專利名稱：一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種功能高分子材料制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種溫度敏感型多孔水凝膠緩釋劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
智能水凝膠是功能高分子材料的一個重要分支。水凝膠是以水為分散介質(zhì)的凝膠，具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的水溶性高分子中引入一部分疏水基團而形成能遇水膨脹的交聯(lián)聚合物。它具有輕度化學交聯(lián)和分子鏈間相互纏繞( 物理交聯(lián))的三維網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，親水的小分子能夠在水凝膠中擴散。根據(jù)水凝膠對外界刺激的應答情況，水凝膠可分為兩類一類是傳統(tǒng)的水凝膠，這類水凝膠對環(huán)境的變化不特別敏感；另一類是環(huán)境敏感的水凝膠或智能水凝膠，這類水凝膠在相當廣的程度上對環(huán)境所引起的刺激有不同程度的應答，具有外場響應特性，其形貌與性能可隨外界環(huán)境如溫度、PH值、光照、電磁場或化學物質(zhì)等條件的變化而變化，其應用前景十分廣闊。由于溫度變化在自然界中最為常見且容易實現(xiàn)，因此溫度敏感型水凝膠是研究最多的智能水凝膠。這類凝膠在溫度上升到某一值以上時會發(fā)生從溶脹的，軟的透明狀態(tài)到消溶的、不透明狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，該溫度稱為水凝膠的最低臨界溶解溫度(The Lower CriticalSolutionTemperature, LCST),即相變溫度。聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)水凝膠是研究最早最廣泛的溫敏水凝膠，PNIPAAm的LCST在32°C左右，在人的生理溫度范圍之內(nèi)，與室溫接近，容易控制，以及聚合物易于改性等優(yōu)良的特性，使之成為目前研究最多的一類熱縮溫敏水凝膠，并且在控制釋放，酶固定，催化，物料分離傳感器等諸多領(lǐng)域得到了廣泛的應用。但是PNIPAAm凝膠也有溶脹慢，強度高，藥物很難釋放等缺點，這就大大限制了 PNIPAAm水凝膠在藥物控釋方面的應用。近年來，快速響應型PNIPAAm水凝膠成為研究焦點，已經(jīng)報道的制備方法有制備PNIPAAm共聚凝膠，但這種凝膠的LCST會發(fā)生顯著變化；特殊條件下制備PNIPAAm凝膠，如采用相分離技術(shù)，這種方法對實驗條件的要求很嚴格，不容易實現(xiàn)；通過乳液聚合的方法制備PNIPAAm微凝膠，這種方法制備條件要求也較高，且應用范圍有限；制備有機/無機復合凝膠；這種方法中加入了無機材料，很難降解，使其應用范圍受到很大限制。藥物釋放體系對于藥物的作用至關(guān)重要，尤其是控制農(nóng)藥、殺蟲劑釋放的體系，由于農(nóng)藥、殺蟲劑具有很強的毒性，如何能夠降低其毒性，提高藥物的利用率和殺蟲效果，需要制備合適的藥物載體，開發(fā)合適的藥物釋放體系。在需要藥物釋放時能夠很快釋放出來，產(chǎn)生功效，不需要釋放時能夠包覆于載體之內(nèi)，長時間保存。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下溫敏單體4-16重量份、交聯(lián)劑O. 1-0. 15重量份、致孔劑5-10重量份、負載藥物2-5體積份、促進劑O. 1-0. 15重量份、引發(fā)劑O. 1-0. 15重量份、水100-150 體積份。所述的溫敏單體為N-異丙基丙烯酰胺；所述的交聯(lián)劑為N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯或三乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一種，優(yōu)選N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺。所述的致孔劑為聚乙二醇、氯化鈉、碳酸鈣或硅膠微粒中的一種，優(yōu)選聚乙二醇。所述的負載藥物為菊酯類低毒農(nóng)藥溴氰菊酯乳油或功夫菊酯。所述的促進劑為四甲基乙二胺、亞鐵鹽或焦亞硫酸鈉中的一種，優(yōu)選四甲基乙二胺。所述的弓I發(fā)劑為水溶性引發(fā)劑過硫酸銨或過硫酸鉀中的一種，優(yōu)選過硫酸銨。本發(fā)明重量份和體積份的單位關(guān)系為g/mL或kg/L，下同。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，本發(fā)明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺12重量份，N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺O. 12重量份，聚乙二醇10000 10重量份，溴氰菊酯乳油2體積份，四甲基乙二胺0. 12重量份，過硫酸銨0. 12重量份，水100體積份。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，本發(fā)明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺4. 05重量份、N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺0. 12重量份、聚乙二醇10000 10重量份、溴氰菊酯乳油2體積份、四甲基乙二胺0 . 12重量份、過硫酸銨0. 12重量份、水100體積份。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，本發(fā)明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺8. 06重量份、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺0. 13重量份、聚乙二醇10000 10重量份、溴氰菊酯乳油2體積份、四甲基乙二胺0. 12重量份、
過硫酸銨O. 13重量份、水100體積份。本發(fā)明的負載藥物溴氰菊酯乳油和功夫菊酯為常規(guī)市售產(chǎn)品。本發(fā)明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑的制備方法，步驟如下將溫敏單體和交聯(lián)劑溶于水中，配成均勻溶液，然后加入致孔劑，攪拌溶解，之后加入負載藥物，攪拌分散均勻；通N22(T30min，除去體系內(nèi)的02，之后加入引發(fā)劑，攪拌溶解，繼續(xù)通氮氣5 10分鐘，加入促進劑，密封，25-35°C下反應8 12h，即得。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，通N2的時間為30min ;反應溫度為25°C，反應時間為10h。本發(fā)明提供了一種快速響應多孔溫敏水凝膠緩釋劑，將多孔水凝膠作為農(nóng)藥等的載體，利用水凝膠的溫度敏感性來控制藥物的釋放，當溫度達到溫敏水凝膠的最低臨界溶解溫度(LCST)時，凝膠發(fā)生收縮失水，藥物的釋放加快，反之，溫度低于水凝膠的最低臨界溶解溫度(LCST )時，凝膠呈現(xiàn)吸水溶脹狀態(tài)藥物釋放緩慢。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點和效果1、制備工藝簡單，室溫下即可反應，一步反應即可得到產(chǎn)物，反應時間短。2、本發(fā)明提供的溫敏多孔水凝膠由于加入致孔劑，凝膠中存在大量孔洞，溫敏響應速率較快，溶脹率較高。3、所制備的溫敏多孔水凝膠不需要載藥過程，制備水凝膠的過程中即可將需要負載的藥物載入，工藝簡單，載藥量大。


圖1是實施例1的多孔溫敏水凝膠的掃描電子顯微鏡照片。圖2是實施例1至實施例5的多孔溫敏水凝膠中包覆的溴氰菊酯在不同溫度下的釋放曲線，其中，1-1，2-1，3-1，4-1，5-1分別是實施例1至實施例5所制得的水凝膠樣品在25°C下的釋放度曲線，1-2，2-2，3-2，4-2, 5_2分別是實施例1至實施例5所制得的水凝膠樣品在35°C下的釋放度曲線。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作詳細的闡述，但不限于這些具體記載的實施例。實施例1一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺1.212g、N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺0.012g、聚乙二醇10000l.OOOg、溴氰菊酯乳油O. 2mL、四甲基乙二胺0.012g、過硫酸銨O. 012g、水10mL。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇10000，攪拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油(敵殺死)，攪拌分散均勻；通隊3011^11除去體系內(nèi)的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續(xù)通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應10h，即得。附圖1是實施例1制備的水凝膠的掃描電子顯微鏡照片，左右兩圖分別是樣品放大1500倍和5000倍時的照片。照片顯示致孔劑聚乙二醇的加入使得聚N-異丙基丙烯酰胺凝膠具有明顯的多孔結(jié)構(gòu)，這種多孔結(jié)構(gòu)的存在可以為溶劑提供進出水凝膠的通道，使得水凝膠具有比無孔凝膠快得多的溶脹/退脹速率。溫度高于水凝膠的最低臨界溶解溫度(LCST)時，凝膠發(fā)生收縮，凝膠內(nèi)包覆的溴氰菊酯可以隨著凝膠的收縮失水，順利的通過孔洞釋放出來。實施例2一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下
N-異丙基丙烯酰胺O. 405g、隊^-亞甲基雙丙烯酰胺0.0128、聚乙二醇10000 l.OOOg、溴氰菊酯乳油O. 2mL、四甲基乙二胺0.012g、過硫酸銨0.012g、水10mL。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇10000，攪拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油(敵殺死)，攪拌分散均勻；通隊201^11除去體系內(nèi)的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續(xù)通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應12h，即得。實施例3一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺0. 806g、隊^-亞甲基雙丙烯酰胺0.0138、聚乙二醇10000 l.OOOg、溴氰菊酯乳油O. 2mL、四甲基乙二胺0.012g、過硫酸銨0.013g、水IOmLl。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇10000,攪拌溶解,之后加入溴氰菊酯乳油,攪拌分散均勻；通凡30111；[11除去體系內(nèi)的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續(xù)通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應8h，即得。實施例4一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下
N-異丙基丙烯酰胺1. 608g、隊^-亞甲基雙丙烯酰胺0.0148、聚乙二醇10000 l.OOOg、溴氰菊酯乳油O. 2ml、四甲基乙二胺0.013g、過硫酸銨0.012g、水10ml。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇10000,攪拌溶解,之后加入溴氰菊酯乳油,攪拌分散均勻；通凡20111；[11除去體系內(nèi)的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續(xù)通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應12h，即得。實施例5一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺 1.212g、乙二醇二甲基丙烯酸酯0.012g、聚乙二醇4000l.OOOg、溴氰菊酯乳油0.2mL、四甲基乙二胺0.012g、過硫酸銨0.013g、水IOmLl。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇4000，攪拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油，攪拌分散均勻；通N230min除去體系內(nèi)的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續(xù)通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應12h，即得。實施例6一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺1. 206g、隊^-亞甲基雙丙烯酰胺0.0128、氯化鈉0.509g、功夫菊酯0.2ml、四甲基乙二胺0.013g、過硫酸銨0.012g、水IOmL。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入氯化鈉，攪拌溶解，之后加入功夫菊酯，攪拌分散均勻；通隊30!^11除去體系內(nèi)的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續(xù)通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應10h，即得。實施例7溫敏控釋性能測試，利用高效液相色譜法測量不同溫度下，凝膠內(nèi)包覆的溴氰菊酯的釋放情況。為評價多孔溫敏水凝膠緩釋劑在不同溫度下的釋藥速度，取實施例f 5的水凝膠緩釋劑進行釋放度試驗。試驗方法如下將載藥溫敏水凝膠切成小塊，浸入不同溫度的體積濃度30%的甲醇-水溶液中，由于溴氰菊酯可以溶于甲醇，溴氰菊酯會隨著凝膠中水和溶液中水-甲醇的交換擴散到溶液中。利用高效液相色譜測定溶液中的溴氰菊酯的濃度，從而計算出溴氰菊酯在不同溫度下的釋放情況。
釋放度實驗結(jié)果見附圖2，圖中1-1，2-1，3-1，4-1, 5-1是實施例1飛所制得的水凝膠樣品在25°C下的釋放度曲線，1-2，2-2，3-2，4-2, 5-2是實施例1飛所制得的水凝膠樣品在35°C下的釋放度曲線。結(jié)果表明對比各個樣品在25°C和35°C的釋放情況，35°C下溫敏凝膠內(nèi)包覆的溴氰菊酯釋放速率比25°C下快的多，這說明該方法制備的溫度敏感型水凝膠可以較好的通過控制環(huán)境溫度來控制凝膠內(nèi)包覆的藥物的釋放，具有良好的溫敏控制釋放性能。對比實施例廣4所制得的水凝膠樣品的釋放曲線，在25°C和35V這2個溫度下，樣品中的溴氰菊酯釋放速率都是逐漸減小，這是因為隨著單體用量的增加，所制得的凝膠的聚合物體型結(jié)構(gòu)越致密，水分及藥物分子的出入變得困難，從而使藥物的釋放速率減小。對比實施例1和5所制得的水凝膠樣品的釋放曲線，二者所用單體的量相同，所用致孔劑聚乙二醇的分子量不同，從圖2可以看出，實施例1所制得的水凝膠樣品比實施例5所制得的水凝膠樣品的釋放速率稍快，實施例1所制得的水凝膠樣品所用的致孔劑聚乙二醇的分子量較大，凝膠中所產(chǎn)生的孔洞較大，凝膠的通透性較好。
權(quán)利要求
1.一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，其特征在于原料組成如下溫敏單體4-16重量份、交聯(lián)劑O. 1-0. 15重量份、致孔劑5-10重量份、負載藥物2-5體積份、促進劑O. 1-0. 15重量份、引發(fā)劑O. 1-0. 15重量份、水100-150體積份；重量份和體積份的單位為g/mL或kg/L;所述的溫敏單體為N-異丙基丙烯酰胺；所述的交聯(lián)劑為N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯或三乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一種，優(yōu)選N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺；所述的致孔劑為聚乙二醇、氯化鈉、碳酸鈣或硅膠微粒中的一種，優(yōu)選聚乙二醇； 所述的負載藥物為菊酯類低毒農(nóng)藥溴氰菊酯或功夫菊酯；所述的促進劑為四甲基乙二胺、亞鐵鹽或焦亞硫酸鈉中的一種，優(yōu)選四甲基乙二胺； 所述的弓I發(fā)劑為水溶性引發(fā)劑過硫酸銨或過硫酸鉀中的一種，優(yōu)選過硫酸銨。
2.如權(quán)利要求1所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，其特征在于原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺12. 12重量份，N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺O. 12重量份，聚乙二醇10000 10重量份，溴氰菊酯乳油2體積份，四甲基乙二胺O. 12重量份，過硫酸銨O. 12重量份，水100體積份。
3.如權(quán)利要求1所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，其特征在于原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺4. 05重量份、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺O. 12重量份、聚乙二醇10000 10重量份、溴氰菊酯乳油2體積份、四甲基乙二胺O. 12重量份、過硫酸銨O. 12重量份、水100體積份。
4.如權(quán)利要求1所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，其特征在于原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺8. 06重量份、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺O. 13重量份、聚乙二醇10000 10. 18重量份、溴氰菊酯乳油2體積份、四甲基乙二胺O. 12重量份、過硫酸銨O. 13重量份、水100體積份。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑的制備方法，其特征在于 將溫敏單體和交聯(lián)劑溶于水中，配成均勻溶液，然后加入致孔劑，攪拌溶解，之后加入負載藥物，攪拌分散均勻；通N22(T30min，除去體系內(nèi)的02，之后加入引發(fā)劑，攪拌溶解，繼續(xù)通氮氣5 10分鐘，加入促進劑，密封，25-35°C下反應8 12h，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑的制備方法，其特征在于通隊的時間為30min ;反應溫度為25°C，反應時間為IOh。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑及其制備方法。本發(fā)明以聚N-異丙基丙烯酰胺多孔溫敏水凝膠為載體，在凝膠內(nèi)負載上藥物，利用聚N-異丙基丙烯酰胺的溫度敏感特性，來實現(xiàn)對藥物的控制釋放。當溫度低于水凝膠的LCST時，藥物釋放很慢，而當溫度高于其LCST時，釋放速率加快。本發(fā)明可以應用于溫敏緩釋農(nóng)藥和殺蟲劑的制備，利用其溫敏緩釋性可以減少用藥頻率，達到提高藥效，降低毒性的效果。本發(fā)明反應快，工藝簡單，具有良好的溫敏特性和緩釋性能，使用方便，安全，有效，具有廣闊的應用前景。
文檔編號C08F2/44GK103004757SQ20121057165
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月25日
發(fā)明者譚業(yè)邦, 劉發(fā)文 申請人:山東大學