專利名稱：評價肝素制劑的制作方法
評價肝素制劑
背景技術(shù)：
在很多疾病過程(包括腫瘤學(xué)、炎性疾病以及血栓癥)中，復(fù)合多糖已經(jīng)被用作藥物干預(yù)。這類藥物干預(yù)的例子是透明質(zhì)酸(一種創(chuàng)傷愈合的助劑和抗癌劑)以及肝素(一種有效的抗凝血劑和抗血栓劑)。復(fù)合多糖主要通過結(jié)合可溶蛋白信號分子(包括存在于細(xì)胞表面以及在細(xì)胞間的細(xì)胞外基質(zhì)之內(nèi)的生長因子、細(xì)胞因子以及形態(tài)發(fā)生素，連同它們存在于這種環(huán)境之內(nèi)的同源受體)引出它們的功能。在這種情況下，這些復(fù)合多糖影響了對于細(xì)胞和組織功能重要的在細(xì)胞外和細(xì)胞 內(nèi)信號通路方面的關(guān)鍵變化。例如，肝素結(jié)合了凝血抑制因子抗凝血酶III，促進(jìn)它對因子IIa和Xa的抑制能力。發(fā)明概述在一方面，本披露以確認(rèn)某一過程是否用于制備一種肝素制劑(例如未分段肝素制劑或低分子量肝素(LMWH)制劑)為特征。該方法包括確定與1H ID-NMR譜圖中N-乙?；鶇^(qū)域內(nèi)的一個峰相關(guān)聯(lián)的一個結(jié)構(gòu)標(biāo)記，例如與圖9中2. 08ppm處的峰和/或圖I中2. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)的一個結(jié)構(gòu)標(biāo)記在一種肝素制劑中的缺失或存在，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素制劑由一種方法(例如一種包括氧化或氧化后用酸處理的方法)制備，而該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失表明肝素制劑不由該方法(例如，該方法不包括氧化或者氧化后用酸處理)制備；并且如果該肝素制劑由此方法(例如，該方法包括氧化或氧化后用酸處理)制備或如果該肝素制劑不由該方法制備(例如，該方法不包括氧化或氧化后用酸處理)，則做出關(guān)于該肝素制劑的一個決定或步驟，例如，將該肝素制劑分類、選擇、接受或丟棄、放行或保留、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、移至新地方、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售。在一個實(shí)施方案中，該方法包括如果該肝素制劑由此方法(例如，該方法包括氧化或氧化后用酸處理)制備，則做出關(guān)于該肝素制劑的一個決定或步驟，例如該決定或步驟是分類、選擇、接受、放行、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售。在另一個實(shí)施方案中，該方法包括如果該肝素制劑不由此方法(例如，該方法不包括氧化或氧化后用酸處理)制備，則做出關(guān)于該肝素制劑的一個決定或步驟，例如該決定或步驟是丟棄或保留該肝素樣品。在一個實(shí)施方案中，該方法可用于確定該肝素制劑用作一種藥物或用于制備一種藥物的適合性。在一個實(shí)施方案中，該制劑是選自下組用于生產(chǎn)一種藥物的起始材料，在一種藥物、藥品或藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中的一種中間產(chǎn)物。在一個實(shí)施方案中，該肝素制劑是一種未分段肝素制劑，并且該決定或步驟包括選擇該未分段肝素制劑用于進(jìn)一步加工，例如生產(chǎn)一種LMWH制劑，例如在此說明的一種LMWH制劑。在一個實(shí)施方案中，選擇該肝素制劑用于解聚，例如化學(xué)和/或酶催化解聚，和/或按大小分級分離以生產(chǎn)一種LMWH制劑，例如在此說明的一種LMWH制劑。在一個實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括選擇該肝素制劑并且加工該肝素制劑，以便例如生產(chǎn)一種藥物產(chǎn)品。在一個實(shí)施方案中，該肝素制劑是一種未分段肝素制劑，并且該方法進(jìn)一步包括將該未分段肝素制劑解聚，例如通過化學(xué)和/或酶催化解聚，以生產(chǎn)一種LMWH制劑，例如在此說明的一種LMWH制劑。在一個實(shí)施方案中，該肝素制劑是一種未分段肝素制劑，并且該方法進(jìn)一步包括將肝素制劑按大小分級分離，以生產(chǎn)一種LMWH制劑，例如在此說明的一種LMWH制劑。在一個實(shí)施方案中，該肝素制劑是一種未分段肝素制劑，并且該方法進(jìn)一步包括將該未分段肝素制劑解聚并且按大小分級分離，以生產(chǎn)一種LMWH制齊U，例如在此說明的一種LMWH制劑。在一個實(shí)施方案中，該肝素制劑是一種未分段肝素制齊U，并且該方法進(jìn)一步包括通過在此說明的一種或多種方法來加工該未分段肝素制劑。在一個實(shí)施方案中，該肝素制劑是一種可商購的未分段肝素制劑，例如在此說明的一種可商購的未分段肝素制劑。在一個實(shí)施方案中，該肝素制劑是一種LMWH制劑，并且該決定或步驟是將該LMWH制劑選擇、接受、放行、加工成一種藥物產(chǎn)品，裝運(yùn)、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售、或供出
隹
口 ο在一個實(shí)施方案中，該LMWH制劑是在此說明的一種LMWH制劑。在一個實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括記錄所采取的決定或步驟。在一個實(shí)施方案中，如果存在該結(jié)構(gòu)標(biāo)記，則該方法進(jìn)一步包括確定存在于該肝素制劑中的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的量值。在一個實(shí)施方案中，確定了與圖9中2. 08ppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記以及與圖
I中2. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失或存在。在一個實(shí)施方案中，與圖I中2. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明，該肝素制劑由一種包括氧化的方法制備。在一個實(shí)施方案中，與圖9中2. 08ppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明，該肝素制劑由一種包括氧化以及用酸處理的方法制備。在一個實(shí)施方案中，該結(jié)構(gòu)標(biāo)記與N-乙酰氨基葡萄糖上或其附近的修飾相關(guān)聯(lián)。在一個實(shí)施方案中，該結(jié)構(gòu)標(biāo)記與一種肝素制劑中在鏈的還原端的N-乙酰氨基葡萄糖殘基上或其附近的修飾相關(guān)聯(lián)。在一個實(shí)施方案中，該結(jié)構(gòu)標(biāo)記是一個或多個
權(quán)利要求
1.確認(rèn)一個過程是否用于制備一個肝素樣品的方法，包括 確定與圖9中2. 08ppm處的峰和/或圖I中I. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)的一種結(jié)構(gòu)標(biāo)記在一個肝素樣品中的缺失或存在，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由一種方法制備，而該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失表明該肝素樣品不由該方法制備；并且 如果該肝素樣品由該方法制備，則做出關(guān)于該肝素樣品的一個決定或步驟，其中該決定或步驟是將該肝素制劑分類、選擇、接受、丟棄、放行、保留、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該肝素樣品是一個未分段肝素樣品或低分子量肝素(LMWH)樣品。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中用于制備該肝素制劑的過程包括氧化或氧化后用一種酸進(jìn)行處理。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該決定或步驟是分類、選擇、接受、放行、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，該肝素樣品是一個未分段肝素樣品，并且該決定或步驟包括選擇該未分段肝素樣品用于進(jìn)一步加工，以生產(chǎn)一個LMWH樣品。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，該肝素樣品是一個LMWH樣品，并且該決定或步驟是將該LMWH樣品選擇、接受、放行、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，該方法進(jìn)一步包括選擇該肝素樣品并且加工該肝素樣品，以生產(chǎn)一種藥物產(chǎn)品。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該肝素樣品是一個未分段肝素樣品，并且該方法進(jìn)一步包括將該未分段肝素樣品解聚，以生產(chǎn)一個LMWH樣品。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其中如果該結(jié)構(gòu)標(biāo)記存在，則該方法進(jìn)一步包括確定在該肝素樣品中存在的該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的量值。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其中確定了與圖9中2.08ppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失或存在，以及與圖I中2. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失或存在。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中與圖I中2.IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由一種方法制備，該方法包括氧化。
12.如權(quán)利要求I所述的方法，其中與圖9中2.08ppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由一種方法制備，該方法包括氧化后用一種酸進(jìn)行處理。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中與圖9中2.08ppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由一種方法制備，該方法包括氧化后用一種酸進(jìn)行處理。
14.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失或存是使用高效液相色譜法(HPLC)、核磁共振(NMR)、毛細(xì)管電泳(CE)和質(zhì)譜法(例如基質(zhì)輔助激光解析電離-飛行時間質(zhì)譜技術(shù)(MALDI-MS)、電噴霧電離質(zhì)譜法(ESI-MS))、以及快速蛋白液相色譜法(FPLC)中的一種或多種方法而確定。
15.確認(rèn)一個過程是否用于制備一個肝素樣品的一種方法，包括 通過一種分離法獲得對一種結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失或存在的評價，該結(jié)構(gòu)標(biāo)記與圖9中.2. 08ppm處的峰和/或圖I中2. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)；確定該肝素樣品是否由一種方法制備，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由該方法制備，而該肝素樣品的缺失表明該肝素樣品不由該方法制備；并且 如果該肝素樣品由該方法制備，則做出關(guān)于該肝素樣品的一個決定或步驟，其中該決定或步驟包括將該肝素制劑分類、選擇、接受、丟棄、放行、保留、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、移至新地方、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售中的一種或多種。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該肝素樣品是一個未分段肝素樣品或低分子量肝素(LMWH)樣品。
17.確認(rèn)一個過程是否用于制備一個肝素樣品的一種方法，包括 通過一種分離法獲得對一個結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失或存在的評價，該結(jié)構(gòu)標(biāo)記與圖9中2. 08ppm處的峰和/或圖I中2. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)； 確定該肝素樣品是否由一種方法制備，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由該方法制備，而該肝素樣品的缺失表明該肝素樣品不由該方法制備；并且 如果該肝素樣品不由該方法制備，則做出關(guān)于該肝素樣品的一個決定或步驟，其中該決定或步驟包括將該肝素制劑分類、選擇、接受、丟棄、放行、保留、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、移至新地方、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售中的一種或多種。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該決定或步驟是丟棄或保留該肝素樣品。
19.確認(rèn)一個過程是否用于制備一個肝素樣品的一種方法，包括 使用一種分離法來確定與圖9中2. 08ppm處的峰和/或圖I中2. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記在一種肝素制劑中的缺失或存在；并且 確定該肝素樣品是否由一種方法制備，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由該方法制備，而該肝素樣品的缺失表明該肝素樣品不由該方法制備。
20.評價一個肝素樣品是否存在著色風(fēng)險的一種方法，包括 確定與圖I中2. IOppm處的峰相關(guān)聯(lián)的一種結(jié)構(gòu)標(biāo)記在一個肝素樣品中的缺失或存在，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品不存在著色風(fēng)險，而該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失表明該肝素樣品存在著色風(fēng)險；并且 如果該肝素樣品不存在著色風(fēng)險，則做出關(guān)于該肝素樣品的一個決定或步驟，其中該決定或步驟包括將該肝素樣品分類、選擇、接受、丟棄、放行、保留、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、移至新地方、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售中的一種或多種。
21.確認(rèn)一個過程是否用于制備一個肝素樣品的一種方法，包括 確定與1H ID-NMR譜圖中N-乙?；鶇^(qū)域內(nèi)的一個峰相關(guān)聯(lián)的一個結(jié)構(gòu)標(biāo)記在一個肝素樣品中的缺失或存在，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由一種方法制備，而該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失表明該肝素樣品不由該方法制備，并且 如果該肝素樣品由此方法制備，則做出關(guān)于該肝素樣品的一個決定或步驟，其中該決定或步驟包括將該肝素樣品分類、選擇、接受、丟棄、放行、保留、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、移至新地方、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售中的一種或多種。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失或存在是使用核磁共振(NMR)，例如ID-NMR確定的。
23.確認(rèn)一種結(jié)構(gòu)標(biāo)記的方法，該結(jié)構(gòu)標(biāo)記指示了用于制備一個肝素樣品的一種方法，包括獲取對一種或多種結(jié)構(gòu)標(biāo)記的評價，這種或這些結(jié)構(gòu)標(biāo)記與通過一個第一方法制備的一個第一肝素樣品的1H ID-NMR譜圖中N-乙?；鶇^(qū)域內(nèi)的一個峰相關(guān)聯(lián)； 獲取對一種或多種結(jié)構(gòu)標(biāo)記的評價，這種或這些結(jié)構(gòu)標(biāo)記與通過不同于該第一方法的一個第二方法制備的一個第二肝素樣品的1HlD-NMR譜圖中N-乙?；鶇^(qū)域內(nèi)的一個峰相關(guān)聯(lián)； 確認(rèn)一種結(jié)構(gòu)標(biāo)記，該結(jié)構(gòu)標(biāo)記與存在于該第一肝素樣品中、以及缺失或以一個不同的量值存在于該第二肝素樣品中的該第一肝素樣品的1H ID-NMR譜圖中N-乙酰基區(qū)域內(nèi)的一個峰相關(guān)聯(lián)；并且 確認(rèn)與該第一肝素樣品的1H ID-NMR譜圖中N-乙?；鶇^(qū)域中內(nèi)的一個峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記，或者與該第一肝素樣品的1H ID-NMR譜圖中N-乙?；鶇^(qū)域內(nèi)的一個峰相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)標(biāo)記的量值，作為用于確認(rèn)由該第一方法制備的一個肝素樣品的參比標(biāo)準(zhǔn)。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中將該參比標(biāo)準(zhǔn)記錄到，例如一個數(shù)據(jù)庫中。
25.分析一個肝素樣品的一種方法，包括 獲取對一種或多種結(jié)構(gòu)標(biāo)記的評價，這種或這些結(jié)構(gòu)標(biāo)記與一個肝素樣品的1HID-NMR譜圖中N-乙酰基區(qū)域內(nèi)的一個峰相關(guān)聯(lián)，并且 將該評價與一個參比標(biāo)準(zhǔn)相比較，以確定該肝素樣品是否具有確認(rèn)用于制備該肝素樣品的方法的結(jié)構(gòu)標(biāo)記，其中該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的存在表明該肝素樣品由一種方法制備，而該結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失表明該肝素樣品不由該方法制備；并且 任選地，如果該肝素制劑由該方法制備，則做出關(guān)于該肝素制劑的一個決定或步驟，其中該決定或步驟包括將該肝素制劑分類、選擇、接受、丟棄、放行、保留、加工成一種藥物產(chǎn)品、裝運(yùn)、移至新地方、配制、標(biāo)記、包裝、商業(yè)化、銷售或供出售中的一種或多種。
全文摘要
評價肝素制劑例如用作一種藥品或用于制備一種藥品的適合性的方法，評價方式是確定一種結(jié)構(gòu)標(biāo)記的缺失、存在或量值，該標(biāo)記指示了用于制備肝素制劑的方法。
文檔編號C08B37/10GK102791742SQ201180006566
公開日2012年11月21日 申請日期2011年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者D.貝卡蒂, I.卡皮拉, N.S.古納伊, S.羅伊 申請人:動量制藥公司