一種聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)工程、制藥工程和材料工程交叉【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種聚合物載藥的制備方法，特別涉及利用原位細(xì)乳液聚合法制備聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物的納米復(fù)合微球。本發(fā)明將疏水性抗腫瘤藥物溶解于丙烯酸酯類單體中，緩慢加入溶有乳化劑的水溶液中，采用超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)超聲乳化得到細(xì)乳液，然后進(jìn)行原位細(xì)乳液聚合反應(yīng)，得到包埋疏水性抗腫瘤藥物的納米復(fù)合微球。該工藝通過一步聚合反應(yīng)包埋疏水性抗腫瘤藥物，藥物分子分布均勻，且具有較高的載藥量和包封率，反應(yīng)過程中不使用有機(jī)溶劑，從而避免了環(huán)境污染和對人體的二次傷害，在藥物制劑方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方 法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)工程、制藥工程和材料工程交叉【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種聚合物 載藥的制備方法，特別涉及利用原位細(xì)乳液聚合法制備聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物的納 米復(fù)合微球的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著腫瘤的發(fā)病率提高，抗腫瘤藥物的輸送系統(tǒng)已經(jīng)引起了人們的廣泛關(guān)注。眾 所周知，抗腫瘤藥物的毒副作用非常大，直接對人體給藥時(shí)，它在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì) 損害健康細(xì)胞，因此，需要藥物載體對藥物進(jìn)行包埋，并對藥物載體表面進(jìn)行修飾，以賦予 藥物對腫瘤細(xì)胞的緩釋性和靶向性，使包埋后的藥物輸送于腫瘤細(xì)胞，來消除或降低對人 體的傷害。
[0003] 由天然高分子材料和合成功能高分子材料制成的微球和微囊常被用于包埋抗腫 瘤藥物中，在藥物的緩釋和控釋過程中起著非常重要的作用，有的還制備成具有靶向性的 分子，在制藥工程領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，如聚乳酸微球、殼聚糖微球、白蛋白微球或微囊等 被用于包埋疏水性抗腫瘤藥物，用于藥物的控釋。然而，這些都是以大分子聚合物為原料 用于藥物的包埋，通常需要先合成聚合物材料，再制備成0/w、W/0、W/O/W、0/W/0型乳液， 采用適當(dāng)方法使液滴固化成包埋藥物的微球和微囊，固化方式則根據(jù)大分子聚合物不同的 性質(zhì)采用不同的方法，如使用的有機(jī)溶劑沸點(diǎn)低時(shí)，可采用使溶劑蒸發(fā)的方法；聚合物有 羥基、氨基等功能基團(tuán)時(shí)，可采用化學(xué)交聯(lián)的方法；聚合物容易受熱固化時(shí)，也有采用加熱 的方法。如專利CN102349871A將海藻酸鹽、10-羥基喜樹堿（HCPT)溶于堿性水溶液中制 備成為水相，與含乳化劑的油相混合，制備成W/0型乳液，然后向乳液中加入酸性氯化鈣細(xì) 乳液進(jìn)行交聯(lián)固化，實(shí)現(xiàn)HCPT的析晶，再用酸性殼聚糖溶液或酸性殼聚糖衍生物進(jìn)行第二 步固化，制得負(fù)載HCPT的尺寸均一、分散穩(wěn)定的海藻酸鹽殼聚糖復(fù)合微球或微囊。專利 CN103638027A發(fā)明了一種利用雙親性藥物包載疏水性抗腫瘤藥物的方法，將雙親性藥物和 疏水性抗腫瘤藥物加入到有機(jī)溶劑中，混合均勻，制成油相；向混合物中加入蒸餾水，形成 0/W型制劑溶液，然后去除制劑中的有機(jī)溶劑，加入凍干保護(hù)劑，冷凍干燥處理，得到包載有 疏水性抗腫瘤藥物的抗腫瘤藥物微球。專利CN102389572A發(fā)明了一種裝載難溶性抗腫瘤 藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球的制備方法，將難溶性藥物紫杉醇粉末溶解于內(nèi)油相乙 酸乙酯中，加入到含有一定量的殼聚糖-羧化殼聚糖的1 %醋酸水溶液中，形成0/W型初乳 液，再將初乳液加入到含有司班80乳化劑的橄欖油和棉籽油組成的外油相，得到0/W/0型 復(fù)合乳液，乳化完畢后，向所得的復(fù)乳液中緩慢滴加交聯(lián)劑或沉淀劑，對乳液進(jìn)行低溫和高 溫固化，制備成包埋難溶性抗腫瘤藥物紫杉醇的殼聚糖-羧化殼聚糖微球。
[0004] 利用上述方法制備包埋疏水性抗腫瘤藥物的復(fù)合微球或微囊，通常必需先合成聚 合物大分子材料，再通過一定工藝與藥物混合，基本屬于大分子材料與藥物分子之間的物 理混合，藥物在微球或微囊中分散不均勻，包覆率低，藥物容易發(fā)生團(tuán)聚而影響治療效果。 此外，這種方法工藝復(fù)雜，在包埋過程中常使用有機(jī)溶劑，易產(chǎn)生環(huán)境污染并對人身體造成 二次傷害，因此，尋求一種新的包埋抗腫瘤藥物方法，以克服上述缺點(diǎn)，是藥物包覆領(lǐng)域的 一種新思路。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方 法，工藝簡單，不使用有機(jī)溶劑，使藥物在微球分布均勻，同時(shí)提高藥物的載藥量和包覆率。 具體工藝是將疏水性抗腫瘤藥物以分子形式溶于丙烯酸酯類單體中，然后超聲乳化成細(xì)乳 液，這時(shí)抗腫瘤藥物與單體位于細(xì)乳液小液滴中，采用原位細(xì)乳液聚合反應(yīng)工藝，使單體在 聚合過程中實(shí)現(xiàn)對疏水性抗腫瘤藥物的包埋，一步制備出聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納 米復(fù)合微球。
[0006] 反應(yīng)物組成和質(zhì)量配比

【權(quán)利要求】
1. 一種聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法，其特征在于：將疏水 性抗腫瘤藥物以分子形式溶于丙烯酸酯類單體中，然后在乳化劑作用下，通過超聲乳化成 細(xì)乳液，采用原位細(xì)乳液聚合反應(yīng)，使單體在聚合過程中實(shí)現(xiàn)對疏水性抗腫瘤藥物的包埋， 通過一步合成制備出聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物的納米復(fù)合微球； 反應(yīng)物組成和質(zhì)量配比
操作步驟:按配比將疏水性抗腫瘤藥物加入到丙烯酸酯類單體中，磁力攪拌至藥物完 全溶解，加入引發(fā)劑、助穩(wěn)定劑混合均勻，組成油相為A組分；按配比將乳化劑、去離子水混 合均勻，組成水相為B組分；在室溫下將A組分緩慢加入到B組分中，邊滴加邊攪拌，滴加完 后繼續(xù)攪拌〇. 5h進(jìn)行預(yù)乳化，再用超聲波在冰水浴中進(jìn)行超聲乳化15min，形成細(xì)乳液，然 后通氮?dú)鈒Omin，在60-80°C條件下聚合反應(yīng)6h，制備出粒徑為80nm左右的聚合物包埋疏水 性抗腫瘤藥物的復(fù)合微球。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法，其 特征在于：所述的疏水性抗腫瘤藥物為姜黃素、替尼泊苷、喜樹堿中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法，其 特征在于：所述的疏水性抗腫瘤藥物不與丙烯酸酯類單體發(fā)生反應(yīng)，并能夠溶解在該類單 體中，且藥物占單體的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% -15%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法， 其特征在于：所述的丙烯酸酯類的單體為甲基丙烯酸甲酯（MMA)、甲基丙烯酸縮水甘油酯 (GMA)、丙烯酸異辛酯（EHMA)、甲基丙烯酸羥乙酯（HEM)中的一種或一種以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法，其 特征在于：所述的引發(fā)劑為油溶性引發(fā)劑偶氮二異丁睛（AIBN)、偶氮二異庚睛（ABVN)中的 一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法，其 特征在于：所述的助穩(wěn)定劑選用十六醇（CA)、十六烷（HD)中的一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法，其 特征在于：利用原位細(xì)乳液聚合反應(yīng)，一步制備出聚合物納米粒子包埋疏水性抗腫瘤藥物 的復(fù)合微球，該工藝操作簡單，反應(yīng)介質(zhì)為去離子水，制備過程中不使用有機(jī)溶劑，避免了 環(huán)境污染，同時(shí)解決了疏水性藥物在包埋過程中向外溶出、不易包埋等問題。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗腫瘤藥物納米復(fù)合微球的制備方法，其 特征在于：疏水性抗腫瘤藥物以分子形式溶解于單體中，分散均勻，然后在細(xì)乳液小液滴中 進(jìn)行聚合，使得藥物最終均勻地分散在聚合物納米粒子中，形成納米復(fù)合微球，具有較高的 載藥量和包封率。
【文檔編號】C08F2/44GK104231137SQ201410527315
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月10日
【發(fā)明者】唐二軍, 杜朋亞 申請人:河北科技大學(xué)