本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伊曲茶堿新的合成方法。

背景技術(shù)：

伊曲茶堿(Istradefylline)是由KyowaHakkoKirin(協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社)公司開(kāi)發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，首個(gè)adenosineA2A受體拮抗劑，其作為治療帕金森藥物已經(jīng)于2013年5月30日率先在日本上市，上市藥品名稱：伊曲茶堿片(NouriastTablets)，劑型為20mg的片劑。原研專利US5484920A公布了一種該化合物的制備方法，其中由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的制備方法為：在碳酸鉀的催化條件下，化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮與碘甲烷在50℃反應(yīng)0.5h得到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮，收率68％。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種伊曲茶堿新的合成方法，具有生產(chǎn)原料價(jià)格低廉、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、無(wú)污染，利潤(rùn)高的優(yōu)點(diǎn)。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(也稱伊曲茶堿)新的合成方法。

由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮與碳酸二甲酯反應(yīng)，并加入了一種關(guān)鍵性催化劑體系，反應(yīng)得到化合物式(I)，收率高達(dá)89％，且反應(yīng)干凈，純度較高，成本低，綠色環(huán)保，無(wú)毒害。

優(yōu)選的，使用了綠色環(huán)保的碳酸二甲酯作甲基化試劑。

優(yōu)選的，使用了相轉(zhuǎn)移催化劑-縛酸劑體系。其中相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、3A型分子篩、4A型分子篩、5A型分子篩、10X型分子篩、13X型分子篩、NaY型分子篩。

優(yōu)選的，其中縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、叔丁醇鉀、4-二甲胺基吡啶、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。

優(yōu)選的，使用了溶劑為鄰二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙二醇二乙醚，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。

本發(fā)明有益效果：

本發(fā)明使用綠色環(huán)保的碳酸二甲酯替代了毒性較大的碘甲烷，降低了伊曲茶堿藥品中殘留有致癌致畸成份的風(fēng)險(xiǎn)，增加了藥品質(zhì)量的安全性。降低了工業(yè)生產(chǎn)中因碘甲烷易分解、刺激性和急性毒性的特點(diǎn)而引起安全事故的風(fēng)險(xiǎn)，增加了生產(chǎn)過(guò)程中的安全性。減少了對(duì)空氣和水資源的污染，是綠色化學(xué)的體現(xiàn)。同時(shí)碳酸二甲酯價(jià)格便宜，降低了工藝的生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1：

(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的合成。

往潔凈、干燥、錫紙包裹的裝有溫度計(jì)、冷凝管的250ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(4.0g，0.011mol)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml)，攪拌溶解。向反應(yīng)液中加入碳酸鉀(3.6g，0.026mol)，攪拌5分鐘。再向反應(yīng)液中加入碳酸二甲酯(5.84g，0.065mol)，NaY型分子篩(2.0g)。將反應(yīng)物加熱至120℃回流反應(yīng)1.5h，TLC檢測(cè)原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮反應(yīng)完全(展開(kāi)劑乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，留取濾液轉(zhuǎn)入250ml三頸瓶(錫紙包裹)中，向三頸瓶中加入70ml純化水，有大量黃綠色晶體析出，緩慢攪拌養(yǎng)晶0.5h。抽濾，用少量純化水洗滌濾餅。將濾餅轉(zhuǎn)移到250ml三頸瓶(錫紙包裹)中，加入80％乙醇120ml重結(jié)晶，抽濾，用少量80％乙醇洗滌濾餅，所得淺綠色固體40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮3.41g(收率82％，純度99.83％)。

實(shí)施例2：

(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的合成。

往潔凈、干燥、錫紙包裹的裝有溫度計(jì)、冷凝管的100ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.0g，0.0027mol)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，攪拌溶解。向反應(yīng)液中依次加入碳酸鉀(0.9g，0.0065mol)、碳酸二甲酯(0.6g，0.0067mol)、四丁基溴化銨(1.0g，0.0031mol)。將反應(yīng)物加熱至130℃回流反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮反應(yīng)完全(展開(kāi)劑乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，留取濾液轉(zhuǎn)入100ml三頸瓶(錫紙包裹)中，向三頸瓶中加入20ml純化水，有大量黃綠色晶體析出，緩慢攪拌養(yǎng)晶0.5h。抽濾，用少量純化水洗滌濾餅。將濾餅轉(zhuǎn)移到100ml三頸瓶(錫紙包裹)中，加入80％乙醇30ml重結(jié)晶，抽濾，用少量80％乙醇洗滌濾餅，所得淺綠色固體40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮0.81g(收率78％，純度99.86％)。

實(shí)施例3：

(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮的合成。

往潔凈、干燥、錫紙包裹的裝有溫度計(jì)、冷凝管的250ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(4.0g，0.011mol)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml)，攪拌溶解。向反應(yīng)液中依次加入叔丁醇鉀(3.0g，0.027mol)、碳酸二甲酯(6.0g，0.067mol)、4A型分子篩(2.0g)。將反應(yīng)物加熱至135℃回流反應(yīng)6h，TLC檢測(cè)原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮反應(yīng)完全(展開(kāi)劑乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，留取濾液轉(zhuǎn)入250ml三頸瓶(錫紙包裹)中，向三頸瓶中加入70ml純化水，有大量黃綠色晶體析出，緩慢攪拌養(yǎng)晶0.5h。抽濾，用少量純化水洗滌濾餅。將濾餅轉(zhuǎn)移到250ml三頸瓶(錫紙包裹)中，加入80％乙醇120ml重結(jié)晶，抽濾，用少量80％乙醇洗滌濾餅，所得淺綠色固體40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮3.57g(收率86％，純度99.47％)。

以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的精神和范圍。