本發(fā)明涉及一種不飽和含氮雜環(huán)化合物2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物及其合成方法。以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮為起始原料，CuCl2或CuBr2為促進(jìn)劑，在堿性條件下，通過(guò)環(huán)丙烷化反應(yīng)，一步生成2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物。
與已報(bào)道的氮雜二環(huán)類衍生物合成方法相比較，本發(fā)明原料易得、操作簡(jiǎn)便、合成反應(yīng)條件溫和、效率高，收率在68％-91％，且產(chǎn)物具有很好的立體選擇性及官能團(tuán)多樣性。本發(fā)明合成的2-烷硫基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯骨架結(jié)構(gòu)中2位烷硫基是可以進(jìn)一步官能團(tuán)化的基團(tuán)，可以作為藥物及化工用品結(jié)構(gòu)的中間體。
背景技術(shù)：
氮雜二環(huán)類衍生物是一種重要的藥物中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯類似物是一些具有重要生物活性天然產(chǎn)物的基本構(gòu)成單元，例如CC-1065(J.Am.Chem.Soc.,1988,110,1321)；也是一些具有重要藥物活性化合物(3,4-亞甲基脯氨酸、脯氨酸氨基酸)的構(gòu)成骨架，并且含有此類環(huán)狀結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物是合成一些含有三元環(huán)氨基酸L-谷氨酸酯(J.Org.Chem.,1991,56,4167)的中間體。
含有3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯類似骨架的藥物，例如新型止痛劑比西發(fā)定Bicifadine(Org.Lett.,2006,8,3885)，抗生素吲哚霉素Indolizomycin(J.Am.Chem.Soc.,1993,115,30)，HCV蛋白酶抑制劑博賽潑維Boceprevir(Org.Process Res.Dev.,Articles ASAP,DOI:10.1021/op500065t)。
目前，合成3-氮雜二環(huán)[3,1,0]環(huán)己烷的方法主要有：(1)3-吡咯啉衍生物與卡賓發(fā)生分子間環(huán)丙烷化反應(yīng)；(2)金屬鈦促進(jìn)烯烴與酰胺分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)；(3)過(guò)渡金屬金鈀釕銠等催化的1,5-或1,6-烯炔的分子內(nèi)環(huán)丙烷化等。本發(fā)明以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(雜)環(huán)-1-丙烯-3-酮為起始原料，在金屬銅促進(jìn)下，通過(guò)分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)，一步合成2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物。
本發(fā)明利用易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應(yīng)中心的1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2為原料，在銅鹽促進(jìn)下，經(jīng)一步環(huán)丙烷化反應(yīng)，合成了一系列不同結(jié)構(gòu)的2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1，經(jīng)進(jìn)一步衍生化合成了具有潛在生物活性化合物3。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于以易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應(yīng)中心的1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2為原料一步實(shí)現(xiàn)了2個(gè)C-C鍵的構(gòu)建，合成具有潛在藥物活性的2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1，其分子結(jié)構(gòu)式如下：
R1選自以下基團(tuán)：甲基、芳基、萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)和芳基環(huán)丙烷基；R2為碳原子數(shù)為1-4的烷基、烯丙基或芐基；R3為甲基或芳基；R4為氫、芳基。其中R1-R4所述芳基為苯基、苯環(huán)上帶有取代基的芳基，苯環(huán)上帶有取代基為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5種，取代基的個(gè)數(shù)為1-5個(gè)。
本發(fā)明還提供2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1的合成方法，具體為以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2為起始原料，銅鹽為促進(jìn)劑，在堿性條件下，發(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng)，一步生成2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1；
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2的分子結(jié)構(gòu)式如下，
R1選自以下基團(tuán)：甲基、芳基、萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)和芳基環(huán)丙烷基；R2為碳原子數(shù)為1-4的烷基、烯丙基或芐基；R3為甲基或芳基；R4為氫、芳基；其中R1-R4所述芳基為苯基、苯環(huán)上帶有取代基的芳基，苯環(huán)上帶有取代基為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5種，取代基的個(gè)數(shù)為1-5個(gè)。
合成路線如下述反應(yīng)式所示，
其中：銅鹽促進(jìn)劑為CuCl2、CuBr2、Cu(OAc)2、CuCl、CuBr或CuOAc，1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2與銅鹽的摩爾比為1:0.1-1:5；堿為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰中的一種，1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2與堿的摩爾比為1:0.1-1:5；
反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、乙醇和水中的一種或兩種的混合物；1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮于反應(yīng)溶劑中的摩爾濃度為0.05-1.0M；最優(yōu)為0.1M。
反應(yīng)氣氛為空氣、氧氣、氮?dú)饣驓鍤?；反?yīng)時(shí)間為0.1-48小時(shí)；反應(yīng)溫度為0-120℃。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反應(yīng)中銅鹽最好是CuCl2或CuBr2。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反應(yīng)中2與銅鹽的優(yōu)選摩爾比為1:3。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反應(yīng)中2與堿的優(yōu)選摩爾比為1:3。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(雜)環(huán)-1-丙烯-3-酮2生成1的反應(yīng)最好在非質(zhì)子極性溶劑N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(雜)環(huán)-1-丙烯-3-酮2生成1的反應(yīng)最佳反應(yīng)時(shí)間為5-12小時(shí)。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(雜)環(huán)-1-丙烯-3-酮2生成1的反應(yīng)最佳反應(yīng)溫度是0-50℃。
本發(fā)明還提供一種方法：以二硫縮烯酮與烯丙基胺類為原料，在80℃下，乙醇溶劑中，生成1-烷硫基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2(反應(yīng)式1)，烷硫基底物2再在80℃下醇溶液中，加入1當(dāng)量醇鈉，生成1-烷氧基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2’(反應(yīng)式2)。然后在氬氣中，CuCl2或CuBr2為促進(jìn)劑，在堿性條件下有機(jī)溶劑中，以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2為原料(合成子)，進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)(反應(yīng)式3)。反應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)分離純化方法進(jìn)行產(chǎn)物分離和表征，得到2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1)合成子1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2具有結(jié)構(gòu)多樣性，可以用來(lái)合成不同類型和結(jié)構(gòu)的2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1。
2)合成子2容易制備，制備原料便宜易得，成本低廉，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
3)2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1的合成反應(yīng)使用價(jià)格較低相對(duì)無(wú)毒的CuX2作為促進(jìn)劑，其副產(chǎn)物CuX可回收使用或再生為CuX2，對(duì)環(huán)境友好。
4)2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1合成反應(yīng)一步構(gòu)建2個(gè)C-C鍵，實(shí)現(xiàn)環(huán)丙烷化，條件溫和、產(chǎn)物收率高，最高可達(dá)到91％。
5)2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1產(chǎn)物有好的立體選擇性，及官能團(tuán)多樣性，具有廣泛的應(yīng)用性。
6)2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1骨架結(jié)構(gòu)中2位烷硫基是可以進(jìn)一步官能團(tuán)化的基團(tuán)，此結(jié)構(gòu)可以作為藥物及化工用品結(jié)構(gòu)的中間體。
總之，本發(fā)明利用1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2的結(jié)構(gòu)多樣性與多反應(yīng)中心來(lái)高效合成不同類型和結(jié)構(gòu)的2-烷硫(氧)基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物1，原料便宜易得，得到含有張力三元環(huán)的并環(huán)結(jié)構(gòu)，操作簡(jiǎn)便，目標(biāo)產(chǎn)物收率高，并且可以進(jìn)一步官能團(tuán)化。
具體實(shí)施方式
在80℃下，在乙醇溶劑中，二硫縮烯酮衍生物A與烯丙基胺B反應(yīng)生成1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2(反應(yīng)式1)。
具體過(guò)程為：將二硫縮烯酮衍生物A(10.0mmol)、烯丙基胺B(20.0mmol)溶于30mL乙醇中，在80℃油浴中攪拌反應(yīng)，TLC檢測(cè)，原料二硫縮烯酮反應(yīng)完全即停止反應(yīng)。冷至室溫后，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物2。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
在80℃下，在醇溶劑中，在堿性條件下，烷硫基底物2發(fā)生反應(yīng)，生成1-烷氧基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2’(反應(yīng)式2)。
具體過(guò)程為：將烷硫基底物2(5.0mmol)、醇鈉(5.0mmol)溶于20mL醇溶液中，在80℃油浴中攪拌反應(yīng)，TLC檢測(cè)，原料烷硫基底物反應(yīng)完全即停止反應(yīng)。冷至室溫后，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物2’。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
通過(guò)下述實(shí)施例有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅限于此。
實(shí)施例1
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-1-丁烯-3-酮2a(0.5mmol)、氯化銅(1.5mmol)，碳酸鉀(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF與DMSO混合溶劑(v/v＝3:1)5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入25℃的油浴中反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到黃色液體目標(biāo)產(chǎn)物1a(69mg,收率81％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例2
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2b(0.5mmol)、溴化銅(1.5mmol)，磷酸鉀(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入25℃的油浴中反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固體目標(biāo)產(chǎn)物1a(96mg,收率83％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例3
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-對(duì)甲苯基-1-丙烯-3-酮2c(0.5mmol)、溴化銅(1.5mmol)，磷酸鉀(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入50℃的油浴中反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固體目標(biāo)產(chǎn)物1c(112mg,收率91％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例4
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-間甲氧基苯基-1-丙烯-3-酮2d(0.5mmol)、溴化銅(1.0mmol)，磷酸鉀(1.0mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入25℃的油浴中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到淡黃色液體目標(biāo)產(chǎn)物1d(113mg,收率86％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例5
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-鄰溴苯基-1-丙烯-3-酮2e(0.5mmol)、氯化銅(3.0mmol)，碳酸鈉(2.0mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMSO溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入120℃的油浴中反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到無(wú)色液體目標(biāo)產(chǎn)物1e(141mg,收率91％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例6
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-噻吩環(huán)-1-丙烯-3-酮2f(0.5mmol)、氯化銅(2.0mmol)，磷酸鉀(2.0mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入25℃的油浴中反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到淡黃色液體目標(biāo)產(chǎn)物1f(95mg,收率80％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例7
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-呋喃-1-丙烯-3-酮2g(0.5mmol)、溴化銅(1.5mmol)，碳酸銫(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中， 在氬氣下，加入DMF溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入90℃的油浴中反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到淡黃色液體目標(biāo)產(chǎn)物1g(93mg,收率84％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例8
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-萘環(huán)-1-丙烯-3-酮2h(0.5mmol)、溴化銅(2.0mmol)，磷酸鉀(2.0mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMSO溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入0℃的油浴中反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1h(96mg,收率68％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例9
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2i(0.5mmol)、溴化銅(1.5mmol)，磷酸鉀(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF與DMSO混合溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入25℃的油浴中反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到淡黃色液體目標(biāo)產(chǎn)物1i(100mg,收率82％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例10
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-苯基烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2j(0.5mmol)、溴化銅(0.5mmol)，磷酸鉀(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入80℃的油浴中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固體目標(biāo)產(chǎn)物1j(121mg,收率79％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例11
在手套箱中，依次稱取1-乙硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮-3-酮2k(0.5mmol)、溴化銅(1.5mmol)，氫化鈉(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMSO溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入100℃的油浴中反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固體目標(biāo)產(chǎn)物1k(101mg,收率82％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例12
在手套箱中，依次稱取1-芐硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2l(0.5mmol)、溴化銅(1.0mmol)，碳酸鉀(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入溶劑NMP 5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入80℃的油浴中反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓 下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固體目標(biāo)產(chǎn)物1l(109mg,收率71％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例13
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-苯基環(huán)丙基-1-丙烯-3-酮2m(0.5mmol)、溴化銅(1.0mmol)，磷酸鉀(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入溶劑DMSO 5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入50℃的油浴中反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到無(wú)色液體目標(biāo)產(chǎn)物1m(101mg,收率74％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例14
在手套箱中，依次稱取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-對(duì)甲氧苯基環(huán)丙基-1-丙烯-3-酮2m(0.5mmol)、溴化銅(1.8mmol)，碳酸鈉(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入溶劑DMF 5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入25℃的油浴中反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到無(wú)色液體目標(biāo)產(chǎn)物1n(133mg,收率88％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例15
在手套箱中，依次稱取1-甲氧基-1-烯丙基胺-3-間溴苯基-1-丙烯-3-酮2o’(0.5mmol)、溴化銅(1.5mmol)，磷酸鉀(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入25℃的油浴中反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到紅色液體目標(biāo)產(chǎn)物1o(119mg,收率81％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例16
在手套箱中，依次稱取1-乙氧基-1-烯丙基胺-3-對(duì)甲基苯基-1-丙烯-3-酮2p’(0.5mmol)、溴化銅(1.0mmol)，碳酸鈉(1.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氬氣下，加入DMF溶劑5mL，在室溫下攪拌2分鐘，放入25℃的油浴中反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯與質(zhì)量濃度10％氨水萃取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到紅色固體目標(biāo)產(chǎn)物1p(100mg,收率82％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
實(shí)施例17
3-氮雜二環(huán)[3,1,0]環(huán)己烷衍生物在有機(jī)合成中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。利用1-甲氧基-1-烯丙基胺-3-對(duì)甲基苯基-1-丙烯-3-酮(1c)為原料合成3-氮雜二環(huán)[3,1,0]環(huán)己烷衍生物3。
稱取1c(0.5mmol)于25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，在氮?dú)庀?，加入乙?mL,乙酸0.5mL，NaBH3CN(1.5mmol)于室溫下反應(yīng)，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全即停止反應(yīng)。反應(yīng)用25％氨水淬滅，二氯甲烷萃取3次，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固體目標(biāo)產(chǎn)物3(105mg,收率85％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測(cè)定得到確認(rèn)。
典型化合物表征數(shù)據(jù)
2-烷硫基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物(1b)，白色固體，熔點(diǎn)111-114℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.1Hz,2H,aromatic CH),7.55(t,J＝7.4Hz,1H,aromatic CH),7.43(t,J＝7.7Hz,2H,aromatic CH),4.28(dd,J＝16.7,5.6Hz,1H,N-CH2),4.03(d,J＝16.7Hz,1H,N-CH2),2.59(m,1H,cyclopropyl),2.34(s,3H,SCH3),2.06(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H,cyclopropyl),0.76(t,J＝4.9Hz,1H,cyclopropyl).13C{H}NMR(100MHz,CDCl3)δ194.6(Cq,C＝O),173.9(Cq,CSMe),137.1(Cq,i-C of Ph),133.2,128.8,and 128.6(aromatic CH),62.6(N-CH2),49.7(Cq,i-C of cyclopropyl),33.7and 19.4(cyclopropyl),14.4(SCH3).C13H14NOS的HRMS理論值([M+H]+):232.0796；測(cè)定值:232.0798.
2-烷氧基-3-氮雜二環(huán)[3,1,0]-2-環(huán)己烯衍生物(1p)，紅色固體，熔點(diǎn)34-37℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62and 7.17(d each,J＝8.2Hz,2:2H,aromatic CH),4.02(m,2H,OCH2),3.96(m,1H,N-CH2),3.70(d,J＝15.5Hz,1H,N-CH2),2.51(s,1H,cyclopropyl),2.34(s,3H,Me),2.01(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H,cyclopropyl),0.98(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3),0.83(t,J＝4.6Hz,1H,cyclopropyl).13C{H}NMR(100MHz,CDCl3)δ193.9(Cq,C＝O),171.9(Cq,COEt),143.5and 134.8(Cq each),128.9and 128.4(aromatic CH),64.6(N-CH2),55.7(OCH2CH3),42.1(Cq,i-C of cyclopropyl),32.9and 18.3(cyclopropyl),21.6(Me),13.9(OCH2CH3).C15H18NO2的HRMS理論值([M+H]+):244.1338；測(cè)定值:244.1329.
本發(fā)明方法原料易得、操作簡(jiǎn)便，合成反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)效率高，其官能團(tuán)具有多樣性。