本發(fā)明涉及芳香族環(huán)丙腈、用于制備所述的環(huán)丙腈的方法，以及它們?cè)谥苽渌幬锘蛩幬镏虚g體中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
替卡格雷(Ticagrelor)，屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇，是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。對(duì)于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。WO0034283和WO9905143中公開了替卡格雷以及其類似物的結(jié)構(gòu)，其中替卡格雷具有下式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：替卡格雷以及其類似物通常是通過三個(gè)中間體片段拼接合成制備的，其中反式芳香族環(huán)丙胺，如下具有式(I’)結(jié)構(gòu)所示的化合物，是制備替卡格雷及其類似物的重要中間體(I’)。目前已有多種文獻(xiàn)報(bào)道了反式芳香族環(huán)丙胺的合成。CN1211344C公開了以3,4-二氟苯甲醛和丙二酸縮合，轉(zhuǎn)化為酰氯與L-薄荷醇酯化，通過手性輔助法制備環(huán)丙胺的方法，其合成路線如下所示：其他現(xiàn)有技術(shù)公開的方法也采用上述類似路線合成環(huán)丙胺，其中使用不同的手性輔助試劑引入手性源，如L-（10,2）-樟腦磺內(nèi)酰胺和（4R）-4苯基-2-惡唑烷酮。這類反應(yīng)。這類方法需要大量使用昂貴的手性試劑做為原料，在合成中，為了避免手性中心發(fā)生消旋化，對(duì)于操作條件要求比較苛刻。CN101495442公開了如下合成路線，以鄰苯二氟為原料，中間經(jīng)過不對(duì)稱還原酮基再經(jīng)過磷?；宜嵋阴ヵセ虷ofmann降解制備。然而，該路線中有些中間體成油狀，不容易結(jié)晶固化，因此中間體的純度難以控制，對(duì)于反應(yīng)最終產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率都產(chǎn)生了一定影響；或者需要復(fù)雜的過柱層析的方式提純產(chǎn)品，無形中增加了生產(chǎn)成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)制備反式芳香族環(huán)丙胺的方法中存在的成本過高，產(chǎn)物產(chǎn)率較低等缺陷，提供一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的制備反式芳香族環(huán)丙胺的方法。本發(fā)明的一方面是提供一種式IV所示的化合物（IV）其中R是被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基，例如氯代苯基、氟代苯基等，R優(yōu)選為3,4-二氟苯基；即式（IV）所示的化合物優(yōu)選為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物：（IV-1）。本發(fā)明的另一方面是提供一種式（IV）化合物的制備方法，包括將式（V）化合物，（V）用式(a)化合物處理，其中R1和R2獨(dú)立的選自烷氧基或芳基，優(yōu)選為C1-C6的烷氧基或C6-C10的芳基，更優(yōu)選C1-C3的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基等。優(yōu)選的式（a）化合物為氰甲基磷酸二乙酯。所述的R和上述定義中相同，優(yōu)選為3,4-二氟苯基；即式（V）所示的化合物有選為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物：（V-1）。所述的反應(yīng)在惰性溶劑中，堿性條件下進(jìn)行。所述的惰性溶劑優(yōu)選包括苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、叔丁醇、四氫呋喃、乙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、異丙醚、乙二醇二乙醚、1、4-二氧六環(huán)、DMF等；更優(yōu)選甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或四氫呋喃的一種或多種。所述的堿包括堿金屬或堿土金屬的氫化物（例如氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣等）、堿金屬的醇化物（例如乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等）、堿金屬或堿土金屬的鹵化物（例如氯化鋰或氯化鎂等）、DBU、氨基堿金屬或氨基堿土金屬（例如氨基鈉、氨基鋰、二異丙氨基鎂等）、三乙胺、有機(jī)鋰（例如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰等）等。優(yōu)選的堿為堿金屬或堿土金屬的氫化物（例如氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣等）或堿金屬的醇化合物。所述的堿的用量優(yōu)選為化合物（a）的摩爾量的1-5倍，更優(yōu)選為1-3倍。所述的反應(yīng)中，式（V）化合物和式（a）化合物的用量摩爾比為1:1-1:5，優(yōu)選為1:1-1:3。所述的反應(yīng)一般在20℃-溶劑沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在40-80℃范圍內(nèi)反應(yīng)。所述的式（V）所示的化合物可以通過現(xiàn)有技術(shù)制備公開的方法制備，例如采用CN101495442中公開的方法，以鄰二氟苯經(jīng)Friedel-Crafts?；?，再經(jīng)（S）-二苯基脯氨醇、不對(duì)稱還原，經(jīng)過堿性條件處理轉(zhuǎn)化為式(V)所示的化合物。本發(fā)明的另一方面，是提供一種式（III）化合物的制備方法，包括將上述式（IV）所示的化合物水解（III）。其中，R如上定義所述。所述的水解反應(yīng)是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，通常是在酸性或堿性條件下，含有水的溶劑中進(jìn)行。例如可以參考OrganicSyntheses,Vol.76,p.169(1999)；OrganicSyntheses,Vol.35,p.6(1955)；OrganicSyntheses,Vol.37,p.47(1957)等公開的方法進(jìn)行制備，在此引述作為參考。本發(fā)明的另一方面，是提供一種通過上述式（IV）所示的化合物制備式（II）化合物的方法(II)。其中，R如上定義所述。所述的方法包括將式（IV）化合物水解制備；或所述的方法包括將式（IV）所示的化合物轉(zhuǎn)化為式（III）化合物，再經(jīng)過酰胺化反應(yīng)制備式（II）化合物。所述的將式（IV）化合物直接水解制備式（II）的反應(yīng)是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，例如可以參考：OrganicSyntheses,Vol.32,p.92(1952)；OrganicSyntheses,Vol.37,p.47(1957)；OrganicSyntheses,Vol.33,p.7(1953)等公開的方法進(jìn)行制備，在此引述作為參考。所述的將式（III）化合物酰胺化制備式（II）化合物的反應(yīng)是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，例如可以參考WO2008018823；OrganicSyntheses,Vol.70,p.101(1992)；OrganicSyntheses,Vol.37,p.50(1957)；OrganicSyntheses,Vol.85,p.72(2008)；OrganicSyntheses,Vol.25,p.95(1945)等公開的方法制備，在此引述作為參考。本發(fā)明的另一方面，是提供一種式（I）所示的化合物的制備方法，包括將式（IV）所示的化合物轉(zhuǎn)化為式（III）所示的化合物，再由式（III）所示化合物轉(zhuǎn)化為式（II）所示的化合物，再通過霍夫曼重排的方式制備式（I）所示化合物；或，包括將式（IV）所示的化合物轉(zhuǎn)化為式（II）所示的化合物，再通過霍夫曼重拍的方式制備式（I）所示化合物；或，包括將將式（IV）所示的化合物轉(zhuǎn)化為式（III）所示的化合物，再由式（III）所示化合物通過Curtius重排的方式制備式（I）所示化合物（I），其中R如上定義所述。所述的霍夫曼重排是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段。例如可以參考WO2008018823；OrganicSyntheses,Vol.66,p.132(1988)；OrganicSyntheses,Vol.78,p.234(2002)等公開的方法制備，在此引述作為參考?；舴蚵嘏欧磻?yīng)中合適的鹵素試劑包括鹵化物，例如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺；次鹵酸鹽，如次氯酸鈉、次溴酸鈉等。優(yōu)選次溴酸鈉。所述的Curtius重排是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，通過羧酸和疊氮化合物反應(yīng)生成?；B氮化合物，并經(jīng)過加熱的方式進(jìn)行制備。例如，可參考CN1211344C；OrganicSyntheses,Vol.59,p.1(1979)；J.Prakt.Chem.1894,50,275；OrganicSyntheses,Coll.Vol.6,p.910(1988)；J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205等公開的方法制備，在此引述作為參考。通過式（IV）所示的化合物制備得到的式（I）所示的反式芳香族環(huán)丙胺是制備藥物，尤其是制備如WO0034283和WO9905143中公開的替卡格雷及其衍生物的重要中間體片段。因此本發(fā)明的另一個(gè)方面，是提供一種以式（IV）所示的化合物為中間體制備藥物的用途，尤其是用于制備替卡格雷及其類似物的用途（IV），其中，所述的R如上述定義。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種以優(yōu)選的如下式（IV-1）所示的化合物為中間體制備替卡格雷的用途（IV-1）。本發(fā)明所提供的反式環(huán)丙胺的方法具有立體選擇性高，產(chǎn)率高，中間體容易處理。本發(fā)明所述的制備式（I）所示的環(huán)丙胺的方法，可以用下述合成路線表示，路線中所示的R，R1，R2如上述定義：路線1。附圖說明圖1式（IV-1）所示的化合物的1H-NMR：（CDCl3）圖譜。圖2式（IV-1）所示的化合物的13C-NMR：（CDCl3）圖譜。具體實(shí)施方式以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。下述實(shí)施例中，除非另有說明，所述的試驗(yàn)方法具體條件通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；所述的原料、試劑均通過市售購買獲得；所述的百分比、比例、比率或份數(shù)等按照重量計(jì)算。實(shí)施例1式（V-1）化合物（2S）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)氧乙烷的制備方法（V-1）將（1S）-2氯-1-（3,4-二氟苯基）-1-乙醇（50g，按照CN10149544公開的方法制備），甲苯（128ml），氫氧化鈉（11g）和水（106ml）混合，于40℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，分離有機(jī)溶劑，水洗，減壓蒸除溶劑，獲得式（V-1）的化合物38.16g（產(chǎn)率：94%）。1H-NMR：（CDCl3）：δ2.71-2.73(1H，dd)，3.13-3.15（1H，m），3.82-3.83（1H，m），7.01-7.27（4H，m）。實(shí)施例2式（IV-1）化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙烷腈的制備方法（IV-1）。將NaH（45g，60%，1.13mol）和乙二醇二甲醚（300ml）混合，攪拌。0℃下，向所得的懸浮液中滴加氰甲基磷酸二乙酯（166.4g，0.94mol）的乙二醇二甲醚（120ml）溶液。于40-60℃下緩慢滴加（2S）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)氧乙烷（38g，244mmol）的乙二醇二甲醚（200ml）溶液，滴加完畢后，于60℃反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，大約10小時(shí)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，分離有機(jī)層，水洗，濃縮，析出固體40.5g，產(chǎn)率92.8%，HPLC純度>98%，ee值大于99.9%。該化合物的1H-NMR和13C-NMR分別如圖1和圖2所示。實(shí)施例3化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酸的制備方法將實(shí)施例2制備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙腈（20g）與氫氧化鈉水溶液（10%，100ml），加熱回流攪拌約4小時(shí)至反應(yīng)完全。冷卻至室溫，濃縮，乙醚萃取。滴加15%的HCl酸化，乙醚萃取，濃縮制備得到21.0g（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酸，產(chǎn)率95%。實(shí)施例4化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酰胺的制備方法方法一將實(shí)施例2制備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙腈（20g）和80ml的35%的鹽酸混合，于40℃下攪拌約1.5小時(shí)。于15-20℃冷卻，逐漸加入100ml冰水，充分?jǐn)嚢?，冰浴中冷卻析晶，干燥，得（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酰胺20.4g，產(chǎn)率91%。方法二將亞硫酰氯（15g）加入含有實(shí)施例3制備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酸（20g）的甲苯溶液中，于35℃下攪拌約6小時(shí)，減壓濃縮，制備得到酰氯。10℃以下，向28%的氨水（2.5g），水（50ml）和乙酸乙酯（130ml）混合液中緩慢加入上述酰氯。滴加完畢后于10℃以下攪拌約1小時(shí)待反應(yīng)完全。將反應(yīng)液用35%的鹽酸中和，分離有機(jī)層，濃縮析晶，獲得（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酰胺17.9g，產(chǎn)率90%。實(shí)施例5（1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-環(huán)丙胺的制備方法一：將實(shí)施例4制備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酰胺（20g）和125g濃度30%的氫氧化鈉水溶液混合，30℃下向混合液中加入濃度為20%的NaOBr（115g）水溶液，于30℃下攪拌5小時(shí)后，將混合物加熱至60℃下攪拌30min。待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至5℃,35%的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至8.5左右，加入適量水，用乙酸乙酯萃取，濃縮，得（1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-環(huán)丙胺15.2g（產(chǎn)率約87%）。方法二將實(shí)施例3制備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酸（20g）于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入叔丁醇（200ml）中，攪拌下緩慢加入三乙胺（10.2g）和DPPA（33.3g），反應(yīng)混合物升溫至85℃反應(yīng)約2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，旋干溶劑，加入乙酸乙酯，水洗，旋干得固體。將所得的固體于氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入鹽酸的乙酸乙酯水溶液（3.9mol/L，80ml），常溫?cái)嚢?，析出固體，得（1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-環(huán)丙胺15.7g（產(chǎn)率75%）。