專利名稱：基于檸檬酸的支化聚酯、其制備及應(yīng)用的制作方法
基于檸檬酸的支化聚酯、其制備及應(yīng)用本發(fā)明涉及包含檸檬酸作為合成組分的支化聚酯，制備該類聚酯的方法及其在加溶具有低溶解性的堿性藥物活性成分中的用途。許多藥物在水中具有非常低的溶解性且因此不能由胃腸道吸收。結(jié)果是生物利用率非常低。對于具有堿性或酸性基團的藥物，可以通過與酸或堿反應(yīng)而形成相應(yīng)的鹽，并且在某些情況下鹽具有更好的溶解性。為此通常使用低分子量酸或堿。最常見的酸如下:鹽酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、磷酸。所用堿包括NaOH, KOH、L-賴氨酸、L-精氨酸、三乙醇胺或二乙胺。然而，對于許多藥物，甚至與這些低分子量化合物的鹽也在水中具有低溶解性。在藥物酸或藥物堿的溶解性與所述化合物的鹽的溶解性之間通常幾乎沒有任何不同。該不良溶解性的原因通常是該鹽形成在能量上處于有利狀態(tài)的高度穩(wěn)定晶格，這意味著其進入溶液的趨勢低。若額外通過水合的能量增加低，則溶解性進一步降低。此外，許多活性成分以顯著的親油性著稱，這進一步降低其鹽的水溶性。迄今為止原則上已經(jīng)生產(chǎn)出藥物與聚合物酸或堿的鹽，但使用的聚合物在寬pH范圍內(nèi)不可溶且尤其在pHl-8的生理上重要范圍內(nèi)不可溶或者作為酸、堿或鹽在溶液中具有高粘度。若使用在酸性PH值下不可溶的聚合物一正如耐胃液的聚合物的情形一樣，則藥物不溶解；相反，該聚合物沉淀。這防止或至少大大減緩了活性成分的釋放。結(jié)果得到耐胃液且降低生物利用率的制劑，因為一方面可能在胃中沒有吸收，另一方面該制劑必須僅在中性PH值下溶于小腸中，這意味著在相對后期階段發(fā)生釋放且小腸的整個表面區(qū)域再也不可用于吸收。當聚合物在水溶液中具有高粘度時，例如同樣延遲活性成分由固體劑型(presentation form)如片劑釋放。在該鹽溶解時,在片劑表面上且在空腔中形成凝膠或高度粘稠的溶液，這妨礙了水進一步滲透到片劑芯中并且減緩崩解。這些效果以及還有藥物分子通過高粘度區(qū)域的擴散系數(shù)降低延緩了該藥物的釋放。這種延遲釋放可能性用于用高粘度的聚合物如藻酸鹽、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、果膠等生產(chǎn)緩釋骨架劑型(matrix form)。然而,這些聚合物一點兒也不適合生產(chǎn)快速釋放劑型,在該劑型中要將低溶解性藥物快速溶解并提供給胃和小腸的整個表面區(qū)域以供吸收。EP0211268描述了具有聚合物多陰離子的米諾地爾鹽，其呈現(xiàn)延遲釋放且用于皮膚施用。米諾地爾為包含4個能夠成鹽的基團的藥物且對應(yīng)的聚合物鹽與鹽酸鹽相比可溶性差。由于多個能夠成鹽的基團，該鹽的離解大大降低，并且與鹽酸鹽相比溶解性不能改進。沒有描述口服施用。US4997643描述了一種用于局部施用的生物相容性成膜釋放體系，其包含具有帶羧基組分的聚合物鹽。所用藥物再次為米諾地爾，其具有上面所示的特殊特性。沒有描述口服施用。

US4248855要求保護液體制劑，其包含堿性藥物和水不溶性聚合物的鹽且具有緩釋效果。通過使用水不溶性聚合物，這些制劑在寬pH范圍內(nèi)不呈現(xiàn)快速釋放且不呈現(xiàn)高溶解性。
由US5736127已知可以由堿性藥物和具有羧基-脒-羧基三單元組的聚合物形成鹽?？紤]到高分子量，聚合物形成凝膠，因此延緩活性成分的釋放。不適合快速釋放片劑。US4205060描述了具有延遲釋放的微膠囊，其在芯中包含被水不溶性聚合物包圍的堿性藥物與含羧基聚合物的鹽。該含羧基聚合物降低所用可溶性藥物的釋放。雷尼替丁與多羧酸的鹽描述于EP0721785中。多羧酸與雷尼替丁結(jié)合并且據(jù)說降低其苦味。然而，雷尼替丁的低分子量鹽高度可溶，因此該多羧酸僅限制雷尼替丁的遷移性和擴散，使其不太快地達到苦味受體。W02009/074609公開了活性成分與聚合物抗衡離子的鹽，其中聚合物可以同時具有陰離子和陽離子特性。陰離子性聚合物優(yōu)選帶有羧基或磺酸根基團。US5, 652，330描述了與檸檬酸的縮聚物，其代表檸檬酸與自身的縮聚物，或者其中醇組分通過縮合以摩爾比為100:1-2.5:1的不足量摻入。其中所述縮聚物用于洗滌劑中，尤其用于防止沉積。W02007/125028描述了用于在含水介質(zhì)中加溶疏水性活性成分的水溶性超支化聚酯。其中所述超支化聚酯包含不同于檸檬酸的單元且不顯示堿性活性成分的優(yōu)選加溶。DE2633418描述了含有磺酸鹽基團且基于羧酸單體的總比例可以包含至多40mol%檸檬酸的聚酯并且描述了它們在毛發(fā)處理組合物中的用途。本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)用于改善低溶解性的活性成分在含水介質(zhì)中的溶解性的聚合物。本發(fā)明的特殊目的是發(fā)現(xiàn)用于能夠成鹽的堿性活性成分和相應(yīng)的活性成分鹽的加溶劑，其與相應(yīng)鹽酸鹽相比在加工成口服`劑型之后允許活性成分的更高溶解性和更快速釋放。另一目的是找到允許活性成分有效壓片的鹽。本發(fā)明的目的還在于發(fā)現(xiàn)適合形成聚合物活性成分鹽的聚合物。形成本發(fā)明基礎(chǔ)的另一目的是借助技術(shù)上簡單且廉價的方法提供支化聚酯作為聚合物活性成分鹽的聚合物組分，其具有大量酸官能團且由具有低毒性和良好生物降解性的單體構(gòu)成。按照本發(fā)明，該目的通過以共聚形式包含檸檬酸或包含它的混合物作為多羧酸組分的支化聚酯的制備和應(yīng)用實現(xiàn)。支化聚酯通過使檸檬酸與至少一種多醇和需要的話其他多羧酸組分縮聚而得到，其中多醇應(yīng)理解為具有至少兩個羥基的分子并且檸檬酸與多醇的摩爾比為2.4:1-1:3。檸檬酸與多醇的摩爾比優(yōu)選為2.4:1-1:2.4，更優(yōu)選2:1-1:2。按照本發(fā)明，該類支化聚酯適合通過形成聚合物活性成分鹽而加溶低水溶性的活性成分。優(yōu)選合適的是高度支化聚酯，在特殊情況下還有超支化聚酯。高度支化聚酯對本發(fā)明而言為具有羥基和羧基的未交聯(lián)聚酯，其在結(jié)構(gòu)和分子上都不均勻。未交聯(lián)在本發(fā)明上下文中是指交聯(lián)度小于15重量％，優(yōu)選小于10重量％，經(jīng)由該聚合物的不溶性比例測定。高度支化聚酯一方面以與樹枝狀分子相同的方式具有源自中心分子的結(jié)構(gòu)，但具有不均勻的支鏈鏈長。另一方面，它們還可以具有線性結(jié)構(gòu)、具有官能側(cè)基，或者也可以具有線性和支化結(jié)構(gòu)部分作為這兩種極端情況的結(jié)合。對于樹枝狀分子和高度支化聚合物的定義，還參見 P.J.Flory, J.Am.Chem.Soc.1952, 74, 2718 和 H.Frey 等，Chemistry-AEuropean Journal,2000,6,第 14 期，2499.
就本發(fā)明而言，“超支化”是指該聚合物的支化度(DB)為10-99.9%，優(yōu)選20_99%，更優(yōu)選20-95%。該支化度DB定義為DB (%) = (T+Z) / (T+Z+L) X 100，其中T為端部連接的單體單元平均數(shù)，Z為形成支鏈的單體單元平均數(shù)，和L為線性連接的單體單元平均數(shù)。就本發(fā)明而言，“樹枝狀”是指支化度為99.9-100%。對于支化度的定義，參見
H.Frey 等，Acta Polym.1997,48, 30-35。按照本發(fā)明，檸檬酸是指無水檸檬酸、檸檬酸酐、檸檬酸水合物如一水合檸檬酸以及檸檬酸的堿金屬、堿土金屬或銨鹽。按照本發(fā)明還可以使用異檸檬酸代替檸檬酸。檸檬酸或上述其衍生物例如也可以以與檸檬酸的單_、二 -或三-C1-C4烷基酯如甲基或乙基酯的混合物使用。按照本發(fā)明，合適的多醇是具有至少2個羥基和至多6個羥基的醇。優(yōu)選合適的是二醇或三醇或不同二醇和/或三醇的混合物。合適的多醇例如為聚醚醇。聚醚醇可以通過與氧化乙烯、氧化丙烯和/或氧化丁烯反應(yīng)而得到。尤其合適的是基于氧化乙烯和/或氧化丙烯的聚醚醇。也可以使用該類聚醚醇的混合物。合適二醇的實例包括乙二醇，I, 2-丙二醇，I, 3-丙二醇，I, 2- 丁二醇，1，3_ 丁二醇，I, 4- 丁二醇，2，3- 丁二醇，I, 2-戊二醇，I, 3-戊二醇，I, 4-戊二醇，I, 5-戊二醇，2，3-戊二醇，2，4-戊二醇，1,2-己二醇，1,3-己二醇，1,4-己二醇，1,5-己二醇，1，6-己二醇，2，5-己二醇，I, 2-庚二醇，I, 7-庚二醇，I, 8-辛二醇，I, 2-辛二醇，I, 9-壬二醇，I, 2-癸二醇，I, 10-癸二醇，I, 2 -十二烷二醇，I, 12-十二烷二醇，I, 5-己二烯-3，4- 二醇，I, 2-和
I,3-環(huán)戍_■醇，I, 2-、1，3-和 1，4-環(huán)己_■醇，I, 1_、1，2-、1，3-和 1，4-_.(輕甲基)環(huán)己燒，I,1-、1，2_、1，3-和1，4-二(輕乙基)環(huán)己燒，新戍二醇，(2)-甲基-2，4-戍二醇，2，4- 二甲基 _2，4-戍_■醇,2-乙基 _1，3_ 己_■醇,2, 5- _■甲基-2，5-己_■醇,2，2，4- 二甲基-1，3-戍二醇，頻哪醇，二甘醇，三甘醇，二丙二醇，三丙二醇，聚乙二醇HO(CH2CH2O)n-H或聚丙二醇HO(CH[CH3]CH2O)n-H，其中η為整數(shù)且η > 4，聚乙二醇-聚丙二醇，其中氧化乙烯單元和氧化丙烯單元的順序可以是嵌段狀的或者無規(guī)的，聚四亞甲基二醇(優(yōu)選分子量至多5000g/mol)，聚-1，3-丙二醇(優(yōu)選分子量至多5000g/mol)，聚己內(nèi)酯或上述化合物中兩種或更多種代表的混合物。例如，可以使用1-6種，優(yōu)選1-4種，更優(yōu)選1-3種，非常優(yōu)選1-2種，更具體為一種二醇。上述二醇中的一個或甚至兩個羥基可以被SH基團替代。優(yōu)選使用的二醇是乙二醇，I, 2-丙二醇，I, 3-丙二醇，I, 4- 丁二醇，I, 5-戊二醇，I, 6-己二醇，I, 8-辛二醇，1，2-、1，3_和1，4-環(huán)己二醇，1，3-和1，4_ 二(羥甲基)環(huán)己烷，還有二甘醇、三甘醇、二丙二醇、三丙二醇和平均分子量為200-1000g/mol的聚乙二醇。二元的多醇任選還可以包含其他官能團如羰基、羧基、烷氧羰基或磺酰基，如二羥甲基丙酸或二羥甲基丁酸以及它們的C1-C4烷基酯，但優(yōu)選醇不具有其他官能團。具有更高官能度的合適三醇或多醇的實例包括甘油、三羥甲基甲烷、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、三羥甲基丁烷、三羥甲基戊烷、1，2，4- 丁三醇、1，2，6-己三醇、三(羥甲基)胺、三(羥乙基)胺、三(羥丙基)胺、季戊四醇、雙甘油、三甘油或甘油的高級縮合產(chǎn)物，二(三羥甲基丙烷)，二(季戊四醇)，異氰脲酸三(羥甲基)酯，異氰脲酸三(羥乙基)酯(THEIC)，異氰脲酸三(羥丙基)酯和N-[l，3-二(羥甲基)_2，5-二氧代-4-咪唑烷基]-N，N’ - 二(羥甲基)脲。此外，還合適的是糖類或糖醇如葡萄糖、果糖或蔗糖，糖醇如山梨醇、甘露糖醇、蘇糖醇、赤蘚糖醇、阿東糖醇(核糖醇)、阿拉伯糖醇(阿糖醇)、木糖醇、衛(wèi)矛醇(半乳糖醇)、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇或肌醇。進一步合適的是基于官能度為3或更大的醇且通過與氧化乙烯、氧化丙烯和/或氧化丁烯反應(yīng)而得到的官能度為3或更大的聚醚醇，或該類反應(yīng)產(chǎn)物的混合物。就此而言特別優(yōu)選甘油、雙甘油、三甘油、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、1，2，4- 丁三醇、1，2，6-己三醇、季戊四醇、蔗糖或山梨醇，以及其基于氧化乙烯和/或氧化丙烯的聚醚醇。還可以使用官能度至少為3的多醇的混合物。例如可以使用1-6種，優(yōu)選1-4種，更優(yōu)選1-3種，非常優(yōu)選1-2種，更特別的是一種至少三官能醇。在本發(fā)明的一個實施方案中，除了檸檬酸外，可以通過縮合摻入其他羧酸組分，更具體為二羧酸或羥基羧酸，并且此時該類其他羧酸組分的摩爾比例小于檸檬酸的比例，并且優(yōu)選基于檸檬酸的用量不大于30mol%。合適二羧酸的實例包括脂族二羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、i^一烷_α，ω-二甲酸、十二烷-α，ω - 二甲酸、順式-和反式-環(huán)己烷-1，2- 二甲酸、順式-和反式-環(huán)己烷-1，3_ 二甲酸、順式-和反式-環(huán)己烷-1，4-二甲酸、順式-和反式-環(huán)戊烷-1，2-二甲酸、順式-和反式-環(huán)戊烷-1，3-二甲酸。此外，例如還可以使用芳族二羧酸，如鄰苯二甲酸、間苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?。也可以使用不飽和二羧酸，如馬來酸、富馬酸、衣康酸、中康酸、戊烯二酸或檸康酸。合適羥基羧酸的實例包括脂族羥基羧酸如羥基乙酸(乙醇酸)，羥基丙酸(乳酸)，羥基戊酸，羥基琥珀酸(蘋果酸)，China acid (2，3，4，5-四羥基環(huán)己烷甲酸)，二羥甲基丙酸或二羥甲基丁酸，或內(nèi)酯如丁內(nèi)酯、戊內(nèi)酯或己內(nèi)酯。
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所述二羧酸或羥基羧酸還可以被一個或多個選自如下的基團取代:C1-C20燒基，實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、異戊基、正己基、異己基、仲己基、正庚基、異庚基、正辛基、2-乙基己基、三甲基戊基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基或正二十烷基，C2-C2O鏈烯基，實例是丁烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基、十二碳烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、十八碳烯基或二十碳烯基，C3-C12環(huán)烷基，實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基；優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；亞烷基如亞甲基或亞乙基，或C6-C14芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9_蒽基、1-菲基、2_菲基、3-菲基、4-菲基和9-菲基，優(yōu)選苯基、1-萘基和2-萘基、更優(yōu)選苯基?？梢越o出的取代二羧酸或其衍生物示例性代表如下:2-甲基丙二酸、2-乙基丙二酸、2-苯基丙二酸、2-甲基琥珀酸、2-乙基琥珀酸、2-苯基琥珀酸、3，3-二甲基戊二酸、十二碳烯基琥拍酸、十六碳烯基琥拍酸、十八碳烯基琥拍酸，以及聚異丁烯與選自富馬酰二氯、富馬酸、馬來酰二氯、馬來酸酐和/或馬來酸的親烯體，優(yōu)選馬來酸酐或馬來酰二氯，更優(yōu)選馬來酸酐的反應(yīng)產(chǎn)物，得到聚異丁烯取代的琥珀酸衍生物，其中聚異丁烯基可以具有100-100000道爾頓的數(shù)均分子量Mn。該反應(yīng)按照熟練技術(shù)人員已知且優(yōu)選如描述聚異丁烯與親烯體反應(yīng)的方法的德國公開說明書DE-A19519042，優(yōu)選其中的第2頁第39行至第4頁第2行，更優(yōu)選第3頁第35-58行，DE-A4319671，優(yōu)選其中的第2頁第30-68行，以及DE-A4319672，優(yōu)選其中的第2頁第44行至第3頁第19行所述的方法進行。二羧酸和另外的其他羧酸組分可以直接使用或者以衍生物形式使用。衍生物優(yōu)選是指下列:單體或聚合物形式的相應(yīng)酸酐，單烷基或二烷基酯，優(yōu)選單-或二 -C1-C4烷基酯，更優(yōu)選單甲基或二甲基酯或相應(yīng)的單乙基或二乙基酯，還有單乙烯基和二乙烯基酯，以及混合酯，優(yōu)選具有不同C1-C4烷基組分的混合酯，更優(yōu)選混合的甲基乙基酯。其中優(yōu)選酸酐和單烷基或二烷基酯；特別優(yōu)選酸酐和單-或二-C1-C4烷基酯，尤其優(yōu)選酸酐。C1-C4烷基對本說明書而言表示甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，優(yōu)選甲基、乙基和正丁基，更優(yōu)選甲基和乙基，非常優(yōu)選甲基。作為其他羧酸組分，特別優(yōu)選使用丙二酸、琥珀酸、羥基琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、十八碳烯基琥珀酸酐，1，2-、1，3-或1，4-環(huán)己烷二甲酸(作為順式或反式化合物的六氫鄰苯二甲酸，或其混合物)，China acid，鄰苯二甲酸，間苯二甲酸，對苯二甲酸或其酸酐或單烷基或二烷基酯。按照本發(fā)明的該實施方案，二羧酸或另外的其他羧酸組分的量相對于檸檬酸的用量不超過30mol%， 更優(yōu)選不超過20mol%，非常優(yōu)選不超過15mol%。按照本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案，所用唯一羧酸組分為檸檬酸。本發(fā)明制備基于檸檬酸的支化聚酯的方法可以在本體中進行或者在有機溶劑存在下進行。合適溶劑的實例包括烴類如鏈烷烴或芳烴。特別合適的鏈烷烴是正庚烷和環(huán)己烷。特別合適的芳烴是甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、異構(gòu)體混合物形式的二甲苯、乙苯、氯苯以及鄰-和間-二氯苯。在不存在酸性催化劑下額外適合作為溶劑的非常具體地為醚類，如二$惡:燒或四氫呋喃，以及酮類，如甲基乙基酮和甲基異丁基酮。按照本發(fā)明加入的溶劑量基于使用且待反應(yīng)的原料的質(zhì)量至少為0.1重量％，優(yōu)選至少I重量％，更優(yōu)選至少10重量％?；谑褂们掖磻?yīng)的原料的質(zhì)量還可以使用過量溶劑，例如1.01-10倍。在一個優(yōu)選實施方案中，該反應(yīng)在沒有加入溶劑下進行。 為了實施本發(fā)明方法，可以在反應(yīng)開始時加入的除水劑添加劑存在下操作。合適
的實例包括分子篩，尤其是分子篩4人，MgS04和Na2S04。還可以在反應(yīng)過程中加入進一步
的除水劑，或者用新鮮除水劑置換除水劑。還可以在反應(yīng)過程中通過蒸餾除去形成的醇和/或水，并且例如使用分水器，在其中借助共沸物形成劑除去水。本發(fā)明方法可以在不存在催化劑下進行。然而，優(yōu)選在至少一種催化劑存在下操作。這些優(yōu)選為酸性無機、有機金屬或有機催化劑，或者兩種或更多種酸性無機、有機金屬或有機催化劑的混合物。
也用于本說明書目的的酸性催化劑包括路易斯酸，換言之根據(jù)Rompps
Chemie-Lexikon，“酸-堿概念”條目標題的那些化合物，它們能夠接受電子對進入其原子之一的價電子層。酸性無機催化劑就本發(fā)明而言例如包括硫酸、硫酸鹽和硫酸氫鹽，如硫酸氫鈉，磷酸，膦酸，次磷酸，水合硫酸鋁，明礬，酸性硅膠(pH彡6，尤其彡5)和酸性氧化鋁。作為酸性無機催化劑額外可以例如使用通式Al (OR1)3的鋁化合物和通式Ti (OR1)4的鈦酸酯，此時基團R1在每種情況下可以相同或不同且相互獨立地選自:C1-C20燒基，實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、異戊基、正己基、異己基、仲己基、正庚基、異庚基、正辛基、2-乙基己 基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基或正十八烷基。C3-C12環(huán)烷基，實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基；優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。Al (0R1) 3和Ti (OR1)4中的基團R1優(yōu)選在每種情況下相同且選自正丁基、異丙基、
2-乙基己基、正辛基、癸基或十二烷基。優(yōu)選的酸性有機金屬催化劑例如選自二烷基氧化錫R12SnO或二烷基錫二酯R12Sn(OR2)2，其中R1如上所定義并且可以相同或不同。R2可以具有與R1相同的定義且可以額外為C6-C12芳基，實例是苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、二甲苯基或萘基。R2在每種情況下可以相同或不同。有機錫催化劑的實例是正辛酸錫(II)、2_乙基己酸錫(II)、月桂酸錫(II)、氧化二丁基錫、氧化二苯基錫、二氯化二丁基錫、二乙酸二丁基錫、二月桂酸二丁基錫、二馬來酸二丁基錫或二乙酸二辛基錫。還可以想到有機銻，有機鉍或有機鋁催化劑。酸性有機金屬催化劑的特別優(yōu)選代表是氧化二丁基錫、氧化二苯基錫和二月桂酸_■丁基錫。優(yōu)選的酸性有機催化劑是具有例如磷酸根基團、磺酸基團、硫酸根基團或膦酸基團的酸性有機化合物。特別優(yōu)選例如磺酸，如對甲苯磺酸。還可以使用酸性離子交換劑作為酸性有機催化劑，實例是含有磺酸基團且用約2mol% 二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯樹脂。還可以使用兩種或更多種上述催化劑的組合。也可以使用以離散分子形式、以例如在硅膠或沸石上的固定形式存在的那些有機或有機金屬或無機催化劑。若希望使用酸性無機、有機金屬或有機催化劑，則用量基于含羥基化合物和含羧基化合物的總質(zhì)量優(yōu)選為Ι-lOOOOppm，更優(yōu)選2-5000ppm催化劑。若希望使用酸性無機、有機金屬或有機催化劑，則本發(fā)明方法在60-140° C的溫度下進行。優(yōu)選在80-140° C，更優(yōu)選100-130° C的溫度下操作。按照本發(fā)明還可以使用酶作為催化劑，但它們的使用不太優(yōu)選?？梢杂糜谠撃康牡拿咐邕x自水解酶(E.C.3.其中具體選自酯酶(E.C.3.1.-.-)、脂酶(E.C.3.1.1.3)、糖基化酶(E.C.3.2.-.-)和蛋白酶(E.C.3.4.-.-)，呈游離形式或呈以物理或化學方式固定在載體上的形式，優(yōu)選脂酶、酯酶或蛋白酶，更優(yōu)選酷酶(E.C.3.1.-) ο 尤其優(yōu)選 Novozyme435 (來自南極假絲酵母(Candida antarctica) B的脂酶)或來自產(chǎn)堿菌屬(Alcaligenes sp.)、曲霉屬(Aspergillus sp.)、毛霉屬(Mucorsp.)、青霉屬(Penicillium sp.)、地霉屬(Geotricum sp.)、根霉屬(Rhizopus sp.)、伯克霍爾德氏菌屬(Burkholderia sp.)、假絲酵母屬(Candida sp.)、假單胞菌屬(Pseudomonassp.)、嗜熱絲孢菌屬(Thermomyces sp.)或豬胰臟的脂酶,特別優(yōu)選來自南極假絲酵母B或伯克霍爾德氏菌屬的脂酶。所列酶可市購，例如由丹麥Novozymes Biotech Inc.市購。反應(yīng)介質(zhì)的酶含量基于所用組分的總和通常為約0.1-10重量％。若希望使用酶作為催化劑，則該方法按照本發(fā)明在20-120° C，優(yōu)選20-100° C，更優(yōu)選20-80° C的溫度下進行。本發(fā)明方法優(yōu)選在惰性氣體氣氛下，即在反應(yīng)條件下呈惰性的氣體下，例如在二氧化碳、燃燒氣體、氮氣或稀有氣體(其中氬氣值得特別提及)下進行。本發(fā)明方法的壓力條件通常并不重要?？梢栽谳p微減壓下，例如在0.001-0.05MPa下操作。本發(fā)明方法還可以在0.05MPa以上的壓力下進行。為簡化起見，優(yōu)選在大氣壓力下進行反應(yīng)；然而，還可以是輕微升高的壓力，例如至多0.12MPa。另一選項是在顯著升高的壓力下操作，例如在高達IMPa的壓力下操作。優(yōu)選在減壓或大氣壓力，更優(yōu)選大氣壓力下的反應(yīng)。本發(fā)明方法中的反應(yīng)時間通常為10分鐘至5天，優(yōu)選30分鐘至48小時，更優(yōu)選1-24小時，非常優(yōu)選1-12小時。在反應(yīng)結(jié)束之后，容易分離高官能度支化聚酯，例如借助過濾以除去催化劑以及需要的話借助汽提以除去溶劑，其中溶劑的汽提通常在減壓下進行。其他高度合適的后處理方法是在加入水之后沉淀聚合物，并隨后洗滌和干燥。需要的話，例如可以借助用活性炭或金屬氧化物如氧化鋁、氧化硅、氧化鎂、氧化鋯、氧化硼或其混合物以例如0.1-50重量％，優(yōu)選0.5-25重量％，更優(yōu)選1-10重量％的量且在例如為10-140° C，優(yōu)選20-130° C，更優(yōu)選30-120° C的溫度下處理對反應(yīng)混合物進行脫色操作。這可以通過將脫色劑以粉末或顆粒形式加入反應(yīng)混合物中，然后過濾或使反應(yīng)混合物在呈任何所需合適成型體形式的脫色劑床上通過而進行。反應(yīng)混合物的脫色可以在該后處理程序中的任何所需點進行一例如在粗反應(yīng)混合物階段或者在任何初步洗滌、中和、洗滌或溶劑去除之后進行。反應(yīng)混合物還可以進行初步洗滌和/或中和和/或隨后洗滌，但優(yōu)選僅進行中和。需要的話，中和和初步洗滌也可以交換順序?？梢酝ㄟ^酸化和用溶劑萃取而至少部分地從來自洗滌和/或中和的水相中回收有價值產(chǎn)物并重新使用它們。就工藝工程而言，可以在本發(fā)明方法中用于洗滌或中和的技術(shù)和設(shè)備包括所有常規(guī)萃取和洗漆技術(shù)和設(shè)備，實例是描述于Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry,第6版，1999年電子版,液-液萃取設(shè)備章節(jié)中的那些。這些萃取例如可以是單級或多級萃取，優(yōu)選單級萃取，并且可以以并流或逆流模式，優(yōu)選以逆流模式進行。然而，在一個優(yōu)選實施方案中，可以省去洗滌、中和和脫色。本發(fā)明支化聚酯的分子量Mn為500-5000g/mol，優(yōu)選1000-5000g/mol。本發(fā)明聚酯的分子量 Mw 可以為 1500-50000g/mol，優(yōu)選 2000-30000g/mol。本發(fā)明的支化聚酯具有60-600m g KOH/g聚合物，優(yōu)選80_500mg KOH/g聚合物，非常優(yōu)選100-400mg KOH/g聚合物的酸值。
本發(fā)明的支化聚酯具有-50° C至+50° C，優(yōu)選-40° C至+40 ° C，非常優(yōu)選-30° C至+40° C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度借助DSC(差示掃描量熱法)以ΙΟΚ/min的加熱速率測定。本發(fā)明基于檸檬酸的支化聚酯適合作為改進低水溶性物質(zhì)的溶解性的加溶劑。它們尤其適合制備用于所有在水中不可溶、具有低水溶性或不良水溶性且能夠與聚合物組分的酸性基團成鹽的物質(zhì)的溶解性改進的聚合物活性成分鹽。本發(fā)明考慮的低水溶性物質(zhì)包括生物活性物質(zhì)或效應(yīng)物質(zhì)如顏料。合適生物活性物質(zhì)的實例包括藥物、化妝品、農(nóng)業(yè)化學或營養(yǎng)活性成分或營養(yǎng)增補劑。根據(jù)DAB9 (German Pharmocopeia),藥物活性成分的溶解性按如下分類:不良溶解性(可溶于30-100份溶劑)；低溶解性(可溶于100-1000份溶劑)；基本不溶(可溶于大于10000份溶劑)。按照本發(fā)明，不良溶解性、低溶劑性或基本不溶性的活性成分統(tǒng)稱為“低溶解性”。這些活性成分可以來自任何適應(yīng)癥領(lǐng)域。在這里可以給出的實例是抗高血壓藥、維生素、細胞抑制劑一尤其是紫杉酚、麻醉藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗生素、抗真菌藥、殺真菌劑、化療藥、泌尿用藥、血小板聚集抑制劑、磺酰胺、解痙藥、激素、免疫球蛋白、血清、甲狀腺治療藥、精神活性藥物、抗帕金森藥和其他抗運動機能亢進藥，眼科用藥，神經(jīng)病變用產(chǎn)品，鈣代謝調(diào)節(jié)劑，肌肉松弛劑，麻醉藥，降脂藥，肝病治療藥，冠心病藥，強心藥，免疫治療藥，調(diào)節(jié)肽及其抑制劑，催眠藥，鎮(zhèn)靜藥，婦科用藥，痛風治療藥，纖維蛋白溶解藥，酶產(chǎn)品和轉(zhuǎn)運蛋白，酶抑制劑，催吐藥，減肥藥，血流刺激藥，利尿藥，診斷劑，皮質(zhì)激素類，膽堿能藥，膽道治療藥，抗哮喘藥，支氣管擴張藥，β受體阻斷劑，鈣拮抗劑，ACE抑制劑，動脈硬化治療藥，抗炎藥，抗凝血藥，抗低血壓藥，抗低血糖藥，抗高血壓藥，抗纖溶藥，抗癲癇藥，止吐藥，解毒藥，抗糖尿病藥，抗心律失常藥，抗貧血藥，抗過敏藥，驅(qū)腸蟲藥，鎮(zhèn)痛藥，回蘇劑，醛固酮拮抗劑或抗病毒活性成分，或用于治療HIV感染和AIDS的活性成分。在本發(fā)明聚合物的制備中，應(yīng)優(yōu)選確保它們不具有任何低分子量陰離子，如氯離子、硫酸根等，后者可能導致與活性成分的低溶解性鹽。然而，根據(jù)情況而定，可能有利的是以與具有較低溶解性的低分子量鹽的混合物或者以與相應(yīng)部分中和的聚合物鹽的混合物使用活性成分的本發(fā)明聚合物鹽。聚合物和活性成分之間的成鹽基于該聚合物中的酸基數(shù)可以是化學計量的。然而，還可以以非化學計量方式進行成鹽反應(yīng)。本發(fā)明的鹽原則上可以通過干燥、熔融或沉淀方法制備。水溶液或有機溶液的干燥將活性成分和聚合物溶于水或有機溶劑中并隨后干燥該溶液。溶解還可以在升高的溫度(30-200° C)和加壓下進行。原則上所有干燥模式都是可能的，例如噴霧干燥、流化床干燥、槳葉干燥、凍干、真空干燥、帶式干燥、滾筒干燥、載氣干燥、蒸發(fā)等。熔融方法將活性成分與聚合 物混合。通過加熱至50-200° C，優(yōu)選50-140° C，尤其是50-130° C的溫度而制備該聚合物鹽。此時，超過該聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或活性成分的熔點的溫度是有利的。通過加入增塑助劑如水、有機溶劑或典型的有機增塑劑，例如可以相應(yīng)降低加工溫度。就此而言特別有利的是非常容易通過隨后蒸發(fā)而再次除去的助劑，即沸點低于180° C，優(yōu)選低于150° C的助劑。該類制備優(yōu)選可以在擠出機中進行。擠出機優(yōu)選為同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機。螺桿構(gòu)造可以是根據(jù)產(chǎn)品剪切到不同程度。可行的是使用捏合元件，特別是在熔融區(qū)中。此時還可以使用反捏合元件。熔融區(qū)的下游可以存在脫氣區(qū)，其有利地在大氣壓力下操作，但需要的話也可以在減壓下操作。產(chǎn)物的排出可以經(jīng)由直徑為l_5mm，優(yōu)選2-3mm的環(huán)形模頭進行。擠出機還可以裝備模板。同樣可以使用其他形式的模頭，如狹縫模頭，尤其若希望較大材料通過量的話。擠出機通常裝有可加熱機筒。然而，所得產(chǎn)物溫度取決于所用螺桿元件的剪切度并且有時可以比設(shè)定值機筒溫度高20-30° C。通常合適的是長度為10D-40D的擠出機。原則上可以使兩種或更多種活性成分堿在擠出機中反應(yīng)形成鹽。由擠出機中出來的擠出物線料可以以常規(guī)方式，例如通過切斷技術(shù)粉碎。所得線料可以用造粒機加工而得到顆粒，后者又可以進一步粉碎(研磨)成粉末。可以將顆?；蚍勰﹥A入膠囊中或者可以使用常規(guī)壓片助劑壓成片劑。在擠出的一種特定形式中，該聚合物可以首先供入擠出機中并熔融。然后經(jīng)由第二入口點加入活性成分堿。額外的活性成分堿可以經(jīng)由另外的引入點計量加入。另一可能性是在擠出過程中使用水、有機溶劑、緩沖物質(zhì)或增塑劑，以加速活性成分堿與酸性聚合物的反應(yīng)。水或揮發(fā)性醇尤其適合該目的。該方法允許反應(yīng)在較低溫度下進行。溶劑和/或增塑劑的量通常為可擠出物料的0-30%。水或溶劑可以簡單地通過擠出機中的脫氣點在大氣壓力下或者通過施加減壓除去。或者，這些組分在擠出物離開擠出機且壓力降至大氣壓力時蒸發(fā)。在揮`發(fā)性較差的組分情況下，相應(yīng)地可以隨后干燥擠出物。兩個其他實施方案涉及將活性成分溶于溶劑中并將其在擠出機中供入聚合物中，或者將該聚合物溶于溶劑中并將其供入活性成分中。按照該制備方法的一個實施方案，在緊臨擠出之后將熱塑性物料壓延，得到片劑狀壓實體，后者構(gòu)成最終劑型。在該方案中可能有用的是甚至在擠出之前或之中加入其他成分如用于調(diào)節(jié)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔體粘度的聚合物、崩解劑、加溶劑、增塑劑、釋放改性助劑、抑制劑、耐受胃液的聚合物、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑和其他添加劑。原則上也可以在首先粉碎擠出物并隨后壓制形成片劑時使用這些物質(zhì)。擠出產(chǎn)物的水含量通常小于5重量％。在制備固體劑型的聚合物活性成分鹽中，需要的話可以在加工操作中包括常規(guī)藥物賦形劑。這些賦形劑是選自填料、增塑劑、加溶劑、粘合劑、硅酸鹽、崩解劑、吸附劑、潤滑齊U、流動劑、著色劑、穩(wěn)定劑如抗氧化劑、潤濕劑、防腐劑、脫模劑、調(diào)味劑或甜味劑，優(yōu)選填料、增塑劑和加溶劑的物質(zhì)?？梢约尤氲奶盍侠绨o機填料如鎂、鋁、硅的氧化物，碳酸鈦或碳酸鈣，磷酸鈣或磷酸鎂，或有機填料如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露糖醇。合適增塑劑的實例包括三醋精、檸檬酸三乙酯、甘油單硬脂酸酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。合適的加溶劑是HLB (親水-親油平衡)大于11的界面活性物質(zhì)，實例是被40個氧化乙烯單元乙氧基化的氫化蓖麻油(Cremophor RH40)、被35個氧化乙烯單元乙氧
基化的蓖麻油(Cremophor el)，聚山梨醇酯80，泊洛沙姆或月桂基硫酸鈉?？梢允褂玫臐櫥瑒┌ㄤX、鈣、鎂和錫的硬脂酸鹽，還有硅酸鎂、聚硅氧烷等?？梢允褂玫牧鲃觿├绨ɑ蚰z態(tài)二氧化硅。合適粘合劑的實例是微晶纖維素。崩解劑可以是交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮或交聯(lián)的羧甲基淀粉鈉。穩(wěn)定劑可以是抗壞血酸或生育酚。著色劑例如為用于對劑型著色的氧化鐵、二氧化鈦、三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛藍染料、類胡蘿卜素，用于提高透光性且節(jié)省著色劑的使用的不透明劑如二氧化鈦或滑石。本發(fā)明活性成分的聚合物鹽可以?；褐贫纬善瑒┮园l(fā)揮優(yōu)異效果，由于其在含水介質(zhì)中的高溶解性而顯示出極為快速的活性成分釋放。作為溶解性改善的結(jié)果，實現(xiàn)了顯著改善的生物利用率。溶解度通常為0.05-5%(藥物重量份/水重量份)。此外，生物利用率具有高得多的再現(xiàn)性，即個體間存在更少波動。本發(fā)明的鹽可以配制而得到許多不同劑型，如片劑、膠囊、顆粒、粉末、藥物輸送體系、溶液、栓劑、透皮體系、霜、凝膠、洗劑、注射液、滴劑、果汁和糖漿。本發(fā)明在下文通過實施例說明:通用說明:
分子量通過凝膠滲透色譜法(GPC)測定(洗脫劑:THF ;標樣:PMMA)。酸值(mg KOH/g聚合物)按照DIN53402測定。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度借助差示掃描量熱法(DSC)測定。將樣品冷卻至-30° C并以ΙΟΚ/min的加熱速率加熱。對第二加熱曲線進行評價。TMPXn EO是指被n mol氧化乙烯烷氧基化的三羥甲基丙烷，其中η可以是平均數(shù)(數(shù)均)。PEG200是平均分子量為200g/mol的聚乙二醇。PEG400是平均分子量為400g/mol的聚乙二醇。DI水:完全軟化(去離子)水使用下列儀器和條件通過XRD (X射線衍射法)和DSC (差示掃描量熱法)分析在下列實施例2-10中得到的樣品的結(jié)晶度或無定形度:XRD儀器:具有9位樣品變換器的D8Advance衍射儀(Bruker/AXS)測量模式:反射中的Θ - Θ幾何2 Θ 角度范圍:2-80°步進寬度:0.02°每角度步進的測量時間:4.8s 發(fā)散狹縫:具有0.4mm插入孔的GUibeH竟抗反射狹縫:SoI Ier狹縫檢測器:So1-X檢測器
溫度:室溫發(fā)電器設(shè)置:40kV/50mADSCTA Instruments 的 DSC Q2000參數(shù):初始質(zhì)量約8.5mg加熱速率:20K/min活性成分的釋放按照USP (槳葉式方法)2，37° C, 50rpm(BTWS600, Pharmatest)在0.1M鹽酸中測定2小時。釋放的活性成分通過UV光譜法(Lambda-2, Perkin Elmer)檢測。取出的樣品在過濾之后立即用甲醇稀釋，以防止低溶解性活性成分結(jié)晶。用于制備下列實施例中所述配制劑的雙螺桿擠出機具有16mm的螺桿直徑和40D的長度。整個擠出機由8個可單獨控溫的機筒段構(gòu)成。最先兩個機筒分別設(shè)定為20° C和70° C的溫度以改善材料的引入。由第三機筒往后，設(shè)定恒定的溫度，這在每種情況下單獨顯不O本發(fā)明聚酯的制備實施例A向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入86.3g(0.41mol) 一水合朽1檬酸和138.9g(l.31mol) 二甘醇，還加入0.lg(255ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持25小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。在已經(jīng)分離出15g(0.83mol)水之后，將反應(yīng)混合物冷卻至90° C并與另外166.2g(0.79mol) 一水合檸檬酸混合。將反應(yīng)混合物再次加熱至130° C并再攪拌25小時，分離出另外23g(l.27mol)水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。以深黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=149mgKOH/g 聚合物Mn=700g/mol, Mw=2920g/mol實施例B向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的IOOOml圓底燒瓶中加入589.2g (2.81mol) 一水合檸檬酸和613.6g (3.07mol) PEG200,還加入0.5g(400ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持23小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。以黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=169mgKOH/g 聚合物Mn=1560g/mol, Mw=12410g/mol實施例C向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入122.4g(0.58mol) 一水合檸檬酸和127.6g(0.64mol)PEG200,還加入0.lg(400ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。在反應(yīng)20小時并且分離出18g(1.0mol)水之后,通過冷卻至室溫而終止該反應(yīng)。以黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=167mgKOH/g 聚合物Mn=1030g/mol, Mw=7000g/mol實施例D向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入95.0g(0.45mol) 一水合檸檬酸和156.1g (0.39mol) PEG400,還加入0.lg(400ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持7.5小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。 以無色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=168mgKOH/g 聚合物Mn=1020g/mol, Mw=4300g/mol實施例E向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入97.6g(0.47mol) 一水合檸檬酸和202.3g(0.51mol) PEG400,還加入0.lg(330ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持24小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。以黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=138mgKOH/g 聚合物Mn=1440g/mol, Mw=4310g/mol實施例F向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入75.4g(0.36mol) 一水合檸檬酸和176.2g(0.26mol)TMPX 12E0,還加入0.lg(400ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持8.5小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。以黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=133mgKOH/g 聚合物Mn=3390g/mol, Mw=14420g/mol實施例G向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入76.1g(0.36mol) 一水合檸檬酸和176.5g(0.26mol)TMPX 12E0，還加入0.lg(400ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持4.5小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。以無色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):
酸值=132mgKOH/g 聚合物Mn=3470g/mol, Mw=18230g/mol實施例H向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入82.0g(0.39mol) 一水合檸檬酸和168.8g(0.25mol)TMPX 12E0,還加入0.lg(400ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持3.5小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。以無色樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=157mgKOH/g 聚合物Mn=2920g/mol, Mw=11050g/mol實施例1向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的2000ml圓底燒瓶中加入393.6g(l.87mol) 一水合檸檬酸和809.6g(l.21mol)TMPX 12E0,還加入0.35g(300ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持16小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。以淡黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=152mgKOH/g 聚合物
`
Mn=870g/mol, Mw=12900g/molTg=-30° C。實施例J向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入105.9g(0.50mol) 一水合檸檬酸和211.1g(0.32mol)TMPX 12E0,還加入0.lg(300ppm)四丁醇鈦(IV)。在氮氣保護下將該混合物加熱至130° C并在攪拌下在該溫度下保持11.5小時，在此期間使用下行冷凝器分離釋放出的反應(yīng)水和結(jié)晶水。然后通過冷卻至室溫使該反應(yīng)終止。以黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=159mgKOH/g 聚合物Mn=970g/mol, Mw=12270g/mol對比例I向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入 70.9g(0.60mol)琥珀酸、155.0g (0.50mol) TMPX 5E0和 0.1g 二月桂酸二丁基錫。將反應(yīng)混合物加熱至180° C并在攪拌下在這些條件下保持，直到反應(yīng)混合物的酸值降至54mg KOH/g聚合物。然后加入另外67g(0.22mol) TMPX 5E0并使該反應(yīng)在180° C下繼續(xù)，直到反應(yīng)混合物達到38mg K0H/g聚合物的酸值。通過冷卻至室溫而終止該反應(yīng)。以深黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=38mgΚΟΗ/g 聚合物Mn=170g/mol, Mw=9380g/mol
對比例2向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入87.7g(0.60mol)己二酸、155.0g(0.50mol) TMPX 5E0和 0.1g二月桂酸二丁基錫。將反應(yīng)混合物加熱至180° C并在攪拌下在這些條件下保持，直到反應(yīng)混合物的酸值降至62mg KOH/g聚合物。然后加入另外81g(0.26mol)TMPX5E0并使該反應(yīng)在180° C下繼續(xù)，直到反應(yīng)混合物達到32mg KOH/g聚合物的酸值。通過冷卻至室溫而終止該反應(yīng)。以深黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=32mgKOH/g 聚合物Mn=170g/mol, Mw=5530g/mol對比例3向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計、氣體入口管和帶收集容器的下行冷凝器的500ml圓底燒瓶中加入212.6g(1.80mol)琥珀酸、138.8g(1.50mol)甘油和0.1g二月桂酸二丁基細。將反應(yīng)混合物加熱至150° C-180° C并在攪拌下在這些條件下保持，直到反應(yīng)混合物的酸值降至150mg KOH/g聚合物。然后加入另外115g(l.25mol)甘油并使該反應(yīng)在150-180° C下繼續(xù)，直到反應(yīng)混合物達到44mg KOH/g聚合物的酸值。通過冷卻至室溫而終止該反應(yīng)。以淺黃色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=44mgKOH/g 聚合物Mn=860g/mol, Mw=3570g/mol
對比例4向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計和帶下游冷阱的減壓連接件的1000ml圓底燒瓶中加Λ 87.5g(0.60mol)己二酸、335g (0.50mol) TMP12E0 和 0.2g 濃度為 2% 的 H2SO4。將反應(yīng)混合物加熱至150° C，抽空至200毫巴以下并在攪拌下在這些條件下保持，直到反應(yīng)混合物的酸值降至50mg KOH/g聚合物。然后加入另外251.5g(0.38mol) TMPX 12E0并將該反應(yīng)在完全真空和150-170° C下繼續(xù)，直到反應(yīng)混合物達到20的酸值。通過冷卻至室溫而終止該反應(yīng)。以無色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=19mgKOH/g 聚合物Mn=890g/mol, Mw=3600g/mo l對比例5向裝有攪拌器、內(nèi)部溫度計和帶下游冷阱的減壓連接件的500ml圓底燒瓶中加入70.9g(0.60mol)琥珀酸、333.4g(0.50mol)TMPX 12E0 和 0.2g 濃度為 2% ^ H2SO40 將反應(yīng)混合物加熱至150° C，抽空至200毫巴以下并在攪拌下在這些條件下保持，直到反應(yīng)混合物的酸值降至30mg KOH/g聚合物。然后加入另外88g(0.13mol) TMP12E0并將該反應(yīng)在完全真空和150° C下繼續(xù)，直到反應(yīng)混合物達到20的酸值。通過冷卻至室溫而終止該反應(yīng)。以無色水溶性樹脂形式得到產(chǎn)物。測得下列參數(shù):酸值=20mgKOH/g 聚合物Mn=1630g/mol, Mw=12990g/mol應(yīng)用實施例:加溶作用實施例1:
為了提高低溶解性活性成分的溶解性，制備40mll5%聚合物溶液(在DI水中)。將該溶液與過量低溶解性活性成分(桂利嗪，法莫替丁，洛哌丁胺，氟哌啶醇，酮康唑或克霉唑)混合并將該混合物在室溫下攪拌72小時。若加入的活性成分溶解，則進一步加入活性成分至過飽和，然后攪拌另外72小時。將所得懸浮液濾過0.45 μ m膜濾器并借助UV/Vis光譜法測定活性成分的溶解比例。對于單獨的活性成分也進行該相同方法，以測定純活性成分的溶解性并且能夠確定通過成鹽的改進。為了對比，也測定在0.1NHCl中的溶解性，這代表相應(yīng)堿的鹽酸鹽的溶解性。結(jié)果示于下表中。
權(quán)利要求
1.一種通過使檸檬酸與至少一種具有至少兩個羥基的多醇和需要的話其他多羧酸組分縮聚而得到的支化聚酯，其中檸檬酸與多醇的摩爾比為2.4:1-1:3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚酯，其中檸檬酸與多醇的摩爾比為2.4:1-1:2.4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的聚酯，其中檸檬酸與多醇的摩爾比為2:1-1:2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的聚酯，其中所用多醇為具有至少兩個羥基的化合物或具有至少兩個羥基的化合物的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的聚酯，其中所用多醇為具有至少兩個羥基的化合物與氧化乙烯或氧化丙烯或氧化乙烯和氧化丙烯的混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，或該類反應(yīng)產(chǎn)物的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的聚酯，其中所用多醇為甘油、雙甘油、三甘油、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、1，2，4-丁三醇、1，2，6-己三醇、季戊四醇，以及它們與氧化乙烯或氧化丙烯或氧化乙烯和氧化丙烯的混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，還有該類反應(yīng)產(chǎn)物的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的聚酯，其中所用多醇為分子量為150-1500g/mol的聚乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的聚酯，其中任何其他多羧酸組分的摩爾比例小于檸檬酸的比例。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的聚酯，其中所述聚酯具有500-5000g/mol，優(yōu)選1000-5000g/mol 的分子量 Mn。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的聚酯，其中所述聚酯具有1500-50000g/mol，優(yōu)選2000-30000g/mol 的分子量 Mw。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的聚酯，其中所述聚酯具有60-600mgK0H/g聚合物，優(yōu)選80-500mg KOH/g聚合物的酸值。
12.一種通過使檸檬酸與至少一種具有至少兩個羥基的多醇縮聚而制備根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的聚酯的方法，其中檸檬酸與多醇的摩爾比為2.4:1-1:3。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中檸檬酸與多醇的摩爾比為2.4:1-1:2.4。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中檸檬酸與多醇的摩爾比為2:1-1:2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中所述縮聚在催化劑存在下進行。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項的方法,其中所述縮聚在選自酸性無機、有機金屬或有機催化劑或其混合物的催化劑存在下進行。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項的支化聚酯作為低水溶性物質(zhì)的溶解性改進劑的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述低水溶性物質(zhì)帶有堿性官能基團。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中溶解性改進通過在低溶解性物質(zhì)和聚酯之間形成鹽或鹽類結(jié)構(gòu)而實現(xiàn)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中任一項的用途，其中所述低水溶性物質(zhì)可能為生物活性物質(zhì)或效應(yīng)物質(zhì)。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20中任一項的用途，其中所用生物活性物質(zhì)是藥物、化妝品、農(nóng)業(yè)化學或營養(yǎng)活性成分或營養(yǎng)增補劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21中任一項的用途，其用于生產(chǎn)劑型。
23.一種制備堿性活性成分的聚合物鹽的方法，所述方法包括制備活性成分和支化聚酯的混合物，所述支化聚酯通過使檸檬酸與至少一種具有至少兩個羥基的多醇和需要的話其他多羧酸組分縮聚而得到，其中檸檬酸與多醇的摩爾比為2.4:1-1:3，并將所述混合物加熱至所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上或所述聚合物的熔點以上，或者包括制備溶液形式的混合物并由所述溶液 除去溶劑。
全文摘要
通過使檸檬酸與至少一種具有至少兩個羥基的多醇和任選其他多羧酸組分縮聚而得到的支化聚酯，其中檸檬酸與多醇的摩爾比為2.4:1-1:3。
文檔編號C08G63/12GK103080185SQ201180041316
公開日2013年5月1日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月31日
發(fā)明者D·久里奇, M·哈貝雷希特, K·科爾特, B·布魯赫曼 申請人:巴斯夫歐洲公司