專利名稱：溫敏微粒的變溫懸浮反應(yīng)制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種微粒的制備方法，具體是一種溫敏性微粒的變溫懸浮反應(yīng)制備方法。
背景技術(shù)：
微粒的一種常見(jiàn)的制備方法是采用懸浮反應(yīng)方法，即將微粒的前體作為分散相分散在連續(xù)相之中，并通過(guò)化學(xué)反應(yīng)將微粒的形態(tài)相對(duì)固定。但是，在制備某些溫敏性微粒時(shí)，一般的懸浮方法遇到了溫度上的困難。
本發(fā)明所謂的溫敏微粒特指微粒的前體具有流動(dòng)狀態(tài)和不能流動(dòng)的凝膠狀態(tài)之間的相轉(zhuǎn)變。sol-gel轉(zhuǎn)變指隨著升高溫度，微粒前體發(fā)生從可以流動(dòng)到不能流動(dòng)的凝膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，而gel-sol轉(zhuǎn)變指隨著升高溫度，體系發(fā)生從凝膠狀態(tài)到流動(dòng)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。一個(gè)體系可以具有sol-gel轉(zhuǎn)變溫度，也可以具有g(shù)el-sol轉(zhuǎn)變溫度，也可以同時(shí)具有上述兩種類型的溫度和具有多于一個(gè)的相轉(zhuǎn)變溫度。所得到的微粒雖然經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)交聯(lián)，但是，隨著溫度的變化，也會(huì)發(fā)生膨脹和收縮之間的物理轉(zhuǎn)變，本質(zhì)上和sol-gel轉(zhuǎn)變是一致的。
本發(fā)明對(duì)于具有上述轉(zhuǎn)變的體系，尤其是對(duì)于至少具有一個(gè)sol-gel溫度的體系有顯著優(yōu)點(diǎn)?；瘜W(xué)反應(yīng)一般希望在較高的溫度下進(jìn)行，但是，溫敏性的前體往往在高溫下已經(jīng)發(fā)生了凝膠化；而凝膠化的前體非常不利于分散。因此，本發(fā)明的核心是提出了變溫的懸浮反應(yīng)方法，即，先在能使微粒前體處于流動(dòng)狀態(tài)的溫度下進(jìn)行懸浮，得到微液滴；然后，再在合適的反應(yīng)溫度下通過(guò)聚合或交聯(lián)反應(yīng)使微液滴固化而得到微粒。本發(fā)明特別適合于溫度敏感的微凝膠的制備。
隨著生物技術(shù)和遺傳工程的發(fā)展，許多具有藥理活性的多肽和蛋白質(zhì)類藥物日益增多，用途越來(lái)越廣。目前已經(jīng)有幾百種蛋白質(zhì)藥物正處于臨床試驗(yàn)階段[Bromberg L E，1998]。但這種藥物其生物半衰期短，穩(wěn)定性差，且由于這類藥物具有較好的水溶性，很難通過(guò)生物體內(nèi)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)屏障，同時(shí)分子量大難于吸收，無(wú)法用普通劑型給藥[平其能，1998]。近年來(lái)，由于多肽、基因藥物的出現(xiàn)，人們對(duì)具有良好生物相容性的水凝膠的制備及其應(yīng)用的研究越來(lái)越感興趣。水凝膠作為大分子藥物的控釋材料更為適宜。因?yàn)樗z聚合物具有良好的生物相容性，并且它所含有的大量水性環(huán)境適合極性蛋白質(zhì)分子的擴(kuò)散。而且水凝膠在包裹藥物時(shí)，可以采用后包裹的方法，即在吸附藥物之前可以將造成生物不相容和大分子類藥物失活的聚合過(guò)程中殘余的單體，引發(fā)劑和副產(chǎn)物等充分去除。
但是實(shí)際上水凝膠作為藥物制劑除了能防止藥物在不利的環(huán)境中變性外，最重要的就是有一種水凝膠即智能凝膠可以對(duì)環(huán)境的刺激產(chǎn)生反應(yīng)，體積發(fā)生變化從而控制藥物的釋放和包裹。盡管有很多種智能凝膠，溫度敏感性的水凝膠尤其是具有反向溫敏性的水凝膠是目前研究得最多的。如Hoffman 等研究了聚異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)和它的共聚物水凝膠隨溫度變化的釋藥情況，在溫度高于LCST(低溫臨界溶解溫度)時(shí)，凝膠收縮而將藥物擠出。水凝膠有很多物理形式，無(wú)疑微凝膠即微粒的一種是蛋白質(zhì)藥物載體的最佳方案之一。除了因?yàn)樗饴矢?，穩(wěn)定性好以外，最重要的就是與大塊凝膠相比，具有可注射性[Langer，1990]。
制備微凝膠的方法有很多，如反相懸浮聚合和乳化聚合[D’Emanuele A and DinaruandR，1995]。早在1988年Matsuo和Tanaka就使用了反相懸浮聚合的方法制備了N-異丙基丙烯酰胺溫敏性的微凝膠。該方法將單體溶液加入到石蠟油(連續(xù)相)在20℃(低于微凝膠的轉(zhuǎn)變溫度)的條件下引發(fā)聚合。但是該方法并不適用于大分子單體(所謂大分子單體是指一種大分子或者低聚物本身是可以聚合的，所以可聚合的雙鍵含量較低)溶液的聚合，因?yàn)樵谌绱说偷臏囟认麓蠓肿訂误w不能聚合。本發(fā)明提出了一種適用范圍廣泛的溫敏性微凝膠的懸浮反應(yīng)方法。
參考文獻(xiàn)1.Bromberg L.E，Ron E S，Temperature-responsive gels and thermogellingpolymer matrices for protein and pedtide delivery，ADV.Dru.Del.Rev，1998，31197-2212.D’Emanuele A，Dinaruand R，Preparation，characterization and drug release fromthermoresponsive microspheres，International Journal of Pharmaceutics.，1995，118237-2423.Hoffman A S.Applications of thermally reversible polymers and hydrogels inthereapeutics and diagnostics，J.Control.Release，1987，6297-3054.Langer R，New methods of drug delivery，Science，1990，2491527-15335.Matsuo E S，Tanaka T，Kinetics of disnontinuous volume-phase transition of gels，J.Chem.Phys.，1988，89(3)1695-17036.平其能主編，現(xiàn)代藥劑學(xué)，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1998發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提出了一利制備溫敏性微粒的懸浮反應(yīng)方法，尤其是溫敏性大單體的變溫反向懸浮聚合方法。
本發(fā)明提出的制備溫敏微粒的反相懸浮聚合的方法，所采用的大單體具有以下結(jié)構(gòu)F(C*)2，其中，F(xiàn)代表溫敏性大分子或寡聚物，C*為可聚合部分。所形成的溫敏微粒則具有以下列化學(xué)結(jié)構(gòu) 式中， 表示任意形式的化學(xué)交聯(lián)，F(xiàn)(C)2表示交聯(lián)點(diǎn)之間的嵌段共聚物鏈段，其中C為聚合交聯(lián)部分。
在大單體或微凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度以下(低于sol-gel溫度)，或者在高溫下，即高于溫敏性大分子單體溶液較高的相轉(zhuǎn)變溫度(gel-sol轉(zhuǎn)變溫度)，大分子單體或大分子單體與分散介質(zhì)的混合物處于可流動(dòng)狀態(tài)，將上述流動(dòng)狀態(tài)的大分子單體或大單體溶液分散在連續(xù)相即有機(jī)溶劑中，當(dāng)大分子單體溶液被分散成微滴之后，再升高溫度至可聚合溫度，或者溫度保持不變，在引發(fā)劑的存在下，進(jìn)行懸浮聚合，得到化學(xué)交聯(lián)的溫敏性的微粒。
由本發(fā)明所提出的反相懸浮聚合的方法所制備的溫敏性微凝膠，其粒徑大小隨溫度變化而改變，一般為5nm-5mm，較好的為1μm-200μm。
上述方法中，反相懸浮聚合時(shí)，大單體溶液的重量用量為反應(yīng)體系總量的1％-49％。大分子單體溶液重量濃度為3～98％，其溶劑以水、水溶液或親水性溶劑、親水性溶液為主體介質(zhì)。
上述方法中，引發(fā)劑為氧化還原引發(fā)劑，氧化劑為如過(guò)硫酸鉀，過(guò)硫酸胺等；還原劑為亞硫酸氫鈉，抗壞血酸或四甲基乙二胺等。引發(fā)劑的用量占大分子單體重量的0.001％以上，一般為0.01～8％。
上述方法中，引發(fā)劑為熱引發(fā)體系，如偶氮二異丁腈或過(guò)氧化苯甲酰等。
上述方法中，引發(fā)劑可以在大分子單體溶液的相轉(zhuǎn)變溫度(較低的相轉(zhuǎn)變溫度，即從sol-gel的轉(zhuǎn)變溫度)或生成溫敏性可降解的微凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度以下加入到大分子單體溶液中，當(dāng)微滴分散好以后，再升高到可引發(fā)聚合的溫度。
上述方法中，可以將部分引發(fā)劑加入到大分子單體或者大分子單體溶液中，然后大分子單體溶液在低溫(低于大分子單體的相轉(zhuǎn)變溫度(較低的相轉(zhuǎn)變溫度，即從sol-gel的轉(zhuǎn)變溫度))下分散，而剩下的引發(fā)劑在微滴分散好以后再加入到連續(xù)相中。
上述方法中，可以將大分子單體在低溫下(低于大分子單體的相轉(zhuǎn)變溫度(較低的相轉(zhuǎn)變溫度，即從sol-gel的轉(zhuǎn)變溫度))在連續(xù)相中分散好以后，升高到可引發(fā)聚合的溫度以后，再將引發(fā)劑直接加入到連續(xù)相中。
上述方法中，聚合溫度高于大分子單體的相轉(zhuǎn)變溫度(可以是較低的相轉(zhuǎn)變溫度，即從sol-gel的轉(zhuǎn)變溫度，也可以是較高的相轉(zhuǎn)變溫度，即從gel到sol的轉(zhuǎn)變溫度)或生成溫敏性微凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度或者低于相轉(zhuǎn)變溫度但高于大分子單體的分散溫度。
上述方法中，可以將大分子大體在高溫(高于大分子單體的相轉(zhuǎn)變溫度(較高的相轉(zhuǎn)變溫度，即從gel-sol的轉(zhuǎn)變溫度))下在連續(xù)相中分散好以后，再加入引發(fā)劑到連續(xù)相中。
上述方法中，反相懸浮聚合時(shí)的連續(xù)相為不溶于水的有機(jī)溶劑，可以是正庚烷、正辛烷、環(huán)己烷、甲苯以及二甲苯等，也可以是它們的混合溶劑；而分散相則為疏油的溶劑，一般為水或水溶液，也可以是其它親水性溶劑或親水性溶液。
上述方法中，反相懸浮聚合時(shí)在有機(jī)溶劑中加入有非離子型乳化劑，Span(司班)，Tween(吐溫)系列；也可以為它們的混合物，兩者重量用量比為100～50∶0～50，較佳比為100～80∶0～20；或其它能形成油包水的液體非離子型乳化劑。
上述方法中，乳化劑重量用量為反應(yīng)體系總量的1％～40％，較佳重量用量為5％～15％；大單體溶液重量用量為反應(yīng)體系總量的1％～49％，較佳重量用量為7％～35％；反應(yīng)溫度為30～100℃，一般為45～80℃，攪拌速度為60轉(zhuǎn)/分鐘～2000轉(zhuǎn)/分鐘；反應(yīng)時(shí)間為3分鐘以上，一般為0.5～5小時(shí)。反應(yīng)完畢后過(guò)濾，用丙酮、水沖洗，可以直接低溫保存?；蛘哒婵崭稍锘蚶鋬龈稍锖蟮玫礁傻哪z微粒物質(zhì)后再保存。所得粒子的粒徑為5nm～5mm。
本發(fā)明的微凝膠可以處于本體聚合物狀態(tài)或與溶劑混合的狀態(tài)。溶劑可以為水以及有機(jī)溶劑；一般采用水或水溶液作為溶脹微粒本體材料的物質(zhì)，微粒呈水凝膠狀態(tài)。這里的所謂微凝膠也包括處于其它溶劑當(dāng)中的凝膠或無(wú)溶劑時(shí)單純的微粒。當(dāng)微粒呈水凝膠狀態(tài)時(shí)，這里的“溶劑”可以包括純水、緩沖液、體液、細(xì)胞培養(yǎng)液、組織培養(yǎng)液以及其它水溶液和不以有機(jī)溶劑為主體的溶劑介質(zhì)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是適用范圍更廣，尤其適用于酰氯化程度較高，大分子單體濃度較高的單體溶液的聚合。而且該方法制備的微凝膠粒徑分布較窄，粒徑均一。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例120g的PEO100-PPO65-PEO100，1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過(guò)量的無(wú)水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過(guò)濾，濾液在無(wú)水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體(PEO100-PPO65-PEO100)-LA8-DA。在有氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中先后加入司班80和正庚烷(司班80與正庚烷重量比為8％)，在冰浴中攪拌，攪拌速度為450轉(zhuǎn)/分鐘，滴加16.7％濃度的大單體水溶液(含有15μl的四甲基乙二胺和大單體重量3％的過(guò)硫酸胺)，每秒1-2滴，正庚烷與大單體水溶液的重量比為12∶1。在冰浴中穩(wěn)定30分鐘后，將水浴加熱至60℃，恒溫30分鐘后，逐滴補(bǔ)加入含有20μl的四甲基乙二胺和大單體重量3％的過(guò)硫酸胺的水溶液，1小時(shí)后停止攪拌，趁熱用篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗滌后，放入冰箱內(nèi)保存。
實(shí)施例2稱取20g PEO100-PPO65-PEO100，溶于二氯甲烷中，PEO100-PPO65-PEO100的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶20)反應(yīng)，反應(yīng)后過(guò)濾，濾液在無(wú)水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體(PEO100-PPO65-PEO100)-DA。在有氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中先后加入司班80和吐溫80(重量比為84∶16)和環(huán)己烷，(乳化劑與環(huán)己烷重量比為10％)，在冰浴中攪拌，攪拌速度為350轉(zhuǎn)/分鐘，滴加25％濃度的大單體水溶液，每秒1-2滴，環(huán)己烷與大單體水溶液的重量比為12∶1。在冰浴中穩(wěn)定30分鐘后，將水浴加熱至70℃，然后逐滴加入含有500μl的四甲基乙二胺和大單體重量5％的過(guò)硫酸胺的水溶液，1小時(shí)后停止攪拌，趁熱用篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗滌后，放入冰箱內(nèi)保存，得微凝膠粒徑范圍為20-300μm。
實(shí)施例3與實(shí)施例1操作相同，有氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中先后加入司班80和二甲苯，(乳化劑與二甲苯重量比為12％)，在冰浴中攪拌，攪拌速度為250轉(zhuǎn)/分鐘，滴加20％濃度的(PEO103-PPO39-PEO103)-(CL4-LA4)-DA大單體水溶液(含有大單體重量3％的過(guò)硫酸胺和2.5％的抗壞血酸)，每秒1-2滴，二甲苯與大單體水溶液的重量比為10∶1。在冰浴中穩(wěn)定20分鐘后，將水浴加熱至85℃，2小時(shí)后停止攪拌，趁熱用篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗滌后，放入冰箱內(nèi)保存，得微凝膠粒徑范圍為30-400μm。
實(shí)施例4與實(shí)施例1操作相同，有氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中先后加入司班80和吐溫80(重量比為84∶16)和正庚烷，(乳化劑與二甲苯重量比為8％)，攪拌速度為350轉(zhuǎn)/分鐘，滴加16.7wt％(PEO100-PPO65-PEO100)-DA大單體水溶液每秒1-2滴，正庚烷與大單體水溶液的重量比為9∶1。將體系直接加熱至80℃，穩(wěn)定30分鐘后，將含有大分子重量10％的偶氮二異丁腈加入，2小時(shí)后停止攪拌，趁熱用篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗滌后，放入冰箱內(nèi)保存，得微凝膠粒徑范圍為20-350μm。
實(shí)施例5有氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中先后加入司班80和吐溫80(重量比為84∶16)和正庚烷，(乳化劑與二甲苯重量比為8％)，在冰浴中攪拌，攪拌速度為350轉(zhuǎn)/分鐘，滴加10wt％(PEO100-PPO65-PEO100)-LA8-DA and 13wt％(PEO129-PPO56-PEO129)-CL4-DA大單體水溶液(含有大單體重量6％的過(guò)硫酸鉀和4.6％的亞硫酸氫鈉)，每秒1-2滴，正庚烷與大單體水溶液的重量比為9∶1。在冰浴中穩(wěn)定15分鐘后，將水浴加熱至70℃，2小時(shí)后停止攪拌，趁熱用篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗滌后，放入冰箱內(nèi)保存，得微凝膠粒徑范圍為20-350μm。
實(shí)施例6與實(shí)施例1操作相同，有氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中先后加入司班80和吐溫80(重量比為75∶25)和甲苯，(乳化劑與甲苯重量比為6％)，在冰浴中攪拌，攪拌速度為1500轉(zhuǎn)/分鐘，滴加25wt％％(PEO129-PPO56-PEO129)-CL4-DA大單體水溶液，每秒1-2滴，甲苯與大單體水溶液的重量比為10∶1。在冰浴中穩(wěn)定30分鐘后，將水浴加熱至70℃，然后將攪拌速度降為500轉(zhuǎn)/分鐘，加入含有大單體重量10％的過(guò)氧化二苯甲酰，1.5小時(shí)后停止攪拌，趁熱用篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗滌后，放入冰箱內(nèi)保存，得微凝膠粒徑范圍為20-200μm。
實(shí)施例7與實(shí)施例1操作相同，將20gPEG-PLGA-PEG(Mv5000-2810-550，LA∶GA78∶22)共聚物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶30)反應(yīng)，反應(yīng)后過(guò)濾，濾液在無(wú)水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得到大分子單體PEG-PLGA-PEG-DA。有氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中先后加入司班80和吐溫80(重量比為84∶16)和正庚烷，(乳化劑與正庚烷重量比為8％)，在冰浴中攪拌，攪拌速度為350轉(zhuǎn)/分鐘，滴加20％濃度的大單體水溶液(含有25μl的四甲基乙二胺和大單體重量3％的過(guò)硫酸胺，每秒1-2滴，正庚烷與大單體水溶液的重量比為12∶1。在冰浴中穩(wěn)定20分鐘后，將水浴加熱至70℃，1小時(shí)后停止攪拌，趁熱用篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗滌后，放入冰箱內(nèi)保存，得微凝膠粒徑范圍為40-400μm。
實(shí)施例8稱取20g PEO100-PPO65-PEO100，溶于二氯甲烷中，PEO100-PPO65-PEO100的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶20)反應(yīng)，反應(yīng)后過(guò)濾，濾液在無(wú)水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體(PEO100-PPO65-PEO100)-DA。在有氮?dú)獗Ｗo(hù)的四口燒瓶中先后加入司班80和吐溫80(重量比為84∶16)和環(huán)己烷，(乳化劑與環(huán)已烷重量比為10％)，在冰浴中攪拌，攪拌速度為350轉(zhuǎn)/分鐘，滴加25％濃度的大單體水溶液，每秒1-2滴，環(huán)己烷與大單體水溶液的重量比為12∶1。在冰浴中穩(wěn)定30分鐘后，將水浴加熱至70℃，然后逐滴加入含有500μl的四甲基乙二胺和大單體重量5％的過(guò)硫酸胺的水溶液，1小時(shí)后停止攪拌，趁熱用篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗滌后，放入冰箱內(nèi)保存，得微凝膠粒徑范圍為20-300μm。
權(quán)利要求
1.一種溫敏微粒的制備方法，該溫敏微粒具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式 式中， 表示任意形式的化學(xué)交聯(lián)，F(xiàn)(C)2表示交聯(lián)點(diǎn)之間的嵌段共聚物鏈段，其中F代表溫敏性大分子或寡聚物，C為聚合交聯(lián)部分；微粒由具有sol-gel轉(zhuǎn)變溫度或gel-sol轉(zhuǎn)變溫度或同時(shí)具有上述轉(zhuǎn)變溫度的溫敏性的可交聯(lián)的大分子單體懸浮聚合而成；該大分子單體具有F(C*)2結(jié)構(gòu)，其中C*為可聚合交聯(lián)部分，在sol-gel轉(zhuǎn)變溫度之下或gel-sol轉(zhuǎn)變溫度之上，大分子單體或大分子單體與分散介質(zhì)的混合物處于可以流動(dòng)的狀態(tài)，其特征在于將上述處于流動(dòng)狀態(tài)的大分子單體或大分子單體溶液分散在連續(xù)相中，形成微滴；再升高溫度至可聚合溫度或者溫度保持不變，在引發(fā)劑存在下，進(jìn)行懸浮聚合，得到化學(xué)交聯(lián)的溫敏性微粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于反相懸浮聚合中的大分子單體溶液重量用量為體系總量的1％～49％，大分子單體溶液重量濃度為3～98wt％，其溶液以水、水溶液、親水性溶劑、親水性溶液為主體介質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于反相懸浮聚合中的連續(xù)相為不溶于水的有機(jī)溶劑，分散相則為疏油的溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為正庚烷、正辛烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯，以及它們的混合溶劑，所述的疏油的溶劑為水或水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于反相懸浮聚合中加入非離子型乳化劑，乳化劑重量用量為反應(yīng)體系總量的1％～40％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于所述的非型乳化劑為Span，Tween系列，或?yàn)閮烧叩幕旌衔?，兩者重量用量比?00～50∶0～50，或?yàn)槠渌苄纬捎桶囊后w非離子型乳化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于反相懸浮聚合的反應(yīng)溫度為30～100℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5～5小時(shí)；攪拌速度為60轉(zhuǎn)/分鐘～2000轉(zhuǎn)/分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于聚合溫度高于大分子單體的相轉(zhuǎn)變溫度或生成溫敏性微凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度，或者低于相轉(zhuǎn)變溫度但高于大分子單體的分散溫度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于引發(fā)劑直接加入到大分子單體的溶液中。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于引發(fā)劑在大分子單體的相轉(zhuǎn)變溫度從sol-gel的轉(zhuǎn)變溫度或生成溫敏性微凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度以下加入到大分子單體溶液中，當(dāng)微滴分散好以后，再升高到可引發(fā)聚合的溫度。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于部分引發(fā)劑先加入到大分子單體或者大分子單體溶液中，然后大分子單體溶液在低于大分子單體的相轉(zhuǎn)變溫度下分散，而剩下的引發(fā)劑在微滴分散好以后再補(bǔ)加到連續(xù)相中。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于引發(fā)劑為氧化還原引發(fā)體系或熱引發(fā)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于所述氧化還原引發(fā)體系中氧化劑為過(guò)硫酸鉀或過(guò)硫酸胺，還原劑為亞硫酸氫鈉、抗壞血酸或四甲基乙二胺；所述熱引發(fā)劑為偶氮二異丁腈或氧化苯甲酰。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的溫敏微粒的制備方法，其特征在于引發(fā)劑用量為大分子單體的0.01-8wt％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有流動(dòng)狀態(tài)和凝膠狀態(tài)相轉(zhuǎn)變的溫敏性微粒的變溫懸浮反應(yīng)制備方法。具體是讓單體等反應(yīng)前體在處于流動(dòng)狀態(tài)的溫度下通過(guò)懸浮實(shí)現(xiàn)微?；?，然后變到合適的反應(yīng)溫度，通過(guò)聚合或交聯(lián)將微粒固定。該方法適用范圍廣，尤其適用于高濃度大分子單體溶液的聚合，且得到的微凝膠粒徑均一，由該法制備的微凝膠可用于藥物的控制釋放等領(lǐng)域。
文檔編號(hào)C08J3/02GK1563154SQ20041001739
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月1日
發(fā)明者丁建東, 王標(biāo)兵, 張穎, 朱文 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)