本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及用于合成托伐普坦的中間體1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(I)及其鹽的制備方法。

背景技術(shù)：
托伐普坦(Tolvaptan)，化學(xué)名為7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲?；?-氨基]苯甲酰基]2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓，其結(jié)構(gòu)式如式(IV)所示：托伐普坦是由日本大冢制藥株式會社(OtsukaPharm)開發(fā)的一種新型口服非肽類精氨酸加壓素(AVP)V2受體拮抗劑。AVPV2受體拮抗劑在不影響患者體內(nèi)電解質(zhì)平衡的前提下，可以促進(jìn)患者體內(nèi)水分排泄，所以該藥品在臨床上用來治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激酶分泌異常綜合癥導(dǎo)致的低鈉血癥。該藥品在2009年5月19日獲得FDA批準(zhǔn)上市。原研公司日本大冢制藥株式會社制備方法(Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754)如下：如上述合成路線所示，采用二氯化錫、濃鹽酸在乙醇中還原式(II)化合物制備式(I)化合物，收率僅38％。本發(fā)明作者重復(fù)上述方法時(shí)還發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)結(jié)束式(I)化合物溶于鹽酸乙醇溶液中，在進(jìn)行后處理中和萃取時(shí)由于還原劑二氯化錫和副產(chǎn)物四氯化錫極易水解，尤其是在堿性體系中，生成膠體狀沉淀，由于產(chǎn)物包夾在固體沉淀中以及沉淀過濾困難，產(chǎn)物收率低。楊傳偉、穆帥等人(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42(2)：90-92)對該步進(jìn)行了改進(jìn)，反應(yīng)結(jié)束后蒸出溶劑，將粗品采用水洗后中和濾液得到式(I)化合物，收率提高至68.7％。LuYin等人(Tetrahydron；Asymmety2010，21：2390-2393)采用鐵粉鹽酸在乙醇水溶液中還原，文獻(xiàn)未報(bào)道具體操作和收率情況。硝基的金屬還原是合成工業(yè)界存在的一個普遍難題，《實(shí)用有機(jī)合成工藝研發(fā)手冊》(尼爾·G.安德森.實(shí)用有機(jī)合成工藝研發(fā)手冊，科學(xué)出版社，北京，2011)P51有如下描述：還原反應(yīng)的后處理可能會很繁瑣，尤其是如果形成膠體鹽。處理金屬鹽副產(chǎn)物可能是昂貴的，并且會引起嚴(yán)重的環(huán)境問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種制備1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(I)及其鹽的合成方法，能夠在工業(yè)規(guī)模上高收率、低成本、對環(huán)境友好的生產(chǎn)出要求的化合物。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種制備式(I)所示托伐普坦中間體的方法，將式(II)化合物在溶劑中，在濃硫酸、金屬還原劑的作用下得到式(I)化合物，其反應(yīng)式如下：作為優(yōu)選，所述濃硫酸為濃度為大于70％的濃硫酸，更優(yōu)選為濃度大于90％濃硫酸，最優(yōu)為濃度98％的濃硫酸。更優(yōu)選地，所述濃硫酸的用量是化合物(II)質(zhì)量的3～20倍，優(yōu)選為4～10倍。更優(yōu)選地，所述金屬還原劑為鐵或者鋅。所述金屬還原劑的用量優(yōu)選為化合物(II)質(zhì)量的3～20倍，優(yōu)選為4～7倍。作為優(yōu)選，所述溶劑為醇類溶劑，優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇或其兩種以上的混合物。作為優(yōu)選，硝基還原反應(yīng)溫度為25℃～100℃，優(yōu)選為60～90℃。式(II)化合物在金屬還原劑鐵或者鋅的作用下進(jìn)行還原，得到式(I)化合物。將1mol硝基化合物還原為氨基，需要轉(zhuǎn)移6mol電子，所以理論上需要還原劑Zn或者Fe3mol，實(shí)際操作中還原金屬需過量，為底物的3～20倍量，優(yōu)選為4～7倍量。在工藝優(yōu)化過程中，我們對酸進(jìn)行了一系列的挑選，采用傳統(tǒng)方法如濃鹽酸、醋酸、氯化銨水溶液等都不能避免后處理時(shí)金屬鹽轉(zhuǎn)化成鐵泥導(dǎo)致過濾分離困難及反應(yīng)產(chǎn)率低等問題。分析原因皆因體系含較大量的水導(dǎo)致產(chǎn)物和反應(yīng)產(chǎn)生的金屬鹽溶于反應(yīng)溶液中，后處理無法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物和金屬鹽的有效分離。在我們使用濃硫酸醇溶液無水體系進(jìn)行嘗試時(shí)不但沒有發(fā)現(xiàn)碳化現(xiàn)象，而且發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化完全、反應(yīng)結(jié)束后只需要過濾便能實(shí)現(xiàn)金屬鹽和產(chǎn)物的有效分離簡便(反應(yīng)產(chǎn)生的金屬鹽在醇中溶解度小，而產(chǎn)物的硫酸鹽在醇中有相當(dāng)溶解度)，后處理極為簡便。溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇等醇類溶劑。酸的使用量為底物的3～20倍量，優(yōu)選為4～10倍量。在使用氯化氫醇體系進(jìn)行嘗試時(shí)發(fā)現(xiàn)由于生產(chǎn)的氯化亞鐵和氯化鋅溶于醇中，收率中等。使用磷酸醇溶液進(jìn)行嘗試發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系較為復(fù)雜。所以最佳的酸為濃硫酸，濃硫酸濃度越高反應(yīng)越好。優(yōu)選地，本發(fā)明所述制備式(I)所示托伐普坦中間體的方法還包括以下后處理步驟中的一種：a)反應(yīng)結(jié)束后直接過濾，實(shí)現(xiàn)式(I)化合物與副產(chǎn)物金屬鹽等不溶物的分離；b)在反應(yīng)前或者反應(yīng)過程中或者反應(yīng)后加入金屬鹽結(jié)合劑，使反應(yīng)產(chǎn)生的金屬鹽與金屬鹽結(jié)合劑結(jié)合后，過濾分離式(I)化合物。制備式(I)所示托伐普坦中間體的反應(yīng)過程中產(chǎn)生的金屬鹽固體顆粒較細(xì)，為了使得過濾更為效率，考慮到硫酸亞鐵及硫酸鋅能和硫酸銨結(jié)合形成難溶于醇的金屬復(fù)合鹽硫酸亞鐵銨及硫酸鋅銨，我們便在反應(yīng)體系中加入了硫酸銨和反應(yīng)產(chǎn)生的金屬鹽結(jié)合，進(jìn)一步降低金屬鹽在醇中的溶解度，并且形成復(fù)合鹽后使得固體顆粒增大，過濾變得更容易。硫酸銨的使用量為底物的1～20倍量，優(yōu)選為4～10倍量。反應(yīng)溫度為25℃～100℃，優(yōu)選為60～90℃。本發(fā)明還提供一種制備式(I)所示托伐普坦中間體的鹽的方法，將式(I)化合物溶解于其良溶劑中，加入酸成鹽后在反溶劑的作用下析出結(jié)晶，得到式(I)化合物對應(yīng)的鹽，其反應(yīng)式如下：所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑；丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮等酮類溶劑；乙腈、丙腈等腈類溶劑；為了使得產(chǎn)物析出完全，加入適當(dāng)?shù)姆慈軇?，所用的反溶劑為C1～C6的烷烴；乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚等醚類溶劑。所用的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸；醋酸、草酸、酒石酸、檸檬酸等有機(jī)酸，其用量為式(I)化合物摩爾量的n倍。該步驟采用的反應(yīng)溫度為-25℃～45℃，優(yōu)選為-5～25℃。如非特別注明，本發(fā)明中提及的“一種或多種下列物質(zhì)”是指單獨(dú)的一種所列物質(zhì)，或者兩種或兩種以上所列物質(zhì)以任意比例混合的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在操作中根據(jù)實(shí)際需要選取本發(fā)明列舉的各種物質(zhì)，并在混合的情況下任意選擇所需比例。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：用到的原料、試劑價(jià)廉易得，反應(yīng)溫和，操作簡便，對環(huán)境友好，收率高，基本克服原研公司報(bào)道路線的不足，適合規(guī)?；a(chǎn)，在托伐普坦工業(yè)化生產(chǎn)上具有重要價(jià)值。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了一種托伐普坦中間體的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。其中式(III)化合物可以參考文獻(xiàn)Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754及中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2009，40(9)：648-650進(jìn)行制備。實(shí)施例1：1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(I)化合物)的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100mL四口圓底燒瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(II)化合物)4.70g，鐵粉1.60g，98％濃硫酸4.20g，硫酸銨20.0g，乙醇50mL。60℃反應(yīng)5小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全后過濾，乙醇洗滌濾餅，合并濾液后減壓旋蒸，得到的產(chǎn)物加入二氯甲烷50mL，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH7～8，分液后有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸除溶劑，得到式(II)化合物4.10g，淡黃色泡沫狀固體，mp190～191℃，收率95.6％。ESI-MS(m/z)：329(M+H)，351(M+Na)1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)1.98(2H，s)，2.16(2H，s)，2.75～2.77(3H，t)，3.80(2H，s)，5.25(2H，s)，6.03～6.49(3H，m)，6.90～6.92(1H，d)，7.38～7.56(2H，m)。實(shí)施例2：1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(I)化合物)的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100mL四口圓底燒瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(II)化合物)4.70g，鋅粉1.90g，98％濃硫酸4.50g，硫酸銨20.0g，乙醇50mL。60℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全后過濾，乙醇洗滌濾餅，合并濾液后減壓旋蒸，得到的產(chǎn)物加入二氯甲烷50mL，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH7～8，分液后有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸除溶劑，得到式(II)化合物4.00g，淡黃色泡沫狀固體，mp190～191℃，收率93.8％。實(shí)施例3：1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(I)化合物)的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100mL四口圓底燒瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(II)化合物)2.0g，鐵粉0.7g，70％濃硫酸2.5g，硫酸銨8.5g，乙醇25mL。60℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全后過濾，乙醇洗滌濾餅，合并濾液后減壓旋蒸，得到的產(chǎn)物加入二氯甲烷20mL，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH7～8，分液后有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸除溶劑，得到式(II)化合物1.44g，淡黃色泡沫狀固體，mp190～191℃，收率79.5％。實(shí)施例4：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(I)化合物)的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100mL四口圓底燒瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(II)化合物)2.0g，鐵粉0.7g，90％濃硫酸4.50g，硫酸銨8.5g，乙醇25mL。60℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全后過濾，乙醇洗滌濾餅，合并濾液后減壓旋蒸，得到的產(chǎn)物加入二氯甲烷20mL，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH7～8，分液后有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸除溶劑，得到式(II)化合物1.60g，淡黃色泡沫狀固體，mp190～191℃，收率88.7％。實(shí)施例5：1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(I)化合物)的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100mL四口圓底燒瓶中，加入7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(式(II)化合物)4.70g，鋅粉1.90g，氯化氫飽和的乙醇溶液100mL，硫酸銨20.0g。60℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全后過濾，乙醇洗滌濾餅，合并濾液后減壓旋蒸，得到的產(chǎn)物加入二氯甲烷50mL，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH7～8，分液后有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸除溶劑，得到式(II)化合物3.30g，淡黃色泡沫狀固體，mp190～191℃，收率77.6％。實(shí)施例6：1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓鹽酸鹽的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100mL四口圓底燒瓶中，加入上述實(shí)施例1制得的產(chǎn)物，丙酮60mL，冰水浴下加入濃鹽酸2mL，緩慢滴加乙醚30mL，攪拌過夜，過濾，用少量乙醚洗滌濾餅，80℃烘干得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓鹽酸鹽4.10g，收率92.0％(以式(II)化合物計(jì))。實(shí)施例7：1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓硫酸鹽的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的50mL四口圓底燒瓶中，加入上述實(shí)施例2制得的產(chǎn)物1.00g，乙醇20mL，冰水浴下加入濃硫酸0.5mL，緩慢滴加異丙醚10mL，攪拌過夜，過濾，用少量異丙醚洗滌濾餅，80℃烘干得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓硫酸鹽1.06g，收率85.7％(以式(II)化合物計(jì))。實(shí)施例8：1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓草酸鹽的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的50mL四口圓底燒瓶中，加入上述實(shí)施例2制得的產(chǎn)物1.00g，乙醇15mL，冰水浴下加入由0.30g草酸和5mL乙醇組成的溶液，緩慢滴加異丙醚5mL，攪拌過夜，過濾，用少量異丙醚洗滌濾餅，80℃烘干得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓草酸鹽1.02g，收率89.7％(以式(II)化合物計(jì))。實(shí)施例9：1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓乙酸鹽的制備在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的50mL四口圓底燒瓶中，加入上述實(shí)施例2制得的產(chǎn)物1.00g，乙醇15mL，冰水浴下加入由0.20g乙酸和5mL乙醇組成的溶液，緩慢滴加異丙醚5mL，攪拌過夜，過濾，用少量異丙醚洗滌濾餅，80℃烘干得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓乙酸鹽1.03g，收率87.3％(以式(II)化合物計(jì))。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。