本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及以含量高于90％的(R，S，S)-八氫吲哚-2-羧酸(式A所示)為起始原料，經(jīng)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)、上芐基保護(hù)得到相應(yīng)的群多普利中間體的異構(gòu)體混合物C和D，再經(jīng)分離得到如式C所示的群多普利中間體的異構(gòu)體的制備方法。

背景技術(shù)：
群多普利(Trandolapril)(如式E所示)是由德國(guó)RousselUclaf公司開(kāi)發(fā)，法國(guó)Sanofi-Aventis公司生產(chǎn)的一種長(zhǎng)效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE1)，1993年在法國(guó)上市，用于治療高血壓，充血性心力衰竭和心肌梗賽。群多普利含有5個(gè)手性中心，因此關(guān)于其制備過(guò)程的中間體異構(gòu)體控制及其最終產(chǎn)品群多普利的異構(gòu)體控制對(duì)于群多普利的質(zhì)量控制非常關(guān)鍵。而式1所示的中間體為群多普利制備的關(guān)鍵中間體，已有的文獻(xiàn)對(duì)于其及其中間體的異構(gòu)體的合成的報(bào)導(dǎo)非常少。已有專利EP267098公開(kāi)了從(3aR，7aS)-1-苯甲?；?2-氰基八氫-1H-吲哚分兩步水解，首先在6mol/L鹽酸中回流脫去苯甲?；缓笤?2mol/L鹽酸作用下水解氰基為羧基，生成如式A所示的中間體(R，S，S)-八氫吲哚-2-羧酸及其如式B所示的異構(gòu)體(R，S，R)-八氫吲哚-2-羧酸的異構(gòu)體混合物。其過(guò)程如下：該文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的合成如式B所示的異構(gòu)體(R，S，R)-八氫吲哚-2-羧酸及其如式A所示的(R，S，S)-八氫吲哚-2-羧酸的異構(gòu)體的比例為4∶96，給制備分離出化合物B造成極大的困難，很難獲得如式B所示的(R，S，R)-八氫吲哚-2-羧酸，因此制備(R，S，R)-八氫吲哚-2-羧酸為基礎(chǔ)的其他異構(gòu)體如式C所示化合物也存在較大難度，從而給對(duì)群多普利質(zhì)量體系的建立造成很大影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了可行的制備方法，具體路線如下：本方法通過(guò)與丁醛形成亞胺中間體，進(jìn)而使2-位羧基構(gòu)型轉(zhuǎn)變，從而使如式3所示的異構(gòu)體混合物中化合物B的含量達(dá)到53％，為制備分離小量的化合物C提供了前提條件，進(jìn)而制備群多普利及具異構(gòu)體。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，易于實(shí)現(xiàn)，制備得到的異構(gòu)體混合物中如式B所述的異構(gòu)體的含量較高，從而能方便地制備下步反應(yīng)的中間體的異構(gòu)體及最終產(chǎn)物群多普利及具異構(gòu)體。本發(fā)明中提及的化合物或者異構(gòu)體混合物的結(jié)構(gòu)式如下表所示：本發(fā)明的如式C所示的異構(gòu)體的制備方法具體包括以下步驟：(1)將含量大于90％的如式A所示的化合物經(jīng)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，得到如式3所示的異構(gòu)體混合物，(2)將如式3所示的異構(gòu)體混合物經(jīng)保護(hù)基保護(hù)后，得到如式4所示的異構(gòu)體混合物，和(3)將如式4所示的異構(gòu)體混合物經(jīng)過(guò)制備分離，得到如式C所示的群多普利中間體的異構(gòu)體。進(jìn)一步地，本發(fā)明的制備方法，具特征在于，所述的含量大于90％如式A所示的化合物還含有少量的化合物B。進(jìn)一步地，木發(fā)明的制備方法，其特征在于，所述的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)是在酸和醛的存在下進(jìn)行，所述的醛選自C1-C10的脂肪醛。進(jìn)一步地，本發(fā)明的制備方法，具特征在于，所述的酸選自C1-C10脂肪酸。進(jìn)一步地，本發(fā)明的制備方法，具特征在于，所述的酸選自酒石酸。進(jìn)一步地，本發(fā)明的制備方法，具特征在于，所述的醛選自C2-C6脂肪醛。進(jìn)一步地，本發(fā)明的制備方法，具特征在于，所述的醛選自正丁醛。進(jìn)一步地，本發(fā)明的制備方法，具特征在于，所述的保護(hù)基為芐基、芐氧基羰基或者烷氧基羰基。進(jìn)一步地，本發(fā)明的制備方法，具特征在于，所述的保護(hù)基為芐基。具體實(shí)施方式以下所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。實(shí)施例1.異構(gòu)體混合物3的制備將10g化合物A用濃氨水滴加至pH＝5.8，冷凍干燥，直至圓底燒瓶上無(wú)冰出現(xiàn)。所得固體與7.29g(2S，3S)-酒石酸，1.2mL正丁醛，146mL正丁酸依次加入三頸燒瓶中，升溫至80℃，18h后，停止反應(yīng)，冰水浴冷卻。過(guò)濾，濾餅用冷的乙醚洗滌，干燥后得酒石酸復(fù)合物。將該復(fù)合物倒入1000mL反應(yīng)瓶中，并加入350mL甲醇；冰水浴下滴加濃氨水調(diào)節(jié)pH＝9，繼續(xù)攪拌30mins。抽濾，旋干濾液，得土黃色固體。加入60mL甲醇，加熱溶解，并向體系內(nèi)滴加甲基叔丁基醚，直至不再產(chǎn)生固體，過(guò)濾，得異構(gòu)體混合物34.8g，構(gòu)型比例為(R，S，S)-八氫吲哚-2-羧酸∶(R，S，R)-八氫吲哚-2-羧酸＝43∶48。所得的產(chǎn)物直接投入下步反應(yīng)。實(shí)施例2.化合物C的制備將芐醇3.8mL加入到25mL反應(yīng)瓶中，降溫到-10℃，向具中加入上步反應(yīng)所得的異構(gòu)體混合物30.845g，向反應(yīng)瓶中滴加二氯亞砜1.6mL，滴加過(guò)程中，伴有氣體產(chǎn)生。滴加完后，升至室溫并反應(yīng)16h。向體系內(nèi)加入5mL無(wú)水乙醚，攪拌2h。過(guò)濾，濾液旋蒸至無(wú)液體滴出后，加入乙醚攪拌至有白色固體0.49g析出。制備分離，得到產(chǎn)物C，即(R，S，R)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽0.19g。(R，S，R)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽：MS(m/z)：260(Base+H+)，282(Base+Na+)。1HNMR(400MHz，Acetone-d6)：δ＝7.28-7.45(m，5H)，5.18(q，J＝7.6Hz，2H)，3.89(dd，J＝10.4，2.8Hz，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.00-2.12(m，3H)，1.86-1.90(m，1H)，1.65-1.81(m，3H)，1.01-1.40(m，5H)。13CNMR(101MHz，Acetone-d6)δ＝175.00，137.34，129.35，128.95，67.08，65.51，58.27，45.76，36.14，32.02，26.65，25.69。