GPR142據(jù)報(bào)道在胰腺細(xì)胞中表達(dá)，并且與高血糖條件下胰島素分泌的刺激相關(guān)。期望實(shí)行GPR142激動(dòng)的化合物。一系列用于GPR142激動(dòng)的基于苯丙氨酸的化合物公開于M.Lizarzaburu,等人“DiscoveryandOptimizationofanovelseriesofGPR142agonistsforthetreatmentoftype2diabetes,”BioorganicandMedicinalChemistryLetters22(2012)5942-5947。本發(fā)明提供了具有GPR142激動(dòng)劑活性的化合物。本發(fā)明提供了下式Ia的化合物：Ia其中R選自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、、、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；R1選自CF3、OCF3、和Cl；R2選自H和F；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了下式的化合物其中R選自CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、,、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；R1選自CF3、OCF3和Cl；R2選自H和F；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了下式I的化合物：I或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物在上述結(jié)構(gòu)中具有由星號(hào)(*)標(biāo)識(shí)的手性碳。技術(shù)人員將理解，本發(fā)明的化合物作為順式和反式異構(gòu)體存在。本發(fā)明考慮順式和反式異構(gòu)體兩者。順式構(gòu)型是優(yōu)選的。優(yōu)選的異構(gòu)體是異構(gòu)體1。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H；R選自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、、、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；R1選自CF3、OCF3和Cl；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H；R1是CF3；且R選自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、、、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H；R1是CF3；且R選自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H；R1是CF3；且R選自、、、、和；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H；R1是CF3；且R選自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，R選自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、、、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；R1是OCF3；R2是H；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是順-(手性)-N-[3-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)氨基甲?；鵠環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了用于治療患者中的II型糖尿病的方法，其包括向需要此類治療的患者施用有效量的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了提高具有II型糖尿病的患者中的胰島素水平的方法，其包括向需要此類治療的患者施用有效量的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了用于治療需要此類治療的患者中通過(guò)GPR142激動(dòng)調(diào)節(jié)的病況的方法，其包括施用有效量的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療，特別是用于治療II型糖尿病或用于提高具有II型糖尿病的患者中的胰島素水平。甚至此外，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造藥物的用途。本發(fā)明還提供了式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于治療II型糖尿病的藥物的用途。本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于提高具有II型糖尿病的患者中的胰島素水平的藥物的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，其包含式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了藥物組合物，其包含式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，并且進(jìn)一步包含第二藥物活性劑。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到所述第二藥物活性劑適合于與GPR142激動(dòng)劑相繼或同時(shí)施用。優(yōu)選的第二藥劑是，例如，二甲雙胍。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指被認(rèn)為對(duì)于臨床和/或獸醫(yī)用途可接受的本發(fā)明的化合物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽和制備它們的常用方法是本領(lǐng)域中眾所周知的。參見例如P.Stahl,等人,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge,等人,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“治療”(“treating”或“treat”或“treatment”)是指限制、減慢或停止現(xiàn)有癥狀、病況或病癥的進(jìn)展或嚴(yán)重度。優(yōu)選的是，“治療”包括提高具有II型糖尿病的患者中的胰島素水平。本發(fā)明的化合物是GPR142激動(dòng)劑，并且可用于治療與GPR142的減少相關(guān)的疾病或病況。本發(fā)明的化合物可用于治療與GPR142的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病或病況。如本文所使用，“患者”是指需要治療的動(dòng)物，優(yōu)選非排他地為哺乳動(dòng)物。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是作為哺乳動(dòng)物、優(yōu)選作為人的患者。另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是作為伴侶動(dòng)物、諸如狗、貓或家禽的患者。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指在單劑量或多劑量施用于患者后在患者中提供期望作用的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的量或劑量。應(yīng)當(dāng)理解的是，由醫(yī)師鑒于相關(guān)情況，包括待治療的病況、所選施用途徑、施用的實(shí)際活性劑、個(gè)體患者的年齡、重量和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重度和其他相關(guān)情況決定實(shí)際施用的活性劑的量。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成通過(guò)使得化合物可生物利用的任何途徑施用的藥物組合物。最優(yōu)選地，此類組合物用于口服施用。此類藥物組合物及其制備方法是本領(lǐng)域中眾所周知的。參見例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(D.B.Troy,編輯,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。制備例和實(shí)施例以下制備例和實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明且代表本發(fā)明的化合物的典型合成。應(yīng)當(dāng)理解的是，通過(guò)說(shuō)明而非限制的方式記載制備例和實(shí)施例，且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可作出各種修改。本發(fā)明的化合物或其鹽可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的各種程序來(lái)制備，其中一些在以下方案、制備例和實(shí)施例中進(jìn)行說(shuō)明。所述途徑各自的具體合成步驟可以以不同方式組合或者與來(lái)自不同方案的步驟結(jié)合以制備式Ia的化合物或其鹽。以下方案中各步驟的產(chǎn)物通過(guò)本領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)方法，包括萃取、蒸發(fā)、沉淀、層析、過(guò)濾、研磨和結(jié)晶來(lái)回收。在以下方案中，除非另有說(shuō)明，否則所有取代基均如先前定義。試劑和起始材料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易獲得的。試劑和起始材料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員普遍可獲得的。其他可以通過(guò)有機(jī)和雜環(huán)化學(xué)法的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)、本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和后續(xù)實(shí)施例和制備例中描述的程序(包括任何新程序)進(jìn)行。單獨(dú)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在式Ia的化合物的合成中的任何便利點(diǎn)通過(guò)方法諸如手性層析或選擇性結(jié)晶技術(shù)來(lái)分離或拆分(參見例如J.Jacques,等人,"Enantiomers,Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,Inc.,1981,以及E.L.Eliel和S.H.Wilen,”StereochemistryofOrganicCompounds”,Wiley-Interscience,1994)。名稱“異構(gòu)體1”和“異構(gòu)體2”是指分別第一和第二從手性層析洗脫的化合物，并且如果在合成早期起始手性層析，則將相同名稱應(yīng)用于隨后的中間體和實(shí)施例。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，第一洗脫異構(gòu)體可以根據(jù)洗脫條件而變化。此外，在以下方案和制備例中描述的中間體可以含有許多氮、羥基和酸保護(hù)基團(tuán)。該可變保護(hù)基團(tuán)在每次出現(xiàn)時(shí)可根據(jù)具體反應(yīng)條件和待進(jìn)行的特定轉(zhuǎn)變而相同或不同。保護(hù)和脫保護(hù)條件是技術(shù)人員眾所周知的，并且描述于文獻(xiàn)中(參見例如Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,編輯,第四版,JohnWileyandSons,Inc.,2006)。本文使用的縮寫根據(jù)AldrichimicaActa,Vol.17,No.1,1984進(jìn)行定義。其他縮寫如下定義：“BSA”是指牛血清白蛋白；“CDI”是指1,1’-羰基二咪唑；“DCC”是指1,3-二環(huán)己基碳二亞胺；“DIC”是指1,3-二異丙基碳二亞胺；“DMSO”是指二甲基亞砜；“EC50”是指在半數(shù)最大應(yīng)答的有效濃度；“ee”是指對(duì)映體過(guò)量；“Ex”是指實(shí)施例；“FBS”是指胎牛血清；“HATU”是指(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞胺(methaniminium)六氟磷酸鹽；“HBSS”是指Hank氏平衡鹽溶液；“HEK”是指人胚腎；“HEPES”是指4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“HOAt”是指1-羥基-7-偶氮苯并三唑；“HOBt”是指1-羥基苯并三唑水合物；“HBTU”是指2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽；“HPLC”是指高效液相層析；“HTRF”是指均相時(shí)間分辨熒光；“IP-1”是指肌醇單磷酸；“KRB”是指Krebsringer緩沖液；“PG”是指保護(hù)基；“Prep”是指制備；“PyBOP”是指苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽；“PyBrop”是指溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽；“RPMI”是指RoswellParkMemorialInstitute；“RT”是指保留時(shí)間；“SFC”是指超臨界流體層析；且“TFA”是指三氟乙酸。在方案1中，用3-氨基環(huán)己烷甲酸的胺完成酰胺偶聯(lián)，隨后在羧酸上酰胺偶聯(lián)，以得到N-[3-[(3-取代的,5甲基咪唑-4-基)氨基甲酰基]環(huán)己基]-N-甲基-3,5取代的苯甲酰胺。例如，在步驟1中，受保護(hù)的胺可以被甲基化，并且可以在本領(lǐng)域中眾所周知的條件下用堿諸如氫化鈉在約0℃的溫度使用甲基化劑諸如甲基碘在溶劑諸如二甲基甲酰胺中同時(shí)保護(hù)3-羧酸，以得到步驟1的產(chǎn)物。在步驟2的子步驟1中，可以在本領(lǐng)域中眾所周知的條件下使用酸諸如TFA在室溫在溶劑諸如二氯甲烷中使胺脫保護(hù)。在步驟2的子步驟2中，可以使用有機(jī)堿諸如三乙胺在溶劑諸如二氯甲烷中使?；扰c胺反應(yīng)，以得到步驟2的酰胺產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到，可以使用草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺在溶劑諸如二氯甲烷中將羧酸轉(zhuǎn)化為?；??；蛘撸梢允褂煤线m的羧酸和胺來(lái)完成酰胺偶聯(lián)，以得到步驟2的產(chǎn)物。例如，可以使用偶聯(lián)劑在溶劑諸如吡啶、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在室溫或加熱下使步驟2的酰胺產(chǎn)物與羧酸反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，存在許多用于酰胺形成的方法和試劑。例如，在存在偶聯(lián)劑且有或無(wú)有機(jī)堿諸如二異丙基乙胺或三乙胺的情況下胺化合物與適當(dāng)?shù)聂人岬姆磻?yīng)可以提供步驟2的化合物。偶聯(lián)劑包括碳二亞胺，諸如DCC、DIC、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，或羰基二咪唑諸如CDI。酰胺偶聯(lián)添加劑，諸如HOBt和HOAt，也可用于增強(qiáng)反應(yīng)。此外，可以使用非親核性陰離子的脲陽(yáng)離子或鏻鹽，諸如HBTU、HATU、PyBOP和PyBrOP替代更傳統(tǒng)的偶聯(lián)劑。添加劑諸如二甲基氨基吡啶可用于增強(qiáng)反應(yīng)。在步驟3，子步驟1中，可以通過(guò)本領(lǐng)域中眾所周知的方法諸如使用氫氧化鋰于甲醇或四氫呋喃中的水溶液使受保護(hù)的羧酸脫保護(hù)，以得到羧酸。步驟3子步驟1的酸產(chǎn)物可以與如上所述的期望的胺反應(yīng)以得到式Ia的產(chǎn)物，或者可選地步驟3子步驟1的羧酸化合物可以被轉(zhuǎn)化為?；炔⑶遗c如上步驟2子步驟2中所述的期望的酰胺反應(yīng)反應(yīng)以得到式Ia的化合物。應(yīng)當(dāng)指出，可以最初完成步驟2的羧酸產(chǎn)物的酰胺偶聯(lián)，然后可以根據(jù)反應(yīng)的技術(shù)人員偏好完成對(duì)胺的酰胺形成，以得到式Ia的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)式Ia的適當(dāng)?shù)挠坞x堿與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的酸在合適溶劑中在本領(lǐng)域中眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)來(lái)形成式Ia的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。此外，此類鹽的形成可以在氮保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)之后同時(shí)發(fā)生。本領(lǐng)域中眾所周知且理解此類鹽的形成。參見，例如，Gould,P.L.,“Saltselectionforbasicdrugs,”InternationalJournalofPharmaceutics,33:201-217(1986);Bastin,R.J.,等人“SaltSelectionandOptimizationProceduresforPharmaceuticalNewChemicalEntities,”O(jiān)rganicProcessResearchandDevelopment,4:427-435(2000);和Berge,S.M.,等人,“PharmaceuticalSalts,”JournalofPharmaceuticalSciences,66:1-19,(1977)。制備例1順-(外消旋)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯在0℃下在氮?dú)庀孪蝽?(外消旋)-3-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸(3g,12.33mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液中添加氫化鈉(1.48g,36.99mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，然后將其冷卻至0℃，并逐滴添加甲基碘(8.75g,61.65mmol)。將混合物在室溫下攪拌兩天。向混合物中添加飽和NH4Cl溶液(150mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(3.34g,99.82%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即直接使用。LC/MS(m/z):172(M-100+1)。制備例2順-(手性)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯，異構(gòu)體1通過(guò)手性SFC用以下條件純化順-(外消旋)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯。SFC-200,TharWaters,柱:AY250mm*50mm,10μm,柱溫:38℃,流動(dòng)相:CO2/異丙醇90/10,流速:180g/min,檢測(cè)波長(zhǎng):220nm以得到異構(gòu)體1:RT=2.3min,100%ee,LC-MS:272(M+H)。制備例3順-(外消旋)-3-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯;2,2,2-三氟乙酸向順-(外消旋)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(3.34g,12.31mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL,132.25mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(2.1g,99.63%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即直接使用。LC/MS(m/z):172(M+H)。制備例4順-(外消旋)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯向順-(外消旋)-3-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(2.1g,12.26mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(3.72g,36.79mmol)。將混合物在N2下冷卻至0℃，并且逐滴添加3-三氟甲基苯甲酰氯(3.07g,14.72mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將混合物濃縮，并通過(guò)硅膠層析(combi-flash)純化殘余物，用100/0至60/40的石油醚/乙酸乙酯洗脫，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(4.18g,99.27%)。LC/MS(m/z):344(M+1)。制備例5順-(外消旋)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]環(huán)己烷甲酸向順-(外消旋)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(4.18g,12.17mmol)于四氫呋喃(20mL)、甲醇(20mL)和H2O(20mL)的混合物中的溶液中添加LiOH(2.55g,60.87mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮，并將殘余物溶解于H2O(100mL)中。將混合物用乙酸乙酯(1×40mL)洗滌，并用1MHCl溶液調(diào)節(jié)pH至2。將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮以得到作為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(4g,99.77%)。LC/MS(m/z):330(M+1)。制備例6順-(外消旋)-3-[(3-氯苯甲?；?-甲基-氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯向順-(外消旋)-3-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯;2,2,2-三氟乙酸(2.13g,7.11mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三乙胺(2.88g,28.4mmol)。將混合物在N2下冷卻至0℃，并且逐滴添加3-氯苯甲酰氯(1.67g,9.24mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將混合物濃縮，并通過(guò)硅膠層析(combi-flash)純化殘余物，用100/0至60/40的石油醚/乙酸乙酯洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.73g,74.6%)。LC/MS(m/z):310(M+H)。制備例7順-(外消旋)-甲基-3-[(3-氯苯甲?；?-甲基-氨基]環(huán)己烷甲酸向順-(外消旋)-3-[(3-氯苯甲?；?-甲基-氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(1.73g,5.31mmol)于四氫呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和H2O(5mL)的混合物中的溶液中添加LiOH(1.11g,26.5mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物濃縮，并將殘余物溶解于H2O(10mL)中。將混合物用乙酸乙酯(1×20mL)洗滌，并用1MHCl溶液調(diào)節(jié)pH至2。將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.5g,91%)。LC/MS(m/z):296(M+H)。制備例8順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯，異構(gòu)體1(1.36g,7.94mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三乙胺(3.3mL)。將混合物在N2下冷卻至0℃，然后逐滴添加3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(1.6mL,9.53mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，并通過(guò)硅膠快速層析純化粗產(chǎn)物，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(2.03g,69%)。LC/MS(m/z):360(M+H)。制備例9順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯，異構(gòu)體1(800mg,2.2mmol)于水(4mL)和甲醇(15mL)中的溶液中添加氫氧化鋰(467mg,11.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，并將殘余物溶解于水(3mL)和乙酸乙酯(3mL)中。用1NHCl溶液將pH調(diào)節(jié)至pH=2。將混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物(670mg,87%)。LC/MS(m/z):346(M+H)。制備例10順-(外消旋)-3-[芐基氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯在0℃下在N2下將氫化鈉(0.55g,13.75mmol)添加至順-3-(芐基氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(1.99g,6.83mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，并在環(huán)境溫度下攪拌。1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，添加甲基碘(2.96g,20.87mmol)，并將反應(yīng)物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。3小時(shí)之后，添加飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)萃取物合并，并用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，以得到標(biāo)題化合物(1.13g,54%)。MS(m/z):306(M+H)。制備例11順-(手性)-3-[芐基氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯，異構(gòu)體1通過(guò)手性拆分純化順-(外消旋)-3-[芐基氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯以得到異構(gòu)體1：MS(m/z):292(M+H).>99%ee,RT=0.75分鐘(uv:220nm),LC柱:4.6x150mmChiralcelOD-H;柱溫:40℃;流動(dòng)相梯度:30%3A乙醇:70%CO2;流速:5.0mL/分鐘。制備例12順-(手性)-3-[芐基氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1向氫氧化鋰(156.85mg,6.55mmol)/水(0.5mL)中添加順-(手性)-3-[芐基氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯，異構(gòu)體1(0.4g,1.31mmol)于甲醇(5mL)中的溶液，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。7小時(shí)之后，將反應(yīng)物濃縮以去除甲醇，添加3N鹽酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物。將有機(jī)萃取物合并，并在減壓下濃縮，以得到標(biāo)題化合物(0.35g,91%)。MS(m/z):292(M+H)。制備例131-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-硝基-咪唑在0℃下向4-甲基-5-硝基-1H-咪唑(5.00g,39.3mmol)于四氫呋喃(50mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙醇(3.29g,43.3mmol)和三苯基膦(15.6g,59.0mmol)。在N2下緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(12.2g,59.0mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。去除溶劑，將殘余物用Et2O(80mL)稀釋，過(guò)濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物添加至HCl(9M,40mL)的溶液，并用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。通過(guò)添加Na2CO3將水相調(diào)節(jié)至pH8，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取水溶液。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮至干燥。通過(guò)硅膠層析純化殘余物，用石油醚至1:2石油醚比乙酸乙酯洗脫，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(4g,54.9%)。LC/MS(m/z):186(M+H)。制備例143-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺在N2氣氛下將1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-硝基-咪唑(4g,21.601mmol)添加至四氫呋喃(150mL)，隨后添加雷尼鎳(2.53g,43.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊并濃縮至干燥，以得到作為褐色油狀物的標(biāo)題化合物(3.35g,99.9%)。LC/MS(m/z):156(M+H)。制備例154-[2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]嗎啉在0℃下向4-甲基-5-硝基-1H-咪唑(2.00g,15.7mmol)于四氫呋喃(50mL)中的溶液中添加2-嗎啉乙醇(2.27g,17.3mmol)和三苯基膦(6.25g,23.6mmol)。在N2下緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.87g,23.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天。去除溶劑，并將殘余物用Et2O(30mL)稀釋，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化粗產(chǎn)物，用石油醚至1.2石油醚和乙酸乙酯洗脫，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1g,26.5%)。LC/MS(m/z):241(M+H)。制備例165-甲基-3-(2-嗎啉代乙基)咪唑-4-胺在H2下向4-[2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]嗎啉(450mg,1.87mmol)于四氫呋喃(25mL)中的溶液中添加雷尼鎳(16.2mg,0.187mmol)，并在H2下在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。將混合物過(guò)濾，用四氫呋喃(20mL)洗滌，并濃縮至干燥，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(0.36g,91.4%)。LC/MS(m/z):211(M+H)。制備例172-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙酸異丙酯一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑(5g,39.34mmol)、溴乙酸異丙酯(7.1g,39.34mmol)、碳酸鉀(1.5當(dāng)量,59.01mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。將反應(yīng)物加熱至90℃，持續(xù)4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用NaCl(水溶液)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。用硅膠快速層析純化殘余物，用二氯甲烷:甲醇(20:1)洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(0.6g,7%)，其為次要異構(gòu)體(minorisomer)。MSm/z228.1(M+H)。制備例182-(5-氨基-4-甲基-咪唑-1-基)乙酸異丙酯將2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙酸異丙酯(0.600g,2.64mmol)添加至甲醇(20mL)，隨后添加10%碳載氫氧化鈀(palladiumoncarbonhydroxide)(200mg,0.142mmol)。將混合物用H2脫氣，并在H2的氣球壓力下在25℃下保持10小時(shí)。將混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并濃縮，以得到作為粗產(chǎn)物的微黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。MSm/z198.1(M+H)。制備例191-異丙基-4-甲基-5-硝基-咪唑在室溫下一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑(1.2g,9.44mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)。添加氫化鈉(453.1mg,11.33mmol)，并將反應(yīng)物攪拌10分鐘。添加丙烷,2-碘-(1.04mL,10.39mmol)，并將混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。添加水和乙酸乙酯，并將混合物攪拌，直到分離相。將水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，并將有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速層析純化殘余物，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脫，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(320mg,18.03%)。LC/MS(m/z):170(M+H)。制備例203-異丙基-5-甲基-咪唑-4-胺一起添加1-異丙基-4-甲基-5-硝基-咪唑(320mg,1.7mmol)、甲醇(20mL)、10%碳載鈀(34mg,16.1μmol)。將混合物用H2脫氣，然后在H2的氣球壓力下在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮，導(dǎo)致微黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(m/z):140(M+H)。制備例211-(環(huán)丙基甲基)-4-甲基-5-硝基-咪唑在室溫下一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑(1.2g,9.44mmol)、N-甲基吡咯烷酮(15mL)。添加氫化鈉(453.13mg,11.33mmol)，隨后將混合物攪拌10分鐘。添加環(huán)丙烷,(溴甲基)-(1.01mL,10.39mmol)，并將混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。添加水和乙酸乙酯，攪拌，直到分離相，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速層析純化殘余物，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脫，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(524mg,21.44%)。LC/MS(m/z):182(M+H)制備例223-(環(huán)丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-胺一起添加1-(環(huán)丙基甲基)-4-甲基-5-硝基-咪唑(523mg,1.7mmol)、甲醇(20mL)和10%碳載鈀(100mg,46.98μmol)。將混合物用H2脫氣，然后在H2的氣球壓力下在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮，導(dǎo)致微黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(m/z):152(M+H)。制備例232-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙腈一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑(2.4g,18.88mmol)、N-甲基吡咯烷酮(30mL)和碳酸銫(7.46g,22.66mmol)，并在室溫下攪拌10分鐘。添加溴乙腈(1.45mL,20.77mmol)，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。添加水和乙酸乙酯，并將混合物攪拌，直到分離相。將水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，并將有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速層析純化殘余物，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脫，以得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(435mg,12.48%)。LC/MS(m/z):167(M+H)制備例242-(5-氨基-4-甲基-咪唑-1-基)乙腈一起添加2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙腈(156mg,892.0μmol)、甲醇(15mL)和10%碳載鈀(30mg,14.1μmol)。將混合物用H2脫氣，然后在H2的氣球壓力下在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮，導(dǎo)致微黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(m/z):137(M+H)。制備例254-甲基-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑(10g,78.7mmol)、N-甲基吡咯烷酮(100mL)和碳酸銫(38.5g,118.0mmol)，并在室溫下攪拌10分鐘。添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(19.2mL,82.6mmol)，并將混合物攪拌2小時(shí)。添加水和乙酸乙酯，攪拌，直到分離相，并用乙酸乙酯(300mL*2)萃取水相，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，并通過(guò)Na2SO4干燥，然后在真空中蒸發(fā)，通過(guò)硅膠快速層析純化殘余物，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脫，以得到作為粉紅色油狀物的標(biāo)題化合物(5.5g,33.43%)。LC/MS(m/z):210(M+H)制備例265-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-胺一起添加4-甲基-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑(700mg,318.0μmol)、甲醇(20mL)和10%碳載鈀(140mg,131μmol)。將混合物用H2脫氣，然后在H2的氣球壓力下在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮，導(dǎo)致微黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(m/z):180(M+H)。制備例272-(環(huán)丁氧基)乙醇將正丁基鋰(2mol/L)/環(huán)己烷(19mL,38mmol)逐滴添加至環(huán)丁醇(2.6g,35mmol)于四氫呋喃(60mL)中的冰冷溶液，以維持反應(yīng)溫度低于10℃。然后將混合物在5-10℃下攪拌2小時(shí)。逐滴添加硫酸乙烯酯(ethylenesulfate)(4.9g,38mmol)于四氫呋喃(20mL)中的溶液，以維持反應(yīng)溫度低于15℃。一旦添加完成，將反應(yīng)攪拌在室溫下3小時(shí)。添加水(1mL)，隨后添加水中的濃硫酸(2mL,6.750mol/L)，并將反應(yīng)物在室溫下再攪拌18小時(shí)。通過(guò)添加固體碳酸氫鈉中和反應(yīng)混合物，并將混合物在減壓下濃縮。將殘余物用水和乙酸乙酯稀釋，攪拌，直到分離兩相。將水相用乙酸乙酯(2×80mL)洗滌，并將合并的有機(jī)相用水(20mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)，并通過(guò)硅膠快速層析純化殘余物，用5％至10％甲醇/二氯甲烷洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(2.23g,49%)。LC/MS(m/z):117(M+H)。制備例281-[2-(環(huán)丁氧基)乙基]-4-甲基-5-硝基-咪唑向4-甲基-5-硝基咪唑(1.90g,14.6mmol)于四氫呋喃(40mL)中的混合物中添加2-(環(huán)丁氧基)乙醇(2.27g,17.6mmol)和三苯基膦(4.66g,17.6mmol)。將反應(yīng)物在N2下冷卻至0℃，并且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.49mL,17.6mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物在真空中蒸發(fā)并添加乙醚(50mL)，在室溫下攪拌30分鐘，然后過(guò)濾。將濾餅用乙醚(50mL)洗滌，并將有機(jī)相用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)反相快速層析純化粗產(chǎn)物，用25%至50%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.74g,47.5%)。LC/MS(m/z):226(M+H)。制備例293-[2-(環(huán)丁氧基)乙基]-5-甲基-咪唑-4-胺一起添加1-[2-(環(huán)丁氧基)乙基]-4-甲基-5-硝基-咪唑(0.641g,2.56mmol)、甲醇(30mL)和10%碳載鈀(120mg,56.4μmol)。將混合物用H2脫氣，然后在H2的氣球壓力下在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮，導(dǎo)致微黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(m/z):196(M+H)。制備例304-甲基-5-硝基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑向4-甲基-5-硝基咪唑(3.0g,22.89mmol)于四氫呋喃(40mL)中的混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(4.03mL,22.89mmol)、氧雜環(huán)丁烷-3-醇(1.96g,25.18mmol)和三苯基膦(6.67g,25.18mmol)。將反應(yīng)物在N2下冷卻至0℃，并且逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(4.3mL,27.47mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物在真空中蒸發(fā)并添加乙醚(50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將混合物過(guò)濾，并將濾餅用乙醚(50mL)洗滌。將合并的有機(jī)相用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)反相快速層析純化粗產(chǎn)物，用25%至50%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(3.56g,59.4%)。LC/MS(m/z):184(M+H)。制備例315-甲基-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑-4-胺一起添加4-甲基-5-硝基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑(530mg,2.03mmol)、甲醇(20mL)和10%碳載鈀(110mg,0.5mmol)。將混合物用H2脫氣，然后在H2的氣球壓力下在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮至干燥，導(dǎo)致黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(m/z):154(M+H)。制備例324-甲基-5-硝基-1-四氫吡喃-4-基-咪唑向4-甲基-5-硝基咪唑(2.50g,19.08mmol)于四氫呋喃(40mL)中的混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(4.03mL,22.89mmol)、四氫-4-吡喃醇(2.21g,20.99mmol)和三苯基膦(5.56g,20.99mmol)。將反應(yīng)物在N2下冷卻至0℃，并且逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(5.6mL,22.19mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物在真空中蒸發(fā)。添加乙醚(50mL)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物過(guò)濾，并將濾餅用乙醚(50mL)洗滌，并將合并的有機(jī)相用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，通過(guò)Na2SO4干燥，并將其在真空中蒸發(fā)。通過(guò)反相快速層析純化粗產(chǎn)物，用25%至50%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(2.96g,54.8%)。LC/MS(m/z):212(M+H)。制備例335-甲基-3-四氫吡喃-4-基-咪唑-4-胺一起添加4-甲基-5-硝基-1-四氫吡喃-4-基-咪唑(1.73g,6.55mmol)、甲醇(50mL)和10%碳載鈀(320mg,0.15mmol)。將混合物用H2脫氣，然后在H2的氣球壓力下在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮，導(dǎo)致微黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(m/z):182(M+H)。制備例344-甲基-1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-硝基-咪唑向4-甲基-5-硝基咪唑(4.0g,31mmol)于四氫呋喃(100mL)中的混合物中添加1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇(3.0g,35mmol)和三苯基膦(9.9g,38mmol)，將反應(yīng)物在N2下冷卻至0℃，并且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(6.2mL,31mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)物在真空中蒸發(fā)并添加乙醚(50mL)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物過(guò)濾，并將濾餅用乙醚(50mL)洗滌。將合并的有機(jī)相用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)反相快速層析純化粗產(chǎn)物，用25%至50%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(4.8g,78%)。LC/MS(m/z):197(M+H)。制備例355-甲基-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑-4-胺一起添加4-甲基-1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-硝基-咪唑(1.60g,8.155mmol)、四氫呋喃(50mL)和10%碳載氫氧化鈀(600mg,0.42mmol)。將混合物用H2脫氣，然后在H2的氣球壓力下在室溫下攪拌15小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮至黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(m/z):167(M+H)。制備例361-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-5-硝基-咪唑在0℃下在N2下向4-甲基-5-硝基-1H-咪唑(6g,47.2mmol)于四氫呋喃(100mL)中的溶液中添加二氟乙醇(4.3g,52.2mmol)和三苯基膦(18.8g,70.8mmol)，然后逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(17.2g,85.0mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并添加乙醚(250mL)。去除固體，并用乙醚洗滌。將有機(jī)洗滌物濃縮，并通過(guò)硅膠層析(Combi-flash)純化殘余物，用100%乙酸乙酯至3:1乙酸乙酯:石油醚洗脫，以得到粗產(chǎn)物。將混合物用乙醚(50mL)稀釋，并過(guò)濾。將濾液濃縮以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(5.0g,55%)。LC/MS(m/z):192(M+H)。制備例373-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺在H2下在室溫下向1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-5-硝基-咪唑(0.5g,2.6mmol)于乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加5%碳載鈀(0.1g)。將混合物攪拌18小時(shí)，過(guò)濾，以去除鈀催化劑，并濃縮以得到標(biāo)題化合物(0.38g,90%)。LC/MS(m/z):162(M+H)。制備例38順-(手性)-N-[3-[[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲?；鵠環(huán)己基]-N-甲基-氨基甲酸芐酯，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[芐基氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(1.2g,4.0mmol)和3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺(0.97g,6.0mmol)于吡啶(30mL)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g,6.0mmol)，并將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃。將溶液濃縮并用硅膠快速層析純化，用15/1二氯甲烷/甲醇洗脫，以得到標(biāo)題化合物(0.63g,36%)。LC/MS(m/z):435(M+H)。制備例39順-(手性)-(N-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-3-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酰胺，異構(gòu)體1在室溫下在H2下向順-(手性)-N-[3-[[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲?；鵠環(huán)己基]-N-甲基-氨基甲酸芐酯，異構(gòu)體1(0.63g,1.4mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加5%Pd/C(0.15g)。將反應(yīng)攪拌，直到完成，并將溶液過(guò)濾以去除Pd/C，濃縮，干燥，以得到標(biāo)題化合物(0.42g,96%)。LC/MS(m/z):301(M+H)。實(shí)施例1順-(手性)-N-[3-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)氨基甲酰基]環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(外消旋)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸(0.4g,1.09mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加3,5-二甲基咪唑-4-胺鹽酸鹽(249.52mg,1.64mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(523.91mg,2.73mmol)。將混合物在58℃下攪拌22小時(shí)。然后將混合物濃縮，并通過(guò)制備型HPLC純化粗產(chǎn)物以得到外消旋標(biāo)題化合物，其用手性層析拆分以得到作為第一洗脫異構(gòu)體的標(biāo)題化合物(0.0889g,19.15%)，作為微黃色固體。LC/MS(m/z):432(M+1),100%ee,RT=1.58分鐘(UV),儀器:SFC-80(Thar,Waters),柱:AD-H20×250mm,5μm(Regis),柱溫:35℃,流動(dòng)相:CO2/甲醇(0.1%二乙胺)=75/25,流速:80g/min,反壓:100巴,檢測(cè)波長(zhǎng):214nm,循環(huán)時(shí)間:4.4min,樣品溶液:250mg，溶解于40mL甲醇中,注射體積:5mL。實(shí)施例2順-(手性)N-甲基-N-3-((4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)氨基甲?；?環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1一起添加順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(0.2g,0.58mmol)、4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-胺(114.13mg,1.55mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(277.58mg,1.45mmol)和吡啶(5mL)，并在50℃下攪拌20小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮，并通過(guò)制備型HPLC純化殘余物，用17-37%CH3CN/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(31mg,10.57%)。MS(m/z):507.1[M+H]+。實(shí)施例3順-(手性)N-甲基-N-3-((4-甲基-1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)氨基甲?；?環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1一起添加順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(0.70g,2.027mmol)、5-甲基-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑-4-胺(672mg,4.04mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(700mg,3.65mmol)和吡啶(50mL)。將反應(yīng)物在60℃下攪拌56小時(shí)。將混合物濃縮并通過(guò)硅膠快速層析純化，用二氯甲烷和甲醇20:1洗脫以得到產(chǎn)物(210mg)，然后將其通過(guò)制備型HPLC純化，用3%CH3CN/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為微黃色固體的標(biāo)題化合物(32.0mg,3.04%)。MS(m/z):493.2[M+H]+?；旧贤ㄟ^(guò)實(shí)施例3的方法制備以下實(shí)施例。實(shí)施例編號(hào)化學(xué)名結(jié)構(gòu)ES/MS(m/z)(M+H)4順-(手性)-2-(4-甲基-5-(3-(N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)環(huán)己烷甲酰胺基)-1H-咪唑-1-基)乙酸異丙酯，異構(gòu)體1509實(shí)施例5順-(手性)-N-3-((1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)氨基甲?；?環(huán)己基)-3-氟-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1在0℃下一起添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(415mg,1.19mmol)、二氯甲烷(50.0mL)、草酰氯(151mg,1.19mmol)，逐滴添加10滴N,N-二甲基甲酰胺(0.01當(dāng)量)。將混合物溫?zé)嶂?5℃并攪拌2小時(shí)。在減壓下去除溶劑。將N-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-3-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酰胺，異構(gòu)體1(300mg,0.9987mmol)、二氯甲烷(50.0mL)和三乙胺(,1.99mmol)添加至上面形成的?；取⒒旌衔镌?5℃下攪拌16小時(shí)。將混合物濃縮并通過(guò)硅膠快速層析純化，用10:1二氯甲烷/甲醇洗脫以得到黃色固體，將其進(jìn)一步通過(guò)制備型HPLC純化，用14-29%CH3CN/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(170mg,34.71%)。MS(m/z):435.1[M+H]+。實(shí)施例6順-(手性)-N-[-3-[(3-異丙基-5-甲基-咪唑-4-基)氨基甲?；鵠環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(160mg,485.9μmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中添加3-異丙基-5-甲基-咪唑-4-胺(150.3mg,971.7μmol)、HATU(406.4mg,1.1mmol)和二異丙基乙胺(288.1μL,1.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%MeOH/二氯甲烷洗脫，隨后用制備型HPLC純化，用30-40％乙腈/水、10mMNH4HCO3洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(2.7mg,1.11%)。LC/MS(m/z):451(M+H)。實(shí)施例7順-(手性)-N-[-3-[[3-(環(huán)丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(145mg,440.3μmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中添加3-(環(huán)丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-胺(190.2mg,880.6μmol)、HATU(368.3mg,968.7μmol)和二異丙基乙胺(261.1μL,1.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%至10%甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后為制備型HPLC，用32-42%乙腈/水、10mMNH4HCO3洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(3.1mg,1.37%)。LC/MS(m/z):463(M+H)。實(shí)施例8順-(手性)-N-[3-[[3-(氰基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲?；鵠環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(230mg,663.5μmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加2-(5-氨基-4-甲基-咪唑-1-基)乙腈(133.1mg,928.9μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(327.8mg,1.7mmol)。將混合物在50℃下攪拌22小時(shí)。將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%至10%甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后為制備型HPLC，用30-40%乙腈/水、10mMNH4HCO3洗脫，以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(39.0mg,12.48%)。LC/MS(m/z):448(M+H)?；旧贤ㄟ^(guò)實(shí)施例8的方法制備以下實(shí)施例。實(shí)施例編號(hào)化學(xué)名結(jié)構(gòu)ES/MS(m/z)(M+H)9順-(手性)-N-[3-[[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲?；鵠環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1473實(shí)施例10順-(手性)-N-甲基-N-[3-[[5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]氨基甲酰基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向添加的順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(700mg,2.02mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-胺(578.8mg,3.23mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(718.4mg,3.64mmol)。將混合物在50℃下攪拌22小時(shí)。將混合物濃縮，并通過(guò)制備型HPLC純化粗產(chǎn)物，用15-35%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(310mg,29.74%)。LC/MS(m/z):491(M+H)。實(shí)施例11順-(手性)-N-[3-[[3-[2-(環(huán)丁氧基)乙基]-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(250mg,721.2μmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加3-[2-(環(huán)丁氧基)乙基]-5-甲基-咪唑-4-胺(273.8mg,1.26mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(256.6mg,1.30mmol)。將混合物在60℃下攪拌2.5小時(shí)。然后將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%至10%甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后為制備型HPLC，用19-34%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(140.0mg,36.40%)。LC/MS(m/z):507(M+H)。實(shí)施例12順-(手性)-N-甲基-N-[3-[(5-甲基-3-四氫吡喃-4-基-咪唑-4-基)氨基甲?；鵠環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(1050mg,3.03mmol)于吡啶(40mL)中的溶液中添加5-甲基-3-四氫吡喃-4-基-咪唑-4-胺(1.37g,6.06mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.20g,6.06mmol)。將混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%至15%甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后為制備型HPLC，用11-31%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(440.0mg,28.02%)。LC/MS(m/z):493(M+H)。實(shí)施例13順-(手性)-N-甲基-N-[(順)-3-[(5-甲基-3-四氫吡喃-4-基-咪唑-4-基)氨基甲酰基]環(huán)己基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(0.200g,0.58mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中添加5-甲基-3-四氫吡喃-4-基-咪唑-4-胺(0.23g,1.01mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.206g,1.04mmol)。將混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。然后將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%至15%甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后為制備型HPLC，用11-31%乙腈/水、0.1%TFA洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(13mg;3.97%)。LC/MS(m/z):509(M+H)。實(shí)施例14順-(手性)-N-甲基-N-[3-[[5-甲基-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑-4-基]氨基甲?；鵠環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(500mg,1.44mmol)于吡啶(40mL)中的溶液中添加5-甲基-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑-4-胺(504.8mg,2.88mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(570.2mg,2.88mmol)。將混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%至15%甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后為制備型HPLC，用3-20%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為橙色固體的標(biāo)題化合物(23.0mg,3.17%)。LC/MS(m/z):478(M+H)。實(shí)施例15順-(手性)-N-甲基-N-[-3-[[5-甲基-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑-4-基]氨基甲酰基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(350mg,1.01mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中添加5-甲基-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑-4-胺(442mg,2.02mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(399mg,2.02mmol)。將混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%至15%甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后為制備型HPLC，用12-32%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(198.0mg,40.11%)。LC/MS(m/z):465(M+H)。實(shí)施例16順-(手性)-3-氯-N-[3-[[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲?；鵠環(huán)己基]-N-甲基-苯甲酰胺，異構(gòu)體1向順-(外消旋)-3-[甲基-[(3-氯苯甲?；?氨基]環(huán)己烷甲酸(650mg,2.09mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺(561mg,3.13mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(743mg,3.76mmol)。將混合物在60°下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析純化，用5%至15%甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后為制備型HPLC，用12-32%乙腈/水、0.1%甲酸洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(660.0mg,64.83%)，將其利用以下條件用手性層析進(jìn)行拆分：儀器:SFC-80(Thar,Waters),柱:AD-H20*250mm,5μm(Daicel),柱溫:35℃,流動(dòng)相:CO2/MeOH=65/35,流速:80g/min,反壓:100巴,檢測(cè)波長(zhǎng):214nm,循環(huán)時(shí)間:4.8min,樣品溶液:660mg，溶解于48mL甲醇中,注射體積:5mL，以得到作為第一洗脫異構(gòu)體的標(biāo)題化合物(162mg,25.9%)。LC/MS(m/z):439(M+H),100%ee,RT=1.98分鐘。實(shí)施例17順-(手性)-N-3-[[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1在N2下向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(2g,6.073mmol)和3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺(2.357g,15.18mmol)于吡啶(50mL)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.851g,14.58mmol)，并將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物在真空中濃縮，并溶解于二氯甲烷(150mL)中，用水(3×150mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，并通過(guò)硅膠combiflash層析純化，用含有1%NH4OH的0~7%甲醇/二氯甲烷洗脫。將產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC進(jìn)一步純化，以得到作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.419g,14.36%)。LC/MS(m/z):467(M+H)。實(shí)施例18順-(手性)-N-甲基-N-3-[[5-甲基-3-(2-嗎啉代乙基)咪唑-4-基]氨基甲?；鵠環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1在N2下向順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(0.2g,0.579mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.2718g,1.39mmol)和5-甲基-3-(2-嗎啉代乙基)咪唑-4-胺(0.18g,0.87mmol)，并將混合物在室溫下攪拌4天。將混合物在真空中濃縮并將殘余物通過(guò)硅膠快速層析純化，用10:1:0.1二氯甲烷:甲醇NH3.H2O洗脫，隨后用制備型硅膠薄層層析純化，用10:1:0.1二氯甲烷:甲醇:NH3.H2O洗脫，以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(0.04g,13.24%)。LC/MS(m/z):522(M+H)。實(shí)施例19順-(手性)-N-[3-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)氨基甲酰基]環(huán)己基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，異構(gòu)體1在室溫下將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(888mg,4.6mmol)添加至順-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)體1(640mg,1.9mmol)和3,5-二甲基咪唑-4-胺鹽酸鹽(410mg,2.8mmol)于吡啶(20mL)中的溶液，并溫?zé)嶂?8℃。將混合物濃縮，并將殘余物用硅膠快速層析純化，用20:1二氯甲烷:甲醇洗脫，并用HPLC進(jìn)一步純化，以得到標(biāo)題化合物(253mg,31%)。LC/MS(m/z):439(M+H)。生物學(xué)測(cè)定如通過(guò)IP-1測(cè)定測(cè)量的GPR142激動(dòng)劑作用該測(cè)定的目的是檢測(cè)GPR142激動(dòng)劑作用。在37℃和5%CO2下將表達(dá)人GPR142或小鼠GPR142的HEK293細(xì)胞維持于補(bǔ)充10%FBS和800μg/mlG418(Geneticin?)的Dulbecco氏改良的Eagle氏培養(yǎng)基。將細(xì)胞以每孔5000個(gè)細(xì)胞鋪板于384孔板中，并保持18小時(shí)，用于粘附。在以范圍為30μM至1nM的不同濃度添加化合物之后，將細(xì)胞孵育1小時(shí)。使用IP-OneHTRF?測(cè)定試劑盒(Cisbio)根據(jù)制造商的方案使用含有1×HBSS(+Ca,+Mg)、0.1%BSA、50mMLiCl和20mMHEPES(pH7.2)的測(cè)定緩沖液進(jìn)行IP-1測(cè)量。通過(guò)添加IP1-d2(偶聯(lián)至有機(jī)HTRF受體的IP-1)、隨后添加穴狀化合物溶液(http://www.htrf.com/usa/htrf-chemistry)而停止反應(yīng)，并且將板在25℃下孵育1小時(shí)。在Envision儀器上以665nm和620nm波長(zhǎng)讀取熒光。計(jì)算665nm/620nm的比率，并將其使用IP-1標(biāo)準(zhǔn)曲線轉(zhuǎn)換為IP-1水平。將數(shù)據(jù)擬合至4參數(shù)-擬合邏輯以測(cè)定EC50值。所有例舉的化合物使用基本上如本文上面描述的測(cè)定表現(xiàn)出EC50<150nM。實(shí)施例1如上所述測(cè)試，并且表現(xiàn)出針對(duì)人GPR142受體的52.6nM(+27.5,n=9)的體外EC50和105％效力(+11.6,n=9)，以及針對(duì)小鼠GPR142受體的5.46nM(+1.22,n=5)的EC50(平均值+SEM；SEM=平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)。葡萄糖依賴性胰島素分泌(GDIS)測(cè)定使用原代鼠朗格漢斯胰島的GDIS測(cè)定法用于表征化合物。通過(guò)膠原酶消化和葡聚糖密度梯度分離從雄性C57BL/6小鼠分離胰島。將胰島在含有11mM葡萄糖、10%FBS、2mM谷氨酰胺的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)過(guò)夜。通過(guò)在48孔板中在含有0.1%BSA和適當(dāng)?shù)钠咸烟菨舛?2.8mM或11.1mM)的KRB緩沖液(NaCl7g/L、KCl0.35g/L、CaCl20.28g/L、MgCl2·7H2O0.24g/L、KH2PO40.16g/L、NaHCO32.1g/L和HEPES2.38g/L，pH=7.4，儲(chǔ)存在4℃)中孵育60分鐘而測(cè)定胰島素分泌。簡(jiǎn)言之，將胰島在具有2.8mM葡萄糖和0.5%BSA的KRB緩沖液中預(yù)孵育45分鐘。然后將它們轉(zhuǎn)移至含有在2.8mM或11.1mM葡萄糖和0.1%BSA中制備的300μl/孔的化合物溶液的48孔板(4個(gè)胰島/孔)，并且在37℃和5%CO2下孵育60分鐘。通過(guò)將板在4℃下冷藏3分鐘而停止孵育。從孔中去除上清液，并且使用大鼠/小鼠胰島素Elisa試劑盒(Millipore)或MA6000小鼠/大鼠胰島素試劑盒(MSD)測(cè)定胰島素水平。在11mM葡萄糖下將胰島素分泌活性針對(duì)對(duì)照處理(DMSO-1%)進(jìn)行均一化。在GDIS測(cè)定中，活性化合物具有比DMSO對(duì)照大>1倍(P<0.05)的胰島素分泌活性。對(duì)于實(shí)施例1，其在10μM對(duì)于GDIS是顯著的(p<0.05)，并且在1μM不是顯著的。實(shí)施例1如上所述測(cè)試，并且表現(xiàn)出小鼠胰島中的劑量依賴性方式的葡萄糖依賴性胰島素分泌。腹膜內(nèi)葡萄糖耐量測(cè)試(IPGTT)IPGTT測(cè)定用于檢查例舉的化合物體內(nèi)活化GPR142、導(dǎo)致抗糖尿病效力(即血漿葡萄糖水平的降低)的能力。雄性C57BL/6小鼠(8-10周齡)隨意飼喂正常嚙齒動(dòng)物食物膳食和水。在研究前一天晚上，將動(dòng)物在干凈籠子中禁食過(guò)夜。在研究的早晨，在通過(guò)腹膜內(nèi)注射葡萄糖攻擊(2g/kg)前30分鐘向動(dòng)物口服給予所示劑量的媒介物或化合物。使用手持血糖儀從在臨化合物給藥前(-30分鐘)和葡萄糖攻擊后0、15、30和60分鐘取的尾部出血測(cè)定血糖水平。從在葡萄糖攻擊后7分鐘取的尾部出血分離血漿，并用于通過(guò)大鼠/小鼠胰島素Elisa試劑盒(Millipore)或MA6000小鼠/大鼠胰島素試劑盒(MSD)測(cè)定胰島素水平。從t=0至t=60分鐘的血糖概況用于計(jì)算每次處理的曲線下面積(AUC)。就媒介物組的AUC而言，對(duì)于每個(gè)處理組計(jì)算葡萄糖AUC的百分比降低。葡萄糖AUC的降低(P<0.05)的化合物被認(rèn)為在該測(cè)定中是陽(yáng)性的。實(shí)施例1如上所述測(cè)試，并且在瘦C57BL/6小鼠中表現(xiàn)出葡萄糖依賴性胰島素分泌和與對(duì)照(N-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[5-甲基-4-(2-噻吩基)嘧啶-2-基]-5-丙基-吡唑-4-甲酰胺)相比在IPGTT測(cè)定中的劑量依賴性方式的葡萄糖降低，如下表1中所示，具有4.2mpk的ED50和9.1mpk的ED80。表1：正常C57BL/6小鼠中的IPGTT實(shí)施例與媒介物對(duì)照相比在30mg/kg的葡萄糖AUC抑制(％)與媒介物對(duì)照相比在30mg/kg的葡萄糖刺激的胰島素釋放的增加(％)143200當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3