專(zhuān)利名稱(chēng)：一種可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物與膠束粒子及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子化學(xué)、藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物與膠束粒子及其制備方法。
背景技術(shù)：
多藥耐藥(multidrug resistance, MDR)是目前癌癥治療中化療失敗的主要原因之一。多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)也對(duì)與之結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)、作用機(jī)制完全不同的藥物產(chǎn)生交叉性耐藥的廣譜耐藥現(xiàn)象。由于腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性產(chǎn)生的原因較復(fù)雜，通常涉及多種因素，多種基因的異常，若只使用單一模式的多藥耐藥調(diào)節(jié)劑或者免疫治療方法很難有效的逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性。為了提高化療效果，亟需發(fā)展有效的逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的方法。RNA干擾(RNA interference，RNAi)是近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種基因沉默現(xiàn)象。通常是指內(nèi)源或外源RNA (double-stranded RNA, dsRNA)分子高效而特異地阻斷體內(nèi)特定基因表達(dá)，使目標(biāo)mRNA特異性降解，誘使細(xì)胞表現(xiàn)出特定的基因缺失的現(xiàn)象。RNA干擾技術(shù)的出現(xiàn)，能夠針對(duì)多個(gè)基因或基因族的共同序列來(lái)同時(shí)抑制多個(gè)基因的表達(dá)，有望從根本上逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性。具有酸敏響應(yīng)性的陽(yáng)離子聚合物載體有著特殊的功能，其疏水的內(nèi)核能夠負(fù)載疏水性的抗癌藥物，表面的陽(yáng)離子能夠有效的復(fù)合基因。該載體復(fù)合物能夠同時(shí)將抗癌藥物和siRNA聯(lián)合傳輸?shù)侥[瘤病灶部位，且能夠?qū)崿F(xiàn)智能控釋。在抗腫瘤藥物進(jìn)行化療的同時(shí)通過(guò)siRNA技術(shù)阻斷抗凋亡基因BC1-2及其蛋白的表達(dá)，有望同時(shí)發(fā)揮化療治療和siRNA的作用而提高化療效果。此類(lèi)酸敏響應(yīng)性的陽(yáng)離子雙載體目前沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，作為新型的生物醫(yī)用高分子載體材料具有重要的研究?jī)r(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物與膠束粒子及其制備方法。本發(fā)明上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
一種可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物，包括親疏水段，所述親疏水段分別由聚賴(lài)氨酸和酸敏基團(tuán)修飾的聚天冬氨酸衍生物組成。在上述高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物中，所述酸敏基團(tuán)為二異丙基乙二胺基。 所述酸敏基團(tuán)在PH 6.4-8.0之間表現(xiàn)出很強(qiáng)的酸敏響應(yīng)性。上述高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物的制備方法，包括如下步驟正丁胺引發(fā)L 型賴(lài)氨基酸芐酯N-羧酸酐開(kāi)環(huán)聚合，丙炔胺引發(fā)L型天冬氨基酸芐酯N-羧酸酐開(kāi)環(huán)聚合，通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)將兩個(gè)嵌段連接起來(lái)，再通過(guò)氨解反應(yīng)引入酸敏基因，最后酸性條件下脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)品。上述高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物的膠束粒子的制備方法，包括如下步驟將 5^10 mg共聚物與1 mg疏水性藥物共溶于1 ml的二甲基亞砜溶液中，在超聲作用下于冰浴中滴加到2. 5^10 ml的水中，然后將該混合液裝入Mcro 14000的透析袋中在水中透析一至三天即得；對(duì)于酸敏感藥物需在溶解時(shí)加1 ml三乙胺保證其疏水性。上述高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物負(fù)載藥物和基因的膠束粒子的制備方法，其特征在于包括如下步驟抗凋亡基因BCL-2 siRNA被加入到已知量的負(fù)載了 DOX的陽(yáng)離子膠束溶液中，接著該混合體系被強(qiáng)烈渦旋1 后在室溫下靜置30 min，得到一系列不同N/ P比的同時(shí)負(fù)載了 DOX和siRNA的膠束。上述陽(yáng)離子嵌段共聚物在pH 7.4時(shí)能夠自組裝形成穩(wěn)定的膠束粒子。上述高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物膠束粒子能夠同時(shí)負(fù)載抗癌藥物和基因，膠束粒子能夠?qū)⒇?fù)載的抗癌藥物和基因靶向傳輸?shù)侥[瘤病灶部位，膠束粒子能夠在腫瘤病灶部位實(shí)現(xiàn)對(duì)負(fù)載物的智能控釋。作為聯(lián)合傳輸藥物和BCL-2 siRNA的雙載體，藥物的負(fù)載量和BC1_2 siRNA的負(fù)載量相匹配才能產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，最大程度地提高化療效果，因此嵌段聚合物載體的結(jié)構(gòu)調(diào)控非常關(guān)鍵。為了控制共聚物兩嵌段的比例，我們分別使用小分子的引發(fā)劑正丁胺和丙炔胺來(lái)引發(fā)Lys-NCA和BLA-NCA的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，通過(guò)控制引發(fā)劑和單體的比例、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)預(yù)聚物分子量的控制。兩種預(yù)聚物通過(guò)高效的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)連接起來(lái)。具有酸敏響應(yīng)性小分子二異丙基乙二胺通過(guò)氨解反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。聚芐基-L賴(lài)氨酸中的芐基的脫保護(hù)反應(yīng)在33%乙酸/氫溴酸條件下進(jìn)行。作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法包括如下步驟將1摩爾份數(shù)三光氣與2. 5摩爾份數(shù)帶有活性側(cè)基的L型賴(lài)氨酸芐酯在干燥無(wú)水的四氫呋喃中反應(yīng)制得相應(yīng)的N-羧酸酐，然后根據(jù)預(yù)期均聚物的分子量計(jì)算所用的小分子引發(fā)劑正丁胺的用量來(lái)引發(fā)L型賴(lài)氨酸芐酯N-羧酸酐的開(kāi)環(huán)聚合得到均聚物PLLm-NH2,端胺基再分別與溴代乙酰溴和疊氮鈉反應(yīng)生成含有疊氮根基團(tuán)的均聚物PLLm43。用小分子引發(fā)劑丙炔胺引發(fā)L型天冬氨酸芐酯N-羧酸酐的開(kāi)環(huán)聚合得到均聚物PBLAn-NH2,用乙酸酐封端得到帶有炔基基團(tuán)的均聚物alkyne-PBLAn-Ac。兩種均聚物通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)連接起來(lái)，然后再通過(guò)氨解反應(yīng)將酸敏基團(tuán)二乙丙基乙二胺引入，最后通過(guò)酸性條件下的水解反應(yīng)除去聚賴(lài)氨酸芐酯中的保護(hù)基團(tuán)，最終得到具有PH敏感性的兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果
(1)本發(fā)明的可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物載體材料是由聚賴(lài)氨酸與聚天冬氨酸衍生物組成，無(wú)毒且具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性；
(2)本發(fā)明可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物載體材料具有顯著的質(zhì)子響應(yīng)性，其PKa值(約6. 3)處于體內(nèi)弱酸性生理環(huán)境的pH值范圍內(nèi)，適用于大部分有低pH 值要求的部位或組織；
(3)本發(fā)明的可降解的酸敏感高分子兩親性嵌段共聚物載體材料所形成的納米結(jié)構(gòu)可以在質(zhì)子濃度(即PH值)的影響下實(shí)現(xiàn)對(duì)負(fù)載藥物和基因的智能控釋?zhuān)?4)本發(fā)明的可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物載體材料的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使其能夠同時(shí)負(fù)載抗腫瘤藥物和基因，從而使得藥物療法和基因治療產(chǎn)生很好的協(xié)同作用，促進(jìn)化療技術(shù)的進(jìn)步。


圖 1 是均聚物 PLL10-N3 (a)禾Π alkyne-PBLA32_Ac (b)在 DMS0_d6 中的 1H 匪R 譜圖。圖 2 均聚物 alkyne-PBLAn-Ac、alkyne-PBLA14_Ac 和 alkyne-PBLA32_Ac 以 DMF 為流動(dòng)相的凝膠滲透色譜圖(a);均聚物PLL(Z)ltl-N3以DMF為流動(dòng)相的凝膠滲透色譜圖 (b);均聚物PLLltl與嵌段共聚物PLLltl-力-PAsp (DIP)11以水為流動(dòng)相的凝膠滲透色譜圖
(C)。圖3是點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)后的嵌段共聚物PLL(Z)ltl-力-PBL^2 (a);氨解之后的嵌段共聚物 PLL (z)1Q4-PAsp (DIP)32 在 DMSO-Or6 中的 1H NMR 譜圖(b)。圖 4 是聚合物 PLL (z) 1(|-N3、PLL (Z)10-辦-PBU^2-Ac、PLL (z) 10-/ -PAsp (DIP) 32"Ac 和PLLltl-力-PAsp (DIP)32-Ac的紅外光譜對(duì)比圖。圖5均聚物PLL(z)1(143、alkyne-PBLA32-Ac及點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)后生成的嵌段共聚物PLL (Z)ltl-力-PBLA32-Ac的凝膠滲透色譜對(duì)比圖。圖6 是目標(biāo)產(chǎn)品 PLLltl-力-PAsp (DIP^2-Ac 在 D2O 中的 1H NMR 譜圖。圖7是聚合物PLL34-力-PAsp (DIP)12的動(dòng)態(tài)光散射譜圖。圖8是聚合物PLLltl-力-PAsp (DIP) n的動(dòng)態(tài)光散射譜圖。圖9是聚合物PLLltl-力-PAsp (DIP)32-Ac在pH 7. 4時(shí)的臨界膠束濃度圖。圖10是負(fù)載阿霉素的聚合物PLLltl-力-PAsp (DIP)32-Ac膠束在pH 5. 5和7. 4時(shí)的熒光光譜對(duì)比圖。表1 是均聚物 PLL(z)m-N3、alkyne-PBLAn_Ac 及嵌段共聚物 PLL34-力-PAsp (DIP) 12、 PLLltl-力-PAsp (DIP) n、PLLlO-力-PAsp (DIP) 14 和 PLLltl-力-PAsp (DIP) 32 的凝膠滲透色譜對(duì)比數(shù)據(jù)。表2 是聚合物 PLL10-辦一PAsp (DIP) u_Ac、 PLL10-辦一PAsp (DIP) 14_Ac、 PLLltl-力-PAsp (DIP) 32_Ac 和 PLL34-力-PAsp (DIP) 12_Ac 的粒徑與電位數(shù)據(jù)對(duì)比圖。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。實(shí)施例1
可生物降解的酸敏感的兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物的制備 1.兩親性嵌段共聚物的制備
1.1 L型氨基酸芐酯N-羧酸酐的制備以天冬氨酸芐酯N-羧酸酐為例(BLA-NCA) 25.0 g (0.11 mol) β -天冬氨酸芐酯懸浮在150 mL干燥的THF中，氬氣保護(hù)， 加熱到40 ° C. 13. 5 g (0. 045 mol)三聚光氣在25 mL的THF中溶解后慢慢滴加到反應(yīng)瓶中。反應(yīng)溶液變澄清后，再繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí).通入氬氣流鼓泡30 min以除去生成的HCl。反應(yīng)溶液過(guò)濾除去少量沒(méi)有反應(yīng)的芐酯，而后減壓濃縮到50 mL，沉淀到大量正己烷中(THF/ hexane為1/3)，把初產(chǎn)品BLA-NCA在THF/ hexane混合溶劑中重結(jié)晶三次除去生成的鹽。產(chǎn)品氬氣保護(hù)，-18 0C保存。1.2聚賴(lài)氨酸芐酯均聚物(PLL(Z)ltl-^g的合成 1.2. 1 PLL(Z)10-NH2 的合成
5. 0 g (0. 016 mol) Lys-NCA在氬氣保護(hù)下溶解在100 mL DMF中，充分?jǐn)嚢?，加熱?40 ° C，0. 16 mL (0. 0017 mol)小分子引發(fā)劑正丁胺(/？-Butylamine)溶解在 5.0 mL DMF中，氬氣保護(hù)下轉(zhuǎn)移到Lys-NCA的DMF溶液中。大量氣泡冒出，反應(yīng)72小時(shí)停止。1. 2. 2 PLL(Z)10-Br 的合成
接著上步反應(yīng)進(jìn)行端氨基與溴代乙酰溴的反應(yīng).將反應(yīng)瓶放置在冰水浴中，1.45 mL (0.017 mol)溴代乙酰溴(bromoacetyl bromide)用2 mL DMF稀釋?zhuān)渭拥椒磻?yīng)瓶中，30 min后滴加完畢。室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)溶劑DMF減壓濃縮為15 mL,沉淀到冷的乙醚中，乙醚洗數(shù)次，抽干。1. 2. 3 PLL(Z)10-N3 的合成
4.0 g (0.0013 mol) PLL(Z)m-Br 溶解在 50 mL DMF 中，0.88 g (0.013 mol) NaN3 加入反應(yīng)瓶中。常溫反應(yīng)48 h。減壓蒸餾除去大部分DMF，將濃縮后的溶液沉淀到冷的乙醚中。產(chǎn)品水洗數(shù)次除去過(guò)量的Ni^3,凍干，-18 ° C保存。1. 3聚天冬氨酸芐酯均聚物(alkyne-PBLA32-Ac)的合成
3. 0 g (0. 012 mol) BLA-NCA 溶解在 DMF (40 mL)中，加熱到 40 ° C。將溶解在 5.0 mL DMF 中的 0.0 mL (0. 0004 mol)小分子引發(fā)劑丙炔胺(propargylamine)加入到反應(yīng)瓶中。大量氣泡冒出。反應(yīng)72 h。然后將0.11 mL (0. 0012 mol)乙酸酐(acetic anhydride )加入到反應(yīng)瓶中將端氨基封端，35 ° C反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液沉淀到冷的乙醚中，乙醚洗數(shù)次，抽干。1. 4通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)合成兩嵌段聚合物PLL (ζ) 1(1-力-PBLA32-Ac
此反應(yīng)在手套箱中操作以防其中的催化劑體系暴露空氣中的氧氣而失活.帶有炔基基團(tuán)的 alkyne-PBLA32-Ac 2. 0 g (0. 28 mmol, 1 equivalent)和帶有疊氮根的 PLL(Z)ltl-N3 1.7 g (0. 56 mmol, 2 equivalents) 一起溶解在 20 mL 的 DMF 中。催化劑體系溴化亞銅/五甲基二乙烯三胺即CuBr/PMDTA CuBr為0. 04 g (0. 28 mmol, 1 equivalent), PMDTA 為 0. 05 g (0. 28 mmol, 1 equivalent)力口入到反應(yīng)瓶中.氬氣保護(hù)，80 ° C下反應(yīng)48 h.反應(yīng)溶液沉淀到冷的乙醚中，乙醚洗數(shù)次。沉淀分級(jí)，除去過(guò)量的 PLL (Z)ltlA3。1. 5通過(guò)氨解反應(yīng)合成兩嵌段聚合物PLL (ζ) 1(Γ力-PAsp (DIP) 32_Ac
2.5 g (0.25 mmol)嵌段共聚物 PLL (ζ) 1(1-力-PBLA32-Ac 溶解在 15 mL DMF 中，加熱到 40 ° C，二異丙基乙二胺即 DIP 42 mL (20 eq to the benzyl group of PBLA)加入到反應(yīng)瓶中。反應(yīng)Mh.沉淀到冷的乙醚中，乙醚洗數(shù)次，抽干。實(shí)施例2
聚合物納米載體的制備
2. 1 PLL (z) 1(14-PASp (DIP)32-Ac聚合物空白膠束的制備10 mg聚合物溶解在1 ml DMS0/THF混合溶劑中，充分?jǐn)嚢?，加?.5 mL三乙胺使聚賴(lài)氨酸嵌段中的伯胺基去質(zhì)子化，在超聲作用下緩慢滴到10 mL PH 7.4 PBS溶液中。膠束溶液用PBS透析12 h,凍干。0.45 ym水相過(guò)濾頭過(guò)濾，超濾離心管濃縮為 10 mL即聚合物濃度為1 mg/mL，4 ° C冰箱保存?zhèn)溆谩?. 2 負(fù)載 DOX 聚合物 PLL (z) w~b~ Asp (DIP) 32_Ac 膠束的制備
2 mg水溶性DOX溶解在1 mL DMS0/THF混合溶劑中，加入0. 5 mL三乙胺使DOX 去質(zhì)子化由親水性轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷裕?0 mg聚合物溶解在1 mL DMS0/THF混合溶劑中，加入0.5 mL三乙胺充分?jǐn)嚢?將兩者混合，充分?jǐn)嚢韬笤诔曌饔孟碌蔚?0 mL pH 7.4 PBS溶液中。微堿性透析12 h除去有機(jī)溶劑和沒(méi)有被負(fù)載的D0X，0.45 ym水相過(guò)濾頭過(guò)濾，超濾離心管濃縮為10 HiL聚合物濃度為1 mg/mL，4 ° C冰箱保存?zhèn)溆谩?.3同時(shí)負(fù)載DOX以及SiRNA的聚合物膠束的制備
一定量(e.g. 0.1 yg)的BCL-2 siRNA被加入到已知量的負(fù)載了 DOX的 PLL (Z)ltl-力-PAsp (DIP)32-Ac陽(yáng)離子膠束溶液中，接著該混合體系被強(qiáng)烈渦旋1 后在室溫下靜置30 min。得到一系列不同N/P比的同時(shí)負(fù)載了 DOX和siRNA的膠束。實(shí)施例3
3. 1納米載藥膠束粒徑的測(cè)試
分別將所得的1 mg/mL聚合物空白膠束溶液采用動(dòng)態(tài)光散射法對(duì)其粒徑進(jìn)行測(cè)量 PLL34-力-PAsp (DIP) 12和PLLltl-力-PAsp (DIP) n制成的膠束的平均粒徑分別為38. 0 nm、40. 0 nm03.2臨界膠束濃度的測(cè)定
將芘配成3.0X10-4 M的苯溶液，待苯揮發(fā)完后稱(chēng)取一定量的聚合物，用pH 7.4 PBS溶液定容，依次配成0.1-1000 ug/ml的聚合物及芘的水溶液。每個(gè)樣品低強(qiáng)度超聲 30分鐘以促使芘被包到疏水的膠束中，然后檢測(cè)其熒光強(qiáng)度。3. 3熒光光譜的測(cè)定
將負(fù)載DOX的聚合物PLL (Z)ltl-力-PAsp (DIP)32-Ac膠束溶液分別調(diào)節(jié)pH為5. 5和 7.4，檢測(cè)其熒光強(qiáng)度。其中激發(fā)波長(zhǎng)為490 nm,發(fā)射波長(zhǎng)為510 nm至700 nm,狹縫寬度為12 nm。 表權(quán)利要求
1.一種可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物，包括親疏水段，其特征在于所述的親疏水段分別由聚賴(lài)氨酸和酸敏基團(tuán)修飾的聚天冬氨酸衍生物組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物，其特征在于，所述酸敏基團(tuán)為二異丙基乙二胺基。
3.權(quán)利要求1所述的高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物的制備方法，其特征在于包括如下步驟正丁胺引發(fā)L型賴(lài)氨基酸芐酯N-羧酸酐開(kāi)環(huán)聚合，丙炔胺引發(fā)L型天冬氨基酸芐酯N-羧酸酐開(kāi)環(huán)聚合，通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)將兩個(gè)嵌段連接起來(lái)，再通過(guò)氨解反應(yīng)引入酸敏基因，最后酸性條件下脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)品。
4.權(quán)利要求1所述的高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物的膠束粒子的制備方法，其特征在于包括如下步驟將5 10 mg共聚物與1 mg疏水性藥物共溶于1 ml的二甲基亞砜溶液中，在超聲作用下于冰浴中滴加到2. 5 10 ml的水中，然后將該混合液裝入Mcro 14000 的透析袋中在水中透析一至三天即得；對(duì)于酸敏感藥物需在溶解時(shí)加1體積三乙胺保證其疏水性。
5.權(quán)利要求1所述的高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物負(fù)載藥物和基因的膠束粒子的制備方法，其特征在于包括如下步驟抗凋亡基因BCL-2 siRNA被加入到已知量的負(fù)載了 DOX的陽(yáng)離子膠束溶液中，接著該混合體系被強(qiáng)烈渦旋1 后在室溫下靜置30 min，得到一系列不同N/P比的同時(shí)負(fù)載了 DOX和siRNA的膠束。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種可降解的酸敏感高分子兩親性陽(yáng)離子嵌段共聚物與膠束粒子及其制備方法。本發(fā)明高分子兩親性嵌段共聚物的親疏水段分別由聚賴(lài)氨酸和帶有酸敏基團(tuán)的聚天冬氨酸衍生物組成。本發(fā)明高分子兩親性嵌段共聚物的制備方法是以小分子胺引發(fā)劑引發(fā)帶有活性側(cè)基的L型氨基酸芐酯的N-羧酸酐開(kāi)環(huán)聚合，經(jīng)點(diǎn)擊化學(xué)將親疏水段連接起來(lái),通過(guò)進(jìn)一步的氨解反應(yīng)引入酸敏基團(tuán),最后通過(guò)酸性條件下脫芐基保護(hù)基團(tuán)后得到目標(biāo)產(chǎn)品。本發(fā)明共聚物具有良好的酸敏感性、生物相容性和生物可降解性，可在水溶液中自組裝并形成納米級(jí)的膠束，該膠束能夠同時(shí)負(fù)載抗癌藥物如阿霉素和基因如BCL-2siRNA,且能夠在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)對(duì)負(fù)載物的智能控釋。
文檔編號(hào)C08G69/08GK102516552SQ20111036760
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月18日
發(fā)明者國(guó)翠平, 帥心濤, 林樹(shù)東, 王小鶯, 程度, 陳偉才 申請(qǐng)人:中山大學(xué)