本發(fā)明是屬于甘胺酸二肽化合物的有機(jī)合成領(lǐng)域,特別是涉及一種用于抑制黑色素生成的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法。利用本發(fā)明所提供的合成方法可得到高純度且不含無機(jī)鹽類的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。而上述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸特別適用于作為醫(yī)藥級的醫(yī)藥外用品的活性成分。

背景技術(shù)：

CN 101654473A公開了一種氨基保護(hù)甘胺酸二肽衍生物的合成方法，但是利用該合成方法所制得的甘胺酸二肽衍生物的無機(jī)鹽含量僅僅小于0.5％，此無機(jī)鹽的含量要求對于要符合醫(yī)藥級的醫(yī)藥外用品的活性成分而言，是仍無法達(dá)到其質(zhì)量規(guī)格的。根據(jù)世界各國的藥典對于活性成分中的無機(jī)鹽含量的限量要求，最常的檢測方法是以灼燒殘?jiān)?Residue on ignition)作檢測，其要求都是小于0.1wt％。顯而易見的，CN101654473A所公開的甘胺酸二肽衍生物的合成方法并無法使合成的產(chǎn)物確實(shí)達(dá)到此質(zhì)量要求。

且CN 101654473A所公開的合成方法的起始物是甘胺酸二肽，而不是甘胺酸，因此嚴(yán)格來說，甘胺酸二肽還需要再利用甘胺酸進(jìn)行合成，所以CN 101654473A并未徹底揭示如何直接從甘胺酸合成無機(jī)鹽含量小于0.5％的甘胺酸二肽衍生物的合成方法。

因此，對于要符合醫(yī)藥級的醫(yī)藥外用品的活性成分3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸而言，在產(chǎn)業(yè)上的合成工藝仍受到了極大的限制。因此，為了解決上述的問題并符合質(zhì)量的要求而提出本發(fā)明的合成工藝。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于上述的發(fā)明背景，為了符合產(chǎn)業(yè)上的要求，本發(fā)明的目的在于提供一種化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法。利用上述的合成方法可得到高純度且不含無機(jī)鹽類的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。

而上述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸特別適用于作為醫(yī)藥級的醫(yī)藥外用品的活性成分。

本發(fā)明所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的化學(xué)式如下：

本發(fā)明的目的在于提供一種用于抑制黑色素生成的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法，具體的合成反應(yīng)方程式如下所述：

利用本發(fā)明所提供的合成方法解決的技術(shù)問題是得到高純度且不含無機(jī)鹽類的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。而上述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸特別適用于作為醫(yī)藥級的醫(yī)藥外用品的活性成分。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法包含以下步驟：

步驟一：3-胺基丙酸和苯甲醇(Benzyl alcohol)在酸性催化劑和芳香族類溶劑的存在下，在溫度90～120℃之間反應(yīng)形成3-胺基丙酸芐酯的鹽類；

步驟二：將步驟一所述的3-胺基丙酸芐酯的鹽類和乙酰甘胺酸(Ac-Gly-OH)混合在三級胺中以形成離子性液態(tài)混合物；

步驟三：將N,N’-二烷基碳二亞胺和添加劑溶于非質(zhì)子溶劑以形成反應(yīng)組成物，上述的添加劑是選自1-羥基-苯并三唑(HOBt),1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt),N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)及其組合；

步驟四：將步驟三所述的反應(yīng)組成物在溫度20～30℃之間加入步驟二所述的離子性液態(tài)混合物進(jìn)行反應(yīng)形成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸芐酯；

步驟五：步驟四所述的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸芐酯在鈀金屬催化劑,質(zhì)子溶劑和氫氣存在的環(huán)境下反應(yīng)形成化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題是通過以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)的。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟一中所述的酸性催化劑是對甲苯磺酸(PTSA)。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟一所述的芳香族類溶劑是選自甲苯(Toluene)、二甲苯(Xylene)及其組合。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟一所述的3-胺基丙酸芐酯的鹽類是3-胺基丙酸芐酯.對甲苯磺酸鹽。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟二所述的三級胺是選自三乙胺(TEA)，二異丙基乙胺(DIPEA)，N-甲基_嗎啉(NMM)及其組合。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)丙酸的合成方法的步驟三所述的N,N’-二烷基碳二亞胺是選自N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)和N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟三所述的非質(zhì)子溶劑是選自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃及其組合。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟五所述的鈀金屬催化劑是鈀/炭催化劑(Pd/C)。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟四更包含萃取程序和結(jié)晶程序,上述的萃取程序是使用二氯甲烷作為萃取溶劑。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟四的結(jié)晶程序所使用的結(jié)晶溶劑是選自：丙酮、甲苯、乙酸乙酯及其組合。

較佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步驟五所述的質(zhì)子溶劑是選自乙醇、異丙醇、水及其組合。

根據(jù)上述的技術(shù)方案及技術(shù)措施，由于反應(yīng)步驟中完全沒有使用到無機(jī)酸堿的中和程序，因此不會導(dǎo)致無機(jī)鹽類的產(chǎn)生，而能合成得到高純度且不含無機(jī)鹽類的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。

此外，將步驟一所述的3-胺基丙酸芐酯的鹽類和乙酰甘胺酸優(yōu)先混合在三級胺中以形成離子性液態(tài)混合物(ionic liquid mixture)，再進(jìn)行后續(xù)步驟，可以避免因?yàn)橐阴８拾匪釋τ诜琴|(zhì)子溶劑的溶解度不佳，而導(dǎo)致合成反應(yīng)速率慢和最終產(chǎn)品不純物多的不良結(jié)果。

上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，而可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，并且為了讓本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更明顯易懂，以下特舉具體實(shí)施例，并詳細(xì)說明如下。

附圖說明

圖1是3-胺基丙酸芐酯.對甲苯磺酸鹽的氫核磁共振光譜；

圖2是3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸芐酯的氫核磁共振光譜；

圖3是3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的氫核磁共振光譜。

具體實(shí)施方式

以下通過具體實(shí)施方式進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容,但具體實(shí)施例不應(yīng)被理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。

具體實(shí)施例一：合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。

合成3-胺基丙酸芐酯.對甲苯磺酸鹽(Eq.1)。

3-胺基丙酸(343.0g)和對甲苯磺酸.H2O(730.0g,)加入甲苯(1715g)覆蓋住原料。然后升溫至100℃進(jìn)行回流脫水反應(yīng)，反應(yīng)8小時后，降溫使固體析出，降至常溫過濾后，干燥得到白色片狀固體(1255g)，產(chǎn)物收率為94％。請參閱圖1，氫核磁共振光譜分析證明上述白色片狀固體為3-胺基丙酸芐酯.對甲苯磺酸鹽。

合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸芐酯(Eq.2)。

首先將3-胺基丙酸芐甲酯.對甲苯磺酸鹽(125g)和乙酰甘胺酸(44g)混合在三乙胺(90g)中以形成離子性液態(tài)混合物，然后再加入含有N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(88g)和1-羥基-苯并三唑(2.4g)的二氯甲烷溶液(1000g)，反應(yīng)在常溫下進(jìn)行至少2小時，并使用高壓液相層析儀進(jìn)行制程分析，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，過濾移除不溶的固體，并進(jìn)行萃取水洗移除三乙胺的有機(jī)鹽類，濃縮移除二氯甲烷，所得的殘余物，加入水?dāng)嚢璺稚⑦^濾，最后得到灰白 色固體，再用丙酮結(jié)晶得到白色固體(69g)，請參閱圖2，氫核磁共振光譜分析證明上述的白色固體是3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸芐酯，利用高壓液相層析儀進(jìn)行分析，其純度大于99％。

上述的1-羥基-苯并三唑(2.4g)可以用1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2.8g)或N-羥基琥珀酰亞胺(2g)替代，反應(yīng)同樣可以得到3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸芐酯。

合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸(Eq.3)。

將3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸芐酯(75g)溶于異丙醇(400g)和水(200g)中，加入10wt％鈀/炭催化劑，在氫氣壓力(40～50psi)之間反應(yīng)8小時，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，用濾紙過濾移除催化劑，然后減壓濃縮至白色固體析出，再加入異丙醇(200g)，攪拌降至5℃過濾，濾餅干燥后白色固體稱重為35g。利用高壓液相層析儀進(jìn)行分析，其純度大于99％。請參閱圖3，氫核磁共振光譜分析證明上述的白色固體是3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。利用灼燒殘?jiān)?Residue on ignition)作無機(jī)鹽的含量檢測，其結(jié)果為0.01wt％。灼燒殘?jiān)?Residue on ignition)的操作步驟可參考中國藥典。

比較例一：合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。

將乙酰甘胺酸(38g)及三乙基胺(49g)溶解于1600毫升的四氫呋喃中，冷卻至-10℃后，添加氯甲酸異丁酯(Isobutylchloroformate；55g)。將混合溶液在-10℃下攪拌30分鐘形成混合酸酐溶液。另外將3-胺基丙酸芐酯對甲苯磺酸鹽(115g)及三乙基胺(49g)溶解于1600毫升的四氫呋喃中后，將其加入上述混合酸酐溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將其中的鹽過濾，以真空濃縮除去四氫呋喃。將殘留物以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(重量比1：1)進(jìn)行萃取和純化，最后得到約50g的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸芐酯。利用高壓液相層析儀進(jìn)行分析，其純度為97.5％。

使用相同于具體范例一所述的合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的步驟合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸，將最后得到的成品3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸進(jìn)行_{灼燒殘?jiān)?/sub>(Residue on ignition)的分析，其結(jié)果為0.8wt％。}

比較例二：合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。

首先將3-胺基丙酸芐酯.對甲苯磺酸鹽(25g)、乙酰甘胺酸(8.8g)和1-羥基-苯并三唑(0.4g)分散在二氯甲烷(200g)中，然后加入三乙胺(10g)，最后再加入含有N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(15g)的二氯甲烷溶液(100g)，反應(yīng)在常溫下進(jìn)行至少4小時，并使用高壓液相層析儀進(jìn)行制程分析，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，過濾移除不溶的固體，并進(jìn)行萃取水洗移除三乙胺的有機(jī)鹽類，濃縮移除二氯甲烷，所得的殘余物，加入水?dāng)嚢璺稚⑦^濾，最后得到灰白 色固體，再用丙酮結(jié)晶得到白色固體，利用高壓液相層析儀進(jìn)行分析，其純度為85％。

使用相同于具體范例一所述合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的步驟合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸，最后得到的成品3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸以高壓液相層析儀分析，其純度為95％。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明,任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員,在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述揭示的方法及技術(shù)內(nèi)容作出些許的更動或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。