專利名稱：作為抗感染藥的表面兩親聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺微生物性質(zhì)、能覆蓋在物質(zhì)表面或加入物質(zhì)中的表面兩親聚合物的設(shè)計(jì)與合成，以及設(shè)計(jì)該化合物的方法。本發(fā)明另一方面涉及確定和設(shè)計(jì)表面兩親聚合物的方法以及預(yù)防或限制微生物生長的方法。
背景技術(shù)：
兩親分子表現(xiàn)出不同的極性和非極性區(qū)。這些區(qū)由于疏水和親水取代基取代構(gòu)象確定分子的特定和不同區(qū)域而產(chǎn)生。構(gòu)象可變的分子或高分子可選采取一種有序結(jié)構(gòu)，其中分子上的疏水和親水取代基分別在分子不同區(qū)域或不同面。通常想到的兩親分子包括表面活性劑、皂、清潔劑、肽、蛋白質(zhì)和共聚物。在適當(dāng)溶劑或界面中，這些分子能自發(fā)聚集形成大量的兩親結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)的大小和形狀隨兩親分子的特定組成和溶劑條件如pH、離子強(qiáng)度和溫度而變化。
已經(jīng)從多種天然原料包括植物、蛙、蛾、蠶、豬和人中分離出具有獨(dú)特廣譜抗微生物性質(zhì)的兩親肽(H.G.Boman Immunol Rev.20001735-16；R.E.Hancock和R.Lehrer，Trends Biotechnol.1998 1682-88)。這些化合物包括從蛙類皮膚中分離出來的爪蟾抗菌肽1(1)、dermaseptin S1(2)和從cecropia蛾中分離出的殺菌肽A(3)。這些天然化合物具有光譜抗菌活性，沒有出現(xiàn)耐菌性的傾向。這些化合物是分子量相對較低的肽，在疏水介質(zhì)或接近疏水表面時(shí)傾向于采取α-螺旋構(gòu)型，從而具有表面兩親性(例如由螺旋肽產(chǎn)生柱體的1/3至2/3有疏水側(cè)鏈，而剩余部分有親水側(cè)鏈)。
GIGKFLHSAGKFGKAFVGEIMKS-CO2H (1)ALWKTMLKKLGTMALHAGKAALGAAADTISQGTQ-CO2H (2)KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2(3)RGGRLCYCRRRFCVCVGR-NH2(4)中性pH時(shí)，這些親水側(cè)鏈主要帶正電荷。大多數(shù)抗菌肽中疏水氨基酸組成殘基總數(shù)的40-60％。這些兩親肽的選擇性(例如細(xì)菌vs.人紅血球)取決于綜合疏水性。這些化合物的生物學(xué)活性取決于帶電(c)與疏水(h)殘基的比率。當(dāng)比率在1∶1(c∶h)至1∶2(c∶h)之間變化時(shí)，疏水殘基越多的肽對紅細(xì)胞膜的傾向越高。生理化學(xué)性質(zhì)比特定氨基酸或側(cè)鏈三級結(jié)構(gòu)的存在更起作用。已經(jīng)從哺乳動(dòng)物中分離出相關(guān)的肽，這些抗微生物肽被提議作為先天免疫應(yīng)答的重要組成(Gennaro，R.等人Biopoylmers(肽科學(xué))2000，55，31)。
近來，已觀察到一種由β-氨基酸組成的肽(β-肽)。這些非天然模擬多肽也能采取穩(wěn)定的2α-螺旋和β-折疊結(jié)構(gòu)，雖然這些結(jié)構(gòu)的精確幾何構(gòu)型與那些由α-氨基酸低聚物產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的幾何構(gòu)型不同。然而，疏水和親水殘基的適當(dāng)定位產(chǎn)生了具有相似抗微生物性質(zhì)的兩親構(gòu)象。這進(jìn)一步證明了與氨基酸精確序列相比，疏水和親水基的周期性重復(fù)在產(chǎn)生表面兩親抗微生物化合物中的重要性(D.Seebach和J.L.Matthews，Chem Commun.1997 2105；Hamuro，Y.，Schneider，J.P.，DeGrado，W.F.，J.Am.Chem.Soc.1999，121，12200-12201；D.H.Appella等，J.Am.Chem.Soc.，1999 121，2309)。
二級結(jié)構(gòu)而不是螺旋結(jié)構(gòu)也可產(chǎn)生兩親化合物。protegrins(4)是抗微生物肽的相關(guān)系列(J.Chen等人，Biopolymers(肽科學(xué))，2000 55 88)。在Cys6-Cys15和Cys8-Cys13之間存在的一對二硫鍵產(chǎn)生了由鏈末端組成和由β-轉(zhuǎn)角連接的單節(jié)兩親反向平行β-片。兩親β-片構(gòu)象對于抗革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗微生物活性是必需的。
與抗微生物肽有關(guān)的數(shù)據(jù)表明，是表面兩親性和由肽主鏈形成的二級結(jié)構(gòu)單元相對面上極性(親水)和非極性(疏水)側(cè)鏈的排列，而不是氨基酸序列、任一特定二級/三級結(jié)構(gòu)、手性或受體特異性產(chǎn)生了它們的生物學(xué)活性。
缺少聚酰胺鏈接的適當(dāng)取代聚合物也能采取兩親構(gòu)象。使用固相化學(xué)技術(shù)合成一類在適當(dāng)溶劑中折疊成螺旋結(jié)構(gòu)的間位取代的苯乙炔(J.C.Nelson等，Science 1997 2771793-96；R.B.Prince等，Angew.Chem.Int.Ed.2000 39228-231)。這些分子包含具有乙烯氧化物側(cè)鏈的全烴主鏈，如此當(dāng)接觸極性溶劑(乙腈)時(shí)，主鏈將折疊以減小其與極性溶劑的接觸。由于間位取代，優(yōu)選的折疊構(gòu)象為螺旋狀。該螺旋狀折疊歸因于術(shù)語“憎溶劑”能；雖然在折疊狀態(tài)時(shí)，良好的π-π芳香環(huán)相互作用也可能是重要的。此外，加入較少的極性溶劑(CHCl3)可產(chǎn)生未折疊的螺旋結(jié)構(gòu)，表明該折疊是可逆的。
區(qū)域規(guī)則的聚噻吩(5和6)已表明其形成在排列一側(cè)有疏水側(cè)鏈、另一側(cè)有親水側(cè)鏈的高度有序π-交迭排列的兩親構(gòu)型。這些聚合物形式的薄膜在構(gòu)建納米集成電路時(shí)是有用的(Bjrnholm等，J.Am.Chem.Soc.，1998 120，7643)。這些物質(zhì)將具有如上定義的表面兩親性；然而，沒有報(bào)道這些化合物的生物學(xué)性質(zhì)。
5R＝CH2CO2-NMe4+6R＝(CH2CH2O)3Me抗微生物肽已被引入表面或物體中，并且保留了其抗微生物性質(zhì)。Haynie及同事在DuPont已經(jīng)研究了共價(jià)連接在固體表面的抗微生物肽的活性(S.L.Haynie等，Antimicrob Agents Chemother，1995 39301-7；S.Margel等，J Biomed Mater Res，1993，271463-76)。大量天然和重新設(shè)計(jì)的肽被合成，并檢測了其仍然連接在固態(tài)支撐物上時(shí)的活性。當(dāng)肽連接在固態(tài)支撐物上時(shí)，雖然保留了其廣譜抗菌活性，但是活性減小。例如，重新設(shè)計(jì)的肽如E14LKK在溶液中的MBC(最小抗菌活性)為31μg/ml，而連接在固相珠上的MBC為1.5mg/ml。肽通過含2至6-碳的烷基連接在樹脂上。合成中使用的樹脂Pepsyn K的孔徑(0.1至0.2μm)小于細(xì)菌，因此微生物不能進(jìn)入樹脂內(nèi)部。如此，大多數(shù)肽將不能結(jié)合細(xì)胞。可溶組分沒有提高抗微生物活性；沒有觀察到濾過或水解的肽，可溶提取物也沒有活性。這些研究相當(dāng)令人信服地表明，即使連接在固態(tài)支撐物上，抗微生物肽仍然保留了其活性。然而，有必要優(yōu)化肽以提高它們的活性。
已經(jīng)報(bào)道了其它含已知抗微生物化學(xué)官能團(tuán)的抗微生物聚合物(J.C.Tiller等，Proc Natl Acad Sci USA，2001 985981-85)。該工作大部分使用了已知對哺乳動(dòng)物細(xì)胞無毒的化學(xué)官能團(tuán)，如烷基化的吡啶鎓衍生物?？咕沫h(huán)丙沙星已經(jīng)被植入可降解聚合物的主鏈中(G.L.Y.Woo等，Biomaterials 2000 211235-1246)。該物質(zhì)的活性依賴于活性化合物從聚合物主鏈上的裂解。
最近，W.H.Mandeville III等也已經(jīng)描述了抗傳染的乙烯共聚物，其中含疏水和親水側(cè)鏈的單體隨機(jī)聚合，生成兩親性聚合物(美國專利No.6,034,129)。這些物質(zhì)由疏水和親水丙烯酸酯單體聚合而成。疏水側(cè)鏈可選來源于苯乙烯衍生物，該苯乙烯衍生物與其中離子基團(tuán)和羧酸連接的親水丙烯酸酯單體共聚合。然而，這些聚合物的極性和非極性基團(tuán)相對隨機(jī)排列，并且不具有如這里定義的表面兩親性。
一種制備兩親聚合物的可選方法是生成含疏水區(qū)(A)和親水區(qū)(B)、具有A-B、A-B-A或相似形式共聚合物的嵌段共聚物，A和B通常分別為聚氧丙烯和聚氧乙烯片段。這些聚合物也不具有如上定義的表面兩親性。
附圖簡述選擇本發(fā)明的特定實(shí)施方案來解釋和說明，但不以任一方式限制本發(fā)明的范圍。這些實(shí)施方案在附圖中表示，其中附

圖1，顯示了兩種表面兩親對亞苯基單體的代表實(shí)施例Ia和Ib和間亞苯基共聚物Ig的完整結(jié)構(gòu)。
附圖2，顯示了亞芳基聚合物I的通式和四種雜亞芳基單體Ic-If的代表實(shí)施例。
附圖3，顯示了亞苯基亞乙炔基低聚物的合成。
附圖4。
發(fā)明簡述本發(fā)明目的之一是提供一種新的、有抗微生物性質(zhì)的聚合化合物，該聚合化合物可用于或分散在裝置、物品和表面，通過接觸殺死微生物，但是擴(kuò)散進(jìn)入環(huán)境的速度比常規(guī)小分子抗微生物劑更慢。
聚合物可沉積在基質(zhì)表面形成膜，或者分散在基質(zhì)中以提供抗微生物表面。本發(fā)明中聚合物是當(dāng)微生物細(xì)胞壁存在時(shí)具有兩親性、破壞細(xì)胞膜、殺死有機(jī)體的抗微生物聚合物。此外聚合物對哺乳動(dòng)物細(xì)胞有較低的毒性。
本發(fā)明中表面兩親聚合物是具有式I的聚亞苯基和雜亞芳基化合物，其中s為單鍵、雙鍵、三鍵或缺失，A和B為被極性和非極性基團(tuán)適當(dāng)取代的芳香、雜芳香部分。R、R1和R2是適于特定聚合物鏈的末端基團(tuán)，它們的結(jié)構(gòu)在聚合物領(lǐng)域是已知的。
這些表面兩親聚合物可采取重復(fù)的二級結(jié)構(gòu)基元，使分子的極性區(qū)和非極性區(qū)分隔在不同的空間區(qū)域。當(dāng)抗微生物聚合物與微生物細(xì)胞壁接觸時(shí)采取兩親構(gòu)象，該兩親分子能破壞細(xì)胞壁的基本功能，從而導(dǎo)致微生物死亡。
本發(fā)明另一方面提供了一種在表面分布表面兩親聚合物從而殺死微生物的方法。制備含表面兩親聚合物的組合物的方法包括提供一種聚合物的分散或懸浮溶液，并且將其施用于表面。該組合物可選將聚合物加入塑料中，接著成模、定形或擠入其它物品中而制得。傳遞聚合物的最佳方法取決于多種因素，包括預(yù)期的包衣厚度、物質(zhì)的性質(zhì)和構(gòu)象以及表面兩親聚合物的物理性質(zhì)。
本發(fā)明中表面兩親聚合物具有相當(dāng)大范圍的分子量。分子量為約0.8kD至約20kD的表面兩親分子更易于從基質(zhì)表面滲出。表面兩親聚合物可通過任一適當(dāng)方式連接或固定在基質(zhì)上，包括共價(jià)鍵、離子相互作用、庫侖作用、氫鍵或交聯(lián)。本發(fā)明中聚合物提供了一種在接觸表面時(shí)僅殺死微生物的表面介導(dǎo)的殺微生物劑。此外，本發(fā)明中聚合物是穩(wěn)定的，在較長時(shí)間里保持其生物活性，對鳥、魚、哺乳動(dòng)物和其它高級生物無潛在毒性的。
本發(fā)明另一方面提供了可評價(jià)聚合物構(gòu)象能量并確定能表現(xiàn)出兩親行為的聚合物的計(jì)算方法，并可幫助判斷能帶來兩親性質(zhì)的極性和非極性取代基的最佳取代位點(diǎn)。
發(fā)明詳述微生物感染帶來了人和動(dòng)物健康方面的一系列連續(xù)問題。雖然兩親α和β-肽表現(xiàn)出有力的抗菌性，然而它們難以大量生產(chǎn)，并且費(fèi)用昂貴。肽對酶水解和化學(xué)水解敏感。多種途徑都可接觸到微生物病原體。每天接觸的大多數(shù)物體可能藏匿有傳染性的微生物，因此控制微生物生長的新化合物和新途徑是非常有價(jià)值的，有顯著的商業(yè)潛機(jī)。與爪蟾抗菌肽有關(guān)的抗微生物肽具有可取的生物學(xué)活性，但是它們的應(yīng)用是有限的。本發(fā)明目的之一是提供一種新的、由廉價(jià)易得單體制得的、能并入大多數(shù)物質(zhì)或在其上的、經(jīng)得起化學(xué)降解和酶降解的穩(wěn)定抗微生物聚合物。
近年來，具有明確二級和三級結(jié)構(gòu)的非生物學(xué)聚合物的設(shè)計(jì)(S.H.Gellman等，Acc.Chem.Res.1998 31173-80；A.E.Barron和R.N.Zuckerman，Curr.Opin.Chem.Biol.，1999 3681-687；K.D.Stigers等，Curr.Opin.Chem.Biol.，1999 3714-723)已經(jīng)成為研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。產(chǎn)生這樣興趣的原因之一是，現(xiàn)代固相有機(jī)化學(xué)方法(E.Atherton和R.C.Sheppard，Solid Phase PeptideSynthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)首次使合成分子量接近5,000道爾頓、均相分散、序列特定的低聚物成為可能。均相分散、序列特定低聚物這一新領(lǐng)域的發(fā)展允許合成有新理化性質(zhì)的分子，這填補(bǔ)了聚合物與蛋白質(zhì)科學(xué)之間的空白。聚合物是主要由一或多種單體組成的分子的統(tǒng)計(jì)混合物。相反的，肽和蛋白質(zhì)是主要由15個(gè)以上單體精確控制序列、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和立體化學(xué)而成的分子。這些均相分散、序列特定的低聚物同時(shí)具有聚合物和蛋白質(zhì)兩者的性質(zhì)。
表面兩親聚合物可以是其中一個(gè)單體同時(shí)被極性和非極性取代基取代的均聚物，或者可以是其中一個(gè)單體被極性取代基取代、另一個(gè)單體被非極性取代基取代的共聚物。既然抗微生物活性來源于由側(cè)鏈的周期性模式而不是精確側(cè)鏈空間排列產(chǎn)生的兩親性，同樣希望其它取代模式也能產(chǎn)生表面兩親聚合物，它們也包括在本發(fā)明中。
聚亞芳基和聚雜亞芳基聚合物代表另一類能形成表面兩親聚合物的聚合物(附圖1和附圖2)。同樣希望含芳基和雜芳基單體的共聚物也表現(xiàn)出獨(dú)一無二的性質(zhì)(U Scherf Carbon Rich Compounds II，1999 20163)，Berresheim，A.J.等，Chem.Rev.1999991747)。附圖1描述的實(shí)施例中，芳基環(huán)為間位和對位取代，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能立即理解等價(jià)聚合物可以是鄰位定位，并且這些修飾會(huì)改變合成聚合物的構(gòu)象和物理性質(zhì)。此外，雖然附圖2中描述的共聚物有2，5-聚亞芳基，其它立體異構(gòu)體也會(huì)產(chǎn)生表面兩親雜亞芳基，選擇和立體結(jié)構(gòu)通常由決定最易功能化的位置的未取代單體的化學(xué)反應(yīng)性決定。極性和非極性取代基的最佳取代模式由聚合物主鏈的構(gòu)象性質(zhì)決定，其它取代模式也包括在本發(fā)明中。
可修改合成方法以產(chǎn)生不同的分子量，本發(fā)明中抗微生物聚合物將選擇對預(yù)期的特定應(yīng)用有最優(yōu)化理化性質(zhì)的分子量。常規(guī)聚合物合成方法產(chǎn)生的產(chǎn)品有一系列的分子量。聚合物化學(xué)家可通過聚合物領(lǐng)域已知的技術(shù)而改變這些聚合物的鏈長度。本發(fā)明中聚合物分子量在約800道爾頓至約350千道爾頓之間。固相和液相氨基酸低聚物合成的發(fā)展使得制備有指定序列和尺寸的均一聚合物或低聚物的技術(shù)是可能的，這些技術(shù)在本發(fā)明中被采用。
聚合物設(shè)計(jì)方法僅僅要求其中單體重復(fù)序列與主鏈采用的二級結(jié)構(gòu)相配的結(jié)構(gòu)。一旦觀察到周期性，必須制備和引入有極性和非極性基團(tuán)取代的單體，從而產(chǎn)生陽性兩親二級結(jié)構(gòu)。如圖1和2中列舉的，這些亞芳基聚合物可以是均聚物(圖1Ia)或共聚物(圖1Ib和圖2Ic-f)。單體并不限制于單環(huán)芳基化合物，采用多環(huán)芳香族化合物(If)有助于修飾基團(tuán)之間的距離，該距離將改變亞基的周期性。
將其它分子特性加入到高分子主鏈上，以促使得到預(yù)期的二級結(jié)構(gòu)，排除其它因此結(jié)合陽性和陰性設(shè)計(jì)要素的結(jié)構(gòu)。對生物折疊體(biofoldamers)(蛋白質(zhì)和RNA)的構(gòu)象研究和對多種序列特定聚合物的早期工作已經(jīng)表明一些要素對聚合物采取所期望的折疊構(gòu)型起關(guān)鍵作用。關(guān)鍵要素包括在相鄰或較遠(yuǎn)單體之間的強(qiáng)靜電相互作用(如分子內(nèi)氫鍵)、主鏈扭轉(zhuǎn)或大官能團(tuán)引起的剛性、非鄰近芳基之間的π-π交迭作用。
爪蟾抗菌肽和其它天然抗菌肽的鏈長度、疏水性和電荷分布的變化相當(dāng)大。然而這些線性肽確實(shí)含有正電荷氨基酸和大疏水力矩，使得在疏水環(huán)境如細(xì)胞表面或者天然或合成膜中高度傾向于采取α-螺旋結(jié)構(gòu)(Z.Oren和Y.Shai Biopolymers(肽科學(xué))，1998 47451-463.)。氨基酸序列中疏水和親水側(cè)鏈周期性的分布使得疏水和親水側(cè)鏈分別在螺旋結(jié)構(gòu)形成柱的相對面。綜合兩親性而不是特定序列、二級結(jié)構(gòu)或手性與抗微生物活性最相關(guān)。因此這表明任一適合兩親物質(zhì)(不一定是α-螺旋或β-片)具有抗微生物性質(zhì)。形成表面兩親結(jié)構(gòu)的必要條件是分子應(yīng)當(dāng)具有極性和非極性側(cè)鏈的重復(fù)結(jié)構(gòu)，其周期性與感興趣的二級結(jié)構(gòu)的周期性非常相似。
此處使用的術(shù)語“微生物”包括細(xì)菌、藻類、真菌、酵母、質(zhì)體菌屬(mycopl asmids)、寄生菌和原生動(dòng)物門。
此處使用的術(shù)語“抗微生物”、“殺微生物”或“殺細(xì)菌”指能抑制、阻止和破壞微生物生長或增殖的物質(zhì)。該活性或者是殺菌，或者是抑菌。此處使用的術(shù)語“殺菌”指殺死微生物。此處使用的術(shù)語“抑菌”指抑制微生物的生長，該微生物生長在特定條件下可以逆轉(zhuǎn)。
此處使用的術(shù)語“聚合物”指含有大量重復(fù)單元或單體的高分子。該術(shù)語包括由單一類型單體組成的均聚物和由兩種或多種不同單體組成的共聚物。共聚物中的單體可隨機(jī)分布(無規(guī)共聚物)、交替分布(交替共聚物)或嵌段分布(嵌段共聚物)。本發(fā)明中聚合物或者是均聚物或者是交替共聚物。此處使用的術(shù)語“聚合物”意欲排除蛋白質(zhì)、肽、多肽和其它僅由α或β氨基酸組成的蛋白質(zhì)物質(zhì)。此處使用的術(shù)語“低聚物”指有明確序列和分子量的均聚物。
此處使用的術(shù)語“聚合物主鏈”或“主鏈”指聚合物中含有通過聚合反應(yīng)在單體之間形成的鍵的連續(xù)鏈。聚合物主鏈的組成可描述為不考慮聚合物主鏈之外的支鏈或側(cè)鏈組成而形成的單體相同的部分。
此處使用的術(shù)語“聚合物側(cè)鏈”或 “側(cè)鏈”指在聚合反應(yīng)之后，形成的延伸出聚合物主鏈的部分。均聚物中，所有聚合物側(cè)鏈來源于相同的單體。共聚物可含有來自于不同單體的兩種或多種不同側(cè)鏈。
此處使用的術(shù)語“烷基”指單價(jià)、支鏈或直鏈飽和烷烴鏈。除非特別指明，該鏈含有1至18個(gè)碳原子。該烷基的代表是甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十三烷基、十四烷基、十六烷基十八烷基及類似。如果定義為“較低”則烷基含有1至6個(gè)碳原子。此處使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指單價(jià)環(huán)烴鏈。代表基團(tuán)是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
短語“有化學(xué)非等價(jià)末端的基團(tuán)”指官能團(tuán)如酯酰胺、氨磺酰和N-羥基肟，當(dāng)轉(zhuǎn)換取代基如R1C(＝O)OR2相對R1O(O＝)CR2的位置時(shí)，產(chǎn)生獨(dú)特的化學(xué)物質(zhì)。
此處使用的術(shù)語“堿性雜環(huán)”指含有氮原子、pKa大于5的環(huán)原子排列，該環(huán)原子排列在生理?xiàng)l件下得到質(zhì)子。該堿性雜環(huán)的代表是吡啶、喹啉、咪唑、咪唑啉、環(huán)胍、吡唑、吡唑啉、二氫吡唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪以及它們的衍生物如2-氨基吡啶、4-氨基吡啶、2-氨基咪唑啉、4-氨基咪唑啉或式VII，其中X1為O、N、S或缺失，i為2至4。
此處使用的術(shù)語“兩親”描述了含有不連續(xù)疏水和親水區(qū)的三維結(jié)構(gòu)。兩親聚合物要求在聚合物主鏈上存在有疏水和親水單元。疏水和親水基團(tuán)的存在對于產(chǎn)生兩親分子或聚合物是必要但不是充分的。聚合物常采取隨機(jī)或無序的構(gòu)象，其中側(cè)鏈隨機(jī)地位于空間中，沒有明確的疏水和親水區(qū)。
此處使用的術(shù)語“表面兩親的”或“表面兩親性”描述了具有極性(親水)和非極性(疏水)側(cè)鏈的聚合物，其采用導(dǎo)致隔離極性和非極性側(cè)鏈于該結(jié)構(gòu)相對面或不同區(qū)的構(gòu)象。對于給出的聚合物主鏈，這種結(jié)構(gòu)可含有任一能量允許的低能量構(gòu)型。其它無規(guī)或嵌段聚合物采取不引起明顯疏水和親水區(qū)或者不將聚合物按不同面隔開的無規(guī)主鏈構(gòu)象。這些共聚物不具有如上定義的表面兩親性。
術(shù)語“然氨基酸”指天然氨基酸的L-異構(gòu)體。天然氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、天門冬酰胺、谷氨酸、谷酰胺、羧基谷氨酸、精氨酸、鳥氨酸、賴氨酸。除非特別指明，本申請中所有氨基酸指L-型。
此處使用的術(shù)語“天然氨基酸側(cè)鏈”指在α-氨基酸α碳原子上的取代基。術(shù)語“天然氨基酸的極性側(cè)鏈”指帶有正電荷、負(fù)電荷或親水氨基酸的側(cè)鏈。術(shù)語“天然氨基酸的非極性側(cè)鏈”指疏水氨基酸側(cè)鏈。
此處使用的術(shù)語“正電荷氨基酸”或 “陽離子氨基酸”包括任一在正常生理?xiàng)l件下帶有正電荷側(cè)鏈的天然和合成氨基酸。正電荷天然氨基酸實(shí)施例是精氨酸、賴氨酸和組氨酸。
術(shù)語“負(fù)電荷氨基酸”包括任一在正常生理?xiàng)l件下帶有負(fù)電荷側(cè)鏈的天然或合成氨基酸。負(fù)電荷天然氨基酸的實(shí)施例是天門冬氨酸和谷氨酸。
術(shù)語“親水氨基酸”指有不帶電荷的極性側(cè)鏈、相對易溶于水的任一氨基酸，天然親水氨基酸實(shí)施例是絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、天門冬酰胺、谷酰胺和半胱氨酸。
術(shù)語“疏水氨基酸”指有不帶電荷的非極性側(cè)鏈、相對不溶于水的任一氨基酸，天然疏水氨基酸的實(shí)施例是丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和蛋氨酸。
本發(fā)明的實(shí)施方案是具有式I的表面兩親聚合物 其中A和B分別可選是經(jīng)取代的鄰-、間-、對-亞苯基或者可選是經(jīng)取代的雜亞芳基，其中(i)A和B均被極性(P)基團(tuán)和非極性(NP)基團(tuán)取代，(ii)A或B之一被極性(P)基團(tuán)和非極性(NP)基團(tuán)取代而A或B的另一個(gè)則既不被極性(P)基團(tuán)取代也不被非極性(NP)基團(tuán)取代，或者(iii)A或B之一被一個(gè)或兩個(gè)極性(P)基團(tuán)取代，而A或B的另一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)非極性(NP)基團(tuán)取代，或者(iv)A或B之一在2位上被極性(P)基團(tuán)取代，在5或6位上被非極性(NP)基團(tuán)取代，而A或B的另一個(gè)被非極性基團(tuán)取代；或A如上定義，并且被極性(P)基團(tuán)和非極性(NP)基團(tuán)取代，B為C≡C(CH2)pC≡C基團(tuán)，其中p如下定義；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵，或者為可選被極性(P)基團(tuán)和非極性(NP)基團(tuán)取代的式VI，其中t為O或S；R1是(i)鹵素且R2是氫；或者(ii)C-s-B-s-，R2是C；或者(iii)C-s-且R2是-A-s-C，其中C為吡啶或苯基，所述吡啶或苯基可分別被1或2個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基或芐氧羰基的取代基取代；或R1和R2一起為s；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、C1-C10烷基、C3-C18支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、可選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素取代的單環(huán)或多環(huán)苯基、可選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素取代的單環(huán)或多環(huán)雜芳基，U和p如以下定義；P選自式III、羥乙氧基甲基、甲氧乙氧甲基和聚氧乙烯-U-(CH2)p-V (III)其中U沒有或選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)S-、-C(＝S)NH-、-S(＝O)2NH-和C(＝NO-)，其中含兩個(gè)化學(xué)非等價(jià)末端的基團(tuán)可采用兩種可能的定位。
V選自氨基、羥基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、脒、胍、縮氨基脲、堿性雜環(huán)、可選被氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基取代的苯基、可選被一個(gè)或多個(gè)氨基、低級烷基氨基或低級二烷基氨基取代的低級酰氨；且亞烷基鏈可選被氨基或羥基取代或者是未飽和；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
其附加條件是，如果A和B為噻吩，則極性基團(tuán)不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，非極性基團(tuán)不能是正十二烷。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是具有式I的表面兩親聚合物，其中A和B分別可選是取代的鄰-、間-或?qū)?亞苯基；s沒有或代表單鍵、雙鍵、或三鍵NP為分別選擇R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、C1-C4烷基、C3-C12支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、可選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代的苯基和可選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代的雜芳基，U和p如以下定義；P為選自以下基團(tuán)的極性基團(tuán)式III、羥乙氧基甲基、甲氧乙氧甲基和聚氧乙烯-U-(CH2)p-V (III)其中U沒有或者為O、S、SO、SO2或NH；V選自氨基、羥基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、脒、胍、縮氨基脲、咪唑、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪、可選被氨基，C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基取代的苯基、可選被一個(gè)或多個(gè)氨基，低級烷基氨基或低級二烷基氨基取代的低級酰氨；亞烷基鏈可被氨基或羥基取代或者未飽和；p分別為0至8；和m為2到至少約500。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是具有式I的表面兩親聚合物，其中A和B分別可選是經(jīng)取代的間亞苯基，其中(i)A的5位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的5位被非極性(P)基團(tuán)取代，(ii)A的2位被極性(P)基團(tuán)取代，5位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的2位被非極性(NP)基團(tuán)取代，5位被極性(P)基團(tuán)取代，(iii)A或B之一的2位被極性基團(tuán)取代，5位被非極性基團(tuán)取代，A或B的另一個(gè)則既不被極性基團(tuán)也不被非極性基團(tuán)取代；或(iv)A或B之一的5位被極性基團(tuán)取代，而2位被非極性基團(tuán)取代，A或B的另一個(gè)既不被極性基團(tuán)取代也不被非極性基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自于R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基，且U和p如以下定義；P為極性基團(tuán)-U-(CH2)p-V，其中U缺失或選自O(shè)和S，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、咪唑、胍、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是具有式XIX的表面兩親聚合物 其中NP為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基；P為極性基團(tuán)U-(CH2)p-V，其中U為O或S，p為0至8，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、胍、吡啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p為0至8；且m為2到至少約30。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是具有式XX的表面兩親聚合物
其中NP為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基；P為極性基團(tuán)U-(CH2)p-V，其中U為O或S，p為0至8，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、胍、吡啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p為0至8；和m為2到至少約30。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是根據(jù)權(quán)利要求1含有式I化合物的聚合物，其中A和B分別可選是經(jīng)取代的對亞苯基，其中(i)A的2位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的5或6位被非極性(P)基團(tuán)取代，(ii)A和B的2位均被極性(P)基團(tuán)取代，5或6位均被非極性(NP)基團(tuán)取代；或(iii)A或B之一的2位被極性(P)基團(tuán)取代，5或6位被非極性(NP)基團(tuán)取代，A或B的另一個(gè)則既不被極性基團(tuán)取代也不被非極性基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基，且U和p如以下定義；P為極性基團(tuán)U-(CH2)p-V，其中U缺失或選自O(shè)和S，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、咪唑、胍、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；
p分別為0至8；且m為2到至少約500。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是根據(jù)式I的表面兩親聚合物，其中A和B分別可選是經(jīng)取代的對亞苯基，其中(i)A的2位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的5或6位被非極性(P)基團(tuán)取代，(ii)A和B的2位均被極性(P)基團(tuán)取代，5或6位均被非極性(NP)基團(tuán)取代；或(iii)A或B之一的2位被極性(P)基團(tuán)取代，5或6位被非極性(NP)基團(tuán)取代，A或B的另一個(gè)則既不被極性基團(tuán)取代也不被非極性基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基，且U和p如以下定義；P為極性基團(tuán)U-(CH2)p-V，其中U缺失或選自O(shè)和S，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、咪唑、胍、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是化合物I的表面兩親聚合物，其中A和B分別可選是取代的雜亞芳基，其中A或B之一被一個(gè)或兩個(gè)極性(P)基團(tuán)取代，A或B的另一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)非極性(NP)基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、C1-C4烷基、C3-C12支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、可被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代的雜芳基，且U和p如以下定義；P為選自以下基團(tuán)的極性基團(tuán)式III、羥乙氧基甲基、甲氧乙氧甲基和聚氧乙烯-U-(CH2)p-V (III)
其中U缺失或者是O、S、SO、SO2或NH；V選自氨基、羥基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、脒、胍、縮氨基脲、咪唑、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪、可選被氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基取代的苯基、可選被一個(gè)或多個(gè)氨基、低級烷基氨基或低級二烷基氨基取代的低級酰氨；且亞烷基鏈可被氨基或羥基取代或者是未飽和；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是具有式I的表面兩親聚合物，其中A和B分別是可取代的2，5-硫代亞苯基或2，5-亞吡咯基，其中(i)A的3位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的3位被極性(P)基團(tuán)取代，(ii)A的3位被非極性基團(tuán)(NP)取代，B的4位被極性基團(tuán)(P)取代；或(iii)A或B之一的3和4位被非極性基團(tuán)(NP)取代，A或B的另一個(gè)的3和4位被極性(P)基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基和仲戊基，且U和p如以下定義；P為極性基團(tuán)U-(CH2)p-V，其中U缺失或選自O(shè)和S，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、咪唑、胍、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
聚亞苯基和聚雜亞芳基聚合物可特別通過Hecht、Stille、Suzuki等人發(fā)明的鈀(0)耦合反應(yīng)制備。Bjrnholm等人通過一系列鈀(O)參與的有機(jī)錫耦合反應(yīng)制備了聚噻吩，相似的化學(xué)方法可用于制備任一芳香聚合物。McCullough和Loewe已描述了通過Ni(II)催化的有機(jī)鎂衍生物耦合反應(yīng)制備聚-(3-經(jīng)取代的)噻吩(R.D.McCullough和R.S.Lowe，美國專利U.S.6,166,172)，Camps等已描述了雜環(huán)/芳香導(dǎo)電共聚物合成的相關(guān)工藝(M.Camps等，美國專利U.S.4,508,639)。雜環(huán)聚合物可選通過電解反應(yīng)制備。本發(fā)明中芳香和雜芳香聚合物也可通過聚苯并吡咯(If)和聚苯并噻唑連接。在脫水劑存在下，可通過將適當(dāng)取代的對苯二甲酸衍生物與1，3-二氨基-4，6-二羥基苯或1，3-二氨基-4，6-二巰基苯耦合來制備這些化合物。(M.P.Stevens，Polymer Chemistry，Oxford UniversityPress，1999，p.417)。
適當(dāng)取代單體的合成是清楚的。圖3描述了間亞苯基衍生物單體的制備。鄰和對二鹵化物或硼酸是多種耦合反應(yīng)的適當(dāng)前體，可采用多種途徑引入極性和非極性側(cè)鏈。單體上的酚基可被烷基化，產(chǎn)生極性和非極性取代基。可通過標(biāo)準(zhǔn)威廉遜醚(Williamson ether)合成、用乙基溴將非極性側(cè)鏈烷基化來使商業(yè)可得的苯酚烷基化。極性側(cè)鏈可通過雙功能烷化劑如BOC-NH(CH2)2Br引入。兩者選一地，酚基可通過Mitsonobu反應(yīng)，用BOC-NH(CH2)2-OH、三苯基膦和二乙基乙炔二羧酸酯使酚基烷基化，而引入想要的極性側(cè)鏈官能團(tuán)。合成適當(dāng)單體需要的方法是本領(lǐng)域已知的。
抗菌試驗(yàn)通過含大腸桿菌(E.coli.)的微-肉湯稀釋(micro-broth dilution)技術(shù)進(jìn)行。經(jīng)篩選的其它微生物包括耐氨芐西林和鏈霉素的大腸桿菌(E.coli)D31、枯草芽孢桿菌(B.Subtilis)、耐萬古霉素腸球菌(Enterococcus faecium)A436和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌株(S.Aureus)5332。將發(fā)現(xiàn)有活性的任一肽提純使之均一，重新測試以得到精確的IC50。二級篩選包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)Kpl、沙門桿菌(Salmonellatyphimunium)S5和銅綠假單胞菌(Pseudomonus aeruginosa)10。通常，微肉湯稀釋技術(shù)只評價(jià)18至24小時(shí)之間的單個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)；然而可延長測定為24個(gè)小時(shí)，以監(jiān)測整個(gè)生長過程中的細(xì)胞生長。這些試驗(yàn)在LB介質(zhì)(主要用于生長細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)的富介質(zhì))中進(jìn)行，表現(xiàn)為對活性的重要初篩選。既然鹽濃度、蛋白質(zhì)和其它溶質(zhì)會(huì)影響抗菌藥的活性，因此在最小介質(zhì)(M9)中重新測試那些在富介質(zhì)中沒有表現(xiàn)出活性的物質(zhì)，以確定富介質(zhì)是否限制了活性。沒有觀察到介質(zhì)與活性之間的關(guān)系，這與被認(rèn)為是通過破壞膜的常規(guī)作用方式一致。
為了確定對哺乳動(dòng)物和細(xì)菌細(xì)胞的毒性，用培養(yǎng)細(xì)胞和采自人的新鮮血細(xì)胞評價(jià)了細(xì)胞的殺生物活性。人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC，Cambrex)的融合和非融合培養(yǎng)物中聚合物濃度將增加。細(xì)胞數(shù)目、單層完整性和細(xì)胞存活力(臺盼藍(lán)排除法測定)將作為培養(yǎng)物中時(shí)間功能進(jìn)行評價(jià)。
雖然多種聚合物主鏈的合成是可以很好理解的，然而在選擇可能的抗微生物聚合物時(shí)，計(jì)算機(jī)輔助的計(jì)算技術(shù)可提供有價(jià)值的洞察力和指導(dǎo)。這些計(jì)算的目的是確定可能的低能構(gòu)象，該低能構(gòu)象具有與少于6個(gè)單體單元的適當(dāng)序列重復(fù)相配的幾何重復(fù)。例如在α-氨基酸低聚物中，β-片的幾何重復(fù)是2.0殘基。一旦確認(rèn)這些骨架并且計(jì)算出重復(fù)的頻率，極性和非極性取代基可被引入單體，使分子具有兩親性。
高水平的從頭開始計(jì)算是一種能識別可能的低能構(gòu)象的技術(shù)。不幸的是，這些技術(shù)雖然非常有效，但是對于具有本發(fā)明中大小的分子來說是不適用的。分子動(dòng)力學(xué)模擬提供了一種可有效用于本發(fā)明中預(yù)想分子的替換方法。決定構(gòu)象能量的關(guān)鍵因素是相鄰或較遠(yuǎn)單體之間的強(qiáng)靜電相互作用(例如分子內(nèi)氫鍵)和主鏈扭轉(zhuǎn)或大官能團(tuán)引起的剛性。為了模擬這些分子內(nèi)的相互作用，必須測定典型聚合物主鏈力學(xué)計(jì)算的經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，如力場。密度功能理論(DFT)可用于實(shí)現(xiàn)小模型化合物的從頭開始計(jì)算，該小模型化合物參與聚合物主鏈的基本結(jié)構(gòu)連接，產(chǎn)生必須的扭轉(zhuǎn)能。進(jìn)行這些計(jì)算的方法包括1.選擇參與靶聚合物主鏈相似扭轉(zhuǎn)模式的簡單模型化合物。
2.在BLYP/6-31G(d)理論水平對每個(gè)化合物進(jìn)行全面的幾何優(yōu)化(多個(gè)初始構(gòu)象以保證得到綜合最小值)。
3.通過B3LYP/6-311G++(dp)或平面波CPMD計(jì)算上述步驟2中得到的最穩(wěn)定幾何構(gòu)象的單點(diǎn)能量值。
4.強(qiáng)行扭轉(zhuǎn)至固定的角度，重復(fù)步驟2和3。
5.在多個(gè)角度重復(fù)步驟4；減去非鍵相互作用得到扭轉(zhuǎn)能。
6.將能量和扭曲角做余弦函數(shù)，其系數(shù)即為力場參數(shù)。
通過把結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)性質(zhì)的計(jì)算機(jī)預(yù)測比作具有相似扭轉(zhuǎn)模式的分子，以確定力場的適用性，而且試驗(yàn)數(shù)據(jù)是可以得到的，在此之后，將適當(dāng)扭轉(zhuǎn)與來自于CHARMM(B.R.Brooks等J.Comp.Chem.1983 4187-217和TraPPE(M.G.Martin和J.I.Siepmann，J.Phys.Chem B.1999 1034508-17；C.D.Wick等J.Phys.ChemB.2000 1043093-3104)的分子動(dòng)力學(xué)力場中的鍵伸展、彎曲、1-4、范德華力和靜電作用結(jié)合。為了確定構(gòu)象，該構(gòu)象可采用極性和非極性基團(tuán)排列在相對面的周期性折疊模式。初始結(jié)構(gòu)可通過Gaussian軟件包(M.Frisch等，Gaussian 98(版本A.7)GaussianInc.，Pittsburgh，PA 1998)得到。接著，使用相似的平面波Car-Parrinello CP-MD(R，Car和M.Parrinello Phys.Rev.Lett.1985 552471-2474)程序(cf.U.Rthlisberger等，J.Chem.Phys.1996 3692-3700)，得到最小和限制幾何構(gòu)象的能量。不帶側(cè)鏈的聚合物構(gòu)象可在氣相中進(jìn)行研究。MD和MC方法都將用于構(gòu)象取樣。前者利于聚合物的綜合移動(dòng)。通過偏置技術(shù)(J.I.Siepmann和D.Frenkel Mol.Phys.1992 7559-70；M.G.Martin和J.I.Siepmann J.Phys.Chem.B1999 1034508-4517；T.J.H.Vlugt等，Mol.Phys.1998 94727-733)，后者可對有多位點(diǎn)最小構(gòu)象、并且這些最小構(gòu)象被相對較大屏障分離開的聚合物進(jìn)行有效抽樣。
為了將可帶來兩親性的附加基團(tuán)連接到二級結(jié)構(gòu)上，檢測了可能的構(gòu)型。從氣相研究中選擇出來的、具有適當(dāng)主鏈構(gòu)象的、最佳位點(diǎn)有側(cè)鏈以產(chǎn)生兩親性的聚合物可在界面體系模型中被進(jìn)一步評價(jià)，選擇正己烷/水是因?yàn)橛盟?jì)算簡單便宜，而且較好模擬了脂/水雙層環(huán)境。在有或無溶劑時(shí)，通過使用多種對稱體的單位細(xì)胞周期性重復(fù)(所謂可變細(xì)胞分子動(dòng)力學(xué)或隨機(jī)抽樣(Monte Carlo)技術(shù))重復(fù)上述計(jì)算，確定出需要聚合物內(nèi)相互作用的聚合物二級結(jié)構(gòu)。這些計(jì)算的結(jié)果將指導(dǎo)選擇合成的候選者。
本發(fā)明實(shí)施方案是確定聚合物主鏈的計(jì)算機(jī)技術(shù)，其可通過下述產(chǎn)生表面兩親聚合物(1)選自適合于特定引入極性(P)和非極性(NP)基團(tuán)的聚合物主鏈或骨架；(2)使用從頭開始量子機(jī)械計(jì)算來測定分子力學(xué)力場的參數(shù)；(3)使用分子動(dòng)力學(xué)或分子力學(xué)計(jì)算來計(jì)算所述主鏈能量允許的構(gòu)象。
(4)確定所述主鏈能量允許的構(gòu)象，其中幾何/構(gòu)象的周期性重復(fù)與序列重復(fù)相配；(5)合成具有極性和非極性取代基的單體；(6)通過溶液或固相合成法合成含所述單體的抗微生物聚合物。
本發(fā)明中表面兩親聚合物的分子量分布在較大范圍。分子量為約0.8kD至約20kD的表面兩親聚合物較易于從物質(zhì)表面滲出。表面兩親聚合物可通過適當(dāng)?shù)姆椒òü矁r(jià)鍵、離子相互作用、庫侖作用、氫鍵或交聯(lián)而粘附、用于或進(jìn)入幾乎任一物質(zhì)，包括但不局限于木材、紙、合成聚合物(塑料)、天然和合成纖維、天然和合成橡膠、布、玻璃和陶瓷。合成聚合物的實(shí)施例包括可熱固化或熱塑化的彈性可變形聚合物，包括但不局限于聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚對苯二甲乙二酯、聚氨酯、聚酯如聚交酯或聚乙醇酸交酯、橡膠(如聚異戊二烯、聚丁二烯或膠乳)、聚四氟乙烯、聚砜和聚乙烯砜聚合物或共聚物。天然纖維實(shí)施例包括棉、羊毛、亞麻。
因此，本發(fā)明中聚合物提供了一種僅在接觸表面殺微生物的、表面介導(dǎo)的殺微生物劑。此外，在較長時(shí)間內(nèi)本發(fā)明中聚合物是穩(wěn)定的，并且保持了其生物活性。結(jié)合在表面的聚合物不會(huì)從表面滲出進(jìn)入到環(huán)境中。已知聚合物的特異性是用于微生物的細(xì)胞壁，所以提供的聚合物對鳥、魚、哺乳動(dòng)物和其它高級生物的毒性小。
任一接觸細(xì)菌或微生物或者受到其感染的物體均可用這些聚合物處理。這種需要在健康護(hù)理和食品工業(yè)中特別重要。對防腐劑日益增長的憂慮已經(jīng)產(chǎn)生了對能阻止微生物污染且不含防腐劑的新物質(zhì)的需求。食物源病原體感染的發(fā)生率引起了持續(xù)的注意，而且抗菌包裝的物質(zhì)、器具以及表面都是很昂貴的。在健康護(hù)理和醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域中，顯然應(yīng)當(dāng)使用抗微生物儀器、包裝以及表面。用于人或動(dòng)物健康的內(nèi)部和外部產(chǎn)品包括但不局限于外科手套、植入裝置、縫合線、導(dǎo)管、透析膜、水過濾器和工具，所有這些都可藏匿和傳送病原體。本發(fā)明中聚合物可混入在易受細(xì)菌感染的物質(zhì)中使用的可紡纖維，這些易受細(xì)菌感染的物質(zhì)包括織物、外科大衣和地毯。眼科溶液和隱性眼鏡易于被污染，引起眼部感染。存放隱性眼鏡的抗微生物容器和清洗液都非常昂貴。寵物和農(nóng)畜都會(huì)接觸和藏匿多種可引起動(dòng)物或人疾病的傳染性病原體微生物。衣服、涂料黏合劑都會(huì)受到微生物感染，并且用于不希望微生物生長的地方。
通常，在空氣/水界面已經(jīng)產(chǎn)生了單層，該單層由于化學(xué)和結(jié)構(gòu)特性而轉(zhuǎn)至多種表面，如過去Blodgett和Langmuir的生殖研究中大量工作證明的。單層可化學(xué)結(jié)合在固體支持物上，形成穩(wěn)定的、經(jīng)吸收自動(dòng)組裝的均一排列的分子層。這些自動(dòng)組裝的單分子層(SAMS)主要通過烷基硅氧烷或烴硫基金鏈接共價(jià)連接在固體上。烴硫基金可通過在金表面自發(fā)吸收硫醇或二硫化物而形成。金層可在大多數(shù)固體表面沉積，提供了非常多的用途。烷基硅氧烷單分子層可通過將三烷氧基硅烷或三氯甲烷硅與二氧化硅表面反應(yīng)，在其表面生成交聯(lián)的硅氧烷單分子層。硅氧烷單分子層可在任一表面有硅烷醇基團(tuán)的固體上形成，包括原子光滑、經(jīng)表面氧化的硅晶片、玻璃和石英。這兩種化學(xué)過程使得兩親聚合物可附在多種表面上。
這些兩親聚合物可并入鏈接體，使得聚合物更有效地與固體表面周圍的環(huán)境相互作用。已經(jīng)描述了天然構(gòu)象中的肽和蛋白質(zhì)與在下面的物質(zhì)最小相互作用表現(xiàn)的鏈接化學(xué)。例如，具有一般形式的硫代烷基HS-(CH2)11-(OCH2-CH2)n-OH(表示HS-C11-En，n＝3-6)，如今已知廣泛用于受體/配體相互作用的研究中(M.Mrksich Cell Mol.Life Sci.1998 54653-62；M.Mrksich和G.M.Whitesides Ann.Rev.Biophys.Biomol.Struet.1996 2555-78)。也已經(jīng)描述了來源于氨基酸的聚乙烯醇，如Fmoc-NH-(CH2-CH2-O)2)CH2-COOH(新體系)，Cys連接在N-末端，使得能通過其巰基直接或通過化學(xué)選擇性連接而耦合，(T.W.Muir等，Methods Enzymol.1997 289266-98；G.G.Kochendoerfer等，Biochemistry 1999 3811905-13)。巰基將分子與金表面鏈接，而末端羥基和1，2-亞乙基二醇基團(tuán)指向溶劑，表現(xiàn)出親水表面。同樣也已經(jīng)描述了硅氧烷和聚乙烯表面的連接(S.P.Massia和J.Stark J.Biomed. Mat.res.2001 56390-9；S.P.Massia和J.A.Hubbell.J.Cell Biol.1991 1141089-1100；S.P.Massia和J.A.Hubbell Anal.Biochem.1990 187292-301；B.T.Houseman和M.Mrksich Biomaterials 200 122943-55)。
樹脂結(jié)合中間體易被修飾而引入鏈接體。玻璃表面可通過以下修飾與肽的巰基反應(yīng)(i)玻璃表面用三甲氧基甲硅烷基丙胺處理，使之氨烷基化；(ii)氨基與溴乙酰溴或其它也能與巰基反應(yīng)的雜雙功能交聯(lián)基團(tuán)反應(yīng)。在上述實(shí)施例中，我們給出了氨基表面，其中引入溴乙?；S后與肽巰基反應(yīng)。可選擇的，能與巰基反應(yīng)的馬來酰亞胺、乙烯砜(Michael受體)可使用商業(yè)可得的交聯(lián)試劑引入?？蛇x地，表面氨基可用酸酐處理轉(zhuǎn)化為羧酸酯，接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為硫代酸酯。生成的硫代酸酯易于和非常區(qū)域?qū)Ｒ坏嘏cN末端的Cys殘基反應(yīng)。通過引入大量非活性“填充”分子(該非活性“填充”分子的一個(gè)非限定作用的實(shí)施例例如是有活性鏈接基團(tuán)(teathering group)的單官能巰基為末端的短鏈聚乙二醇聚合物)，和與“填充”組分的摩爾比的低聚物，不斷改變鏈接在固體支持物上聚合物的表面密度應(yīng)當(dāng)是可能的。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是通過將抗微生物表面兩親聚合物附在表面產(chǎn)生抗微生物表面的方法，包括所述表面用第一化學(xué)活性基團(tuán)處理和與連接有第二活性基團(tuán)的表面兩親聚合物起反應(yīng)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是將表面兩親聚合物附在表面的方法，其中所述固體表面用1-(三烷氧基甲硅烷基)烷胺處理，表面兩親聚合物含有活化的羧酸。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是將表面兩親聚合物附在表面的方法，其中所述固體表面用ω-(三烷氧基甲硅烷基)烷基溴甲基乙酰胺處理，表面兩親聚合物含巰基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是將表面兩親聚合物附在表面的方法，其中所述固體表面用N-[ω-(三烷氧基甲硅烷基)烷基]馬來酰亞胺處理，表面兩親聚合物含巰基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是將表面兩親聚合物附在表面的方法，其中所述表面是金，表面兩親聚合物含巰基。
多種聚合物可用于多種要求無菌表面的藥物應(yīng)用中。導(dǎo)管，如靜脈或尿?qū)Ч芸梢饑?yán)重的感染。聚氨酯管是商業(yè)導(dǎo)管的最主要來源。兩親聚合物可通過在加工技術(shù)之前和之后加入聚氨酯和其它聚合物中。加工前加入的優(yōu)點(diǎn)是修飾方法較簡單，抗微生物劑分散于整個(gè)管材料中。管加工主要是擠出過程，其中加熱聚氨酯粒，壓制穿過染料，生成具有預(yù)期直徑的管。尿烷鍵的熱穩(wěn)定性與酰胺-脲鍵非常相似，表明熱壓制條件應(yīng)該不是問題。在加工前加入的方法中，擠出前將設(shè)計(jì)的抗微生物聚合物加入起始聚氨酯粒中，使之在擠出的聚合物中均勻分散。
加工后修飾同樣是可能的，雖然在這種情況下，抗微生物聚合物僅僅是存在于管的表面。然而，既然導(dǎo)管有最小的壽命循環(huán)，通過表面處理使物質(zhì)的應(yīng)用足夠衛(wèi)生。有多種方法可用于修飾聚合物表面(E.Piskin J.Biomat.Sci.-Polymer Ed.1992 445-60)。將兩親聚合物共價(jià)連附在表面的最常規(guī)技術(shù)用照射法生成自由基，該自由基在聚合物和活性表面劑之間形成共價(jià)鍵。不幸的是，該方法完全是隨機(jī)的，對連附在表面的定位和官能團(tuán)沒有控制。可選的，聚氨酯表面光氧化和化學(xué)氧化可產(chǎn)生羧酸或醇官能團(tuán)，該官能團(tuán)將有助于這些抗微生物聚合物的活性(陽離子側(cè)鏈或陽離子末端基團(tuán))。雖然也可使用臭氧，但表面氧化的最常規(guī)技術(shù)是等離子體蝕刻(E.Pi skin loc.cit.；S.H.Hsu和W.C.Chen，Biomaterials 2000 21359-67)。氧化后，表面用雙功能的環(huán)氧化物處理，接著加入可與環(huán)氧化物反應(yīng)的陽離子抗微生物聚合物。
涂料中和涂料膜表面的微生物生長仍然是一個(gè)未解決的問題。微生物生長在濕涂料或干燥表面均可發(fā)生。如今涂料廠使用(isothiazol ones)或“甲醛釋放劑”來防止?jié)裢苛鲜芪⑸锔腥?G.Sekaran等J.Applied Polymer Sci.2001 811567-1571；T.J.Kelly等Envion.Sci.Technol.1999 3381-88；M.Sondossi等.International Biodeterioration & Biodegradation 199332243-61)。這兩種產(chǎn)品都對人有害，工廠的規(guī)模和費(fèi)用也限制了雇員戶外工作；然而，現(xiàn)在工業(yè)中沒有一個(gè)可行的替換方法。異噻唑酮類主要用于有效地抗銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，而在初始數(shù)據(jù)中討論的抗微生物聚合物可對抗這種菌株。
任一接觸細(xì)菌或微生物或者受到其感染的物體均可用這些聚合物處理。這種需要在健康護(hù)理和食品工業(yè)中特別重要的。對防腐劑日益增長的憂慮已經(jīng)產(chǎn)生了對能阻止微生物污染且不含防腐劑的新物質(zhì)的需求。食物源病原體感染的發(fā)生率引起了持續(xù)的注意，而且抗菌包裝的物質(zhì)、器具以及表面都是很昂貴的。在健康護(hù)理和醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域中，顯然應(yīng)當(dāng)使用抗微生物儀器、包裝以及表面。用于人或動(dòng)物健康的內(nèi)部和外部產(chǎn)品包括但不局限于外科手套、植入裝置、縫合線、導(dǎo)管、透析膜、水過濾器和工具，所有這些都可藏匿和傳送病原體。本發(fā)明中聚合物可混入在易受細(xì)菌感染的物質(zhì)中使用的可紡纖維，這些易受細(xì)菌感染的物質(zhì)包括織物、外科大衣和地毯。眼科溶液和隱性眼鏡易于被污染，引起眼部感染。存放隱性眼鏡的抗微生物容器和清洗液將非常昂貴。寵物和農(nóng)畜都會(huì)接觸和藏匿多種可引起動(dòng)物或人疾病的傳染性病原體微生物。
本發(fā)明的實(shí)施方案是抗微生物組合物，含有表面兩親聚合物和選自油漆、涂料、漆、清漆、捻縫材料、水泥、粘合劑、樹脂、膜、化妝品、肥皂和清潔劑的組分。
本發(fā)明中另一實(shí)施方案是改良的導(dǎo)管，改良包括在其中引入或連附表面兩親聚合物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是改良的隱性眼鏡，改良包括在其中引入或連附表面兩親聚合物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是改良的醫(yī)院或?qū)嶒?yàn)室塑料裝置，改良包括在其中引入或連附表面兩親聚合物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是改良的醫(yī)院用針織或無紡織物，改良包括在其中引入或連附表面兩親聚合物。
下述實(shí)施例將進(jìn)一步表示本發(fā)明的性質(zhì)，但是不應(yīng)當(dāng)作為其范圍的限定，其范圍僅僅通過后面的權(quán)利要求定義。
下述實(shí)施例將進(jìn)一步表示本發(fā)明的性質(zhì)，但是不應(yīng)當(dāng)作為其范圍的限定，其范圍僅僅通過后面的權(quán)利要求定義。
實(shí)施例1亞苯基亞乙炔基的合成(圖3)干燥敞口燒瓶中加入間二乙基苯(0.037g，0.284mmole，1.03eq)、二碘單體3(0.157g，0.275mmole，1.00eq)、3mol％Pd(PPh3)4(0.009g)、CuI(0.003g，0.017mmole，0.06eq)、5mL甲苯和2mL二異丙胺。溶液充氮，攪動(dòng)，接著在70℃油浴12個(gè)小時(shí)。溶液倒入快速攪動(dòng)的甲醇中，收集沉淀。真空中過夜干燥，測定保護(hù)聚合物5的分子量。
7aNP＝CH2CH2CH2CH2CH3，P＝芐胺，Mn＝17,400，PDI＝2.27bNP＝(S)-CH2CH(CH3)CH2CH3，P＝芐胺，Mn＝9,780，PDI＝1.4聚合物(50mg)在0℃、4M HCl/二噁烷中，接著加熱至室溫12個(gè)小時(shí)，抽濾除去溶劑，固體用醚沖洗三次，過夜干燥。
實(shí)施例2亞芳基聚合反應(yīng)的一般方法--Suzuki耦合干燥燒瓶中加入含等摩爾比二溴化物和二溴酸的甲苯。加入鈀催化劑如Pd(O)Cl2(PPh3)2，反應(yīng)物避光，N2正壓下80℃攪動(dòng)過夜。除去溶劑，固體用CH2Cl2/己烷沖洗。加入不同摩爾量的單官能芳基溴化物來控制聚合度。芳基溴化物的摩爾量通過Flory方程確定。
實(shí)施例3抗微生物分析96孔模板中，用含接種了細(xì)菌的BHI介質(zhì)(106CFU/ml在)的混懸液進(jìn)行抑制研究。用DMSO/水制備了聚合物的儲(chǔ)備液，用于制備十倍稀釋液系列。將化合物與細(xì)菌于37℃孵育18個(gè)小時(shí)，590nm處測定細(xì)胞的生長，得到最小抑制濃度(MIC)。
本申請中引用的參考文獻(xiàn)因此全文引入本說明書中。根據(jù)前面的描述，本發(fā)明中為數(shù)眾多的變體和替換實(shí)施方案對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。相應(yīng)地，本說明書僅僅作為解釋，意在教導(dǎo)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員本發(fā)明的最佳實(shí)施方式。結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)基本上可以變化，而沒有離開本發(fā)明的宗旨，保留在后面的權(quán)利要求范圍內(nèi)所有修飾的特定應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.含式I化合物的聚合物 其中A和B分別可選是經(jīng)取代的鄰-、間-、對-亞苯基或者可選是經(jīng)取代的雜亞芳基，其中(i)A和B均被極性(P)基團(tuán)和非極性(NP)基團(tuán)取代，(ii)A或B之一被極性(P)基團(tuán)和非極性(NP)基團(tuán)取代而A或B的另一個(gè)則既不被極性(P)基團(tuán)取代也不被非極性(NP)基團(tuán)取代，或者(iii)A或B之一被一個(gè)或兩個(gè)極性(P)基團(tuán)取代，而A或B的另一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)非極性(NP)基團(tuán)取代，或者(iv)A或B之一在2位上被極性(P)基團(tuán)取代，在5或6位上被非極性(NP)基團(tuán)取代，而A或B的另一個(gè)被非極性基團(tuán)取代；或A如上定義，并且被極性(P)基團(tuán)和非極性(NP)基團(tuán)取代，B為C≡C(CH2)pC≡C基團(tuán)，其中p如下定義；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵，或者為可選被極性(P)基團(tuán)和非極性(NP)基團(tuán)取代的式VI，其中t為O或S；R1是(i)鹵素且R2是氫；或者(ii)C-s-B-s-，R2是C；或者(iii)C-s-且R2是-A-s-C，其中C為吡啶或苯基，所述吡啶或苯基可分別被1或2個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基或芐氧羰基的取代基取代；或R1和R2一起為s；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、C1-C10烷基、C3-C18支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、可選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素取代的單環(huán)或多環(huán)苯基、可選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素取代的單環(huán)或多環(huán)雜芳基，U和p如以下定義；P選自式III、羥乙氧基甲基、甲氧乙氧甲基和聚氧乙烯-U-(CH2)p-V (III)其中U沒有或選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)S-、-C(＝S)NH-、-S(＝O)2NH-和C(＝NO-)，其中含兩個(gè)化學(xué)非等價(jià)末端的基團(tuán)可采用兩種可能的定位。V選自氨基、羥基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、脒、胍、縮氨基脲、堿性雜環(huán)、可選被氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基取代的苯基、可選被一個(gè)或多個(gè)氨基、低級烷基氨基或低級二烷基氨基取代的低級酰氨；且亞烷基鏈可選被氨基或羥基取代或者是未飽和；p分別為0至8；且m為2到至少約500。其附加條件是，如果A和B為噻吩，則極性基團(tuán)不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，非極性基團(tuán)不能是正十二烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有式I化合物的聚合物，其中A和B分別可選是經(jīng)取代的鄰、間或?qū)啽交?；s沒有或代表單鍵、雙鍵、或三鍵NP為分別選擇R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、C1-C4烷基、C3-C12支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、可選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代的苯基和可選被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代的雜芳基，U和p如以下定義；P為選自以下基團(tuán)的極性基團(tuán)式III、羥乙氧基甲基、甲氧乙氧甲基和聚氧乙烯-U-(CH2)p-V (III)其中U沒有或者為O、S、SO、SO2或NH；V選自氨基、羥基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、脒、胍、縮氨基脲、咪唑、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪、可選被氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基取代的苯基、可選被一個(gè)或多個(gè)氨基、低級烷基氨基或低級二烷基氨基取代的低級酰氨；亞烷基鏈可被氨基或羥基取代或者未飽和；p分別為0至8；和m為2到至少約500。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有式I化合物的聚合物，其中A和B分別可選是經(jīng)取代的間亞苯基，其中(i)A的5位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的5位被非極性(P)基團(tuán)取代，(ii)A的2位被極性(P)基團(tuán)取代，5位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的2位被非極性(NP)基團(tuán)取代，5位被極性(P)基團(tuán)取代，(iii)A或B之一的2位被極性基團(tuán)取代，5位被非極性基團(tuán)取代，A或B的另一個(gè)則既不被極性基團(tuán)也不被非極性基團(tuán)取代；或(iv)A或B之一的5位被極性基團(tuán)取代，而2位被非極性基團(tuán)取代，A或B的另一個(gè)既不被極性基團(tuán)取代也不被非極性基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自于R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基，且U和p如以下定義；P為極性基團(tuán)-U-(CH2)p-V，其中U缺失或選自O(shè)和S，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、咪唑、胍、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述含有式XIX化合物的聚合物， 其中NP為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基；P為極性基團(tuán)U-(CH2)p-V，其中U為O或S，p為0至8，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、胍、吡啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p為0至8；且m為2到至少約30。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述含有式XX化合物的聚合物， 其中NP為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基；P為極性基團(tuán)U-(CH2)p-V，其中U為O或S，p為0至8，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、胍、吡啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p為0至8；且m為2到至少約30。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有式I化合物的聚合物，其中A和B分別可選是經(jīng)取代的對亞苯基，其中(i)A的2位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的5或6位被非極性(P)基團(tuán)取代，(ii)A或B的2位均被極性(P)基團(tuán)取代，5或6位均被非極性(NP)基團(tuán)取代；或(iii)A或B之一的2位被極性(P)基團(tuán)取代，5或6位被非極性(NP)基團(tuán)取代，A或B的另一個(gè)則既不被極性基團(tuán)取代也不被非極性基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和仲戊基，且U和p如以下定義；P為極性基團(tuán)-U-(CH2)p-V，其中U缺失或選自O(shè)和S，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、咪唑、胍、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有化合物的聚合物，其中A和B分別可選是取代的雜亞芳基，其中A和B之一被一個(gè)或兩個(gè)極性(P)基團(tuán)取代，另一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)非極性(NP)基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、C1-C4烷基、C3-C12支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、可被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代的雜芳基，且U和p如以下定義；P為選自以下基團(tuán)的極性基團(tuán)式III、羥乙氧基甲基、甲氧乙氧甲基和聚氧乙烯-U-(CH2)p-V (III)其中U缺失或者是O、S、SO、SO2或NH；V選自氨基、羥基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、脒、胍、縮氨基脲、咪唑、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪、可選被氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基取代的苯基、可選被一個(gè)或多個(gè)氨基、低級烷基氨基或低級二烷基氨基取代的低級酰氨；且亞烷基鏈可被氨基或羥基取代或者是未飽和；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有式I化合物的聚合物，其中A和B分別是可取代的2，5-硫代亞苯基或2，5-亞吡咯基，其中(i)A的3位被非極性(NP)基團(tuán)取代，B的3位被極性(P)基團(tuán)取代，(ii)A的3位被非極性基團(tuán)(NP)取代，B的4位被極性基團(tuán)(P)取代；或(iii)A或B之一的3和4位被非極性基團(tuán)(NP)取代，A或B的另一個(gè)的3和4位被極性(P)基團(tuán)取代；s缺失或者代表單鍵、雙鍵或三鍵；NP為分別選自R4或-U-(CH2)p-R4的非極性基團(tuán)，其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基和仲戊基，且U和p如以下定義；P為極性基團(tuán)-U-(CH2)p-V，其中U缺失或選自O(shè)和S，V選自氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、咪唑、胍、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪；p分別為0至8；且m為2到至少約500。
9.一種殺死微生物的方法，包括以下步驟提供一種有接觸殺死、不濾出的表面兩親聚合物分布在其上的基質(zhì)，所述聚合物不會(huì)從所述表面洗脫；幫助所述表面兩親聚合物與所述表面的接觸，使得在所述微生物的細(xì)胞壁上形成孔。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述物質(zhì)選自木材、合成聚合物、塑料、天然和合成纖維、布、紙、橡膠和玻璃。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述基質(zhì)為選自聚砜、聚丙烯酸酯、聚脲、聚醚砜、聚酰胺、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯和纖維素的塑料。
12.一種滅除微生物的組合物，其含有表面兩親聚合物和選自木材、合成聚合物、天然和合成纖維、布、紙、橡膠和玻璃的固體支撐物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述固體支撐物為選自聚砜、聚丙烯酸酯、聚脲、聚醚砜、聚酰胺、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯和纖維素的塑料。
14.在一表面上附帶抗微生物的表面兩親聚合物制備抗微生物表面的方法，其包括將所述表面用第一化學(xué)反應(yīng)基團(tuán)處理和與連接有第二反應(yīng)基團(tuán)的表面兩親聚合物反應(yīng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一反應(yīng)基團(tuán)為1-(三烷氧基甲硅烷基)丙胺，所述第二反應(yīng)基團(tuán)為活化的羧酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一反應(yīng)基團(tuán)為ω-(三烷氧基甲硅烷基)烷基溴代甲基乙酰胺，所述第二反應(yīng)基團(tuán)為巰基。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一反應(yīng)基團(tuán)為N-[ω-(三烷氧基甲硅烷基)烷基]馬來酰亞胺，所述第二反應(yīng)基團(tuán)為巰基。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一反應(yīng)基團(tuán)是金表面，所述第二反應(yīng)基團(tuán)為巰基。
19.抗微生物組合物，含有表面兩親聚合物和一種選自油漆、涂料、漆、清漆、捻縫材料、水泥、粘合劑、樹脂、膜、化妝品、皂和清潔劑的組分。
20.經(jīng)改良的導(dǎo)管，改良包括在其中結(jié)合或連附表面兩親聚合物。
22.經(jīng)改良的隱性眼鏡，改良包括在其中結(jié)合或連附表面兩親聚合物。
23.經(jīng)改良的醫(yī)院或?qū)嶒?yàn)室塑料裝置，改良包括在其中結(jié)合或連附表面兩親聚合物。
24.經(jīng)改良的醫(yī)用紡織或非紡織物，改良包括在其中結(jié)合或連附表面兩親聚合物。
全文摘要
本申請公開了表面兩親聚亞苯基和雜亞芳基聚合物以及由此制得的具有殺生物表面的物品。該聚合物可通過與表面接觸或者以接近所述殺微生物表面的區(qū)域的方式抑制微生物生長。還公開了將表面兩親聚合物連附在固體支撐物上的方法。公開了作為接觸消毒劑的用途。
文檔編號C08G69/26GK1522148SQ02809038
公開日2004年8月18日 申請日期2002年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月8日
發(fā)明者W·F·德格拉多, G·N·圖, M·L·克萊因, W F 德格拉多, 克萊因, 圖 申請人:賓夕法尼亞州大學(xué)理事會(huì)