹽，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)的，烷基芳基，或者一種芳香烴的或者雜原子的基團(tuán)。

″芳基″包括具芳香性的基團(tuán)，這些基團(tuán)含有5-和6-元″非共軛的″，或者單一的環(huán)。芳香基含有零到四個(gè)雜原子以及是″共軛的″或者多環(huán)的，而且體系中至少含有一個(gè)芳環(huán)。芳基的例子包括苯，苯基，吡咯，呋喃，噻吩，噻唑，異噻唑，咪唑，三唑，四唑，吡唑，惡唑，異惡唑，吡啶，吡嗪，噠嗪，和嘧啶，以及類似物。此外，″芳基″包括多環(huán)的芳基，例如，三環(huán)的，二環(huán)的，例如，萘，苯并惡唑，苯并二惡唑，苯并噻唑，噻苯達(dá)唑，苯并噻吩，亞甲基二氧苯基，喹啉，異喹啉，萘啶，吲哚，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，氮雜嘌呤或中氮茚。在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有雜原子的芳基同時(shí)被認(rèn)為是″雜環(huán)芳基″，″雜環(huán)″，″雜芳基″或者″雜原子的″。芳環(huán)如上所述，可以在一個(gè)或更多的環(huán)位置上被如下的取代基取代，例如鹵素，羥基，烷氧基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，烷基氨羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，烯基羰基，烷氧羰基，甲酰胺基，烷基硫代羰基，磷酸鹽，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳香屬胺，雙芳香屬胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸鹽，烷基亞磺酰，磺酸鹽，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)的，烷基芳基，或者一種芳香烴的或者雜原子基團(tuán)。芳基還可以與脂環(huán)族或者雜環(huán)相連，它們不是芳香烴的，因此便于形成多環(huán)體系(例如四氫化萘，亞甲基二氧苯基)。

作為在這里使用的，鹵或者鹵素是指氟代，氯代，溴基，和碘代。術(shù)語″全鹵化的″一般是指組成中全部的氫被鹵素原子取代。

″抗衡離子″用來代表一種小的，帶負(fù)電的化合物，例如氯化物，溴化物，氫氧化物，醋酸鹽，和硫酸鹽。

″非氫取代基″是指除氫之外的取代基。非極限的例子包括烷基，烷氧基，鹵素，羥基，芳基，等等。

作為在這里使用的″碳環(huán)″意旨含有特定碳原子數(shù)的任一穩(wěn)定的單環(huán)的，二環(huán)的，或者三環(huán)。任何一種碳環(huán)可以是飽和，不飽和的，或者芳香烴的。例如，C3-14碳環(huán)意旨含有3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，或14碳原子的單-，雙-，或三環(huán)。碳環(huán)的例子包括，但不限制在環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)辛烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛烯基，金剛烷基，環(huán)辛基，環(huán)癸烯基，環(huán)辛二烯醇，芴基，苯基，萘基，茚滿基，金剛烷基和四氫化萘。橋連的環(huán)也包括在碳環(huán)的定義中。橋連的環(huán)包括，例如，[3.3.0]二環(huán)辛烷，[4.3.0]二環(huán)壬烷，[4.4.0]雙環(huán)癸烷和[2.2.2]二環(huán)辛烷。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)碳原子連接兩個(gè)非相鄰碳原子時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生橋連環(huán)。更多的橋連環(huán)含一個(gè)或兩個(gè)碳原子。值得注意的是橋連總是將單環(huán)轉(zhuǎn)變成三環(huán)。當(dāng)一種環(huán)是通過橋連時(shí)，該環(huán)的取代基可能同時(shí)存在于橋上。稠環(huán)(例如，萘基和四氫化萘)和螺環(huán)也會(huì)發(fā)生這種情況。

作為在這里使用的術(shù)語″雜環(huán)″或者″雜環(huán)的″是指任一穩(wěn)定的單環(huán)的，雙環(huán)的，或者三環(huán)。這些雜環(huán)是飽和，不飽和的，或芳香烴的。它們包含碳原子和一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子，例如，1或者1-2或者1-3或者1-4或者1-5或者1-6雜原子，這些雜原子獨(dú)立的選自由氮，氧，和硫。一種雙環(huán)的或三環(huán)的雜環(huán)可以有一個(gè)或多個(gè)雜原子位于一個(gè)環(huán)上，或者該雜原子可能是位于多個(gè)環(huán)上。氮和硫雜原子可以選擇性地被氧化(即，N→O和S(O)P，其中P＝1或2)。當(dāng)環(huán)中含有氮原子時(shí)，此氮原子以N或者NH存在于環(huán)中，以哪種形式存在取決于它是否在環(huán)中連在雙鍵上(即，如果需要維持氮原子的三價(jià)狀態(tài)，就會(huì)含有氫)。該氮原子可能是被取代或者未被取代的(即，N或者NR，其中R是氫或者另一種取代基)。該雜環(huán)可能是通過任一雜原子或者碳原子連接到它的側(cè)基上，這樣形成一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。如果能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，其中描述的雜環(huán)可能是在碳或者氮原子上被取代。在雜環(huán)中的氮可以選擇性地被季銨化。當(dāng)硫和氧原子在該雜環(huán)中的總個(gè)數(shù)超過1時(shí)，最好這些雜原子不是彼此相鄰的。橋連的環(huán)也包括在雜環(huán)的定義中。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)原子(即，碳，氧，氮，或者硫)連接二個(gè)非鄰近的碳或者氮原子時(shí)，便會(huì)形成橋連的環(huán)。多數(shù)橋包含，但不局限在一個(gè)碳原子，二個(gè)碳原子，一個(gè)氮原子，二個(gè)氮原子，和一個(gè)碳-氮基團(tuán)。有人指出橋連總是將單環(huán)轉(zhuǎn)變成三環(huán)。當(dāng)一種環(huán)是橋連時(shí)，該環(huán)的取代基可能同時(shí)存在于橋上。螺環(huán)和稠環(huán)也是此情況。

作為在這里使用的術(shù)語″芳香雜環(huán)″或者″雜芳基″是指一種穩(wěn)定的5，6，或7-元單環(huán)的或芳香雜環(huán)的或者7，8，9，10，11，或12-元雙環(huán)芳香雜環(huán)。這些雜環(huán)由碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子組成，例如，1或者1-2或者1-3或者1-4或者1-5或者1-6雜原子，這些雜原子各自選自氮，氧，和硫。就雙環(huán)的雜環(huán)芳環(huán)而言，盡管有的兩個(gè)環(huán)可能都是芳香的(例如，喹啉)，但兩個(gè)環(huán)中唯有一個(gè)需要是芳香的(例如，2，3二氫吲哚)。像上面對(duì)雜環(huán)的定義，第二環(huán)還可以是稠環(huán)或橋環(huán)。該氮原子可能是被取代或者未被取代的(即，N或者NR，其中R是氫或者另一種取代基)。該氮氮和硫雜原子可以選擇性地被氧化(即，N→O和S(O)P，其中P＝1或2)。應(yīng)當(dāng)注意的是，在芳香雜環(huán)中的硫和氧原子總數(shù)不超過1。

雜環(huán)的例子包括，但是不被局限在，吖啶基，胍基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并惡唑基，苯并惡唑啉基，苯并塞唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異惡唑基，苯并異噻唑，苯并咪唑啉酮，咔唑基，4aH-咔唑基，碳啉基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃，噌啉基，四氫喹啉，2H，6H-1，5，2二噻嗪基，二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃，呋喃基，呋吖基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚基，二氫吲哚基，indolizinyl，吲哚基，3H-吲哚基，isatinoyl，異苯并呋喃基，異苯并二嗪，異吲唑基，異二氫氮茚基，異氮茚基，異喹啉基，異噻唑基，異惡唑基，亞甲基二氧苯基，嗎啉基，naphthyridinyl，八氫異喹啉基，惡二唑基，1，2，3-惡二唑基，1，2，4-惡二唑基，1，2，5-惡二唑基，1，3，4-惡二唑基，惡唑烷基，惡唑基，羥吲哚基，嘧啶基，菲啶基，鄰菲羅啉，吩嗪基，吩噻嗪基，phenoxathinyl，吩惡嗪，2，3-二氮雜萘基，嗪基，哌嗪基，哌啶酮，4-哌啶酮，胡椒基，喋啶基，吡啶基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，哌啶唑，吡啶咪唑，吡啶噻唑，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，哨吡咯菌素，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉，奎寧環(huán)基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，四唑基，6H-1，2，5苯并噻二嗪，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，塞嗯基，苯并噻唑基，噻吩基，thienothiazolyl，thienooxazolyl，thienoimidazolyl，苯硫基，三嗪基，三唑基，，2，4三唑基，三唑基，三唑基，和占噸基。

“?；? 包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和基團(tuán)。″取代的?；灏ㄒ粋€(gè)或多個(gè)氫原子被如下取代基所取代的?；?。這些取代基有烷基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，膦?；?，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳香屬胺，雙芳香屬胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸鹽，烷基亞磺酰，磺酸鹽，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)的，烷基芳基，或者一種芳香的或者雜原子基團(tuán)。

“酰氨基”包含一種基團(tuán)，該基團(tuán)中的?；c氨基相連。例如酰胺基包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基基團(tuán)。

″芳?；灏ê蟹蓟蛘叻枷慊c羰基相連的化合物和基團(tuán)。芳?；睦影ū交驶粱然鹊?。

“烷氧基烷基”，“烷氨基烷基”和“硫烷氧基烷基”包括如上所述的碳?xì)浠衔锕羌苌系囊粋€(gè)或多個(gè)碳原子，進(jìn)一步被氧原子、氮原子或硫原子取代的烷基。

術(shù)語″烷氧基″或者″烷氧基的″是指共價(jià)連接一個(gè)氧原子的，被取代的和未被取代的烷基，鏈烯基和炔基。烷氧基(或者烷氧自由基)的例子包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的例子包括鹵化烷氧基。烷氧基可以被如下基團(tuán)取代，例如鏈烯基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，膦酰基，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，雙烷胺基，芳香屬胺，雙芳香屬胺，和烷芳基胺)，酰胺基(包括烷羰基胺，芳羰基胺，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸鹽，烷基亞磺酰，磺酸鹽，氨磺酰，磺酰胺，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)的，烷基芳基，或者一種芳香的或者雜原子的基團(tuán)。鹵素取代烷氧基的例子包括，但不局限在，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基和三氯甲氧基。

術(shù)語″硫代羰基″或者″硫代羧基″包含一種碳原子的化合物或基團(tuán)，其中所述碳原子與硫原子通過雙鍵相連。術(shù)語″醚″包括含有氧鍵連到兩個(gè)不同碳原子或雜原子上的化合物或者基團(tuán)。例如，″醚″包括″烷氧基烷基”。烷氧基烷基意指一種烷基，鏈烯基，或炔基基團(tuán)以共價(jià)鍵連接到氧原子上，該氧原子又以共價(jià)鍵連接到另一個(gè)烷基上。
000204術(shù)語″醚″包含一個(gè)氧原子連接到兩個(gè)不同的碳或雜原子上的化合物和基團(tuán)。術(shù)語″醚”包括“烷氧烷基”，它是指烷基，烯基或炔基以共價(jià)的方式與氧原子相連，此氧原子又以共價(jià)的方式與另外的烷基相連。

術(shù)語“酯”包含一種碳原子或雜原子與氧原子相連的化合物和基團(tuán)，其中，氧原子與羰基碳相連。術(shù)語“酯”包括烷氧羧基，例如甲氧羰基，乙氧甲酰，丙氧羰基，丁氧羰基，戊氧羰基，等等。烷基，鏈烯基或炔基如在前面已有的定義。

術(shù)語″硫醚″包含硫原子鍵連到兩個(gè)不同碳原子或雜原子上的化合物和基團(tuán)。硫醚的例子包括，但是不被局限在烷基硫代烷基，烷基硫代鏈烯基和烷基硫代炔基。術(shù)語”烷基硫代烷基″包括含有一種烷基，鏈烯基，或炔基以共價(jià)鍵連接到硫原子上的化合物，該硫原子又鍵連到烷基上。同樣地，術(shù)語″烷基硫代鏈烯基″和″烷基硫代炔基″是指含有烷基，鏈烯基，或炔基基團(tuán)以共價(jià)鍵連接到硫原子上的化合物或基團(tuán)，該硫原子又鍵連到炔基基團(tuán)上。

術(shù)語“羥基的”或“羥基”包含-OH或-O基團(tuán)。

“多環(huán)基”或“多環(huán)自由基”是指兩個(gè)或更多環(huán)狀的環(huán)(例如，環(huán)烷基，環(huán)烯烴，環(huán)炔基，芳基和/或雜環(huán))，其中，兩個(gè)或更多碳為二個(gè)相鄰環(huán)所共有。通過非相鄰原子連接的環(huán)被定義為″橋″環(huán)。每個(gè)多環(huán)的環(huán)，可以被如下所述的取代基取代，例如鹵素，羥基，烷氧基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧化物，烷基羰基，烷基氨羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，烯基羰基，烷氧羰基，甲酰胺基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，膦?；?，膦基，氰基，氨基的(包括烷胺基，二烷胺基，芳胺基，二芳胺基，和烷芳胺基)，酰胺基(包括烷羰胺基，芳羰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，硫代烷基，硫代芳基，硫代羧酸酯，硫酸鹽，烷基亞磺酰，磺酸鹽，氨磺?；酋０?，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)，烷基，烷基芳基，或者芳香的或雜芳香的基團(tuán)。

作為在這里使用的″陰離子團(tuán)″是指在生理pH值的環(huán)境下，帶負(fù)電的基團(tuán)。陰離子團(tuán)包括羧化物，硫酸鹽，磺酸鹽，亞磺酸鹽，氨基磺酸鹽，四唑基，磷酸鹽，膦酸酯，亞膦酸鹽，或硫逐磷酸酯或它的功能等效物。陰離子團(tuán)的″功能等效物″預(yù)計(jì)包括生物電子等排體，例如，一種羧化物基團(tuán)的生物電子等排體。生物電子等排體包括經(jīng)典的生物電子等排體的同等物和非經(jīng)典的生物電子等排體的同等物。經(jīng)典的和非經(jīng)典的生物電子等排體在論文中已有介紹(參見，例如，Silverman，R.B.The OrganicChemistry of Drag Design and Drag Action，Academic Press，Inc.San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。優(yōu)選的陰離子團(tuán)是一種羧酸鹽。

在本說明書中，有時(shí)為了方便，化合物的結(jié)構(gòu)式只代表一種確定的異構(gòu)體，但本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體，比如幾何異構(gòu)體，基于不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和其他結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和一種異構(gòu)體混合物，這并不受化學(xué)式的限制，可以是一種任意異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。因此，一種不對(duì)稱碳原子可以存在于分子中，且具有光學(xué)活性的化合物和外消旋化合物也存在于本發(fā)明化合物中，但是本發(fā)明包括其中任意一種化合物，但并不僅限于這些化合物。此外，可以存在結(jié)晶的多形性但并不是限定的，任一晶形可能是單一的或是一種晶形混合物或一種酐或水合物。此外，本化合物在體內(nèi)降解所產(chǎn)生的所謂的代謝產(chǎn)物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

“異構(gòu)”意指化合物具有相同的分子式，但在性質(zhì)或連接序列或者原子的空間結(jié)構(gòu)上不同。原子空間結(jié)構(gòu)不同的異構(gòu)體定義為″立體異構(gòu)體″。彼此之間非鏡象獨(dú)的立體異構(gòu)體為″非對(duì)映異構(gòu)體″，具有不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體為″對(duì)映異構(gòu)體″或者有時(shí)為旋光異構(gòu)體。與四個(gè)不同的取代基相連的碳原子為一種手性中心。

″手性的異構(gòu)體″是指含有至少一個(gè)手性中心的化合物。手性異構(gòu)體包含具有相反手性的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，它可以作為單一的對(duì)映異構(gòu)體或者作為對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。含有相反手性的等量的單一對(duì)映異構(gòu)體的混合物定義為″外消旋混合物″。含有超過一個(gè)手性中心的化合物具有2n-1個(gè)對(duì)映體對(duì)，其中n是手性中心的數(shù)目。含有超過一個(gè)手性中心的化合物可以作為單一非對(duì)映體或作為非對(duì)映體的混合物存在，此定義為″非對(duì)映的混合物″。當(dāng)一個(gè)手性中心存在時(shí)，一種立體異構(gòu)體可能是以那些手性中心的絕對(duì)構(gòu)型(R或者S)為特征的。絕對(duì)構(gòu)型是指連接到手性中心的取代基的空間結(jié)構(gòu)。在研究中，連接于手性中心的取代基根據(jù)Cahn，Ingold和Prelog的順序法則排列。(Cahn et al，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata 511；Cahn et al.，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn and Ingold，J Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn et al，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.，Chem.Educ.1964，41，116).
“幾何異構(gòu)體”意思指能夠位阻雙鍵旋轉(zhuǎn)的非對(duì)映異構(gòu)體。這些構(gòu)型通過在它們名稱詞頭前標(biāo)有的順式和反式，或者Z和E，加以區(qū)別。順式和反式，根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog法則，分別是指基團(tuán)位于分子中雙鍵的相同面或者相反面。

此外，在本申請(qǐng)中討論的結(jié)構(gòu)和其他化合物，也包括它的全部的阿托異構(gòu)體。″阿托異構(gòu)體″是一種立體異構(gòu)體，其中二種異構(gòu)體的原子在空間中的排列是不同的。阿托異構(gòu)體把它們的存在歸功于一種限制性旋轉(zhuǎn)，它們通過阻礙大基團(tuán)圍繞中心鍵的轉(zhuǎn)動(dòng)而起作用的。這樣的阿托異構(gòu)體代表性地以一種混合物存在，然而作為色譜法技術(shù)新發(fā)展的成果，在一種選擇裝置中，可以將兩種阿托異構(gòu)體的混合物分離開。

術(shù)語″結(jié)晶多形體″或″多形體″或″晶形″是指晶體結(jié)構(gòu)，其中，化合物(或鹽或它的溶劑化物)可以以不同的結(jié)晶存儲(chǔ)排列方式結(jié)晶，所有結(jié)晶體都具有相同的元素組成。不同的晶形通常有不同的X射線衍射圖，紅外線光譜的，熔點(diǎn)，密度硬度，晶形，光學(xué)的和電性質(zhì)，穩(wěn)定性和可溶性。其中一種晶形可能在重結(jié)晶溶劑，結(jié)晶速率，貯存溫度及其他因素上占優(yōu)勢(shì)?；衔锏慕Y(jié)晶多形體可以通過在不同條件下結(jié)晶而獲得。

另外，本發(fā)明的化合物，例如，化合物的鹽可以作為水合的或未水合的(無水的)形式或者作為同其他的溶劑分子組成的溶劑化物的形式而存在。水合物非局限的例子包括一水化物，二水合物，等等。溶劑化物的非局限的例子包括乙醇溶劑化物，丙酮溶劑化物，等等。

″溶劑化物″意思指溶劑添加形式，這種溶劑添加形式包括化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量數(shù)量的溶劑。一些化合物在它們結(jié)晶固體狀態(tài)，傾向于捕獲一定摩爾比率的溶劑分子，因此形成一種溶劑化物。如果該溶劑是水，則溶劑化物形式是一種水合物。當(dāng)溶劑是乙醇時(shí)，該溶劑化物形式是一種乙醇化物。水合物是由一個(gè)或更多的水分子同底物之一相結(jié)合而形成的，其中水保持它的分子狀態(tài)H2O，這樣的結(jié)合能形成一個(gè)或多個(gè)水合物。

″互變異構(gòu)體″是指它的結(jié)構(gòu)在原子排列上顯著不同的化合物，但是互變異構(gòu)體處于容易的和迅速的平衡之中。需要理解的是結(jié)構(gòu)式為I的化合物可以被描述成不同的互變異構(gòu)體。當(dāng)化合物存在互變異構(gòu)體形式時(shí)，全部的互變異構(gòu)體都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，化合物的名稱不排除任何一種互變異構(gòu)體形式。

本發(fā)明的一些化合物可能存在一種互變異構(gòu)體，這也在本發(fā)明的范疇之內(nèi)。

本發(fā)明的化合物，鹽和前體藥物可能以幾種互變異構(gòu)形式存在，其中包括烯醇和亞胺形式，酮和烯胺形式及幾何異構(gòu)體和它的混合物。所有這類的互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范疇之內(nèi)?；プ儺悩?gòu)體以一種互變異構(gòu)的嵌入液劑的混合物存在。在固態(tài)，通常一種互變異構(gòu)體占主導(dǎo)地位。即使可能只描述一種互變異構(gòu)體，但本發(fā)明包括所提供化合物的全部互變異構(gòu)體。

一種互變異構(gòu)體是兩個(gè)或更多結(jié)構(gòu)異構(gòu)體中的一種，互變異構(gòu)體處于平衡狀態(tài)中，它們能容易地從一種同分異構(gòu)的形式轉(zhuǎn)變成另一形式。該反應(yīng)導(dǎo)致氫原子伴隨鄰近的共軛雙鍵的開關(guān)而產(chǎn)生形式的偏移。在溶解狀態(tài)中可能發(fā)生互變現(xiàn)象，將會(huì)達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡狀態(tài)?；プ儺悩?gòu)體的準(zhǔn)確比例依賴如下幾個(gè)因素，包括溫度，溶劑，和pH值?；プ儺悩?gòu)體的概念就是通過互變而產(chǎn)生的相互間轉(zhuǎn)換，這也稱之為互變現(xiàn)象。

在可能發(fā)生的多種互變現(xiàn)象的類型中，二種形式是普通觀察到的。在酮-烯醇互變異構(gòu)中，將發(fā)生電子和氫原子的同時(shí)轉(zhuǎn)換。通過葡萄糖，可以顯示環(huán)-鏈的互變現(xiàn)象。葡萄糖的形成是由糖鏈分子中的醛基(-CHO)與在相同分子上的其中一種羥基(-OH)相反應(yīng)，而形成一種環(huán)狀形式的結(jié)果。

互變被如下所催化堿1、去質(zhì)子化；2、形成一種使離域化的陰離子(例如烯醇化物)；3、在陰離子不同位置的質(zhì)子化；酸1、質(zhì)子化；2、離域化的陽離子的形成；3、在接近陽離子不同位置的去質(zhì)子化。

常見的互變異構(gòu)對(duì)是酮-烯醇，氨化物-腈，內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺，在雜環(huán)(例如在核酸堿基鳥嘌呤，胸腺嘧啶和胞嘧啶)中氨化物-亞胺酸互變現(xiàn)象，胺-烯胺和烯胺-烯胺。例子包括

值得注意的是本發(fā)明的一些化合物的結(jié)構(gòu)包含不對(duì)稱碳原子。因此，除非指出不包含在本發(fā)明中，否則可以理解為由這樣的不對(duì)稱產(chǎn)生的異構(gòu)體(例如，全部的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映體)都包括在該發(fā)明范圍內(nèi)。可以通過經(jīng)典的分離方法和立體化學(xué)的控制合成法，獲得異構(gòu)體的純形式。此外，在本申請(qǐng)中討論的結(jié)構(gòu)及其他化合物和基團(tuán)，也包括它的全部互變異構(gòu)體。在適當(dāng)?shù)奈恢?，鏈烯可能包括E-或Z-幾何結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)化形式存在，因此本發(fā)明的化合物可能作為個(gè)體立體異構(gòu)體或作為混合物被生成。

作為在這里使用的術(shù)語″類似物″是指在結(jié)構(gòu)上類似于另一種化合物，但是在成分上稍有不同的一類化合物(例如，原子被不同化學(xué)元素的另一原子取代或存在一種特殊的官能團(tuán)，或者一種官能團(tuán)被另一種官能團(tuán)取代)。因此，一種類似物是指在功能和形態(tài)上類似或可比較的，但在結(jié)構(gòu)或起源上不同于參考化合物的一類化合物。

作為在這里定義的術(shù)語″衍生物″是指具有共同的核心結(jié)構(gòu)，而被在這里描述的不同基團(tuán)取代的化合物。例如結(jié)構(gòu)式I所表示的所有化合物是吲哚衍生物，并且以結(jié)構(gòu)式I作為共同的核心。

術(shù)語″生物電子等排體″是源于一種原子或一組原子被另一種廣泛相似的原子或原子團(tuán)取代。生物電子等排體置換的目的是生成一種和母體化合物具有類似生物學(xué)的性質(zhì)的新的化合物。生物電子等排體置換可能建立在物理化學(xué)或拓?fù)鋵W(xué)的基礎(chǔ)上。羧酸生物電子等排體的例子包括?；酋啺罚倪?，磺酸鹽和膦酸酯。參見，例如，Patani和LaVoie，Chem.Rev.96，31473176(1996)。

″藥物組合物″是包含一種適合對(duì)病人給藥的公開化合物的藥劑。在一種具體實(shí)施方案中，藥物組合物是以體積形式或單位劑型形式。單位劑型形式是多種形式，包括，例如，膠囊劑，吊針袋，藥片，煙霧劑吸入器上的單泵或管狀瓶中的任何一種。在單位劑量組成中，活性成分的數(shù)量(例如，公開化合物的藥劑或鹽，水合物，溶劑化物，或者它的異構(gòu)體)是一種治療的有效量，而且這個(gè)數(shù)量將根據(jù)特殊治療情況變化。在技術(shù)上精通的醫(yī)務(wù)人員，有時(shí)還根據(jù)病人的年齡和其他的情況對(duì)治療劑量做一些必要的改變。此外，劑量也依賴于給藥途徑。各種給藥途經(jīng)被考慮，包括口頭的，肺的，直腸的，腸胃外的，透過皮膚起作用的，皮下的，靜脈內(nèi)的，肌肉的，腹膜內(nèi)的，吸入的，頰的，舌下的，胸膜內(nèi)的，鞘內(nèi)的，鼻內(nèi)的以及同類的途徑。局部的或通過皮膚給藥本發(fā)明化合物的劑型包括粉末，噴霧，軟膏，糊劑，乳膏劑，洗劑，凝膠劑，液劑，片劑和吸入劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性化合物在無菌的條件下，與制藥上可接受的載體，以及所需的任一防腐劑，緩沖劑或推進(jìn)劑相混合。

術(shù)語″瞬時(shí)劑量″是指快速分散劑型的配方設(shè)計(jì)。

術(shù)語″即時(shí)釋放″定義為在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)通常為大約60分鐘，化合物從一種劑型中的釋放。術(shù)語″緩和釋放″定義為包括延遲釋放，延長(zhǎng)釋放和脈沖釋放。術(shù)語″脈沖釋放″被稱為藥物從一種劑型的一系列釋放。術(shù)語″持續(xù)釋放″或″延長(zhǎng)釋放″被定義為化合物超過持續(xù)期的從一種劑型的連續(xù)釋放。

″受試者″包括哺乳動(dòng)物，例如，人，同伴動(dòng)物(例如，狗，貓，鳥和類似物)，家畜(例如，牛，羊，豬，馬，家禽和類似物)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如，兔，老鼠，豚鼠，鳥和類似物)。最優(yōu)選地受試者是人。

作為在這里使用的慣用語″制藥上可接受的″是指在完善的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)的范疇內(nèi)，適合用于人類和動(dòng)物組織并無接觸性的過度毒性，發(fā)炎，過敏反應(yīng)，或其他問題和并發(fā)癥，并伴有合適得益/危險(xiǎn)比率的化合物，材料，組成，載體和/或劑型。

″制藥上的可接受的賦形劑″意思指對(duì)制備藥物組合物有用的一種賦形劑，賦形劑通常是安全，無毒的以及既不在生物學(xué)上也不在其他方面不符合要求的?！逯扑幧系目山邮艿馁x形劑″包括適用于醫(yī)牲畜以及人藥用的賦形劑。在技術(shù)要求和權(quán)利要求中使用的″制藥上的可接受的賦形劑″包括一種和多于一種這樣的賦形劑。

本發(fā)明的化合物能夠進(jìn)一步地形成鹽。所有這些形式也都包括在權(quán)力要求的發(fā)明范圍之內(nèi)。

一種化合物的″制藥上的可接受的鹽″意思是指制藥上可接受的而且具有母體化合物所需的藥理學(xué)活性。

作為在這里使用的″制藥上可接受的鹽″是指公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過產(chǎn)生它的酸的或堿的鹽而被改變。制藥上的可接受的鹽的例子包括，但是不被局限在堿性的殘基例如胺，堿的無機(jī)物或有機(jī)酸鹽；或者酸性的殘基例如羧酸類，和類似物的有機(jī)鹽。制藥上的可接受的鹽包括傳統(tǒng)的無毒的鹽或，例如，從無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，此類傳統(tǒng)無毒的鹽包括，但是不局限于那些從2-乙酰氧基苯甲酸，2-羥基亞乙基磺酸基的，醋的，維生素，苯磺酸基的，安息香的，雙碳的，碳的，檸檬酸的，乙二胺四乙酸的，乙烷二磺酸的，乙烷磺酸基的，反丁烯二酸的，葡庚糖酸的，葡萄糖酸的，谷氨酸的，乙二醇的，乙二醇基氨苯胂，hexylresorcinic，hydrabamic，溴化氫的，鹽酸的，乙基的，羥基馬來酸，羥基萘酸，羥乙基磺酸的，乳酸的，乳糖酸的，月桂基磺酸基的，馬林酸的，蘋果酸的，扁桃酸的，甲烷磺酸基的，napsylic，氮的，草酸的，撲酸的，泛酸，苯乙酸的，含磷的，多聚半乳糖醛酸的，丙酸的，水楊酸的，硬脂酸的，subacetic，琥珀酸的，胺磺?；?，磺氨酸的，硫磺的，丹寧的，酒石的，甲苯磺酸基的和普通存在的胺酸，例如，甘氨酸，丙氨酸，苯基丙氨酸，精氨酸等無機(jī)和有機(jī)酸衍生出來的鹽。

其他的例子包括己酸，環(huán)戊烷丙酸，丙酮酸，丙二酸，3-(4-羥基苯甲?；?安息香酸，肉桂酸，4-氯苯磺酸的，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4甲基二環(huán)-2.2.2-辛-2-烯1-羧酸，3-苯基丙酸，叔戊酸，三級(jí)己酸，粘康酸和相似物。當(dāng)存在于母體化合物的酸性的質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子，堿土離子，或者鋁離子所取代，或者與有機(jī)堿，比如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-葡萄糖胺和類似物配位時(shí)，便形成鹽。此種鹽也包含在本發(fā)明中。

可以理解的是所有涉及到制藥上可接受的鹽包括在這里定義的該鹽的溶劑添加形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。

本發(fā)明制藥上可接受的鹽可以通過傳統(tǒng)的化學(xué)法，從包含堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物中合成。通常，這樣的鹽可以通過這些化合物的游離酸或堿同在水中或有機(jī)溶劑中或這兩者的混合物中化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)制備得到。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)像醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或乙腈。合適的鹽的目錄可參見第十八版本的《Remington′s PharmaceuticalSciences》(Mack出版社，1990)。例如，鹽包括，但是不局限于含脂肪胺的氫氯化物和醋酸鹽，本發(fā)明的含羥基胺的和含亞胺的化合物。

本發(fā)明的化合物還可以被作為酯制備，例如制藥上的可接受的酯。例如在一種化合物中的羧酸功能團(tuán)可以被轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的酯，例如，一種甲基，乙基或者其他的酯。此外，在一種化合物中的醇基可以被轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的酯，例如，醋酸酯，丙酸酯或者其他的酯。

本發(fā)明的化合物還可以被作為前體藥物制備，例如制藥上的可接受的前體藥物。在這里使用的術(shù)語″前體藥物″是指能在體內(nèi)釋放一種活性母體藥物的任一化合物。因?yàn)闉槿怂那绑w藥物可以提高許多藥物所需的性質(zhì)(例如，可溶性，生物有效度，大量制造等等.)，本發(fā)明的化合物可以以前體藥物的形式給藥。因此，本發(fā)明意欲概括目前權(quán)利要求化合物的前提藥物，給藥權(quán)利要求化合物的方法及包含權(quán)利要求化合物的組成?！迩绑w藥物″包括任一共價(jià)結(jié)合的載體。當(dāng)對(duì)患者給藥這樣的前體藥物時(shí)，此載體能夠在體內(nèi)釋放本發(fā)明的一種活性的母體藥物。本發(fā)明的前體藥物通過改變存在于化合物中的官能團(tuán)而被制備。在這種方式中，官能團(tuán)的改變是指在常規(guī)操作中或在體內(nèi)切割成母體化合物。前體藥物包括本發(fā)明的化合物，其中連到任一基團(tuán)的羥基，氨基的，巰基，羧基或羰基，可能在體內(nèi)被切割而分別形成游離羥基，游離氨基，游離巰基，游離羧基或游離羰基。

前體藥物的例子包括，但是不局限于酯(例如，醋酸酯，二烷基氨基乙酸，甲酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽和安息香酸鹽衍生物)和羥基官能團(tuán)的氨基甲酸鹽(例如，N，N-二甲氨基甲?；?，羧基官能團(tuán)的酯基(例如乙酯，嗎啉乙醇酯)，N-?；苌?例如N-乙?；?N-曼尼期堿，席夫堿和氨基官能團(tuán)的烯胺酮，肟，乙縮醛，縮酮和酮的烯醇酯和醛官能團(tuán)在分子式為I的化合物中的醛官能團(tuán)和類似物，參見Bundegaard，H.″Design of Prodrugs p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。

″保護(hù)基″是指一組原子，當(dāng)它們?cè)诜肿又薪Y(jié)合于反應(yīng)基團(tuán)時(shí)，能夠掩蔽， 減少或防止那些反應(yīng)性。保護(hù)基的例子，在Green和Wuts的《在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》中有描述(Wiley，第二版本，1991)；Harrison和Harrison等，《合成的有機(jī)體方法的概要》，VoIs 1-8(。John Wiley和Sons，1971 1996)；和kocienski《保護(hù)基》(verlag，第三版本，2003)中有描述。

術(shù)語″胺保護(hù)基″意思是指一種能將胺，氨化物或其他含氮基團(tuán)轉(zhuǎn)變成一種不同的化學(xué)基團(tuán)的官能團(tuán)。這種不同的化學(xué)基團(tuán)實(shí)質(zhì)上在特殊的化學(xué)反應(yīng)條件下是無活性的。胺保護(hù)基優(yōu)選地可以容易地拆除并選擇性地在高產(chǎn)條件下，不影響其他分子的官能團(tuán)。胺保護(hù)基的例子包括，但是不局限于甲酰，乙?；郊谆?，/叔丁基二甲基甲硅烷，t-butdyldiphenylsilyl，叔丁氧羰基(叔丁氧羰基)，對(duì)甲氧苯甲基，甲氧甲基，甲苯磺酰，三氟乙酰，三甲基甲硅烷(四甲基硅)，芴基-甲氧基羰基，2-三甲基甲硅烷-乙氧基羰基，1-甲基-1(4-聯(lián)苯基)乙氧甲酰，烯丙氧羰基，卞氧羰基(芐氧羰基)，2-三甲基甲硅烷-乙烷磺?；?SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基基團(tuán)，9-芴甲氧羰基(fmoc)，硝基-veratryloxycarbonyl(nvoc)和類似物。在該領(lǐng)域熟練的人員可以直接鑒定出其他的適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)基。

典型的羥基保護(hù)基包括那些羥基被?；蛲榛幕鶊F(tuán)，比如苯甲基，三苯甲基醚和烷基醚，吡喃阿霉素醚，trialkylsilyl醚和烯丙基醚。

″穩(wěn)定化合物″和″穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)″是指當(dāng)化合物從反應(yīng)混合物中分離出有用的純度及配成有效的治療劑時(shí)，仍然具有充分穩(wěn)固的結(jié)構(gòu)。
000248]除非上下文清楚地規(guī)定有不同，否則，在說明書中，單一形式也包括復(fù)數(shù)形式。除非有別的定義方式，否則，所有在這里使用的技術(shù)和科學(xué)名詞都具有熟悉該發(fā)明所屬領(lǐng)域的任一普通人員所理解的普遍相同的含義。如果發(fā)生矛盾的話，以本說明書為準(zhǔn)。

在這里使用的全部的百分比和比率，除非另有說明，都是質(zhì)量百分比和比率。

″結(jié)合治療″(或″共同治療″)包括給藥本發(fā)明的一種化合物和至少一種輔助藥物。這種輔助藥物作為特效療法的一部分，目的是從這些藥物的相互作用中，提供有益的效用。結(jié)合的有益作用包括，但是不局限于，由藥物結(jié)合引起的藥物動(dòng)力學(xué)或藥效的相互作用。以結(jié)合的形式給藥這些藥物，一般在限定時(shí)期內(nèi)進(jìn)行(根據(jù)選擇的結(jié)合，限定時(shí)期通常為分，小時(shí)，天或周)?！褰Y(jié)合治療″可能，但是通常不包括作為獨(dú)立的單一治療方案部分，給藥兩種或兩種以上這些治療劑，這種治療方案能偶然或不定地產(chǎn)生本發(fā)明所述的結(jié)合效果。

″結(jié)合治療″包括以一種連續(xù)的方式給藥這些藥物。即指，每種藥物在不同時(shí)間給藥，以及同時(shí)給藥這些藥物或給藥至少兩種藥物。大體上同時(shí)給藥可以通過，例如，對(duì)患者給藥含有固定比率的各藥物的單一膠囊劑或以多倍的形式給藥含有每種治療劑的單一膠囊劑完成。各種藥物連續(xù)的或大體上同時(shí)的給藥可受任一適當(dāng)給藥途徑的影響，這些途徑包括但不限于口服，靜脈注射，肌內(nèi)注射或通過粘膜組織直接的吸收。藥物可通過相同的或不同的途徑給藥。例如，選擇結(jié)合的第一種藥物可通過靜脈注射給藥，而另一個(gè)結(jié)合的藥物可通過口服給藥。換句話說，例如，全部藥物可能通過口服給藥或者全部藥物可能通過靜脈注射給藥。藥物給藥的順序不是嚴(yán)格決定性的。

″結(jié)合治療″也包括如上所述的藥物給藥與其他的生物學(xué)上活性成分和非藥物治療(例如外科手術(shù)或輻射處理)進(jìn)一步相結(jié)合的療法。其中，結(jié)合治療進(jìn)一步地包括非藥物治療。只要從藥物和非藥物治療結(jié)合的相互作用中得到有益的效果，非藥物治療可以在任何適當(dāng)?shù)臅r(shí)候進(jìn)行。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)非藥物治療從藥物給藥中暫時(shí)除去幾天或者甚至幾周時(shí)，仍能獲得有益的效果。

在整個(gè)描述中，其中，配方被描述為有，包括或含有特定成分，此外配方實(shí)質(zhì)上含有或由已描述的成分組成。同樣地，其中處理過程被稱作有，包括或包含特定的加工步驟在內(nèi)，此外加工程序?qū)嵸|(zhì)上包含或者由已描述的加工步驟組成。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是，只要本發(fā)明保持可操作性，步驟的順序或執(zhí)行某些作用的命令是不重要的。此外，兩個(gè)或更多步驟或者作用可能是同時(shí)實(shí)施的。

化合物或者它的制藥上的可接受的鹽可通過口服，通過鼻給藥，透過皮膚給藥，肺部給藥，吸入給藥，向頰給藥，舌下給藥，intraperintoneally，皮下給藥，肌內(nèi)注射給藥，靜脈注射給藥，直腸給藥，胸膜內(nèi)給藥，鞘內(nèi)給藥和腸道外給藥。在一種最優(yōu)方案中，化合物是通過口服給藥的。在該技術(shù)上擅長(zhǎng)的人可以識(shí)別某些給藥途徑的優(yōu)勢(shì)。

需根據(jù)多種因素選擇化合物的給藥方案，這些因素包括病人的類型，種類，年齡，重量、性別和體檢情況，治療病人的嚴(yán)重程度；給藥途徑；病人的腎和肝功能；和被使用的特殊的化合物或它的鹽。通常有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)師或獸醫(yī)能容易地決定和規(guī)定所需藥物的有效量，這種有效量能防止，逆反或阻止病情發(fā)展。

配制和給藥本發(fā)明公開化合物，可以參見Remington，《科學(xué)和藥房業(yè)務(wù)》，第19版本，Mack出版公司，Easton，PA(1995)。在一種具體實(shí)施方案中，在這里描述的化合物和它的制藥上可接受的鹽，被用于結(jié)合制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物制備上。適當(dāng)?shù)闹扑幧系目山邮艿妮d體包括惰性固體填充劑或稀釋藥和無菌水或有機(jī)溶液。存在于這樣的藥物配方中的化合物，總計(jì)應(yīng)提供足夠的在所描述范圍之內(nèi)的所需劑量。

在一種具體實(shí)施方案中，化合物為口服給藥而制備，其中，公開化合物或它的鹽與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體載體或稀釋藥結(jié)合形成膠囊劑，藥片，藥丸，藥粉，糖漿，藥水，混懸液和類似物。

藥片，藥丸，膠囊劑和類似物包含大約1％～99％重量百分比的活性成分以及一種粘合劑例如黃蓍樹膠，阿拉伯膠屬，玉米淀粉或白明膠；一種賦形劑比如磷酸二鈣；一種分裂劑比如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或藻酸；一種潤(rùn)滑劑比如硬脂酸鎂；和/或一種甜味劑比如蔗糖，乳糖，糖精，木糖醇和類似物。當(dāng)一種劑量單位形式是膠囊劑時(shí)，除上述材料之外，它往往包含一種液體載體比如脂肪油。

在一些具體實(shí)施方案中，許多其他材料作為涂層或?yàn)榱烁淖儎┬蛦挝坏耐庥^而存在。例如，在一些具體實(shí)施方案中，藥片表面鍍有片膠，糖或片膠和糖。在一些具體實(shí)施方案中，除活性成分之外，糖漿或煉金藥還包含作為一種甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的甲基和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，以及染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙調(diào)味劑和類似物。

對(duì)于一些有關(guān)針劑方式給藥的具體實(shí)施方案，公開的化合物或鹽，溶劑化物，互變異構(gòu)體或它的多晶型物，可與無菌水或有機(jī)介質(zhì)結(jié)合而形成可注射的藥水或混懸液?？勺⑸涞呐浞絻?yōu)選水的等滲溶液或混懸液。該配方是滅菌的和/或包含輔助藥，例如起保存，穩(wěn)定，濕潤(rùn)或乳化作用的藥劑，藥水助催化劑，為調(diào)節(jié)該滲透壓力的鹽和/或緩沖劑。此外，它們也包含其他的療法上有價(jià)值的物質(zhì)。該配方分別按照傳統(tǒng)的混合，?；蛲糠蠓ㄖ苽洹Ｔ撆浞桨蠹s0.1到75％，優(yōu)選的為大約1到50％的活性成分。

例如，可注射的藥水可利用溶劑生成，這些溶劑包括，例如，芝麻或花生油或液狀丙二醇，以及化合物的水溶性的制藥上可接受的鹽的水溶液。在一些具體實(shí)施方案中，分散相是甘油，液體聚乙二醇和它們?cè)谟椭械幕旌衔?。在普通的?chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含一種防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。作為在這里使用的術(shù)語″腸胃外投藥″和″腸道外給藥″意思是非腸的和局部的給藥方式。這種給藥方式通常通過注射方式給藥。給藥方式包括而不受限于靜脈注射，肌內(nèi)注射，動(dòng)脈內(nèi)的，鞘內(nèi)的，囊內(nèi)的，眶內(nèi)的，心內(nèi)的，皮內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，經(jīng)氣管的，皮下的，表皮下的，關(guān)節(jié)內(nèi)，包囊下的，蛛網(wǎng)膜下的，脊柱內(nèi)的和胸骨內(nèi)的注射和輸液。

對(duì)于直腸給藥，適宜的藥物配方是，例如，局部的制劑，栓劑或灌腸劑。栓劑可方便的從多脂的乳劑或混懸液中制備。該配方是滅菌的和/或包含輔助藥，例如起保存，穩(wěn)定，濕潤(rùn)或乳化作用的藥劑，藥水助催化劑，為調(diào)節(jié)該滲透壓力的鹽和/或緩沖劑。此外，它們也包含其他的療法上有價(jià)值的物質(zhì)。該配方分別按照傳統(tǒng)的混合，粒化或涂敷法制備。該配方包含大約0.1到75％，優(yōu)選的為大約1到50％的活性成分。

在一些具體實(shí)施方案中，化合物為了通過肺部給藥以提供活性劑而被配制，例如，通過一種手動(dòng)泵噴霧，噴霧器或密封定量吸入器給藥一種包含活化劑的煙霧劑成分。在一些具體實(shí)施方案中，這種類型的適宜成分也包括其他的藥劑，比如抗靜電劑。抗靜電劑可維持公開化合物作為有效的煙霧劑。

給藥煙霧劑的藥物傳送裝置包含一種適宜的帶有計(jì)量閥的煙霧劑筒，其中煙霧劑筒包含藥物煙霧劑成分和一種致動(dòng)器室，可以握住煙霧劑筒進(jìn)行給藥。在藥物傳送裝置中的煙霧劑筒具有頂部空間，此頂部空間占約大于筒的總體積的15％。往往，為肺部給藥設(shè)計(jì)的聚合體在溶劑，表面活性劑和推進(jìn)劑的混合物中是溶解的，懸浮的或乳化的。該混合物在筒內(nèi)要維持在一定壓力下，該筒需要用一種計(jì)量閥密封。

對(duì)于鼻內(nèi)給藥，可以使用固體或液體載體。固體載體包含一種粒徑在大約20到500微米范圍之內(nèi)的粗粉，這種劑型可以通過鼻部通道的迅速吸入給藥。在一些具體實(shí)施方案中，使用液體載。該劑型以鼻噴入法或滴的方式給藥。其中，該劑型包括含有活性成分的油或水溶液。

此外，快速分散劑型也包含在本發(fā)明中。這種快速分散劑型也叫做″瞬時(shí)給藥″方式。特別地，本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案是以配方能在短期內(nèi)釋放它們的活性成分而設(shè)計(jì)的，例如，典型地小于約五分鐘，優(yōu)選的小于約九十秒，較優(yōu)選的在小于三十秒和最優(yōu)選的在小于約十或十五秒內(nèi)釋放。這種劑型適合于通過各種途徑對(duì)患者給藥，例如通過插入體腔或外敷到濕潤(rùn)的體表或開放性創(chuàng)傷處。

典型地，″瞬時(shí)給藥型″是一種固體劑型，它通過口服給藥。藥物在口中能夠迅速消散，因此它不需要費(fèi)力的吞咽而且藥物能夠通過口粘膜薄膜被快速地?cái)z取或吸收。在一些具體實(shí)施方案中，適宜的快速地分散劑型也被用于其他的外敷法給藥。外敷法給藥可治療傷口及其他身體的損傷和患病的狀態(tài)，其中外表水分不能使藥劑釋放
在該技術(shù)中，″瞬時(shí)給藥″方式可以參見例如，在美國(guó)專利第5,578,322號(hào)和第5,607,697號(hào)中的起泡劑型和不溶微粒的快速釋放包衣；在美國(guó)專利第4,642,903號(hào)和第5,63 1,023號(hào)中的凍干泡沫體和液體；在美國(guó)專利第4,855,326號(hào)，第5,380,473號(hào)和第5,518,730號(hào)中的熔融紡絲劑型；在美國(guó)專利第6,471,992號(hào)中的固態(tài)形狀不規(guī)則產(chǎn)品；在美國(guó)專利第5,587,172號(hào)，第5,616,344號(hào)，第6,277,406號(hào)和第5,622,719號(hào)中的含糖類的載體介質(zhì)和液體粘合劑，以及本領(lǐng)域的其他已知形式。及其他形成為該技術(shù)所知。

本發(fā)明的化合物也包含″波動(dòng)釋放″劑型，其中，該化合物以一連串的釋放方式(即，脈沖)從藥物配方中釋放。該化合物也作為″持續(xù)釋放″劑型被配制，其中，化合物在持續(xù)期內(nèi)連續(xù)地從藥物配方中釋放。

液體劑型也包含在考慮范圍之內(nèi)。液體劑型包括環(huán)狀的或脂肪族的裝入膠囊的或溶劑化物的藥劑，例如，環(huán)糊精，聚醚，多糖(例如，甲基纖維素)或者更優(yōu)選的為帶有鈉磺酸鹽基團(tuán)的聚陰離子β-環(huán)糊精衍生物，鈉磺酸鹽基團(tuán)通過烷基醚隔離物基團(tuán)或多糖從親脂性的腔內(nèi)分離出來。在一種優(yōu)選的方案，藥劑是甲基纖維素。在另外優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，藥劑是帶有鈉磺酸鹽基團(tuán)的聚陰離子β-環(huán)糊精衍生物，其中，鈉磺酸鹽通過丁基醚空間群，從親脂性的區(qū)域中分離出來，例如，

(CyDex，Overland，KS)。在技術(shù)上精通的人可以通過制備藥劑的水溶液，例如，重量百分比為40％的藥水；制備連續(xù)稀釋液，例如，制備20％，10，5％，2.5％，0％(空白)的溶液和類似物；添加過量的(相對(duì)于藥劑能溶解的量)公開化合物；在適當(dāng)?shù)臈l件下混合，例如，加熱，攪動(dòng)，超聲處理和類似方法；離心或過濾目的混合物以獲得上清液和分析溶液的公開化合物濃度，來估計(jì)適宜的藥劑/公開配方的比率。

在這里引用的所有出版物和專利文件在參考文獻(xiàn)中被列出，就象每個(gè)這樣的出版物或文件明確地和分別地通過參考文獻(xiàn)指出一樣。引用刊物和專利文件并不表明其是現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)，也不表明對(duì)其內(nèi)容或日期的認(rèn)可。本發(fā)明現(xiàn)在通過書面描寫已被描述，那些在技術(shù)上精通的人認(rèn)可本發(fā)明可以在多種具體實(shí)施方案中被實(shí)施，前面的描述和下面的例子目的是描述而不是限制接下來的權(quán)利要求。
實(shí)施例 實(shí)施例1合成
在這里描述了本發(fā)明化合物的典型的合成方法。
化合物1和2的合成(KX1-136和KX1-305) 3-芐氧基苯腈

在3-羥基芐腈(5.00g，42.00mmol)的丙酮溶液中，加入碳酸鉀(5.79g，42.0mmol)，碘化鉀(335mg，21.0mmol)和溴化芐(4.20ml，42.00mmol)，反應(yīng)混合物分鎦12小時(shí)(薄層色譜法，乙酸乙酯∶正己烷 1∶1，Rf＝0.6)，接著在真空干燥的條件下除去溶劑，殘余部分存在于水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間，該有機(jī)層用兩倍體積的水洗，用無水硫酸鈉干燥，在降壓的條件下蒸干而生成目標(biāo)產(chǎn)物黃色油狀的醚(8.46g)，產(chǎn)率為96％；1H NMR(DMSO(二甲基亞砜)，400MHz)δ7.51-7.33(m，9H)，5.16(s，2H)。
苯氧基苯胺鹽酸

溶解在醚(7.92，37.894mmol)中的3-對(duì)芐氧基苯腈，室溫條件下，在10分鐘內(nèi)以滴狀的形式加到溶在干醚(200ml)中的鋰鋁氫化物L(fēng)AH(4.314g 113.684mmol)的混懸液中，并攪拌4小時(shí)(薄層色譜法，乙酸乙酯∶∶己烷 1∶3，Rf＝0.5)，該反應(yīng)用10毫升乙酸乙酯和10毫升水終止并過濾。該有機(jī)層用水洗，通過Na2SO4干燥，最后用10mlcone.HCL處理形成瞬間的白色沉淀(6g)，68％的產(chǎn)率。1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.33(s，3H)5 7.45-7.37(m，4H)，7.34-7.30(m，2H)，7.19(s，IH)，7.02(t，J＝IOHz，2H)，5.10(s，2H)，3.97(s，2H).δ8.33(s，3H)57.45-7.37(m，4H)，7.34-7.30(m，2H)，7.1 9(s，IH)，7.02(t，J＝IOHz，2H)，5.10(s，2H)，3.97(s，2H). 氮(3-芐氧基-苯甲基)-4-雙苯乙酰胺

二異丙基乙胺，DIEA(5.47ml，31.35mmol)加到溶在二甲基甲酰胺，DMF，(30ml)中的4-聯(lián)苯乙酸溶液中，在室溫下攪拌15分鐘，接著加入benzotriazolyloxy-tris[吡咯烷]-磷六氟磷酸鹽，PyBOPTM(5.43克，10.45mmol)并攪拌30分鐘，接下來再加入3-苯氧基苯胺鹽酸(2.6克，10.45mmol)并繼續(xù)攪拌24分鐘。然后，反應(yīng)產(chǎn)物倒入含1N HCl(10ml) 的酸性預(yù)冷水中。接著用乙酸乙酯(100ml)萃取，用NaHCO3的飽和溶液，水和鹽水清洗有機(jī)層，用Na2SO4干燥，在真空抽干的條件下除去溶劑而產(chǎn)生帶黃色的-白色藥粉狀的目的化合物(2.65g)，產(chǎn)率為62％。

另一個(gè)程序包括使用酸性氯化物形成使用氨基，如下面反應(yīng)所示。


氯化亞砜(20毫升)加入到含4-聯(lián)苯乙酸(2.5克)的燒瓶中，加熱分鎦1小時(shí)，接著冷卻并通過真空干燥除去過量的氯化亞砜，產(chǎn)生粗品酰基氯2.8克。酰基氯溶于干燥的DCM(二氯甲烷)(30毫升)中，并在0℃條件下，酌滴加入到含有等摩爾量的3-苯氧基苯胺溶液中，3-苯氧基苯胺溶解在含有三乙胺(TEA)(1.5mol)的DCM溶液中，攪拌5個(gè)小時(shí)，接著倒入酸性冷水中。該有機(jī)層用水，鹽水清洗。溶劑在減壓的條件下被除去而產(chǎn)生目的氨化物，產(chǎn)率為80％。1H NMR(DMSO，500 MHz)δ8.58(t，J＝12Hz IH)，7.60-7.57(m，4H)，7.44-7.29(m，10H)，δ7.21(t，J＝16.5Hz，2H)，6.85(d，J＝6.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，IH)，5.00(s，2H)，4.24(d，J＝6Hz，2H)，3.51(s，2H). 化合物1N(3-羥基-卞基)-4-二苯基乙酰胺

為除去醚(5.00g，13.35mmol)的苯甲基，將這些醚溶于甲醇(20ml)中，再在溶液中加入具有催化作用量的10％Pd/C(355mg，2.21mmol)，在帕爾氫化器(55psi)中反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，通過硅藻土過濾，真空干燥除去溶劑產(chǎn)生目標(biāo)化合物石炭酸，石炭酸為帶黃色的藥粉(3.20g)，產(chǎn)率為84％。帶黃色藥粉狀的石炭酸可以從甲醇中結(jié)晶出來，生成白色結(jié)晶物質(zhì)(1.5g)，mp＝169-170℃.1HNMR(DMSO，400MHz)δ9.34(s，IH)，8.53(s，IH)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，3H)，7.07(t，J＝8Hz，IH)，6.65-6.60(m，3H)，4.17(d，J＝5.6Hz，2H)，3.5(s，2H).FAB(快原子轟擊)高分辨率質(zhì)譜儀檢測(cè)(HRMS)C21H20NO2(M+H)的質(zhì)荷比理論值為318.144949；實(shí)際值318.1484. 化合物2氮(3-氟-卞基)-4-二苯基乙酰胺

DIEA(3.29ml，18.84mmol)加到溶在DMF(20ml)中的4-聯(lián)苯乙酸溶液中，在室溫下攪拌15分鐘，接著加入PyBOP(4.90克，9.42mmol)并繼續(xù)攪拌30分鐘，接下來再加入3-氟苯胺鹽酸(1.18克，99.42mmol)并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。然后，反應(yīng)產(chǎn)物倒入含1N HCl(10ml)的酸性預(yù)冷水中。接著用乙酸乙酯(100ml)萃取，用NaHCO3的飽和溶液，水和鹽水清洗有機(jī)層，用Na2SO4干燥，在真空抽干的條件下除去溶劑而產(chǎn)生帶白色藥粉狀的目的化合物(1.00g)，產(chǎn)率為33％。其他的方法包括如下所述的酸性氯化物偶聯(lián)的方法。


氯化亞砜(15毫升)加入到含4-聯(lián)苯乙酸酸(2.5g，11.78mmol)的燒瓶中，加熱分鎦1小時(shí)，接著冷卻并通過真空干燥除去過量的氯化亞砜，產(chǎn)生粗品?；?2.8g，12.13mmol)，?；热苡跓o水的DCM(二氯甲烷)(30毫升)中，并在0℃的條件下，酌滴加入到溶解在DCM(10ml)的3-fluorobenzylame(1.38，12.13mmol)溶液中，此溶液還含有TEA(1.69ml，12.13mmol)。攪拌5個(gè)小時(shí)，接著倒入酸性冷水中。該有機(jī)層用水，鹽水清洗。溶劑在減壓的條件下被除去而產(chǎn)生目的氨化物(3.1g)，產(chǎn)率為80％。然后從甲醇溶液中重結(jié)晶，mp＝170-172℃.1H NMR(DMSO，500MHz)δ8.62(t，J＝I IHz，IH)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.08-7.01(m，3H)，4.28(d，J＝5.5Hz，2H)，3.52(s，2H).對(duì)于C21H18FNO(M+H)FAB HRMS m/e計(jì)算值為320.1406，實(shí)際值為320.2，(M+Na)的基線峰，實(shí)際值為342.1262，計(jì)算值為342.1372。
化合物3的合成，KX1-306
在方案1中所描述的合成法開始于聯(lián)苯乙酸的?；鹊男纬桑S后氨化物與3，5-二苯氧基苯胺偶聯(lián)。大量的雜質(zhì)通過酸性氯化物的形成引入。然而，其他氨化物，例如，PyBOP或二亞胺碳偶聯(lián)的方法，也可以被用于這個(gè)反應(yīng)。

苯甲基的斷裂可以通過在高壓氫氣(50-60psi)的條件下，反應(yīng)15個(gè)小時(shí)完成。該反應(yīng)通過TLC監(jiān)控。硅膠色譜法被用于從原材料以及二羥基副產(chǎn)品中分離出目的產(chǎn)品。

聯(lián)苯乙酸(220mg，1.00mmol)溶于DCM，加入5eq(0.38mL)的亞硫酰氯化物，反應(yīng)分鎦4小時(shí)。在真空中除去溶劑，殘余物溶于DCM.加入3，5二苯氧基苯胺(1.1eq)，接著加入TEA(1eq)，然后該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)體系被稀釋到45毫升(用DCM)，接著用1N HCl(3×20L)，飽和碳酸氫鈉(3×20mL)和鹽水(3×20mL)清洗。該反應(yīng)產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，然后在真空中除去硫酸鈉，生成330毫克的粗品。硅膠色譜法(1∶1 DCM∶EtOAc(乙酸乙酯)生成220mg純品。TLC Rf＝0.2(單點(diǎn)，7∶3 己烷∶EtOAc).LCMS 514.2(m+H)536.2(m+Na).1HNMR(300MHz3 CDCl3)δ(ppm)3.65(s，2H)，4.50(d，5.7Hz，2H)3 4.96(s，4H)3 5.71(s，IH)，6.43(s，2H)，6.49(s，IH)，7.58-7.26(m，19H)。

在帕氏瓶中，二卞氧基胺(1)溫和加熱溶于15毫升的EtOAc(乙酸乙酯)中。將溶液放于50psi的氫化器上，反應(yīng)15個(gè)小時(shí)。該反應(yīng)產(chǎn)物通過硅藻土過濾，在真空的條件下除去溶劑產(chǎn)生原材料和產(chǎn)品混合物的粗品。通過硅膠色譜法而得到50毫克1和41毫克的目的產(chǎn)品KX1-306；LCMS424.1(m+H)，446.2(m+Na)，847.0(2m+H)，868.9(2m+Na).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.66(s，2H)，4.38(d，5.6Hz3 2H)3 4.98(s，2H)3 5.71(s，IH)3 6.43(s，2H)3 6.49(s，IH)，7.30-7.45(m，10H)，7.54-7.57(m，4H). 方案1
試劑i)SOCl2，DCWI.ii)3，5-二苯氧基苯胺(1.0eq)，TEEA(2.0eq)20％產(chǎn)率(通過色譜法，兩步)，iii)10％Pd/C(10mol％)，H2，55psi，EtOAc 24hr(53％，使用色譜法后BORMS). 化合物4的合成，KXL-307
合成法在方案2中被概述。在一種合成法中，反應(yīng)開始于酰胺鍵的形成而生成化合物2，接著Suzuki和苯硼酸偶聯(lián)而生成間聯(lián)苯產(chǎn)物化合物4，KX1-307.在Suzuki反應(yīng)中，盡管使用了附加的，定時(shí)的，加熱的和過量的催化劑，該反應(yīng)還未完成。使用硅膠色譜法，產(chǎn)物不能從溴基原材料中分離出來。翻轉(zhuǎn)Suzuki和酰胺的偶聯(lián)可以解決分離難題，并能成功地生產(chǎn)出異聯(lián)苯基氨化物，KX1-307以及2’-氟二苯基-4-乙酰胺KX1-309(化合物6，方案3)。

3-溴苯基乙酸(250mg，1.163mmol)和156毫克(1.1eq)的苯硼酸溶于6毫升水∶異丙醇(6∶1)的混合液中。碳酸鈉(160mg，1.3eq)溶于0.5毫升的蒸餾水中，將此碳酸鈉溶液加到該反應(yīng)中，接著加入Pd(OH)2/C(74mg，3mol％)。在65℃水浴中旋轉(zhuǎn)反應(yīng)5個(gè)小時(shí)。反應(yīng)物通過濾紙過濾。濾紙用25mL異丙醇∶水∶1N NaOH(35∶5∶1)的混合液洗。合并洗滌物，并用1N硫酸酸化到PH值2。在真空的條件下除去異丙醇，再加入10mL水。水層用二氯甲烷(3×20mL)清洗。合并有機(jī)洗液，用硫酸鈉干燥，在真空條件下除去有機(jī)物而最終得到215mg(87％產(chǎn)率)的聯(lián)苯產(chǎn)物3.TLC Rf＝0.7(long streak，1∶1EtOAc∶DCM).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.72(s，2H)，7.26-7.60(m，9H).
3-聯(lián)苯乙酸酸的(3)(100mg，0.472mmol)，3-氟芐胺(1.1eq)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物，EDCI，(1.1eq)和HOBT(1-hydroxyenzotriazole，1.0eq)全部溶于10毫升無水DCM中.10分鐘后加入DIEA(1.1eq)，反應(yīng)過夜。該反應(yīng)體系稀釋到25毫升，并用IN HCl(3×10L)，飽和碳酸氫鈉(3×10mL)和鹽水(2×20mL)洗。反應(yīng)產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，在真空條件下除去其它雜物，最后生成124mg純的KX1-307(83％產(chǎn)率)。TLC Rf＝0.7(single spot，1∶1EtOAc∶DCM).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.69(s，2H)4.40(d，6.0Hz)5.77(s，IH)6.86-6.96(m，3H)7.10-7.26(m，2H)7.32(m，8H). 方案2
試劑i)SOCI2，DCM.ii)3-氟芐胺(1.1eq，DIEA(2.2eq)(20％色譜法后)III)苯硼酸(1.2eq)，2M碳酸鈉，Pd(PPh3)4(3mol％)，甲苯(不可分混合物).iv)苯硼酸(1.1eq)，Na2CO3(1.3eq)，Pd(OH)2/C(3mol％)，1∶6 isopropanokwater(87％產(chǎn)率)，v)3-氟芐胺(1.1eq)，EDCI(1.1eq)，HOBT(LOeq)，DIEA(1.1eq)(83％產(chǎn)率). 化合物6的合成，KX-309
在方案3中概述了合成方法。4-溴苯基乙酸(500mg，2.33mmol)和358mg 2-氟苯基硼酸(1.1eq)溶于12mL水和異丙醇比例為6∶1的溶液中。溶于1mL蒸餾水的碳酸鈉(320mg，1.3eq)加入到該反應(yīng)體系中，接著加入Pd(OH)2/C(148mg，3mol％)。在65℃水浴中旋轉(zhuǎn)反應(yīng)5個(gè)小時(shí)。該反應(yīng)通過濾紙過濾，濾紙用50mL含有異丙醇∶水∶1NNaOH為35∶5∶1的溶液洗滌。合并洗液并用1N硫酸酸化到PH為2。異丙醇在在真空中除去，加入20ml水并用二氯甲烷(3×30mL)洗。合并有機(jī)洗滌物，用硫酸鈉干燥，在真空中除去有機(jī)產(chǎn)生177mg(35％產(chǎn)率)的聯(lián)苯產(chǎn)物4。TLC Rf＝0.7(long streak，1∶1 EtOAc∶DCM).1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.73(s，2H)，7.16(t，10.5Hz5 IH)，7.22(t，7.5Hz，IH)，7.32(qd，1.5Hz，7.5Hz，IH)，7.38(d，8.0Hz，2H)，7.44(td，1.5Hz，7.5Hz，IH)，7.54(d，8.0Hz，2H).
2′-氟聯(lián)苯乙酸酸(4)(103mg，0.448mmol)，3-氟芐胺(1.1eq)，EDCI(1.1eq)和HOBT(1.0eq)全部溶于6毫升無水DCM中.反應(yīng)10分鐘后，加入DIEA(1.1eq)，反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系稀釋到25毫升并用1N HCl(3×10L)，飽和碳酸氫鈉(3×10mL)，和鹽水(2×20mL)洗。該反應(yīng)產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，在真空中除去其它雜物，最后產(chǎn)生126mg純化合物6，KX1-309(83％產(chǎn)率)。LCMS360.1(m+Na)696.8(2m+Na).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.67(s，2H)4.21(d，6.0Hz，2H)5.79(s，IH)6.87-6.98(m，3H)7.10-7.44(m，7H)7.53(dd，1.5Hz，7.5Hz5 2H). 方案3
試劑i)苯硼酸(1.1eq)，Na2CO3(1.3eq)，Pd(OH)2/C(3mol％)，1∶6 異丙醇∶水(35％產(chǎn)率)，ii)3-氟芐胺(1.1eq)，EDCI(1.1eq)，HOBT(LOeq)，DIEA(1.1eq)，83％產(chǎn)率。
化合物5的合成N-(3氟苯基)-4-雙苯乙酰胺，KXI-308
亞硫酰氯(0.38ml，5.0mmole)加入到用冰水預(yù)冷的溶于5ml二氯甲烷中的4-聯(lián)苯乙酸(0.2g，0.9mmole)溶液中。溶液預(yù)熱到室溫，接著回流加熱1小時(shí)，然后在真空干燥器中使溶劑和過量的亞硫酰氯蒸發(fā)，形成的油在5ml二氯甲烷中復(fù)溶，接著添加4-二甲氨基吡啶(0.12gm，1.0mmole)和3-氟苯胺(0.11gm，1.0mmole)，在室溫下攪拌過夜。然后反應(yīng)混合物用10ml二氯甲烷和20ml水稀釋，有機(jī)層用1NHCl，飽和NaHCO3溶解和飽和NaCl溶液洗，用Na2SO4干燥以及蒸發(fā)干燥(0.2gm，72％)，H1-NMR INOVA-500(CDO3)δ3.805(s，2H)，6.815(t，J＝8.5Hz，IH)，7.068(d，J＝8.0Hz，IH)，7.218-7.284(m，2H)，7.380-7.499(m，6H)7.620-7.664(m，4H).MS(m/z)306.2(M+H)+. 化合物7的合成氮(3氟卞基)-4-C3-氟苯基)苯乙酰胺，KX1310-310
合成(4’-氟-聯(lián)苯-4-某基)-乙酸4-溴-苯乙酸(0.5gm，2.3mmole)，3-氟苯基硼酸(0.36gm，2.4mmole)和50％水潤(rùn)濕的10％鈀碳(0.16gm，0.075mmole Pd)加入10ml5∶1的水異丙醇混合物中，然后溶于3ml水的Na2CO3溶液加入上述混合物，該反應(yīng)加熱到65-70℃，反應(yīng)過夜。反應(yīng)冷卻到室溫，用20毫升的70∶15∶1-PrOH/H2O/10％NaOH稀釋，然后過濾。催化劑用上述混合物20ml洗三次，濾液用20％H2SO4酸化，最后過濾和干燥，得到產(chǎn)物(3′-氟-二苯基-4-基)乙酸(0.4gm，75％) H1-NMR INOVA-500(DMSO J6)δ3.623(s，2H)，7.192(m，IH)，7.358(d，J＝8.0 Hz5 2H)，7.474-7.515(m，3H)，7.652(d，J＝8.0Hz，2H)，12.316(s，IH).
3-氟卞基胺(0.14ml，1.1mmole)，PyBOP(0.57gm，1.1mmole)和DIEA(0.36ml，2.2mmole)溶于DMF中，并攪拌過夜。接著將反應(yīng)混合物倒入水中，通過過濾和在水-甲醇中的重結(jié)晶，得到固體產(chǎn)物(0.22gm，76％)；H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.550(s，2H)，4.303(d，J＝6.5Hz，2H)，7.027-7.097(m，3H)，7.197(m，IH)，7.350(m，IH)，7.389(d，J＝8.0Hz，2H)，7.477-7.518(m，3H)，7.657(d，J＝8.0Hz，2H)，8.652(t，J＝5.5Hz，IH).MS(m/z)338.1(M+H)+. 化合物8的合成氮-(3-氟卞基)-4-(4-氟苯基)苯乙酰胺，kx1-311
(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-乙酸的合成4-溴-苯乙酸(0.5gm，2.3mmole)，4-氟苯基硼酸(0.36gm，2.4mmole)和50％水潤(rùn)濕的10％鈀碳(0.16gm，0.075mmole Pd)加入10ml 5∶1的水異丙醇混合物中，然后溶于3ml水的Na2CO3溶液加入上述混合物，該反應(yīng)加熱到65-70℃，反應(yīng)過夜。反應(yīng)冷卻到室溫，用20毫升的70∶15∶1-PrOH/H2O/10％NaOH5，然后過濾。催化劑用上述混合物20ml洗三次，濾液用20％H2SO4酸化，最后過濾和干燥，得到產(chǎn)物(4-氟-聯(lián)苯-4-某基)-乙酸(0.4gm，75％)H1-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ3.621(s，2H)，7.290(t，J＝8.5Hz，2H)57.351(d，J＝7.5Hz，2H)，7.593(d5 J＝7.5Hz5 2H)，7.695(t5 J＝7Hz5 2H)，12.386(s，IH).
(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)乙酸(0.2gm，0.9mmole)，3-氟芐胺(0.14ml，1.1mmole)，PyBOP(0.57gm，1.1mmole)和DIEA(0.36ml，2.2mmole)溶于DMF中，攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾和使用水-甲醇重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物(0.26gm，90％)；H′-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.541(s，2H)，4.304(d，J＝5.5Hz，2H)，7.027-7.098(m，3H)，7.273-7.382(m，5H)，7.582(d，J＝8.0，2H)，7.694(m，2H)，8.64 1(t，J＝5.5Hz，2H)MS(m/z)338.1(M+H)+. 化合物9的合成，N-(3-氟卞基)-N-甲丁-4-雙苯乙酰胺，KX1-312
4-聯(lián)苯乙酸(0.25gm，，1.2mmole)，N-甲丁-3-氟芐胺(0.16gm，1.2mmole)，EDCI(0.23gm，1.2mniole)和DIEA(0.42ml，2.4mmole)溶于10ml DCM，攪拌過夜。反應(yīng)混合用10ml的DCM稀釋，用10％HCl，飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗，使用Na2SO4干燥并蒸干產(chǎn)生粘的純凈的油(160mg，43％)，H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)顯示順反異構(gòu)體以1∶2的比率存在于混合物中，在50℃進(jìn)行核磁共振實(shí)驗(yàn)時(shí)，異構(gòu)位移值將有較輕徽的改變，但是幾乎不影響比率值。標(biāo)有Ha或Hb的質(zhì)子顯示它屬于一種異構(gòu)體或另一種異構(gòu)體。H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)2.813(s，3Ha)，3.000(s，3Hb)，3.784(s，2Ha)，3.841(s，2Hb)，4.543(s，2Hb)，4.681(s，2Ha)，6.931-7.649(m，13Ha+13Hb)(m/z)334.2(M+H)+. 化合物的合成N-(3-氟卞基)-4-苯基-2-氟苯乙酰胺，KX1-313
4-溴-2-氟-苯乙酰胺的合成4-溴-2-氟溴芐(5gm，18.7mmole)溶于30ml乙醇，在此溶液中加入10ml KCN(2.43gm，37.4mmole)水溶液，回流過夜，接著冷卻至室溫，投入200ml的碎冰中，過濾，用1∶1乙酸乙酯層析，接著用乙酸乙酯層析(該氰基化合物在硅膠上水解生成氨甲酰)，通過蒸發(fā)得到白色固體產(chǎn)物，(1.3gm，32％)H1-NMR INOVA-500(DMSOd6)δ3.436(s，2H)，7.005(s，IH)，7.289(t，J＝8.0Hz，IH)，7.361(d，J＝8.0Hz，IH)，7.478(m，IH)，7.517(s，IH).
4-溴-2-氟-苯乙酸的合成4溴基-2-氟-苯乙酰胺(1.3 gm)懸浮于100ml 30％的NaOH中，在回流溫度下加熱24小時(shí)，然后冷卻到室溫，用DCM和乙酸乙酯洗。水層用cone.HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，蒸干；殘余物從異丙醇-水中結(jié)晶而生成針形結(jié)晶(0.5gm，38％)H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.619(s，2H)，7.316(t，J＝8.0Hz，IH)，7.379(dd，J＝8.0，1.5Hz，IH)，7.516(dd，J＝8.0，1.5Hz，IH)，12.555(s，IH).
4-苯基-2-氟苯基乙酸的合成4-溴-2-氟-苯乙酸(0.25gm，1.1mmole)，苯基硼酸(0.15gm，1.2mmole)和50％水潤(rùn)濕的10％鈀碳(0.07gm，0.033mmole Pd)加入10ml5∶1的水異丙醇混合物中，然后將3ml Na2CO3的水溶液加入上述混合物，該反應(yīng)加熱到65-70℃，反應(yīng)過夜。反應(yīng)冷卻到室溫，用20毫升的70∶15∶1-PrOH/H2O/10％NaOH稀釋，然后過濾。催化劑用上述混合物20ml洗三次，濾液用20％H2SO4酸化，最后過濾和干燥，得到產(chǎn)物4-溴基-2-氟-苯乙酸(0.2gm，83％)H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.675(s，2H)，7.382-7.518(m，6H)，7.707(d，J＝7.5Hz，2H)，12.498(s，IH).
氮-(3-氟卞基)-4-苯基-2-氟苯乙酰胺的合成4-苯基-2-氟苯基乙酸(0.2gm，0.9mmole)，3-氟芐胺(0.14ml 1.1mmole)，PyBOP(0.57gm 1.1mmole)和DIEA(0.36ml，2.2mmole)溶于DMF中，攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，固體通過過濾和在水-甲醇中的重結(jié)晶得到，最后產(chǎn)物氮-(3-氟卞基)-4-苯基-2-氟苯乙酰胺(0.20gm 70％)H1-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ3.612(s，2H)，4.318(d，J＝6Hz，2H)，7.064-7.117(m，3H)，7.345-7.503(m，7H)，7.695(d，J＝7.5Hz，2H)，8.660(t，J＝6Hz，IH).MS(m/z)338.1(M+H)+. 化合物11，氮-(3-氟卞基)-2-苯基嘧啶-5-乙酰胺的合成，KX1-314
2-苯基吡啶-5-乙酸的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，苯硼酸(0.16gm，1.3mmole)和50％水潤(rùn)濕的10％鈀碳(0.08gm，0.036mmole Pd)加入10ml 5∶1的水異丙醇混合物中，然后將溶于3ml Na2CO3水溶液加入上述混合物中，該反應(yīng)在65-70℃下反應(yīng)過夜，反應(yīng)冷卻到室溫，用20ml的70∶15∶1的1-PrOH/H2O/10％NaOH溶液稀釋，并過濾。催化劑用上述20ml混合物洗三次。濾液在真空干燥器中干燥，不經(jīng)過提純的粗品混合物在下一步被使用。

氮(3-氟卞基)-2-苯基吡啶-乙酰胺的合成在上步反應(yīng)得到的粗品混合物中，加入3-氟芐胺(0.15gm，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.32gm，2.6mmole)，并在DMF中攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾和在水-甲醇(0.06gm，18％在兩步中)溶液中重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。H′-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.645(s，2H)，4.438(d，J＝5.5Hz，2H)，5.867(s，IH)，6.925-7.009(m，3H)，7.268(m，IH)，7.408-7.493(m，3H)，7.735(m，2H)，7.965-7.982(m，2H)，8.582(s，IH).MS(m/z)321.2(M+H)+. 化合物12，氮-(3-氟-卞基)-2(4-吡啶-2-某基-苯基)-乙酰胺的合成，KX1-315
4-(2-吡啶基)苯甲醇的合成4-(2-吡啶基)苯甲醛(2gm，11mmole)和NaBH4(0.42gm，11mmole)在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，醇被蒸發(fā)，殘余物溶于乙酸乙酯，接著用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液清洗，用Na2SO4干燥，最后蒸干生成白色固體(1.5gm，75％)。

(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸的合成4-(2-吡啶基)苯甲醇的粗品溶于20ml DCM中，使用冰/甲醇冷卻，然后加入三乙胺(1.25ml，8.9mmole)，接著在5分鐘內(nèi)，酌滴加入甲烷磺酰氯(0.7ml，8.9mmole)。在室溫下攪拌反應(yīng)直到TLC顯示原材料消耗(3小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束之后，反應(yīng)混合物用水，飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液清洗，使用Na2SO4干燥并蒸發(fā)產(chǎn)物生成黃色油，該黃色油溶于25ml 90％乙醇，然后加入KCN(1.05gm，16.2mmole)，將此混合物加熱回流過夜。乙醇被蒸發(fā)；固體用50ml水清洗并過濾。固體溶于30ml cone.HCl，再回流48hr；加入活性炭繼續(xù)回流1hr，再過濾。HCl被蒸發(fā)，固體溶于5ml water。當(dāng)用乙酸乙酯從水中萃取目的物時(shí)，酌滴加入1NNaOH。乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥及蒸發(fā)而得到白色固體(0.6gm，35％在3步中)H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.641(s，2H)，7.345(t，J＝6.0Hz，IH)，7.38 1(d，J＝8.5Hz，2H)，7.879(t，J＝8.0Hz，IH)，7.951(d，J＝8.0Hz，IH)，8.034(d，J＝8.0Hz，2H)，8.662(d，J＝4.0Hz，IH)，12.390(s，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺的合成(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸(0.2gm 0.9mmole)，3-氟芐胺(0.14ml，1.1mmole)，PyBOP(0.57gm，1.1mmole)和DIEA(0.36ml，2.2mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及在水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物(0.13gm，45％)；H1-NMR INOVA-500(DMSO J6)δ3.563(s，2H)，4.305(d，J＝6.0Hz，2H)，7.032-7.095(m，3H)，7.332-7.360(m，2H)，7.404(d，J＝8.0Hz，2H)，7.874(t，J-7.0Hz，IH)，7.948(d，J＝8.0Hz，IH)，8.034(d，J＝8.0Hz，2H)，8.659(d，J＝4.Hz，2H).MS(m/z)32 1.2(M+H)+. 化合物13和24的合成
吡啶基衍生物，化合物13，KX1-316和化合物24，KX1-327的合成在方案4中展示。首先酰胺通過EDCI的偶聯(lián)而形成，產(chǎn)生酰胺5。接著，Suzuki 3-或4-吡啶硼酸相連。利用氮苯環(huán)的堿性性質(zhì)可以從余下的原材料中純化產(chǎn)物。用1N HCl可以將產(chǎn)物引入水相而與原材料分離。經(jīng)過幾種有機(jī)物沖洗，水層被酸化，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。這種提純方法很有效，可以不用使用色譜法。
KX1-316(化合物13)
帶有兩個(gè)冷凝器的火焰干燥的50ml圓底燒瓶充滿氬氣。當(dāng)二甲氧基乙烷15mL和1mL 2M碳酸鉀加熱到45°時(shí)，氬氣便產(chǎn)生氣泡而穿過溶液。1小時(shí)后，加入溴代酰胺(240mg，0.7475mmol)和3-吡啶硼酸(92mg，1.1eq)。再過一小時(shí)后，加入Pd(PPh3)4(43mg 5mol％)。加熱65-75℃反應(yīng)48小時(shí)。溶劑倒入圓底燒瓶，剩余的殘余物用乙酸乙酯清洗。合并溶劑并在在真空中除去溶劑。剩余物溶于20mL 1N HCl并用乙酸乙酯(3×10mL)沖洗。該酸層用2N NaOH和飽和碳酸氫鈉堿化到PH為8-9。然后水層用乙酸乙酯(3×20mL)清洗。合并溶劑萃取物，用硫酸鈉干燥然后在真空中除去。余留物用硅膠吸附塔(1∶1DCM∶EtOAc)純化而生成90mg目的產(chǎn)物(38％產(chǎn)率)。TLC，Rf0.2(1∶1 DCM∶EtOAc).LCMS 321.3(m+H)640.8(2m+Na)662.9(2M+Na).1HNMR(500MHz，DMSO)3.54(s，2H)4.29(d，6.0Hz，2H)7.00-7.08(m，3H)7.34(q，8.0Hz，IH)7.40(d，10.0Hz，2H)7.47(dd，6.0Hz，10.0Hz，IH)7.66(d，10.0Hz，2H)8.05(dt，2.5Hz510.0Hz，IH)8.55(dd，2.0Hz，6.0Hz，IH)6.40(t，7.0Hz，IH)8.78(d，2.5Hz，IH). KX1-327(化合物24)
帶有兩個(gè)冷凝器的火焰干燥的50ml圓底燒瓶充滿氬氣。當(dāng)15mL二甲氧基乙烷和1mL 2M碳酸鉀加熱到45°時(shí)，氬氣便產(chǎn)生氣泡而穿過溶液。1小時(shí)后，加入溴代酰胺(150mg，0.4672mmol)和4-吡啶硼酸(57mg，1eq)。再過一小時(shí)后，加入Pd(PPh3)4(27mg，5mol％)。在65-75℃下，加熱反應(yīng)72小時(shí)。溶劑倒入圓底燒瓶，剩余的殘余物用乙酸乙酯清洗。合并溶劑并在在真空中除去溶劑。剩余物溶于20mL 1N HCl并用乙酸乙酯(3×10mL)沖洗。該酸層用2N NaOH和飽和碳酸氫鈉堿化到PH為8-9。然后水層用乙酸乙酯(3×20mL)清洗。合并移動(dòng)相萃取物，用硫酸鈉干燥然后在真空中除去溶劑而生成71mg目的產(chǎn)物(48％產(chǎn)率)。TLC，Rf 0.2(1IDCMEtOAc).LCMS 321.3(m+H).1HNMR(500MHz，DMSO)3.56(s，2H)4.29(d，6.0Hz，2H)7.04(m，3H)7.34(q，6.5Hz，IH)7.42(d，8.0Hz，2H)7.69(d，6.0Hz，2H)7.75(d，8.5Hz，2H)8.61(d，6.0Hz，2H)8.64(t，5.5Hz，IH). 方案4
試劑i)3-氟芐胺(1.1eq)，EDCI(1.1eq)，HOBT(I.Oeq)，DIEA(1.1eq)，88％產(chǎn)率.ii)3(或4-吡啶硼酸(1.1eq)，Na2CO3(1.3eq)，Pd(PPh3)4(5mol％)，二甲氧基乙烷，2M Na2CO3(2eq)。KX1-316(X1＝N，X2＝C)38％，KX1-327(X1＝C，X2＝N)47％. 化合物14，2-[6-(3-氯-苯基-吡啶)-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成，KX1-317
2-(3-氯-苯基)-吡啶-5-乙酸的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氯苯基硼酸(0.2gm，1.3mmole)和50％水潤(rùn)濕的10％鈀碳(0.08gm，0.036mmole Pd)加入10ml 5∶1的水異丙醇混合物中，然后將3ml Na2CO3(0.15gm，1.4mmole)水溶液加入上述混合物中，該反應(yīng)在65-70℃下反應(yīng)過夜，反應(yīng)冷卻到室溫，用20ml的70∶15∶1的1-PrOH/H2O/10％NaOH溶液稀釋，并過濾。催化劑用上述20ml混合物洗三次。濾液在真空干燥器中干燥，不經(jīng)過提純的粗品混合物在下一步被使用。

2-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成在上步反應(yīng)得到的粗品混合物中，加入3-氟芐胺(0.15gm，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.32gm，2.6mmole)，并在DMF中攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾和在水-甲醇(0.02gm，6％在兩步中)溶液中重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。H′-NMR INOVA-500(DMSOd6)δ3.611(s，2H)，4.314(d，J＝6.0Hz，2H)，7.048-7.106(m，3H)，7.364(m，IH)，7.500-7.545(m，2H)，7.808(dd，J＝8.0，2.0Hz，IH)，7.997(d，J＝8.0Hz，IH)，8.046(d，J＝8.0Hz，IH)，8.126(d，J＝2.0Hz，IH)，8.578(s，IH)，8.699(bs，IH).MS(m/z)355.2(M+H)+. 化合物14，2-[6(乙基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成，KX1-318
2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟苯甲基)-乙酰胺的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm 1.21mmole)，3-氟芐胺(0.15ml 1.2mmole)，PyBOP(0.0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾和在水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
2-[6-(4-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.125gm，0.5mmole)和4-乙基苯硼酸(0.083gm，0.55mmole)溶于二甲氧基甲烷(DME)中，溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣通過溶液，第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.029gm，0.025mmole)，再脫氣15min，回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯清洗；有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。余留物用乙酸乙酯/己烷 3∶2進(jìn)行層析分離。最終得到白色固體產(chǎn)物(0.08gm，47％)。H1-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ1.228(t，J＝7.5Hz，3H)，2.669(q，J＝7.5Hz，2H)，3.590(s，2H)，4.32 1(d，J＝6Hz，2H)，7.053-7.113(m，3H)，7.324-7.375(m，3H)，7.766(dd，J＝9.0，2.0Hz，IH)，7.887(d，J＝8.5Hz，IH)，7.994(d，J＝8.0Hz，2H)，8.548(s，IH)，8.696(1；，J＝5.5Hz，IH).MS(m/z)349.3(M+H)+. 化合物16，氮-(3-氟-卞基)-2-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-乙酰胺的合成，KX1-319
2-氟-聯(lián)苯-4-醛基的合成4-溴基-2-氟-聯(lián)苯(2gm，8mmole)溶于20毫升無水的四氫呋喃，THF。通過氬氣(Ar)冷卻到78℃，在10min中內(nèi)，酌滴加入2.5 M(3.5ml，8.8mmole)的正丁基鋰，攪拌反應(yīng)1hr，然后加入無水的DMF(0.68ml，8.8mmole)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，接著在4小時(shí)內(nèi)加熱到室溫。用水中止反應(yīng)，用醚萃取，醚通過干燥和蒸發(fā)除去。該產(chǎn)物化合物用9∶1己烷/乙酸乙酯純化而得到白色固體產(chǎn)物(1gm，62.5％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ7.416-7.495(m，3H)，7.581-7.661(m，4H)，7.723(d，J＝8.0Hz，IH)，9.991(s，IH).
(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-甲醇的合成2-氟-聯(lián)苯-4-醛基(1gm，，5mmole)，NaBH4溶于乙醇中，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入10％NaOH，乙醇通過蒸發(fā)除去。該反應(yīng)混合物使用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥，然后經(jīng)過蒸發(fā)得到白色固體產(chǎn)物(0.8gm，80％)。H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ2.266(s，IH)，4.683(s，2H)，7.142-7.1 68(m，2H)，7.339-7.442(m，4H)，7.519-7.535(m，2H).
(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-乙酸的合成(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-甲醇(0.75gm，3.7mmole)溶于20ml DCM中，使用冰/甲醇冷卻，然后加入三乙胺(0.55ml，4.0mmole)，接著在5分鐘內(nèi)，酌滴加入甲烷磺酰氯(0.3ml，4.0mmole)。在室溫下攪拌反應(yīng)直到TLC顯示原材料消耗完(2小時(shí))。反應(yīng)結(jié)束之后，反應(yīng)混合物用水，飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液清洗，使用Na2SO4干燥并蒸發(fā)生成黃色油，該黃色油溶于25ml 70％乙醇，然后加入KCN(0.4gm，6mmole)，將此混合物加熱回流過夜。乙醇被蒸發(fā)；固體用50ml水清洗并過濾。固體溶于20ml乙醇，然后加入cone.H2SO4，再回流過夜；溶液使用200ml碎冰冷卻到室溫。通過真空過濾得到固體產(chǎn)物，將固體產(chǎn)物懸浮于25ml 30％NaOH，在回流溫度下加熱24小時(shí)，然后冷卻到室溫，用DCM和乙酸乙酯清洗。水層用cone.HCl酸化，用乙酸乙酯萃取然后通過蒸發(fā)除去；殘余物從異丙醇-水中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(0.15gm，18％在3步中)H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.672(s，2H)，7.191-7.254(m，2H)，7.389-7.560(m，6H)，12.494(s，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)-乙酰胺的合成(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(0.12gm，0.5mmole)，3-氟芐胺(0.0.8ml，0.6mmole)，PyBOP(0.34gm，0.6mmole)和DIEA(0.22ml，1.3mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及在水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物(0.140gm，83％)；H！-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.580(s，2H)，4.316(d，J＝5.5Hz，2H)，7.037-7.110(m，3H)，7.210-7.247(m，2H)，7.343-7.372(m，2H)，7.457-7.501(m，3H)，7.544(d，J＝8.0Hz，2H)，8.660(t，J＝6.0Hz，IH).MS(m/z)338.1(M+H)+. 化合物17，氮-(3-氟-卞基)-2-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-3-基]-乙酰胺的合成，KX1-320
2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟苯甲基)-乙酰胺的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟芐胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及在水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。(0.3gm，85％)；H！-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成法2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.093gm，0.33mmole)和4-氟苯硼酸(0.052gm，0.37mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣從溶液穿過和第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.016gm，0.015mmole)，再脫氣15min，回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯清洗；有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。余留物用乙酸乙酯/己烷 3∶2進(jìn)行層析分離。接著從甲醇-水中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(0.013gm，12％)。H*-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.587(s，2H)，4.306(d，J＝5.0Hz，2H)，7.041-7.099(m，3H)，7.295-7.363(m，3H)，7.777(d，J＝7.5，IH)，7.913(d，J＝8.0Hz，IH)，8.119(s，2H)，8.546(s，IH)，8.702(s，IH).MS(m/z)339.2(M+H)+. 化合物18，氮-(3-氟卞基)-2-[6-(3-氟-苯基)-嘧啶-3-基]-乙酰胺的合成，KX1-321
2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟芐胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及在水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.125gm，0.5mmole)和3-氟苯硼酸(0.08gm，0.55mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣從溶液穿過，第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.029gm，0.025mmole)，再脫氣15min，回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯清洗；有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。余留物用乙酸乙酯/己烷 3∶2進(jìn)行層析分離。接著從甲醇-水中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(0.075gm，45％％)。H1-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ3.614(s，2H)，4.318(d，J＝6.0Hz，2H)，7.053-7.099(m，3H)，7.273(t，J＝9.0Hz，IH)，7.367(q，J＝7.0Hz，IH)，7.542(q，J＝7.0Hz，IH)，7.812(d，J＝8.0Hz，IH)，7.891(d，J＝10.0Hz，IH)，7.942(d，J＝7.5Hz，IH)，7.992(d，J＝8.0Hz，IH)，8.583(s，IH)，8.717(s，IH).MS 339.2(M+H)+. 化合物19，2-[6-(3-乙氧基-苯基)嘧啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成，KX1-322
2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟芐胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及在水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.01 5(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和3-乙氧基苯硼酸(0.096gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣從溶液穿過，第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脫氣15min，回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯清洗；有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。余留物用乙酸乙酯/己烷 3∶2進(jìn)行層析分離。接著從甲醇-水中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(0.03gm，17％)。H 1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ1.366(t，J＝7.0Hz，3H)，3.591(s，2H)，4.110(q，J＝7.0Hz，2H)，4.312(d，J＝5.5Hz，2H)，6.985(d，J＝7.5Hz，IH)，7.048-7.105(m，3H)，7.342-7.402(m，2H)，7.62 1(m，2H)，7.770(d，J＝7.0Hz，IH)，7.826(d，J＝8.0Hz，IH)，7.942(d，J-7.5Hz，IH)，8.550(s，IH)，8.701(s，IH).MS(m/z)365.2(M+H)+. 化合物20，4-{5-[(3-氟-卞基氨甲酰基)-甲基)-吡啶-2-基}-苯甲酸的合成，KX1-323
2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成法2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟芐胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及在水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)5 5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成法2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和4-羧基苯硼酸(0.096gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣從溶液穿過，第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脫氣15min，回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯和10％NaOH清洗；水層用乙酸乙酯清洗幾遍，酌滴加入含有乙酸乙酯的1％HCl，每加入一滴HCl都要搖晃，使反應(yīng)物中和。乙酸乙酯被蒸發(fā)。接著從甲醇-水中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(0.07gm，40％)。H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.625(s，2H)，4.318(d，J＝5.5Hz，2H)，7.053-7.111(m，3H)，7.376(q，J＝7.0Hz，IH)，7.8341(d，J＝8.0，IH)，8.015-8.063(m，3H)，8.206(d，J＝8.0Hz，IH)，8.613(s，IH)，8.724(t，J＝5.5，IH).MS(m/z)365.3(M+H)+. 化合物21，2-[ 6-(2-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成，KX1-324
2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟芐胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及從水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
2-[6-(2-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成法2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和2-乙氧基苯硼酸(0.096gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣從溶液穿過，第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脫氣15min，回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯清洗；有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。余留物用乙酸乙酯/己烷 2∶1進(jìn)行層析分離。接著從甲醇-水中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(0.075gm，40％)。H1-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ1.339(t，J-7.0Hz，3H)，3.581(s，2H)，4.112(q，J＝7.0Hz，2H)，4.322(d，J＝5.5Hz，2H)5 7.032-7.135(m，5H)5 7.358-7.387(m，2H)5 7.703(d，J＝7.0，IH)3 7.748(d，J＝7.0Hz5 IH)，7.871(d5 J＝7.0Hz，IH)58.548(s5 IH)5 8.725(s，IH).MS(m/z)365.2(M+H)+. 化合物22，2-[6-(4-乙氧基-苯基)嘧啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成，KX1-325
2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟芐胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及從水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)5 6.929-7.015(m，3H)57.300-7.333(m，2H)5 7.668(dd5 J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz5IH).
2-[6-(4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和4-乙氧基苯硼酸(0.096gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣從溶液穿過，第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脫氣15min，回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯清洗；有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。余留物用乙酸乙酯/己烷2∶1進(jìn)行層析分離。接著從甲醇-水中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(0.08gm，42％)。H！-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ1.357(t，J＝7.0Hz，3H)5 3.564(s5 2H)5 4.090(q，J＝7.0Hz5 2H)，4.309(d，J＝6.0Hz，2H)，7.012-7.103(m，5H)，7.361(q，J＝7.0Hz，IH)，7.726(d，J＝8.0Hz，IH)5 7.842(d5 J＝8.0Hz，IH)5 8.012(d5 J＝8.5Hz5 2H)，8.503(s，IH)5 8.686(s，IH).MS(m/z)365.2(M+H)+. 化合物22，HCL 2-[6-(4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰HCl的擴(kuò)大合成，KX1-325 HCl
2-氯吡啶-5-乙酸(6.0gm，34mmole)，3-氟芐胺(4.5ml，34mmole)，PyBOP(18gm，36mmole)和DIEA(12.5ml，75mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及從水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物。(6.3gm，70％)；H！-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)3 7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH)。

2-[6-(4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞基)-乙酰胺的合成2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(4.8gm，17.2mmole)和4-乙氧基苯硼酸(3.14gm，18.9mmole)溶于DME中。溶于15ml水中的Na2CO3(3.6gm，34.4mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣從溶液穿過，第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.99gm，0.86mmole)，再脫氣15min，回流過夜。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液清洗；然后從甲醇中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(4.8gm)。

在溫和加熱的條件下，4.6gm游離的胺溶于50ml乙醇中，然后加入25ml溶于乙酸乙酯的4N HCl，溶液濃縮到20ml，接著用100ml冷乙酸乙酯稀釋，形成的固體，用多量的乙酸乙酯(50×2)洗濾，最后干燥目的產(chǎn)物(4.3gm，65)；H！-NMRINOVA-500(DMSO d6)δ1.386(t，J＝7.0Hz，3H)，3.822(s，2H)，4.179(q，J＝7.0Hz，2H)，4.339(d，J＝6.0Hz，2H)，7.074-7.182(m，5H)，7.374(m，IH)，8.106(d，J＝8.0Hz，IH)，8.263(d，J＝8.0Hz，IH)，8.312(s，2H)，8.718(s，IH)，8.981(s，IH).MS(m/z)365.2(M+H)+.
游離堿的熔點(diǎn)0.1gm HCl鹽與10ml 20％NaOH攪拌反應(yīng)10min；固體從乙醇水中結(jié)晶出來，在100℃烘箱中干燥2小時(shí)。測(cè)定游離堿的熔點(diǎn)為173-176℃。
化合物23，氮-(3-氟-卞基)-2-[6-(4-甲基磺-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成，KX1-326
2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺的合成2-氯吡啶-5-乙酸(0.2gm，1.21mmole)，3-氟芐胺(0.15ml，1.2mmole)，PyBOP(0.67gm，1.3mmole)和DIEA(0.43ml，2.6mmole)溶于DMF中，并攪拌反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物投入水中，通過過濾及從水-甲醇中的重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物(0.3gm，85％)；H1-NMR INOVA-500(CDCl3)δ3.562(s，2H)，4.429(d，J＝6.5Hz，2H)，5.868(s，IH)，6.929-7.015(m，3H)，7.300-7.333(m，2H)，7.668(dd，J＝8，2.5Hz，IH)，8.280(d，J＝2.5Hz，IH).
氮-(3-氟-苯甲基)-2-[6-(4-甲基磺-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的合成2-(6-氯-吡啶-3-基)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺(0.15gm，0.54mmole)和4-甲基磺苯硼酸(0.12gm，0.6mmole)溶于DME中。溶于5ml水中的Na2CO3(0.11gm，1.08mmole)溶液加入DME溶液中，然后將溶液脫氣30min(氬氣從溶液穿過，第一個(gè)5分鐘采用真空)，加入Palladiumtetrakistriphenylphosphine(0.031gm，0.027mmole)，再脫氣15min，回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，過濾。固體產(chǎn)物用乙酸乙酯清洗；有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。余留物用乙酸乙酯/己烷 2∶1進(jìn)行層析分離，接著從甲醇-水中結(jié)晶而得到白色固體產(chǎn)物(0.02gm，10％)；H′-NMR INOVA-500(DMSO d6)δ3.341(s，3H)，3.635(s，2H)，4.315(d，J＝7.0Hz，2H)，7.047-7.110(m，3H)，7.366(q，J＝9.0Hz，IH)，7.857(d，J＝8.5Hz，IH)，8.027-8.081(m，3H)，8.343(d，J＝10.5Hz，2H)，8.63 1(s，IH)，8.731(s，IH).MS(m/z)399.2(M+H)+. 化合物24，KX1-327和化合物26，KX1-357的合成法
此合成法在方案5中展示。
化合物24，KX1-327HCl
75mL 1，2-二甲氧基乙烷和16mL 2M碳酸鈉溶液加熱到50℃并伴隨氬氣流通過溶劑而使該溶液徹底地脫氣。5.00g 4-溴苯乙酰胺(5，15.6mmol)和1.95克4-吡啶硼酸(1.00eq)加入反應(yīng)體系，繼續(xù)脫氣1小時(shí)。加入四(三苯基膦)鈀(5mol％)，反應(yīng)回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻后，加入到300mL蒸餾水中，過濾產(chǎn)生5.014g粗制品。這種粗制品溶于以1∶1混合的1N HCl和乙酸乙酯中。除去有機(jī)層，水層用EtOAc再洗兩次。然后水層用固體碳酸氫鈉堿化到pH 7.5。然后將水層用300mlEtOAc萃取三次而得到約3.25g的半純品。游離堿的純晶體是在溫和加熱和超聲處理的條件下，通過在最低量乙酸乙酯中溶解200mg半純品而得到的。己烷加入溶液直至溶液變渾濁，接著加熱直到溶液變澄清。隨著更多己烷的加入，加熱也隨著重復(fù)多次。在密封的容器中，清液靜置過夜。通過己烷清洗和干燥，生成約50mg(mp145-146 0C)的白色晶體。產(chǎn)物的其余部分溶于乙醇，加入兩種等量的鹽酸(1.1M在EtOAc中)。1小時(shí)后，乙醇被除去，產(chǎn)物在40℃溶于最少量的乙醇中。加入EtOAc直到溶液變渾濁。靜置溶液，目的產(chǎn)物結(jié)晶的生成白色晶體。晶體被濾出，并用EtOAc清洗，接著干燥，產(chǎn)量為2.4克(總產(chǎn)率為48％)；LCMS 321.3(m+H).1HNMR(500MHz，DMSO)3.61(s，2H)4.29(d，7.5Hz，2H)7.04(m，3H)7.34(q，9.5Hz，IH)7.50(d，10.5Hz5 2H)7.95(d，10.5Hz，2H)8.24(d，8.0Hz，2H)8.70(s.IH)8.87(d，8.0Hz，2H).
47.0mg KX1-327溶于5mL DCM中，加入間-氯過氧苯甲酸(3 5.0mg，1.4eq)。攪拌反應(yīng)13個(gè)小時(shí)。反應(yīng)用5ml飽和碳酸氫鈉洗三次，用硫酸鈉干燥并濃縮生成45mg黃色固體。NMR顯示產(chǎn)物包含大約15％的雜質(zhì)，該雜質(zhì)可能是間-氯苯甲酸(或過氧化物)。固體在5mL DCM中重新溶解，用5mL飽和碳酸氫鈉清洗三次，用硫酸鈉干燥并濃縮生成26mg黃色固體的目的產(chǎn)物；LCMS 337.2(M+H)，672.9(2M+H)，694.8(2M+Na).1HNMR(400MHz，DMSO)3.54(s，2H)5 4.28(d，6.0Hz5 2H)57.00-7.08(m，3H)5 7.34(q，8.0Hz，IH)5 7.40(d，8.4Hz，2H)，7.72(d，8.4Hz，2H)，7.75(d，7.2Hz5 2H)5 8.24(d，8.4Hz，2H)5 8.63(t55.6Hz，IH). 方案5

4-溴苯乙酸(6.00g，47.9mmol)在氬氣環(huán)境下溶于40毫升無水二氯甲烷，在冰浴中冷卻。加入3-氟卞胺(1.00eq)，乙酸/卞胺鹽將發(fā)生沉淀。加入更多的二氯甲烷(20mL)，接著加入DIEA(2.2eq)，HOBT(1.0eq)和EDCI(1.1eq)。大約2小時(shí)后，固體破碎，4小時(shí)后，通過TLC檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束。接著反應(yīng)用200mL二氯甲烷和200mL 1N鹽酸稀釋。通過在分液漏斗中的搖振，形成一種乳劑。乳劑被分成兩份，接著除去二氯甲烷。在每份中加入500mL乙酸乙酯和300mL 1N HCl。有機(jī)層用1N HCl多洗兩次，再用300mL飽和碳酸氫鈉和200mL飽和氯化鈉洗三次。合并每份提取物中的有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥，除去溶劑得到13.12g目的產(chǎn)物(85％產(chǎn)率)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.58(s，2H)，4.45(d，6.0Hz，2H)，5.70(bs，IH)6.93(m，3H)，7.16(d，8.1Hz，2H)，7.26(m，IH)7.48(d，8.1Hz，2H). 化合物25的合成，KX1-329
如在方案6所示，5-羥-2-甲基吡啶轉(zhuǎn)變?yōu)槿谆撬幔?，接著通過反應(yīng)得到5-苯基-2-甲基吡啶。甲基吡啶，7，去質(zhì)子化同n-丁基鋰被加到碳酸乙酯溶液中。皂化反應(yīng)后，酰胺同PyBOP偶聯(lián)而生成目的產(chǎn)物。

5-羥-2-甲基吡啶(3.00g，27.5mmol)溶于15mL無水吡啶中，冷卻到0℃。在3分鐘內(nèi)，酌滴加入三氟甲磺酐(7.76g，1.1eq)。加入三氟甲磺酐后，反應(yīng)從冰浴移開，并攪拌6hr。采用真空中抽干，濃縮體積到8mL，用50mL蒸餾水稀釋，接著用75mL EtOAc抽提。有機(jī)層用1N HCl(3×50mL)清洗，用硫酸鈉干燥并在真空中除去有機(jī)而生成2.78g(42％)的琥珀油(6)；LCMS 242.1(m+H).1HNMR(400MHz，CDCl3)2.58(s，3H)7.26(d，8.4Hz，IH)7.52(dd，2.8Hz，8.4Hz，IH)8.47(d，2.8Hz，IH).
帶有兩個(gè)冷凝器的火焰干燥的50mL圓底燒瓶充滿氬氣。當(dāng)二甲氧基乙烷25mL和6mL 2M碳酸鈉加熱到45°時(shí)，氬氣便產(chǎn)生氣泡而穿過溶液。1小時(shí)后，加入吡啶基三氟甲磺酸(6)(1.538g，6.382mmol)和苯基硼酸(856mg，1.1eq)。再過一小時(shí)后，加入Pd(PPh3)4(370mg 5mol％)。加熱到65-75℃反應(yīng)48小時(shí)。溶劑倒入圓底燒瓶，剩余的殘余物用乙酸乙酯清洗。合并溶劑并在在真空中除去溶劑。剩余物用硅膠層析法純化(hexanesEtOAc)而生成702mg目的產(chǎn)物7(65％產(chǎn)率)。LCMS170.2(m+H).1HNMR(400MHz，CDCl3)3.60(s，3H)7.22(d，8.0Hz，IH)7.38(t，7.2Hz，IH)7.46(t，7.2Hz，2H)7.56(d，8.0Hz，2H)7.77(dd，2.4Hz，8.0Hz，IH)8.73(d，2.4Hz，IH).
5-苯基-2-甲基吡啶(7，20mg，1.223mmol)在通氬氣的條件下，溶于在火焰干燥玻璃器皿中的新蒸餾凈化的四氫呋喃中。放于在干冰/丙酮中20分鐘，使之冷卻到-78℃。在5分鐘內(nèi)，酌滴加入N-正丁基鋰(0.485mL，1.0eq)。通過一小管，在溶液中加入碳酸乙酯(1.5eq)的四氫呋喃溶液。溶液攪拌反應(yīng)2hr，然后酌滴加入甲醇終止反應(yīng)。加入1N氫氧化鈉(1mL)，接著在在真空中除去有機(jī)溶劑。余下的水溶液用乙醚提取(3×15mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，接著在真空中除去而得到208mg 8(71％yield)。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.30(m，3H)2.61(s，2H)4.20(m，3H)7.22(d，8.0Hz，IH)7.38(t，7.5Hz5 IH)7.48(t，7.5Hz，2H)7.58(m，2H)7.78(dd，2.5Hz，8.0Hz，IH)8.73(d，2.5Hz，IH).
乙酯8(208mg，0.86mmol)溶于5mL THF中。加入1N NaOH(約1mL)，在35℃水浴中反應(yīng)過夜。反應(yīng)物縮減到1mL，接著用1N HCl酸化而出沉淀出目的產(chǎn)物。用傾析法，分離出沉淀物，在真空中干燥而得到54mg(30％yield)的9。LCMS 214.1(m+H)236.0(m+Na).1HNMR(400MHz，CD3OD)3.64(s，2H)7.24-7.28(m，4H)7.25(t，8.4Hz，2H)7.52(d，8.4Hz52H)7.87(dd5 2.0Hz，8.0Hz，IH)8.53(d，2.0Hz5 IH).；
羧酸9(54mg，0.232mmol)，3-氟卞胺(1.1eq)和PyBOP(1.1eq)溶于3毫升無水DMF中。10分鐘后，加入DIEA(1.1eq)，攪拌反應(yīng)過夜。在真空中除去DMF，剩余物溶于甲醇，然后從甲醇/水中結(jié)晶出明亮的，針形晶體產(chǎn)物，44mg化合物25，KX1-329(55％)；TLC5 Rf 0.2(1IDCMrEtOAc).LCMS 321.2(m+H)5 343.1(m+Na)，662.9(2m+Na).1HNMR(400MHz5 CDCl3)3.82(s，2H)5 4.46(d，8.8Hz，2H)，6.91(t5 9.2Hz5 2H)6.99(d，7.6Hz，IH)5 7.25(t，8.4Hz，2H)5 7.34(d，8.0Hz，2H)7.40(tt，1.2Hz5 7.2Hz5 2H)7.55(d5 7.6Hz5 2H)7.80(b，IH)7.86(dd52.0Hz5 7.6Hz5 IH)8.73(d，2.0Hz5 IH). 方案6
試劑i)Tf2O，吡啶(43％)。ii)苯基硼酸(1.1eq)，Na2CO3(1.3eq)，Pd(PPh3)4(5mol％)，二甲氧基乙烷，2M Na2CO3(2eq)(65％層析法后，iii)n-正丁基鋰(1.0eq)，碳酸二乙酯(1.5eq)，無水THF。iv)LiOH，THF 3OC(結(jié)晶后18％)，v)3-氟卞胺(1.1eq)，PyBOP(1.1eq)，DIEA(1.1eq)，DMF(55％產(chǎn)率)。
化合物27，2-[6-(4-乙氧基-苯基)-1-氧-吡啶-3-基]-氮-(3-氟-卞)-乙酰胺的合成，KX1-358
0.13gm固體間氯過氧苯甲酸加入溶于80ml DCM中的冰預(yù)冷的0.2gm 2-(6-氯-吡啶-3-基-)-氮-(3-氟-苯甲基)-乙酰胺溶液中。攪拌反應(yīng)過夜，然后反應(yīng)產(chǎn)物用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，用硫酸鈉干燥，在真空條件下蒸發(fā)使產(chǎn)物干燥，接著用乙酸乙酯進(jìn)行層析(silica gel)，然后用含10％甲醇的乙酸乙酯繼續(xù)層析最終得到0.16gm目的產(chǎn)物(78％)；H1-NMRINOVA-400(DMSO d6)δ1.357(t，J＝7.0Hz，3H)，3.564(s，2H)，4.090(q，J＝6.8Hz，2H)，4.309(d，J＝5.60Hz，2H)，7.012-7.103(m，5H)，7.245(d，J＝8.0Hz，IH)，7.729(m，IH)，7.529(d，J＝8.0Hz，IH)，7.800(d，J＝8.5Hz，2H)，8.225(s，IH)，8.663(t，3＝5.6 Hz，IH).MS(m/z)380(M+H)+.
下列合成法，除非另作說明，試劑和溶劑都按照商業(yè)供應(yīng)者的說明使用。質(zhì)子和碳核磁共振波譜源于Bruker AC 300或Bruker AV 300分光計(jì)，質(zhì)子為300MHz，碳為75MHz。光譜給出ppm值(δ)，耦合常數(shù)，J，以赫茲為單位。四甲基硅烷被用作質(zhì)子光譜的內(nèi)標(biāo)，對(duì)于碳光譜，溶劑峰作為參考峰。質(zhì)譜和LC-MS數(shù)據(jù)來源于Perkin Elmer Sciex 100氣壓流電離(APCI)質(zhì)譜儀。LC-MS分析是通過利用連有254nm紫外檢測(cè)器的Luna C8(2)柱(100×4.6mm)而獲得，其中，使用一種標(biāo)準(zhǔn)溶劑梯度洗脫(方法B)。薄層色譜法(TLC)的運(yùn)行是利用Analtech硅膠板，并通過紫外燈(UV)，碘或20wt％磷鉬酸乙醇溶液觀測(cè)。高效液相層析法分析是利用帶有254nm紫外檢測(cè)的流行的Cl8柱(53×7mm，Alltech)獲得的，其中，使用一種標(biāo)準(zhǔn)溶劑梯度程序(方法A)。
方法A A＝含0.1v/v三氟乙酸的水溶液 B＝含0.1v/v三氟乙酸的乙腈溶液 方法B A＝含0.02v/v三氟乙酸的水溶液 B＝含0.02v/v三氟乙酸的乙腈溶液 N-苯甲基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成

將5-(5-溴吡啶-2(1H)-二價(jià)基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(1.039g，3.46mmol)，苯甲基胺(0.50mL，4.58mmol)和甲苯(20mL)裝入燒瓶中。在氮?dú)獯嬖诘臈l件下，回流反應(yīng)18小時(shí)，然后放入冰箱冷卻。通過過濾收集產(chǎn)物，用己烷清洗得到大量的明亮的白色晶體(1.018g，96％)。
4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-)-苯氧基)乙基)嗎啉的合成

0℃下，在不斷攪拌的條件下，在4-(4，4，5，5-四甲基[1，，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)-石炭酸(2.55g，11.58mmol)，2-嗎啉基-4-基乙醇(1.60mL，1.73g，13.2mmol)和溶于二氯甲烷(60mL)的三苯膦(3.64g，13.9mmol)溶液中酌滴加入DIAD(2.82g，13.9mmol)。反應(yīng)加熱到室溫，攪拌過夜。反應(yīng)18小時(shí)后，再加入三苯膦(1.51g，5.8mmol)，2-嗎啉基-4-基乙醇(0.70mL，5.8mmol和DIAD(1.17g，5.8mmol)。在室溫下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物濃縮，剩余物通過瞬時(shí)色譜法(在CHCI3中的EtOAc 5％到25％)而得到白色固體產(chǎn)物(2.855g，74％)。
化合物134的合成，KX2-391

氮-苯甲基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(123mg，0.403mmol)，4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)-苯氧基)乙基)嗎啡(171mg，0.513mmol)和FibreCat裝于帶有隔膜密封和攪拌棒的10mL反應(yīng)管中。然后加入乙醇，隨后再加入含水碳酸鉀溶液(0.60mL 1.0M，0.60mmol)。密封反應(yīng)管并微波加熱到150℃，反應(yīng)10分鐘。接著冷卻反應(yīng)物，濃縮除去大部分乙醇，隨后溶于10mL乙酸乙酯，連續(xù)的用水和飽和氯化鈉溶液清洗。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到白色固體。該白色固體同乙醚研磨而得到ALB 30349的白色粉末狀固體(137mg，79％)mp 135-137℃；；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，IH，J＝2.0Hz)，7.81(dd，IH，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz)，7.65(brs，IH)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.37-7.20(m，6H)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，4.49(d，2H，.7＝5.8 Hz)，4.16(t，2H，J＝5.7Hz，3.82(s，2H)，3.78-3.72(m，4H)，2.84(t，2H，J＝5.7Hz)，2.62-2.58(m，4H)；HPLC(Method B)98.0％(AUC)，tR＝1.834min.；APCI MS m/z432[M+H]+. 4-溴-3-氟苯基)(嗎啉代)甲酮

4-溴-3-氟苯甲酸(5.00g，22.83mmol)，100mL DMF5嗎啡2.4ml，27.5mmol)和4-乙基嗎啡(8.6ml，67.9mmol)裝入500mL燒瓶中。在燒瓶中加入HOBt(4.32g，32.0mmol)，隨后再加入EDC(5.25g，27.4mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，得到的橙色糖漿溶于100mL EtOAc和100mL水中。有機(jī)層用100mL 2N HCl，100mL飽和碳酸氫鈉和100mL飽和氯化鈉清洗。有機(jī)物通過MgSO4干燥，過濾，濃縮而生成6.476g(98％)的粘稠的黃色油。這種產(chǎn)物可不經(jīng)過進(jìn)一步的提純而直接被使用。
4-(4-溴3-氟卞基)嗎啡

溶于16mL THF的(4-溴-3-氟苯基)(嗎啉代)甲酮(4.569g，15.86mmol)裝在250ml燒瓶中。在燒瓶中加入二苯基硅烷(6.2ml，33.4mmol)，然后加入三(三苯基膦)羰基氫化銠(100mg，0.109mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20小時(shí)。

反應(yīng)用200ml的醚稀釋，用1N HCl(2×150mL)萃取。在分液漏斗中，形成白色沉淀層。酸層和白色沉淀用醚清洗(2×100mL)，接著用NaOH固體顆粒(23g)堿化。然后水層用醚萃取(3×125mL)，MgSO4干燥，過濾，濃縮生成1.35g(31％)的無色油。這種產(chǎn)物可不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接被使用。
4-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)卞基)嗎啡啉

4-(4-溴基-3-氟卞基)嗎啉(405mg，1.48mmol)，雙戊酰二硼(516mg，2.03mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(62mg，0.076mmol)，乙酸鉀(659mg，6.72mmol)和DMF(3.6mL)裝于帶有隔膜密封和攪拌棒的10mL微波反應(yīng)管中。反應(yīng)管排/充氮?dú)?5個(gè)循環(huán))，80℃，攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用乙酸乙酯(25mL)稀釋，再過濾。有機(jī)物用水(25mL)和飽和氯化鈉25mL)沖洗。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮生成黑色油。產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用2％甲醇/CHCl3溶液抽提，最后生成310mg(65％)的白色固體產(chǎn)物。
化合物136的合成，KX2-393

4-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)-苯甲基)嗎啡啉(307mg，0.96mmol)，2-(5-溴吡啶2-基)-氮-(3-氟卞基)乙酰胺(247mg，0.77mmol)和FibreCat 1007(60mg，0.03mmol)裝于帶有隔膜密封的10mL微波反應(yīng)管中。然后加入乙醇，隨后再加入含水碳酸鉀溶液(1.2mL 1.0M，1.2mmol)。密封反應(yīng)管并微波加熱到150℃，反應(yīng)10minutes。接著冷卻反應(yīng)物，濃縮除去大部分乙醇，隨后溶于10mL乙酸乙酯，連續(xù)的用水和飽和氯化鈉溶液清洗。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到白色固體。該白色固體通過柱色譜法(硅膠，100∶0 CHCl3MeOH到95∶5 CHCl3/MeOH)進(jìn)一步純化而得到ALB 30351白色固體(240mg，74％)；mp 91-92℃；1H NMR(300MHz5CDCl3)δ8.71(br s，IH)，7.86-7.84(m，IH)，7.78(br s，1H)5 7.37(t，2H5J＝7.5Hz)5 7.28-7.21(m，3H)，7.02(dd，IH5 J＝0.6Hz，J-7.7Hz)，6.98-6.90(m5 2H)5 4.49(d5 2H5 J＝5.9Hz)，3.84(s，2H)，372-3.75(m，4H)5 3.52(s，2H)5 2.47-2.50(m，4H)；HPLC(Method A)98.7％(AUC)，tR＝3.866min.；APCI MS m/z 438[M+H]+. 4-(2-(4-溴基-3-氟苯氧基)乙基)嗎啉

4-溴基-3-氟苯酚(4.999g，26.2mmol)和三苯基膦(10.298g，39.3mmol)加入燒瓶中。燒瓶中加入二氯甲烷(120ml)，隨后再加入2-嗎啉乙醇(4mL，33.0mmol)。溶液在冰浴中攪拌冷卻。5分鐘后，在6到8分鐘內(nèi)加入二異丙基偶氮二甲酸(7.6ml，39.1mmol)。在冷水浴中攪拌溫度會(huì)慢慢升到室溫，在此溫度下反應(yīng)過夜。濃縮反應(yīng)物，用瞬時(shí)色譜法(EtOAc的己烷溶液25％到100％)純化剩余物，最終得到無色油狀目的產(chǎn)物(2.621g，33％)。
4-(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)嗎啉

4-(2-(4-溴基-3-氟苯氧基)乙基)嗎啉(307mg，1.0mmol)，雙戊酰二硼(318mg，1.25mmol)，Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(68mg，83μmol)和乙酸鉀(316mg，3.22mmol)裝于帶有隔膜密封和攪拌棒的40mL微波反應(yīng)管中。在反應(yīng)管中加入DME(20ml)，然后將反應(yīng)管密封。反應(yīng)管排/充氮?dú)?5個(gè)循環(huán))，微波加熱到125℃，反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)冷卻到室溫，濃縮，余留物通過柱色譜法(硅膠，2％的MeOH CHCI3溶液)而得到無色的油狀產(chǎn)物(356mg，＞99％)。1H核磁共振光譜顯示該產(chǎn)物包含少量類似頗哪醇的雜質(zhì)。該產(chǎn)物可直接使用。
化合物133的合成法，KX2-392

4-(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)-苯氧基)乙基)嗎啉(175mg，0.50mmol)，2-(5-溴吡啶2-基)-氮-(3-氟卞基)乙酰胺(121mg，0.37mmol)和FibreCat 1007(30mg，0.03mmol)裝于帶有隔膜密封的10mL微波反應(yīng)管中。然后加入乙醇(3mL)，隨后再加入含水碳酸鉀溶液(0.600mL 1.0M，0.60mmol)。密封反應(yīng)管并微波加熱到150℃，反應(yīng)10minutes。接著冷卻反應(yīng)物，過濾，并濃縮除去大部分乙醇，余留物溶于10mL乙酸乙酯，連續(xù)的用水和飽和氯化鈉溶液清洗。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，100∶0 CHCl3MeOH到95∶5 CHCl3 MeOH)進(jìn)一步純化而得到ALB 30350白色固體產(chǎn)物(70mg，40％)；mp 126-127℃；1HNMR(500MHz5CDCl3)δ8.67(br s，IH)，7.77-7.85(m，2H)57.21-7.37(m，3H)5 7.02(d，IH5 J＝7.7Hz)5 6.90-6.97(m，2H)5 6.82(dd，IH5 J＝2.5Hz，J＝8.6Hz)5 6.76(dd5 IH5 J＝2.4Hz，J＝UAUz)，4.49(d，2H5 J＝5.9Hz)，4.15(t，2H，J＝5.7Hz)，383(s，2H)，3.71-3.78(m5 4H)5 2.83(t，2H5 J＝5.7Hz)5 2.56-2.63(m，4H)；HPLC(Method A)＞99％(AUC)5 tκ＝4.026min.；APCI MS m/z46S[M+A]+. 1-(2-(4-溴基-3-氟苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪

4-溴基-3-氟苯酚(5.00g，26mmol)和三苯基膦(10.30g，39mmol)加入燒瓶中，然后加入二氯甲烷(120ml)，隨后再加入2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙醇(4.61g，32mmol)，。溶液在冰浴中攪拌冷卻。5分鐘后，在6到8分鐘內(nèi)加入二異丙基偶氮二甲酸(7.6ml，39.1mmol)。在冷水浴中攪拌，溫度將慢慢升到室溫，在此條件下反應(yīng)過夜。濃縮反應(yīng)物，用瞬時(shí)色譜法(EtOAc的己烷溶液25％到100％)純化剩余物，最終得到無色油狀目的產(chǎn)物(2.621g，33％)。
1-(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪

1-(2-(4-溴基-3-氟苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪(428mg，1.35mmol)，雙戊酰二硼(375mg，1.25mmol)，Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(63mg，77μmol)和乙酸鉀(410mg，4.18mmol)裝于帶有隔膜密封和攪拌棒的40mL微波反應(yīng)管中。在反應(yīng)管中加入DME(10ml)，然后將反應(yīng)管密封。反應(yīng)管排/充氮?dú)?5個(gè)循環(huán))，微波加熱到100C，反應(yīng)30分鐘。再加入Pd(OpPf)Cl2-CH2Cl2(63mg，77μmol)，微波加熱到100℃反應(yīng)60分鐘。反應(yīng)冷卻到室溫，濃縮，余留物通過柱色譜法(硅膠，1％到2％的MeOHCHCI3溶液)而得到深色油產(chǎn)物(354mg，72％)。
化合物137的合成法，KX2-394

1-(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，5，2-二雜氧戊硼烷-2-基)-苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪(340mg，0.93mmol)，2-(5-溴吡啶2-基)-氮-(3-氟卞基)乙酰胺(201mg，0.62mmol)和FibreCat 1007(125mg，0.06mmol)裝于帶有隔膜密封的10mL微波反應(yīng)管中。然后加入乙醇(3mL)，隨后再加入含水碳酸鉀溶液(1.00mL 1.0M，1.00mmol)。密封反應(yīng)管并微波加熱到150℃，反應(yīng)10分鐘。接著冷卻反應(yīng)物，過濾，并濃縮除去大部分乙醇，余留物溶于10mL乙酸乙酯，連續(xù)的用水和飽和氯化鈉溶液清洗。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，98∶2 CHCl3/MeOH到95∶5 CHCl3/MeOH)進(jìn)一步純化而得到ALB 30352-2棕黃色樹膠產(chǎn)物(28mg，9％)；1H NMR(300MHz5CDCl3)δ8.66(br s，IH)，7.78-7.94(m，2H)，7.20-7.40(m，3H)3 6.88-7.06(m，3H)，6.70-6.85(m，2H)，4.47(d，2H，J＝S.9Hz)，4.14(t，2H，J＝5.7Hz)，3.83(s，2H)，，2.85(t，2H，J＝5.7Hz)，2.41-2.77(m，8H)，2.34(s，3H)；HPLC(Method A)＞99％(AUC)，tR＝3.778min.；APCI MS m/z 481[M+H]+. 實(shí)施例2細(xì)胞生長(zhǎng)抑制
相對(duì)于對(duì)照樣品，能夠阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)50％的藥物濃度被定義為GI50。本發(fā)明的幾種化合物的GI50按照在此描述的方法被測(cè)定。

HT29細(xì)胞系是一種NCI標(biāo)準(zhǔn)人結(jié)腸癌細(xì)胞系。HT-29細(xì)胞從ATCC傳代到125代時(shí)得到，在126-151代間的HT-29細(xì)胞被用于抑制作用研究。HT29細(xì)胞通常在McCoy′s 5A并補(bǔ)加胎牛血清(1.5％ v/v)和L-谷氨酰胺(2mM)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。

c-Src 3T3是小鼠成纖維細(xì)胞NIH 3T3的正常細(xì)胞系轉(zhuǎn)染人點(diǎn)突的c-Src而得到，其中，點(diǎn)突變是527位酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸交彼帷＿@個(gè)突變導(dǎo)致c-Src的″自發(fā)活性″，因?yàn)?27位上的酪氨酸的磷酸化可以使Src的SH2結(jié)構(gòu)域向后折疊而導(dǎo)致Src酶活的自動(dòng)抑制。苯丙氨酸的取代，使不能發(fā)生磷酸化，自動(dòng)抑制也就不可能發(fā)生。因此，一直處于完全活性的Src突變株，可以使正常的小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變成迅速生長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞。因?yàn)檫^度活性的Src是驅(qū)使這些細(xì)胞生長(zhǎng)的主要因素(特別是在低血清培養(yǎng)的條件下)。具有抑制這種生長(zhǎng)的活性化合物被認(rèn)為是通過抑制Src信號(hào)傳導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)的(例如直接作為Src激酶抑制劑或在Src信號(hào)傳導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，發(fā)生在任何地方的抑制作用)。通常細(xì)胞在含有胎牛血清(2.0％ v/V)，L-谷氨酰胺(2mM)和鈉丙酮酸鹽(1mM)的DMEM中培養(yǎng)。

在細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的5-溴脫氧尿核苷測(cè)定中，細(xì)胞增殖的定量是根據(jù)5-溴脫氧尿核苷在DNA合成期間的參入量而定的。細(xì)胞增殖酶聯(lián)免疫吸附5-溴脫氧尿核苷測(cè)定試劑盒(比色分析)從Roche應(yīng)用科學(xué)處獲得，并按照供應(yīng)商的說明書操作。

生長(zhǎng)抑制通過GI50表示，其中GI50是抑制50％細(xì)胞生長(zhǎng)的樣品劑量。生長(zhǎng)抑制(GI)公式表示為GI＝(T0-Tn x100/T0-CONn)，其中T0是在″0″時(shí)間未處理的細(xì)胞的BrdU增長(zhǎng)量，Tn是在第″n″天處理細(xì)胞的BrdU增長(zhǎng)量。CONn是在第″n″天，空白對(duì)照細(xì)胞的BrdU增長(zhǎng)量。使用XL-Fit 4.0軟件繪制數(shù)據(jù)曲線，GI50便可以通過推算得到。

活躍生長(zhǎng)的細(xì)胞通過胰酶消化，重懸于190μL補(bǔ)加1.05％FBS的適當(dāng)培養(yǎng)基中，然后在96孔培養(yǎng)板的每孔中加入上述含細(xì)胞的培養(yǎng)液(1000HT-29cells；2500c-Src 3T3cells)。對(duì)于96孔培養(yǎng)平板實(shí)驗(yàn)，c-Src 3T3培養(yǎng)基需補(bǔ)加10mM HEPES緩沖液。HT-29細(xì)胞種于標(biāo)準(zhǔn)的組織培養(yǎng)96孔板中，而c-Src 3T3細(xì)胞接種的96孔板需要預(yù)先用多聚-D-賴氨酸包被(BIOCOATTM)。為了增加CO2的滲入量，培養(yǎng)c-Src 3T3的96孔板的板蓋需要用無菌的橡膠塞抬高約2mm。

接種于96孔板的HT-29需要在37℃和5％CO2的培養(yǎng)箱中生長(zhǎng)過夜，約18-24小時(shí)。而對(duì)于C-Src 3T3需要在37℃和10％CO2的培養(yǎng)箱中生長(zhǎng)。細(xì)胞接種約18-24小時(shí)后，使用BrdU分析法，測(cè)定未處理細(xì)胞的最初生長(zhǎng)(T0)。樣品重新溶于20mM DMSO中，中間的稀釋，使用包含10％FBS的DMEM。最后的測(cè)定濃度是在1.5％FBS和0.05％DMSO中。在培養(yǎng)板每孔中加入10ul樣品，并重復(fù)三次。培養(yǎng)板如上所述在相應(yīng)培養(yǎng)箱中孵化約72小時(shí)。其中也包括陰性(溶劑)和陽性對(duì)照(例如，AZ(KX 328))。培養(yǎng)板中的樣品通過BrdU法測(cè)定，數(shù)據(jù)分析如上所述，得出GI50值。

結(jié)果顯示于表格3中。在此表格里，列出了對(duì)照的生長(zhǎng)百分比，因此，低于指示濃度的數(shù)字顯示此種化合物在抑制腫瘤細(xì)胞系增殖上有更大的效力。所有化合物開始都配制成含20mM DMSO的儲(chǔ)液，然后稀釋用于體外腫瘤生長(zhǎng)試驗(yàn)。NG意思是沒有細(xì)胞生長(zhǎng)超過對(duì)照，T是指藥物處理孔中的細(xì)胞數(shù)少于對(duì)照(即純細(xì)胞損失)。NT是指未進(jìn)行試驗(yàn)?；衔顰Z(KX-328)是一種腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑，在PIe et al，J.Med.Chem，47871-887(2004)中有描述。

如在表3中所示，在其他的細(xì)胞系中，得到許多化合物的GI50。這些GI50是使用標(biāo)準(zhǔn)腫瘤生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)得到，其類似于上述的HT29細(xì)胞系以及下面的細(xì)胞系結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系KM12，肺癌細(xì)胞系H460和肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549(所有的都是NCI標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞系)。
表3


盡管本發(fā)明連同它的詳細(xì)說明已經(jīng)作了描述，但上述描述意欲說明而非限定本發(fā)明的范圍，該范圍由所附權(quán)利要求的范圍進(jìn)行定義。其他方面，優(yōu)勢(shì)和修改在下列權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。在該技術(shù)領(lǐng)域精通的人可以理解在此進(jìn)行的多種形式和細(xì)節(jié)的改變，沒有偏離附加權(quán)利要求所指的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式式為I的化合物
結(jié)構(gòu)式I
或其鹽，溶劑化物，氫氧化物或前體藥物，其中T為缺失，CR12R13，C(O)，O，S，S(O)，S(O)2，NR14，C(R15R16)C(R17R18)，CH2O，或OCH2；
Xy是CZ，CY，N，或N-O；
XZ是CZ，CY，N，或N-O；
Xy和Xz中的至少一個(gè)為CZ；
Y選自氫，羥基，鹵素，低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，和O-卞基；
Xa是CRa或N，或N-O；
Xb是CRb，N，或N-O；
Xc是CRc或N5或N-O；
Xd是CRd或N或N-O；
Xe是CRe，N或N-O；
Ra，Rb，Rc，Rd，Re，R4，R5，和R6分別是氫，羥基，鹵素，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基-芳基，O-卞基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基，COOH，COO-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基，SO2H，SO2-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基，
其中W是H或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-；R12，R13，R14，R15，R16，R17，和R18分別是H或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基；
Z是(CHR1)n-C(O)-NR2(CHR3)m-Ar，其中Ar是一種被取代的或未被取代芳基或含氮的雜芳基，R1，R2，和R3分別是H或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基；n和m分別是0，1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Xa，Xb，Xc，Xd和Xe中的至少一個(gè)為N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Xy是CY，Xz是CZ。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z是
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Rb是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Rb是
其中W是氫或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，V是一種化學(xué)鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Xa是N，Xb，Xc，Xd和Xe都是CR。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的化合物為一種溶劑化物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的化合物是氫氧化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的化合物是一種藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94 95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136或137。
16.結(jié)構(gòu)式為II的化合物
結(jié)構(gòu)式II
或它的鹽，溶劑化物，氫氧化物或前提藥物，其中Rb，R4，R5，R8和R10分別是氫，羥基，鹵素，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基-芳基，O-卞基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-OH，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-O-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基，COOH，COO-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5，或C6)烷基，SO2H，SO2-低級(jí)(C1，C2，C3，C4，C5或C6)烷基，
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R8是H，F(xiàn)，Cl，Br或I。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，Rb是C1，C2，C3，C4，C5或C6烷氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，Rb是
其中W是H或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基-芳基，V是一種化學(xué)鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R4是H，C1，C2，C3，C4，C5，C6烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br或I。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R4是
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R5是H，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br或I。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R5是
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1 C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R10是H，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基，F(xiàn)Cl，Br或I。
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R10是
其中，W是H，或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基-芳基；V是一種化學(xué)鍵-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-CH2-，-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-。
26.阻止或治療細(xì)胞增殖紊亂的方法，包括對(duì)需要治療的患者給藥一種藥物組合物，此藥物組合物包含一種化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，該化合物是結(jié)構(gòu)式為I或結(jié)構(gòu)式為II-XIII中一種的化合物，或其鹽，溶劑化物，氫氧化物或前體藥物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，化合物選自化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，和137.
28.治療或預(yù)防受酪氨酸激酶抑制調(diào)控的疾病或紊亂的方法，包括給藥一種藥物組合物，此藥物組合物包括結(jié)構(gòu)式為I或結(jié)構(gòu)式為II-XIII中一種的化合物或其鹽、溶劑化物、氫氧化物或它的前體藥物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，化合物選自化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，和137。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是治療細(xì)胞增殖紊亂的化合物和方法。
文檔編號(hào)C07D213/56GK101184734SQ200580048796
公開日2008年5月21日 申請(qǐng)日期2005年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日
發(fā)明者戴維·G·漢格爾 申請(qǐng)人:金克斯醫(yī)藥品有限公司