一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明旨在提供一種對淀粉微球的粒徑進(jìn)行控制，進(jìn)而制備不同粒徑單分散性納米級淀粉微球的方法。本發(fā)明方案是配制淀粉溶液，在淀粉該溶液中加入水溶性表面活性劑和無機(jī)鹽，得到水相物；在有機(jī)溶劑中加入油溶性表面活性劑和助表面活性劑，得到油相物；將前述水相物和油相物混合，得到油包水型淀粉微乳液后進(jìn)行交聯(lián)固化，收集沉淀物洗滌、干燥得到白色至微黃色粉末，即為單分散型納米淀粉微球。本發(fā)明通過反應(yīng)原料的選擇、工藝條件的控制，可在一定范圍內(nèi)（20~200nm）比較精準(zhǔn)的控制淀粉微球的粒徑，且該粒徑呈單分散性分布。該種淀粉微球可用作藥物的載體，其具有較好的靶向性，可定向于專門的器官或病灶部位。
【專利說明】一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于天然高分子材料改性和藥用高分子材料領(lǐng)域。涉及一種利用淀粉為主要原料，通過反相懸浮微乳液聚合制備納米級淀粉微球的方法。淀粉微球形狀近似球形，粒徑分布集中，近似單分散；微球表面粗糙，對流體有一定的吸附性，可用作流體的固定化材料，尤其可用作藥物的載體。
【背景技術(shù)】
[0002]淀粉微球是在一定條件下，利用交聯(lián)劑與淀粉分子中的羥基進(jìn)行接枝和交聯(lián)改性反應(yīng)制備的一種外觀呈球形或近似球形的、粒徑在納米級到毫米級的交聯(lián)淀粉，其研究始于二十世紀(jì)七八十年代，中國在上世紀(jì)90年代開始有零星報(bào)道。淀粉微球作為一種新型的可生物降解材料，具有降解速率可控性、生物相容性、無毒、無免疫原性及貯存穩(wěn)定性、與藥物之間無相互影響等特點(diǎn)，淀粉微球的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)等可在合成階段人工控制，因此近十幾年來，淀粉微球作為新型潛在的藥物載體、吸附劑、包埋劑以及功能性食品，成為業(yè)內(nèi)人士研發(fā)的新熱點(diǎn)。
[0003]從國內(nèi)外狀況來看，目前有關(guān)淀粉微球的研究主要集中于三方面:
降解性:通過對制備淀粉微球所用交聯(lián)劑種類的選擇、交聯(lián)密度的控制等參數(shù)的調(diào)整調(diào)控其降解速率；通過對降解過程中的表面形態(tài)、體積變化、降解產(chǎn)物、生物適應(yīng)性等方面的變化來考察 淀粉微球的降解行為。對多種粒徑的淀粉微球降解研究發(fā)現(xiàn):微球降解的半衰期與微球的粒徑、交聯(lián)密度成正比。
[0004]控釋性:作為藥物載體，淀粉微球具有良好的藥物保護(hù)、緩釋、控釋性能和靶向性等一些獨(dú)特優(yōu)勢。淀粉微球在生物體內(nèi)具有一定的可變形性，能夠根據(jù)血管叢的微環(huán)境來改變自己的形狀，而微球粒徑及其分布對變形性有顯著影響；通過一定的工藝手段，可以提高藥物在病灶部位的濃度；經(jīng)酶降解時(shí)，淀粉微球的骨架崩解前其載藥能力可保持相當(dāng)長的時(shí)間，從而延長藥物的釋放時(shí)間，提高療效，并在一定程度上降低藥物濃度的峰值，減少其對人體的刺激作用。研究表明:淀粉微球的粒徑對于其靶向性和釋藥性有顯著影響，并進(jìn)而影響到控釋性。
[0005]吸附及包埋性:淀粉微球可將液態(tài)乃至氣態(tài)物質(zhì)吸附在微球表面或包埋在微球內(nèi)部，得到固態(tài)產(chǎn)物，便于儲存、運(yùn)輸和使用；同時(shí)，經(jīng)過吸附或包埋的物質(zhì)可在使用情況下緩慢釋放。此種性質(zhì)除了可作為內(nèi)服藥物載體之外，還可以作為空氣清新劑、除臭劑及非接觸性香水等的緩釋載體，并且其緩釋速率較為均勻、可控。其中微球粒徑也是影響吸附效率、包埋效率的主要因素。
[0006]通過上述說明，可以看出淀粉微球的粒徑對于產(chǎn)物的降解性能、緩釋性能、吸附及包埋性能等均有顯著影響，而淀粉微球粒徑的分布則直接影響到不同微球間某性質(zhì)的均勻性、不同批次微球間性質(zhì)的穩(wěn)定性。另有研究指出，淀粉微球的粒徑對于其靶向性作用明顯:小于50nm的載體微?？伸胂蚬撬?5(T100 nm的微粒能被動(dòng)祀向于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中。
[0007]已有淀粉微球主要集中在微球制備過程中交聯(lián)劑、交聯(lián)密度、靶向性等方面的控制，盡管也有納米微球的報(bào)道，但往往尺寸較大(數(shù)百個(gè)納米，無法達(dá)到一些特殊的病灶部位)，且無法對微球粒徑進(jìn)行調(diào)控，更無法做到單分散性分布。本發(fā)明正是基于此種現(xiàn)狀及淀粉微球粒徑對其靶向性的重要意義，提出了一種對淀粉微球粒徑進(jìn)行調(diào)控的、制備單分散性納米淀粉微球的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明旨在提供一種對淀粉微球的粒徑進(jìn)行控制，進(jìn)而制備不同粒徑單分散性納米級淀粉微球的方法。通過反應(yīng)原料的選擇、工藝條件的控制，可在一定范圍內(nèi)(2(T200nm)比較精準(zhǔn)的控制淀粉微球的粒徑，且該粒徑呈單分散性分布。該種淀粉微球可用作藥物的載體，其具有較好的靶向性，可定向于專門的器官或病灶部位。靶向性對于一些毒副作用較大的藥物(比如抗癌藥)意義重大。
[0009]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，采用的技術(shù)方案如下:
一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于步驟如下:
A.將可溶性淀粉溶解于蒸餾水或去離子水中，配制成淀粉溶液，在淀粉該溶液中加入水溶性表面活性劑和無機(jī)鹽，調(diào)節(jié)PH為9-10，得到水相物；
B.在有機(jī)溶劑中加入油溶性表面活性劑和助表面活性劑，得到油相物；
C.將前述水相物和油相物混合，得到油包水型淀粉微乳液；
D.將上述油包水型淀粉微乳液加入交聯(lián)劑和水溶性引發(fā)劑進(jìn)行交聯(lián)，再向反應(yīng)物料中加入固化劑并補(bǔ)加水溶性引發(fā)劑，繼續(xù)反應(yīng)進(jìn)行固化；反應(yīng)結(jié)束后除去油相物收集沉淀物，將該沉淀物洗滌至百色或微黃色，最后經(jīng)干燥得到白色至微黃色粉末，即為單分散型納米淀粉微球。
[0010]上述淀粉溶液采用NaOH或KOH溶液調(diào)整pH值。
[0011]上述油包水型淀粉微乳液的交聯(lián)是在反應(yīng)器中攪拌后，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入交聯(lián)劑和水溶性引發(fā)劑后，升溫，保溫至4(T70°C，反應(yīng)時(shí)間為3~5h。
[0012]上述固化反應(yīng)溫度為5(T80°C，反應(yīng)時(shí)間為3~5h。
[0013]上述固化反應(yīng)結(jié)束后降溫，在低溫下將液體進(jìn)行離心，除去上層油相，底層沉淀即為反應(yīng)產(chǎn)物，將該產(chǎn)物依次用乙酸乙酯，無水乙醇，丙酮反復(fù)洗滌。
[0014]本發(fā)明通過調(diào)節(jié)表面活性劑、助表面活性劑、無機(jī)鹽及其與有機(jī)溶劑和蒸餾水的比例，可調(diào)控所得淀粉微球的粒徑。
[0015]所述可溶性淀粉為:以玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉等植物淀粉為原料經(jīng)一定工藝制備的可溶于一定溫度熱水的市售可溶性淀粉商品。
[0016]所述油溶性表面活性劑包括但不限于:失水山梨糖醇脂肪酸酯85 (Span85)、失水山梨糖醇脂肪酸酯83(Span83)、失水山梨糖醇脂肪酸酯80(SpanSO)、失水山梨糖醇脂肪酸酯65 (Span65)、失水山梨糖醇脂肪酸酯60 (Span60)、失水山梨糖醇脂肪酸酯40 (Span40)或失水山梨糖醇脂肪酸酯20 (Span20)。
[0017]所述水溶性表面活性劑包括但不限于:十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯85 (Tween85)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯83(Tween83)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80 (Tween80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯65 (Tween65)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯60 (Tween60)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯40 (Tween40)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯20 (Tween20)或脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸鈉(AES)等。
[0018]所述助表面活性劑包括但不限于:正丁醇、異丙醇或異丁醇等。
[0019]所述無機(jī)鹽包括但不限于:氯化鈉(NaCl)、氯化鉀(KCl )、硫酸鈉(Na2SO4)、硫酸鉀(K2SO4)、硝酸鈉(NaNO3)或硝酸鉀(KNO3)等。
[0020]所述水溶性引發(fā)劑包括但不限于:過硫酸鈉(Na2S2O8)、過硫酸銨((NH4) 2S208)、過硫酸鉀(K2S2O8)或硝酸鈰銨(Ce (NH4)2 (NO3)6)等。用量為淀粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的3%~?Ο%。分成兩部分，第一部分用于交聯(lián)反應(yīng)，用量占全部引發(fā)劑的70%;第二部分用于固化反應(yīng)，用量占全部引發(fā)劑的30%。
[0021]所述可溶性淀粉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為水的3%~30%。
[0022]所述水溶性表面活性劑用量為淀粉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)的109^100% ;無機(jī)鹽用量為淀粉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)的0.2%~5%。
[0023]所述有機(jī)溶劑包括但不限于:柴油、煤油、正辛烷、異辛烷、二甲苯、甲苯、環(huán)己烷或正己烷。
[0024]所述油溶性表面活性劑用量為有機(jī)溶劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)的109^100% ;助表面活性劑用量為有機(jī)溶劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)的5%~30%。
[0025]油相和水相混合均勻后靜置的時(shí)間為30mirT5h。
[0026]所述交聯(lián)劑為一些含有雙鍵及兩個(gè)官能團(tuán)的單體材料，如二乙烯苯、N，N-亞甲基雙丙烯酰胺等，優(yōu)選為N，N-亞甲基雙丙烯酰胺。交聯(lián)劑用量為淀粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的15%~30%。
[0027]所述固化劑優(yōu)選為環(huán)氧氯丙烷。固化劑用量為淀粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的10%~20%。
[0028]本發(fā)明有益效果表現(xiàn)在:
本發(fā)明與已有方法所得產(chǎn)品相比，本發(fā)明所得淀粉微球的粒徑在一定范圍內(nèi)(2(T200nm)可進(jìn)行調(diào)節(jié)，且大小均一，呈單分散性分布。本發(fā)明之淀粉微球用作藥物載體時(shí)具有更好的靶向性，針對不同藥物的應(yīng)用特點(diǎn)(藥物作用的病灶部位)可靈活合成具有不同粒徑的淀粉微球，因而應(yīng)用效果更好。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0029]圖1粒徑為35納米的單分散性淀粉微球 圖2粒徑為80納米的單分散性淀粉微球。
【具體實(shí)施方式】
[0030]本發(fā)明提供了一種對淀粉微球的粒徑進(jìn)行控制，進(jìn)而制備不同粒徑單分散性納米級淀粉微球的方法。在2(T200nm范圍內(nèi)比較精準(zhǔn)的控制淀粉微球的粒徑，且該粒徑呈單分散性分布。該種淀粉微球可用作藥物的載體，其具有較好的靶向性，可定向于專門的器官或病灶部位。從圖1和圖2可以看出，本發(fā)明所得淀粉維修形狀為規(guī)則的球形，粒徑均一，呈單分散性分布，通過工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)，分別可得到多種不同粒徑的單分散性納米淀粉微球。
[0031]實(shí)施例1:將150g可溶性淀粉溶解于1350g蒸餾水中，配制成濃度為10%的淀粉溶液。在該溶液中加入600g水溶性表面活性劑Tween 20，及6.1g無機(jī)鹽NaCl，并用NaOH溶液調(diào)節(jié)PH為9-10，得到水相。另在4000g有機(jī)溶劑煤油中加入1600g油溶性表面活性劑Span80和53g助表面活性劑正丙醇，得到油相。將油相和水相混合,機(jī)械攪拌均勻,靜置2h，得到油包水型微乳液。
[0032]將上述油包水型淀粉微乳液加入到10000ml的四口燒瓶中，機(jī)械攪拌(轉(zhuǎn)速400rpm),通氮?dú)獗Ｗo(hù)(氣流量為10ml/min),加入32g交聯(lián)劑N, N-亞甲基雙丙烯酰胺,5.6g水溶性引發(fā)劑過硫酸銨，升溫到45°C，在該溫度下保溫反應(yīng)5h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)；再向反應(yīng)物料體系中加入22.5g固化劑環(huán)氧氯丙烷，補(bǔ)加2.4g水溶性引發(fā)劑過硫酸銨，繼續(xù)在45°C下保溫反應(yīng)4h完成固化反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫到(T5°C ;在該溫度下將反應(yīng)液進(jìn)行離心，除去上層油相，底層沉淀即為反應(yīng)產(chǎn)物，將該產(chǎn)物依次用乙酸乙酯，無水乙醇，丙酮反復(fù)洗滌至百色或微黃色，最后干燥數(shù)小時(shí)，得到白色至微黃色粉末，即為單分散型納米淀粉微球，用SEM檢測其粒徑約為35nm，呈單分散分布。
[0033]實(shí)施例2:將100g可溶性淀粉溶解于700g蒸餾水中，配制成濃度為12.5%的淀粉溶液。在該溶液中加入225g水溶性表面活性劑TWeen80，及2.2g無機(jī)鹽KCl，并用NaOH溶液調(diào)節(jié)PH為9-10，得到水相。另在3000g有機(jī)溶劑煤油中加入750g油溶性表面活性劑Span60和35g助表面活性劑正丁醇，得到油相。將油相和水相混合，機(jī)械攪拌均勻均勻，靜置1.5h，得到油包水型微乳液。
[0034]將上述油包水型淀粉微乳液加入到5000ml的四口燒瓶中，機(jī)械攪拌(轉(zhuǎn)速400rpm),通氮?dú)獗Ｗo(hù)(氣流量為10ml/min),加入18g交聯(lián)劑N, N-亞甲基雙丙烯酰胺,3.5g水溶性引發(fā)劑硝酸鈰銨，升溫到55°C，在該溫度下保溫反應(yīng)4h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)；再向反應(yīng)物料體系中加入12g固化劑環(huán)氧氯丙烷，補(bǔ)加1.5g水溶性引發(fā)劑硝酸鈰銨，繼續(xù)在55°C下保溫反應(yīng)3.5h完成固化反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫到(T5°C ;在該溫度下將反應(yīng)液進(jìn)行離心，除去上層油相，底層沉淀即為反應(yīng)產(chǎn)物，將該產(chǎn)物依次用乙酸乙酯，無水乙醇，丙酮反復(fù)洗滌至百色或微黃色，最后干燥數(shù)小時(shí)，得到白色至微黃色粉末，即為單分散型納米淀粉微球，用SEM檢測其粒徑約為80nm，呈單分散分布 。
【權(quán)利要求】
1.一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于步驟如下: A.將可溶性淀粉溶解于蒸餾水或去離子水中，配制成淀粉溶液，在淀粉該溶液中加入水溶性表面活性劑和無機(jī)鹽，調(diào)節(jié)PH為9-10，得到水相物； B.在有機(jī)溶劑中加入油溶性表面活性劑和助表面活性劑，得到油相物； C.將前述水相物和油相物混合，得到油包水型淀粉微乳液； D.將上述油包水型淀粉微乳液加入交聯(lián)劑和水溶性引發(fā)劑進(jìn)行交聯(lián)，再向反應(yīng)物料中加入固化劑并補(bǔ)加水溶性引發(fā)劑，繼續(xù)反應(yīng)進(jìn)行固化；反應(yīng)結(jié)束后除去油相物收集沉淀物，將該沉淀物洗滌至百色或微黃色，最后經(jīng)干燥得到白色至微黃色粉末，即為單分散型納米淀粉微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:所述可溶性淀粉為以玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉為原料制備的可溶性淀粉，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為水的3%~30%，淀粉溶液采用NaOH或KOH溶液調(diào)整pH值。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:所述水溶性表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯85 (Tween85)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯83 (Tween83)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80 (Tween80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯65 (Tween65)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯60 (Tween60)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯40 (Tween40)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯20 (Tween20)或脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸鈉(AES);所述無機(jī)鹽為氯化鈉(NaCl)、氯化鉀(KCl )、硫酸鈉(Na2SO4)、硫酸鉀(K2SO4)、硝酸鈉(NaNO3)或硝酸鉀(KNO3)，水溶性表面活性劑用量為淀粉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)的10%~100% ;無機(jī)鹽用量為淀粉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)的 0.2%~5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為柴油、煤油、正辛烷、異辛烷、二甲苯、甲苯、環(huán)己烷或正己烷；所述油溶性表面活性劑為失水山梨糖醇脂肪酸酯85 (Span85)、失水山梨糖醇脂肪酸酯83(Span83)、失水山梨糖醇脂肪酸酯80 (Span80)、失水山梨糖醇脂肪酸酯65 (Span65)、失水山梨糖醇脂肪酸酯60 (Span60)、失水山梨糖醇脂肪酸酯40 (Span40)或失水山梨糖醇脂肪酸酯20 (Span20)，油溶性表面活性劑用量為有機(jī)溶劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)的10%~100%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:所述助表面活性劑為正丁醇、異丙醇或異丁醇，助表面活性劑用量為有機(jī)溶劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)的5%~30%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:油相和水相混合均勻后靜置時(shí)間30mirT5h，得到上述油包水型淀粉微乳液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:油包水型淀粉微乳液的交聯(lián)是在反應(yīng)器中攪拌后，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入交聯(lián)劑和水溶性引發(fā)劑后，升溫，保溫至4(T70°C，反應(yīng)時(shí)間為:T5h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:所述交聯(lián)劑為含有雙鍵及兩個(gè)官能團(tuán)的單體材料，交聯(lián)劑用量為淀粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的159^30%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:所述水溶性引發(fā)劑包括過硫酸鈉(Na2S2O8X過硫酸銨((NH4) 2S208)、過硫酸鉀(K2S2O8)或硝酸鈰銨(Ce (NH4)2 (NO3)6),用量為淀粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的39TlO%，分成兩部分使用，一部分用于交聯(lián)反應(yīng)，用量占全部引發(fā)劑的70%，另一部分用于固化反應(yīng)，用量占全部引發(fā)劑的30%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑可控的單分散性納米淀粉微球的制備方法，其特征在于:所述固化劑為環(huán)氧氯丙烷，固化劑用量為淀粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的10%~20%，固化反應(yīng)溫度為5(T80°C，反應(yīng)時(shí)間為3飛h，固化反應(yīng)結(jié)束后降溫，在低溫下將液體進(jìn)行離心，除去上層油相，底層沉淀即 為反應(yīng)產(chǎn)物，將該產(chǎn)物依次用乙酸乙酯，無水乙醇，丙酮反復(fù)洗滌。
【文檔編號】C08F2/32GK104004134SQ201410236878
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】馬素德, 閔忠華, 張勤勇, 袁樂 申請人:西華大學(xué)