專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種納米膠束及其合成方法。
背景技術(shù)：
：納米材料以其獨(dú)特的納米尺寸效應(yīng)，已經(jīng)成為世界級(jí)的研究熱點(diǎn)。當(dāng)物質(zhì)達(dá)到納米尺寸時(shí)，其物理性能、化學(xué)性能以及宏觀形態(tài)等方面均與常規(guī)尺寸的物質(zhì)有明顯的不同。制備納米材料的方法有很多，如超細(xì)碾磨法、氣相沉淀法、模板法以及自組裝技術(shù)等。其中，利用雙親性分子在選擇性溶液中的自組裝行為來(lái)制備納米球狀、棒狀、泡囊狀膠束是當(dāng)今制備高分子納米材料的一重要領(lǐng)域(K.K.Karukstis，J.R.McDo麗gh.CharacterizationoftheAggregatesofN_Alkyl_N_methylpyrrolidiniumBromideSurfactantsinAqueousSolution[J]Langmuir，2005，21，5716—5721)。當(dāng)前合成出來(lái)的自組裝納米膠束主要可以分為三種形態(tài)。(1)無(wú)交聯(lián)納米膠束。這類(lèi)膠束的制備方法比較簡(jiǎn)單，通常將雙親性分子溶解于選擇性溶劑中即可得到無(wú)交聯(lián)納米膠束。Ma禾卩Cao等(MaY，CaoT，WebberSE.Polymermicellesfrompoly(arylicacid)-graft，lystyrene[J].Macromolecules，1998,31:1773-1778])合成了聚丙烯酸-聚苯乙烯接枝共聚物，發(fā)現(xiàn)(PAA-g-PS)在氯化鈉水溶液中能自組裝形成以PS為核、PAA為殼的球形膠束，并且該膠束的粒徑取決于該共聚物溶液濃度及水溶液離子強(qiáng)度。(2)核交聯(lián)膠束。一般這類(lèi)膠束在成核鏈段上具有為聚合的雙鍵，當(dāng)膠束形成后，可使用引發(fā)劑引發(fā)雙鍵交聯(lián)聚合而達(dá)到對(duì)膠束核交聯(lián)固定的目的。Kataoka等(IijimaM，NagasakiY，OkadaT，KatoM，KataokaK.Core—polymerizedreactivemicellesfromheterotelechelicamphiphilicblockcopolymers[J].Macromolecules，1999，32:1140-1146)研究了聚環(huán)氧乙烷-聚乳酸嵌段共聚物(PEO-b-PLA)在水中形成PLA為核的膠束，通過(guò)自由基聚合而使核交聯(lián)。通過(guò)核交聯(lián)可使膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，有利于進(jìn)一步的物理及化學(xué)改性。(3)殼交聯(lián)膠束。殼交聯(lián)膠束是目前研究較多的一種膠束，它是由殼層帶有雙鍵的分子間進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)或在帶有反應(yīng)性基團(tuán)(如羧基)的分子中加入交聯(lián)劑交聯(lián)而形成。如聚(苯乙烯_b-4-乙烯吡啶)在水中形成聚苯乙烯為核、聚4-乙烯吡啶鹽為殼的膠束，其殼上的側(cè)鏈苯乙烯基可在光照和引發(fā)劑下進(jìn)行自由基共聚而交聯(lián)(ThurmondIIKB，KowalewskiT，WooleyKLWater—solubleknedel—likestructures:thepreparationofshell-crosslinkedsmallparticles[J].JAmChemSoc，1996，118:7239-7240);Huang等(HuangH，KowalewskiT，RemsenEE，GertzmannR，WooleyKL.Hydrogelcoatedglassnanospheres:anovelmethodforthesynthesisofshellcross—linkedknedels[J].JAmChemSoc，1997，119:11653-11659)研究發(fā)現(xiàn)，由聚苯乙烯為核、聚丙烯酸為殼的聚合物膠束水溶液用二胺類(lèi)交聯(lián)劑在常溫下即可發(fā)生縮合反應(yīng)而使殼交聯(lián)。通過(guò)殼交聯(lián)，提高了膠束的穩(wěn)定性，而核仍保持了一定的流動(dòng)性，親油性核可以擔(dān)載大量非水溶性藥物，而交聯(lián)殼可以保護(hù)藥物不被外界環(huán)境所破壞，并能避免高濃度藥物對(duì)人體的直接剌激，減輕不適感，這種特點(diǎn)很適于作為藥物載體。上述研究成果中，主要是利用嵌段共聚物在選擇性溶劑中進(jìn)行自組裝，進(jìn)而制備核交聯(lián)或殼交聯(lián)形態(tài)的納米膠束。這種交聯(lián)固定形式雖然能夠?qū)δz束起到固定的作用，但由于交聯(lián)區(qū)域過(guò)大，對(duì)膠束核、殼中分子鏈段的流動(dòng)性產(chǎn)生了極大的阻礙，使得膠束的功能性大大減弱。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束及其制備方法，所合成的納米膠束具有可流動(dòng)的核與殼，在藥物包覆及可控釋放等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。所述腰部交聯(lián)雙親性納米膠束由一類(lèi)分子鏈中間含有可聚合性雙鍵且雙鍵兩端分別接有親水和疏水鏈段的雙親性低聚物在交聯(lián)劑的存在下經(jīng)自由基引發(fā)溶液聚合而成，雙親性低聚物的分子結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備方法包括以下步驟1)將分子鏈中間含雙鍵的雙親性低聚物溶解于溶劑中，208(TC下攪拌使雙親性低聚物以膠束的形式分散在溶劑中，得雙親性低聚物的膠束溶液；2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)及攪拌的條件下，將交聯(lián)劑、引發(fā)劑加入到雙親性低聚物的膠束溶液中，在40IO(TC下反應(yīng)248h后得腰部交聯(lián)固定雙親性納米膠束。所述雙親性低聚物、交聯(lián)劑、引發(fā)劑和溶劑各組分的比例按質(zhì)量百分比為雙親性低聚物O.001%10%，交聯(lián)劑0.001%10%，引發(fā)劑0.001%10%，余量為溶劑。所述交聯(lián)劑為帶有兩個(gè)雙鍵的單體，如亞甲基雙丙烯酰胺、乙二醇雙甲基丙烯酸酯、多縮乙二醇雙丙烯酸酯。所述引發(fā)劑為偶氮類(lèi)引發(fā)劑、有機(jī)過(guò)氧類(lèi)引發(fā)劑、無(wú)機(jī)過(guò)氧類(lèi)引發(fā)劑、氧化還原引發(fā)體系等，如偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鉀_亞硫酸鈉等中的至少一種。所述溶劑為水、有機(jī)溶劑或混合溶劑，所述混合溶劑為水、水的鹽溶液、苯、甲苯、二甲苯、苯酚、乙醇、氯仿、N，N二甲基甲酰胺等中的至少一種。本發(fā)明所用的雙親性低聚物為馬來(lái)酸長(zhǎng)鏈脂肪醇聚乙二醇雙酯，它是由馬來(lái)酸與長(zhǎng)鏈脂肪醇以及聚乙二醇經(jīng)兩步酯化反應(yīng)而得，其分子結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中n為聚乙二醇的聚合度，m為長(zhǎng)鏈脂肪醇的鏈段長(zhǎng)度，聚乙二醇的分子量為20020000;脂肪醇的碳鏈長(zhǎng)度為1226個(gè)碳原子。馬來(lái)酸異醇雙酯的制備方法如下1)將馬來(lái)酸酐、長(zhǎng)鏈脂肪醇以及阻聚劑溶解于溶劑中，在5012(TC的環(huán)境下反應(yīng)248h后，得馬來(lái)酸單酯2)將馬來(lái)酸單酯、聚乙二醇、阻聚劑、催化劑溶解于溶劑中，在回流溫度下反應(yīng)228h后，蒸除溶劑，得馬來(lái)酸長(zhǎng)鏈脂肪醇聚乙二醇雙酯。所述馬來(lái)酸酐、長(zhǎng)鏈脂肪醇以及聚乙二醇之間的摩爾比為1:(0.19):(0.19)。所述阻聚劑為能夠穩(wěn)定、捕獲自由基的化合物，如酚類(lèi)化合物、醌類(lèi)化合物、芳香族硝基化合物、芳胺、氯化鐵或氯化銅等。所述催化劑包括有機(jī)磺酸、雜酸酯以及無(wú)機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、鈦酸酯或濃硫酸。所述溶劑為甲苯或?qū)妆?。所述阻聚劑的用量為各步驟原料總量的0.01%5wt%。所述催化劑的用量為原料總量的0.01%5wt%。所述溶劑的用量為各步驟原料總量的50%500wt%。本發(fā)明是基于在分子鏈中間含雙鍵的雙親性低聚物上，疏水鏈段以及親水鏈段之間雙鍵的交聯(lián)聚合而制備的腰部交聯(lián)納米膠束。其發(fā)生交聯(lián)聚合的位置在雙親性分子疏水鏈段與親水鏈段之間，該腰部交聯(lián)結(jié)構(gòu)不僅能夠?qū){米膠束起到固定作用，而且能賦予膠束的核和殼以足夠的流動(dòng)性。從而使得該納米膠束在藥物包裹及可控釋放等方面有著誘人的應(yīng)用前景。圖1為馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯以及聚(馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯)腰部交聯(lián)膠束的核磁圖譜。在圖1中，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移Chemicalshift(卯m);曲線a為馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯腰部交聯(lián)膠束的核磁圖譜，曲線b為聚(馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯)腰部交聯(lián)膠束的核磁圖譜；溶劑為氖仿。圖2為未交聯(lián)聚合膠束以及腰部交聯(lián)膠束的電鏡圖。在圖2中，圖2a為未交聯(lián)聚合膠束的電鏡圖，圖2b為腰部交聯(lián)膠束的電鏡圖。在圖2中，橫坐標(biāo)100nm。具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例11、分子鏈中間含雙鍵的雙親性低聚物的制備將4.9g(0.05mol)馬來(lái)酸酐、13.5g(0.05mol)十八醇、0.5g對(duì)苯二酚(阻聚劑)以及30g甲苯混合均勻；將混合液倒入圓底燒瓶中，在8(TC的溫度下反應(yīng)8h后得馬來(lái)酸十八醇單酯。取4.6g(0.0125mol)馬來(lái)酸十八醇單酯、7.5g(0.0125mol)聚乙二醇600、0.5g對(duì)苯二酚、0.2g對(duì)甲苯磺酸(催化劑)以及40g甲苯混合均勻；將混合液倒入圓底燒瓶中，在回流溫度下反應(yīng)12h后得馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯。2、腰部交聯(lián)固定雙親性納米膠束的制備將0.5g馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯溶解于99.498g去離子水中，在40°C的溫度下高速攪拌，使其在去離子水中形成膠束。在氮?dú)獗Ｗo(hù)以及高速攪拌的條件下，向上述溶液中加入0.OOlg過(guò)硫酸鉀(引發(fā)劑)以及0.OOlgN，N'_亞甲基雙丙烯酰胺(交聯(lián)劑)，在7(TC的溫度下反應(yīng)12h得腰部交聯(lián)雙親性納米膠束。通過(guò)核磁共振對(duì)雙親性納米膠束進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，并與未交聯(lián)前的馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯對(duì)比，在圖1曲線a中，各峰的歸屬為S0.89(_CH3，3H)，1.20-1.40((_CH2_)15，30H)，1.68(_CH2，2H)，3.60—3.80((_OCH2)27，54H)，4.18(_OCH2，2H)，4.35(_OCH2，2H)，6.28(=CH，2H)。在圖1(b)中，各峰的歸屬為S0.89(_CH3，3H)，1.20-1.40((_CH2_)15，30H)，1.60(_CH2，2H)，3.52—3.88((_OCH2)27，54H)，4.05(_OCH2，2H)，4.25(-0CH2，2H)。比較結(jié)果表明，圖1曲線b中S6.28處沒(méi)有出現(xiàn)任何質(zhì)子峰，這說(shuō)明馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯已經(jīng)聚合成功，獲得了腰部交聯(lián)納米膠束。對(duì)比未交聯(lián)聚合膠束電鏡圖(圖2a)和已腰部交聯(lián)膠束的電鏡圖(圖2b)發(fā)現(xiàn)，未交聯(lián)的膠束完全坍塌，而腰部交聯(lián)的膠束能保持良好的立體球形結(jié)構(gòu)，這說(shuō)明腰部交聯(lián)能夠?qū)δz束起到穩(wěn)定的作用。實(shí)施例27雙親性低聚物及腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備條件同實(shí)施例l，各具體組分及反應(yīng)用量見(jiàn)表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例8:將0.6g馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯溶解于90g去無(wú)水乙醇中，在2(TC的溫度下高速攪拌，使該雙親性低聚物在去離子水中形成膠束。在氮?dú)獗Ｗo(hù)以及高速攪拌的條件下，向上述溶液中加入0.002g過(guò)硫酸鉀(引發(fā)劑)以及0.002gN，N'-亞甲基雙丙烯酰胺(交聯(lián)劑)，在40°C的溫度下反應(yīng)48h得腰部交聯(lián)雙親性納米膠束。實(shí)施例9:將0.9g馬來(lái)酸十八醇聚乙二醇600雙酯溶解于110g去N，N二甲基甲酰胺中，在8(TC的溫度下高速攪拌，使該雙親性低聚物在去離子水中形成膠束。在氮?dú)獗Ｗo(hù)以及高速攪拌的條件下，向上述溶液中加入0.004g過(guò)硫酸鉀(引發(fā)劑)以及0.003gN，N'-亞甲基雙丙烯酰胺(交聯(lián)劑)，在IO(TC的溫度下反應(yīng)2h得腰部交聯(lián)雙親性納米膠束。權(quán)利要求一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束，其特征在于由一類(lèi)分子鏈中間含有可聚合性雙鍵且雙鍵兩端分別接有親水和疏水鏈段的雙親性低聚物在交聯(lián)劑的存在下經(jīng)自由基引發(fā)溶液聚合而成，雙親性低聚物的分子結(jié)構(gòu)式如下F2009101126928C0000011.tif2.如權(quán)利要求1所述的一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將分子鏈中間含雙鍵的雙親性低聚物溶解于溶劑中，208(TC下攪拌使雙親性低聚物以膠束的形式分散在溶劑中，得雙親性低聚物的膠束溶液；2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)及攪拌的條件下，將交聯(lián)劑、引發(fā)劑加入到雙親性低聚物的膠束溶液中，在40IO(TC下反應(yīng)248h后得腰部交聯(lián)固定雙親性納米膠束。3.如權(quán)利要求2所述的一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備方法，其特征在于所述雙親性低聚物、交聯(lián)劑、引發(fā)劑和溶劑各組分的比例按質(zhì)量百分比為雙親性低聚物0.001%10%，交聯(lián)劑0.001%10%，引發(fā)劑0.001%10%，余量為溶劑。4.如權(quán)利要求2所述的一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備方法，其特征在于所述交聯(lián)劑為帶有兩個(gè)雙鍵的單體，選自亞甲基雙丙烯酰胺、乙二醇雙甲基丙烯酸酯或多縮乙二醇雙丙烯酸酯。5.如權(quán)利要求2所述的一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備方法，其特征在于所述引發(fā)劑為偶氮類(lèi)引發(fā)劑、有機(jī)過(guò)氧類(lèi)引發(fā)劑、無(wú)機(jī)過(guò)氧類(lèi)引發(fā)劑、氧化還原引發(fā)體系。6.如權(quán)利要求2所述的一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備方法，其特征在于所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鉀-亞硫酸鈉中的至少一種。7.如權(quán)利要求2所述的一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備方法，其特征在于所述溶劑為水、有機(jī)溶劑或混合溶劑，所述混合溶劑為水、水的鹽溶液、苯、甲苯、二甲苯、苯酚、乙醇、氯仿、N，N二甲基甲酰胺中的至少一種。8.如權(quán)利要求2所述的一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束的制備方法，其特征在于所述雙親性低聚物為馬來(lái)酸長(zhǎng)鏈脂肪醇聚乙二醇雙酯，由馬來(lái)酸與長(zhǎng)鏈脂肪醇以及聚乙二醇經(jīng)兩步酯化反應(yīng)而得，其分子結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中n為聚乙二醇的聚合度，m為長(zhǎng)鏈脂肪醇的鏈段長(zhǎng)度，聚乙二醇的分子量為20020000;脂肪醇的碳鏈長(zhǎng)度為1226個(gè)碳原子。全文摘要一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束及其制備方法，涉及一種納米膠束及其合成方法。提供一種腰部交聯(lián)雙親性納米膠束及其制備方法。由一類(lèi)分子鏈中間含有可聚合性雙鍵且雙鍵兩端分別接有親水和疏水鏈段的雙親性低聚物在交聯(lián)劑的存在下經(jīng)自由基引發(fā)溶液聚合而成。將分子鏈中間含雙鍵的雙親性低聚物溶解于溶劑中，20～80℃下攪拌使雙親性低聚物以膠束的形式分散在溶劑中，得雙親性低聚物的膠束溶液；在氮?dú)獗Ｗo(hù)及攪拌的條件下，將交聯(lián)劑、引發(fā)劑加入到雙親性低聚物的膠束溶液中，在40～100℃下反應(yīng)2～48h后得腰部交聯(lián)固定雙親性納米膠束。文檔編號(hào)C08F2/10GK101698692SQ20091011269公開(kāi)日2010年4月28日申請(qǐng)日期2009年10月22日優(yōu)先權(quán)日2009年10月22日發(fā)明者廖翌滏,張良俊,戴李宗,林蘇娟,袁叢輝,許一婷,謝聰申請(qǐng)人:廈門(mén)大學(xué)