該發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一類治療動脈硬化、腎病、腫瘤、心血管、焦慮、抑郁等相關(guān)疾病的活性藥物中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
4-氯-2-三氟甲基嘧啶是一類重要的醫(yī)藥中間體，目前報道的制備方法較少。其中，文獻J. Org. Chem. 26, 4505, 1961.中報道，使用三氟乙脒和3-氧代丙酸乙酯環(huán)合后再經(jīng)過氯化得到目標(biāo)化合物，如下反應(yīng)路線所示：
但三氟乙脒和3-氧代丙酸乙酯兩個原料國內(nèi)都沒有大量供應(yīng)廠商，而報道合成三氟乙脒主要是通過三氟乙腈和氨氣高壓反應(yīng)得到的，其中三氟乙腈沸點僅-65℃，屬于低沸點高毒性的物質(zhì)，也沒有大量的供應(yīng)商。起始原料的限制使該化合物的合成存在困難，開發(fā)新的合成方法非常有前景。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種4-氯-2-三氟甲基嘧啶（式I）的制備方法，通過價格低廉，易購的三氟乙酸甲酯與丙二酰胺為原料制備。該方法沒有使用到昂貴的物料，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡單，EHS風(fēng)險小，成本低廉，適于規(guī)?；a(chǎn)。
1、本發(fā)明公開了一種式I化合物的制備方法，
包括以下步驟：
a）式V化合物與甲醇鈉反應(yīng)制備得到包含式IV化合物的反應(yīng)液；將含式IV化合物的反應(yīng)液催化加氫，制備得到式III化合物；這種方法不用分離提純式IV化合物，用一鍋煮的方法，從投料式V化合物，得到式III化合物。
b）式III化合物通過脫甲基反應(yīng)，制備得到式II化合物；
c）在鹵化劑存在下，將式II化合物鹵化制備得到式I化合物。
2、如1所述的方法，步驟a）中應(yīng)該嚴(yán)格控制甲醇鈉的量，否則兩個氯都會被甲氧基取代，甲醇鈉和式V化合物用量的摩爾比為：1.15～1:1。
3、如2所述的方法，甲醇鈉和式V化合物用量的摩爾比優(yōu)選為：1.05:1。
4、如1所述的方法，步驟a）中催化加氫所用的催化劑為Pd/C。
5、如1所述的方法，步驟b）中脫甲基反應(yīng)所用的試劑為氫溴酸。
6、如1所述的方法，步驟c）中的鹵化劑為POCl3。
7、如1所述的方法，式V化合物通過下述方法制備得到，其特征在于，包括以下步驟：
d）式VII化合物和三氟乙酸甲酯在縮合劑存在下，制備得到化合物VI；
e）化合物VI與鹵化劑反應(yīng)制備得到化合物V；
。
8、如7所述的方法，步驟d）中的縮合劑為甲醇鈉。
9、如8所述的方法，甲醇鈉與式VII化合物用量的摩爾比為2～3:1。
10、如9所述的方法，甲醇鈉與VII化合物用量的摩爾比優(yōu)選為2.2:1。
11、如7所述的方法，步驟e）中的鹵化劑為POCl3。
12、如7所述的方法，步驟e）中需要加入三乙胺作堿，三乙胺會加快反應(yīng)速度，使反應(yīng)完全。
具體實施方式：
實施例1 制備2-三氟甲基-4, 6-二羥基嘧啶(VI)
向反應(yīng)瓶中加入500 mL甲醇，降溫至0~5℃，加入118.6 g甲醇鈉，攪拌至基本澄清，加入102.1g丙二酰胺，攪拌，升溫至35℃，加入153.7g 三氟乙酸甲酯，加完后，攪拌30分鐘，升溫至65~70℃回流 15小時。反應(yīng)完后，降溫至25~35℃，滴加100 mL甲叔醚，滴完降溫至5~10℃，攪拌后過濾 ，用甲叔醚淋洗濾餅，過濾完畢后，將固體轉(zhuǎn)移至單口瓶，減壓濃縮。加入水，攪拌至溶清，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=1~2，過濾，得濾餅95g。濾餅加入乙酸乙酯250 mL，加熱至回流，攪拌，過濾，減壓濃縮至恒重，得灰白色固體118.4g，收率65.8%，HPLC 94.3%。
實施例2 制備4, 6-二氯-2-三氟甲基嘧啶(V)
向反應(yīng)瓶中加入三氯氧磷144.1 g，攪拌加入2-三氟甲基-4, 6-二羥基嘧啶36g，攪拌，降溫至5~10℃滴加三乙胺55.4 mL，滴完升溫至100~105℃反應(yīng)4小時，中控反應(yīng)合格后，控制0~5℃將反應(yīng)液加到冰水中，攪拌后，再加入二氯甲烷攪拌分層，水相中加入二氯甲烷提取，合并有機相，洗滌，過濾 ，干燥得到粗品。將粗品蒸餾，收集蒸出的產(chǎn)品，無色液體31.4g，收率72.4%，HPLC 99.9%。
實施例3 制備4 -甲氧基-2-三氟甲基嘧啶(III)
向反應(yīng)瓶中加入甲醇100 mL，降溫至0~5℃，分批加入甲醇鈉7.8 g，攪拌10分鐘至基本溶清，備用。再向另一反應(yīng)瓶中加入甲醇100 mL和4, 6-二氯-2-三氟甲基嘧啶 27.2 g，10~20℃滴加配制好的甲醇鈉甲醇溶液，30~35℃攪拌5小時，原料反應(yīng)完，將反應(yīng)液過濾，濾餅用50 mL甲醇淋洗，濾液合并，得4 -氯-6-甲氧基-2-三氟甲基嘧啶溶液。
將上步得到的4 -氯-6-甲氧基-2-三氟甲基嘧啶溶液中加入10% 鈀碳2 g、三乙胺14 g，氮氣置換，常壓通氫氣，25~35℃攪拌15小時，中控反應(yīng)完，將反應(yīng)液過濾，用50 mL甲醇淋洗濾餅。濾液于減壓濃縮至恒重，得到淡黃色固體24 g，兩步粗收率107%。
實施例4 制備2-三氟甲基-4-羥基嘧啶(II)
向反應(yīng)瓶中加入氫溴酸40mL，攪拌加入4 -甲氧基-2-三氟甲基嘧啶27.2 g。升溫至60~70℃攪拌5小時，中控反應(yīng)合格后，降溫至25~35℃過濾，向濾液中滴加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=2~3，析出固體，降溫至5~10℃攪拌，過濾，濾餅烘干至恒重，得到白色粉末固體16.1 g，HPLC 95.9%，收率65.6%。
實施例5 制備4 -氯-2-三氟甲基嘧啶(I)
向反應(yīng)瓶中加入三氯氧磷10 g，攪拌，加入2-三氟甲基-4-羥基嘧啶3.5 g，20~30℃滴加2.2 g三乙胺。升溫至100~105℃攪拌反應(yīng)3小時，中控反應(yīng)合格后，將反應(yīng)液降溫至0~5℃緩慢滴加到冰水中，控溫攪拌30分鐘。再加入二氯甲烷萃取，靜置分層，水相再加二氯甲烷萃取一次，合并有機相合，洗滌，減壓濃縮至恒重，得到棕黃色液體3.4 g，HPLC 97.9%，收率87%。
最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。