本發(fā)明涉及異噻唑化合物的制造方法。異噻唑化合物由于其異噻唑的結(jié)構(gòu)，例如作為各種有機化合物(例如，醫(yī)藥和農(nóng)藥等的生理活性的有機化合物、和功能性色素、電子材料等)的合成中間體是有用的。

背景技術(shù)：

如上所述，異噻唑化合物作為醫(yī)藥中間體和農(nóng)藥中間體、功能性色素、電子材料等的中間體被眾所周知的。因此，如非專利文獻1和2所示，迄今為止，關(guān)于異噻唑化合物的制造方法，進行了各種討論。

在異噻唑化合物中，可容易變更官能團的3,4-二氯-5-氰基異噻唑已知作為醫(yī)藥中間體和農(nóng)藥中間體。另外，如專利文獻4和5所公開的，該化合物在實際中作為農(nóng)藥的重要中間體使用。

但是，在非專利文獻1和2所述的制造方法中，制造作為農(nóng)藥的重要中間體有用的3,4-二氯-5-氰基異噻唑是困難的。

即，以往，作為制造3,4-二氯-5-氰基異噻唑的方法，已知有使用二硫化碳(CS₂)、氰化鈉(NaCN)和氯(Cl₂)的方法(參照專利文獻1)。但是，該方法存在在所用的原料中使用作為特殊引火物的二硫化碳的缺點。而且，該方法還存在使用作為毒物的氰化鈉的缺點。進而，在該方法中，一邊加熱，一邊向含有N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作為溶劑的反應(yīng)器中引入氯。但是，同時使用N,N-二甲基甲酰胺和氯時，存在反應(yīng)的失控發(fā)展或爆炸的可能性，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。由于這些理由，認為該方法的實施需要用于維持安全的細心的注意和充分的對策。除此以外，如上所述，由于根據(jù)情況有可能發(fā)生反應(yīng)的失控發(fā)展和爆炸，該方法可能無法保障生產(chǎn)廠的安全性。即，由于存在安全性的欠缺的擔(dān)心，同時使用N,N-二甲基甲酰胺和氯的該方法在工業(yè)生產(chǎn)上不優(yōu)選。

作為制造3,4-二氯-5-氰基異噻唑的其他方法，已知有使用三氯乙腈和硫的方法(參照專利文獻2)。但是，在該方法中，如實施例所述，存在必須在200～300℃的高溫下反應(yīng)的缺點。另外，在該方法中，存在必須使用三氯乙腈這樣的特殊原料的缺點。

進而，已知有使用二氯富馬腈和硫的方法(參照專利文獻3)。但是，該方法也存在在實施例中必須在230～300℃的高溫下反應(yīng)的缺點。另外，該方法還存在必須使用二氯富馬腈這樣的特殊原料的缺點。

作為另外其他的制造方法，已知有使富馬腈、馬來腈或它們的氯取代物、或它們的混合物在非質(zhì)子性極性溶劑中與氯化硫反應(yīng)的方法(參照專利文獻6)。該方法中使用的富馬腈、馬來腈和它們的氯取代物或它們的混合物可由琥珀腈制造(參照專利文獻6的實施例7和8)。但是，在從琥珀腈起需要2個工序的方面考慮，期望進一步改善專利文獻6所述的制造方法。

除此以外，認為富馬腈、馬來腈或它們的氯取代物具有工業(yè)上有意義的升華性。具有升華性的化合物一般來說有可能因為其升華而導(dǎo)致回流冷凝器或工廠中的管道的閉塞。因此，專利文獻6所述的方法存在以下難點：在工業(yè)化實施的操作中有可能需要注意和對策。

此外，該方法需要N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑。而且由于使用水進行后處理，非質(zhì)子性極性溶劑的再利用伴隨著困難。因此存在以下難點：所使用的非質(zhì)子性極性溶劑成為廢棄物的一部的可能性高。除此以外，在該方法中，有同時使用N,N-二甲基甲酰胺和作為氯化合物的氯化硫的例子。因此，鑒于在任何情況下均具備，該方法有可能需要注意和對策。因此，該方法還存在改善的余地。

另一方面，作為3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造方法，已知有使用琥珀腈、硫和氯的方法(參照專利文獻7)。但是，該方法也必須以N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑。即，由于同時使用N,N-二甲基甲酰胺和氯，有可能產(chǎn)生反應(yīng)的失控發(fā)展和爆炸。根據(jù)該理由，認為該方法的實施也需要用于維持安全的細心的注意和充分的對策。除此以外，如上所述，根據(jù)情況，有可能引起反應(yīng)的失控發(fā)展和爆炸，因此該方法可能無法保證生產(chǎn)工廠的安全性。即，由于存在安全性欠缺的可能，同時使用N,N-二甲基甲酰胺和氯的該方法在工業(yè)生產(chǎn)上不優(yōu)選。

此外，在專利文獻7所述的方法中，以N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑為必須。而且由于使用水進行后處理，非質(zhì)子性極性溶劑的再利用伴隨著困難。因此，存在以下難點：所使用的非質(zhì)子性極性溶劑成為廢棄物的一部分的可能性高。即，該方法還存在改善的余地。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1：美國專利3341547號說明書

專利文獻2：DE2231097(DT2231097)號公報

專利文獻3：DE2231098(DT2231098)號公報

專利文獻4：日本特開平5-59024號公報

專利文獻5：日本專利第4088036號

專利文獻6：國際公開第2010/126170號公報

專利文獻7：日本特開2010-260805號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Tetrahedron Lett.，No.42，1970，pp.3719-3722

非專利文獻2：Chem.Commun.，2002，pp.1872-1873

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的課題

本發(fā)明的目的在于，通過避免同時使用N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑和氯，提供異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑的更安全的工業(yè)化制造方法。

本發(fā)明的另一目的在于，由于不使用成為廢棄物的一部分的可能性高的N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑，提供經(jīng)濟上優(yōu)選的、異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造方法。

本發(fā)明的再一目的在于，提供基本上不使用可能需要注意和對策的原料和特殊的原料的異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造方法?？赡苄枰⒁夂蛯Σ叩脑系睦訛樽鳛闅淝杷釟怏w和氰離子的來源的毒性極高的無機氰化物。另外，可能需要注意和對策的原料的其他例子為特殊引火物。另外，可能需要注意和對策的原料的再一例子為具有工業(yè)上有意義的升華性的有機化合物。

本發(fā)明的再一其他目的在于，通過簡便的操作提供適于工業(yè)化的異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造方法。

例如，為了制造3,4-二氯-5-氰基異噻唑，上述專利文獻6所述的制造方法需要從琥珀腈起的2個工序，而提供通過從琥珀腈起僅1個工序，例如可以簡便地制造3,4-二氯-5-氰基異噻唑的方法是本發(fā)明的目的之一。

總之，本發(fā)明的目的在于提供異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑的工業(yè)上優(yōu)選的制造方法。

解決課題的手段

鑒于上述這樣的情況，本發(fā)明人對制造后述通式(3)表示的異噻唑化合物的方法進行了深入研究。其結(jié)果，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在后述通式(7)表示的醚化合物的存在下，在70℃以上向后述通式(1)表示的腈化合物和硫中引入后述通式(2)表示的鹵素，進行腈化合物、硫和鹵素之間的反應(yīng)，由此可以制造后述通式(3)表示的異噻唑化合物。特別是，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在后述通式(7)表示的醚化合物的存在下，在70℃以上，向后述式(4)表示的琥珀腈和硫中引入后述式(5)表示的氯，進行琥珀腈、硫和氯之間的反應(yīng)，由此可以制造后述式(6)表示的3,4-二氯-5-氰基異噻唑?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人至此完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。

[1]通式(3)表示的異噻唑化合物的制造方法，

[化4]

(式中，R和X是如下述所定義的。)

其特征在于，

在通式(7)表示的醚化合物的存在下，在70℃以上，向通式(1)表示的腈化合物和硫中引入通式(2)表示的鹵素，進行腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)，

[化1]

R¹-O-R² (7)

(式中，R¹和R²相同或不同，分別表示烷基或環(huán)烷基。)

[化2]

(式中，R表示氰基、羧基或烷氧基羰基。)

[化3]

X₂ (2)

(式中，X表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。)

[2]上述[1]所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在90℃以上進行。

[3]上述[1]所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在70～180℃范圍的溫度下進行。

[4]上述[1]所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在90～150℃范圍的溫度下進行。

[5]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入進行15小時以上。

[6]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在15～75小時的時間范圍內(nèi)進行。

[7]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在15～50小時的時間范圍內(nèi)進行。

[8]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在15～30小時的時間范圍內(nèi)進行。

[9]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入進行10小時以上。

[10]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在10～75小時的時間范圍內(nèi)進行。

[11]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在10～50小時的時間范圍內(nèi)進行。

[12]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在10～30小時的時間范圍內(nèi)進行。

[13]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在0.1秒～100小時的時間范圍內(nèi)進行。

[14]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在1秒～100小時的時間范圍內(nèi)進行。

[15]上述[1]～[4]任一項所述的制造方法，其中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中的鹵素的引入在1秒～50小時的時間范圍內(nèi)進行。

[16]上述[1]～[15]任一項所述的制造方法，其中，腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)通過裝入腈化合物、硫和醚化合物后，向其中引入鹵素來進行。

[17]上述[1]～[16]任一項所述的制造方法，其中，R為氰基，X為氯原子。

[18]上述[1]～[17]任一項所述的制造方法，其中，R¹和R²相同或不同，分別為C1～C8烷基或C3～C8環(huán)烷基。

[19]上述[1]～[17]任一項所述的制造方法，其中，R¹和R²相同或不同，分別為C1～C8烷基。

[20]上述[1]～[17]任一項所述的制造方法，其中，R¹和R²相同或不同，分別為C2～C8烷基。

[21]上述[1]～[17]任一項所述的制造方法，其中，R¹和R²相同或不同，分別為C4～C8烷基。

[22]上述[1]～[17]任一項所述的制造方法，其中，R¹和R²相同或不同，分別為C4烷基。

[23]上述[1]～[17]任一項所述的制造方法，其中，R¹和R²為丁基。

[24]上述[1]～[23]任一項所述的制造方法，其中，醚化合物的使用量相對于腈化合物1摩爾為0.01摩爾以上10摩爾以下。

[25]上述[1]～[23]任一項所述的制造方法，其中，醚化合物的使用量相對于腈化合物1摩爾為0.05摩爾以上2摩爾以下。

[26]上述[1]～[23]任一項所述的制造方法，其中，醚化合物的使用量相對于腈化合物1摩爾為0.3摩爾以上1摩爾以下。

[27]上述[1]～[26]任一項所述的制造方法，其中，硫的使用量相對于腈化合物1摩爾，按硫原子計為1摩爾以上10摩爾以下。

[28]上述[1]～[26]任一項所述的制造方法，其中，硫的使用量相對于腈化合物1摩爾，按硫原子計為2摩爾以上10摩爾以下。

[29]上述[1]～[26]任一項所述的制造方法，其中，硫的使用量相對于腈化合物1摩爾，按硫原子計為2摩爾以上4摩爾以下。

[30]上述[1]～[29]任一項所述的制造方法，其中，鹵素的使用量相對于腈化合物1摩爾為4摩爾以上15摩爾以下。

[31]上述[1]～[29]任一項所述的制造方法，其中，鹵素的使用量相對于腈化合物1摩爾為7摩爾以上15摩爾以下。

[32]上述[1]～[29]任一項所述的制造方法，其中，鹵素的使用量相對于腈化合物1摩爾為7摩爾以上10摩爾以下。

[33]上述[1]～[32]任一項所述的制造方法，其中，腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)不使用非質(zhì)子性極性溶劑進行。

[34]上述[1]～[32]任一項所述的制造方法，其中，腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)不使用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或它們的混合物中的任一種來進行。

[35]上述[1]～[32]任一項所述的制造方法，其中，腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)不使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物中的任一種來進行。

[36]上述[1]～[32]任一項所述的制造方法，其中，腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)不使用N,N-二甲基甲酰胺進行。

發(fā)明效果

通過本發(fā)明，提供異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑的新的工業(yè)上的制造方法。

根據(jù)本發(fā)明，通過避免同時使用N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑和氯，提供異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑的更安全的制造方法。即，根據(jù)本發(fā)明，通過不使用N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑作為溶劑，提供不需要用于維持安全的特別注意和特別對策的制造方法。

避免N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑的使用是指與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法的顯著改善的安全性、即本發(fā)明方法的優(yōu)點。換言之，其基本上減少工業(yè)化生產(chǎn)中的危險的分解等風(fēng)險。因此，本發(fā)明方法可安全地適用于試驗工廠或工業(yè)化生產(chǎn)這樣的大規(guī)模的制造。

除此以外，根據(jù)本發(fā)明方法，能夠在不使用N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑作為反應(yīng)溶劑的情況下，制造出目標(biāo)的異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑。因此，本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，是經(jīng)濟上優(yōu)選的。特別是，關(guān)于N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑，由于使用水的后處理，使得再利用伴隨困難。因此，非質(zhì)子性極性溶劑成為廢棄物的一部分的可能性高。但是，在本發(fā)明方法中，能夠在不使用非質(zhì)子性極性溶劑的情況下制造目標(biāo)化合物。因此，本發(fā)明方法可以降低廢棄物。即，本發(fā)明方法可以降低環(huán)境負荷。

進而，根據(jù)本發(fā)明方法，能夠在基本上不使用可能需要注意和對策的原料和特殊的原料的情況下，制造異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑?？赡苄枰⒁夂蛯Σ叩脑系睦邮亲鳛闅淝杷釟怏w和氰離子的來源的毒性極高的無機氰化物。另外，可能需要注意和對策的原料的其他例子為特殊引火物。另外，可能需要注意和對策的原料的再一例子為具有工業(yè)上有意義的升華性的有機化合物。

此外，根據(jù)本發(fā)明方法，通過使腈化合物、硫和鹵素同時反應(yīng)，通過從起始原料的腈化合物起的僅1個工序、簡便的操作，即可制造目標(biāo)的異噻唑化合物。特別是，根據(jù)本發(fā)明方法，通過使琥珀腈、硫和氯同時反應(yīng)，通過從起始原料的琥珀腈起僅1個工序，簡便的操作，可以制造目標(biāo)的3,4-二氯-5-氰基異噻唑。

關(guān)于本發(fā)明方法中的原料，例如，腈化合物中的琥珀腈、硫、和鹵素中的氯均為化學(xué)工業(yè)中廣泛使用的原材料，不僅容易獲得，而且價格便宜。

進而，根據(jù)本發(fā)明方法，在適于無需顯著的高溫等的工業(yè)化的條件下，可以制造異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑。具體地，例如，本發(fā)明方法無需200℃以上的高溫。

進而，本發(fā)明方法可以無需特殊的反應(yīng)裝置而簡便地以工業(yè)化規(guī)模來實施。

因此，本發(fā)明方法具有高的工業(yè)上的利用價值。

具體實施方式

以下，詳細說明本發(fā)明。

本發(fā)明涉及通式(3)表示的異噻唑化合物的制造方法，

[化8]

(式中，R和X是如下述所定義的。)

其特征在于，

在通式(7)表示的醚化合物的存在下，在70℃以上，向通式(1)表示的腈化合物和硫中引入通式(2)表示的鹵素，進行腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)。

[化5]

R¹-O-R² (7)

(式中，R¹和R²相同或不同，分別表示烷基或環(huán)烷基。)

[化6]

(式中，R表示氰基、羧基或烷氧基羰基。)

[化7]

X₂ (2)

(式中，X表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。)

本發(fā)明方法特別涉及式(6)表示的3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造方法，

[化12]

其特征在于，

在通式(7)表示的醚化合物的存在下，在70℃以上，向式(4)表示的琥珀腈和硫中引入式(5)表示的氯，進行琥珀腈、硫和氯的反應(yīng)，

[化9]

R¹-O-R² (7)

(式中，R¹和R²相同或不同，分別表示烷基或環(huán)烷基。)

[化10]

[化11]

Cl₂ (5)

以下說明本說明書中使用的術(shù)語和符號。

“Ca～Cb”是指碳原子“C”的數(shù)為a～b個。例如，“C1～C4烷基”的“C1～C4”是指烷基的碳原子數(shù)為1～4。

本說明書中，在“烷基”這樣的一般的術(shù)語中，例如，如果是“丁基”的話，理解為包括丁基和叔丁基這樣的直鏈和支鏈基團兩者。但是，在使用“丁基”這樣的具體的術(shù)語時，其特定為“正丁基”、即“n-丁基”。換言之，具體的術(shù)語“丁基”是指直鏈基團“正丁基”，而在意指“叔丁基”這樣的支鏈異構(gòu)體時，會具體言及。

前綴“n-”、“s-”和“sec-”、“i-”、“t-”和“tert-”、“neo-”、以及“c-”和“cyc-”具有它們的以下的通常的含義：正、仲(“s-”和“sec-”)、異、叔(“t-”和“tert-”)、新、環(huán)。

“烷基”包括例如C1～C8烷基、C2～C8烷基、C4～C8烷基、C4烷基、C1～C4烷基等，但并不限定于此。

“C1～C8烷基”是指具有1～8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。

“C1～C8烷基”的具體例包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、1-甲基己基、3-甲基己基、5-甲基己基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1,1,3-三甲基丁基、1,2,2-三甲基丁基、1,3,3-三甲基丁基、2,2,3-三甲基丁基、2,3,3-三甲基丁基、1-丙基丁基、1,1,2,2-四甲基丙基、辛基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、6-甲基庚基、2-乙基己基、5,5-二甲基己基、2,4,4-三甲基戊基、1-乙基-1-甲基戊基、1-丙基戊基等，但并不限定于此。

“C2～C8烷基”是指具有2～8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。

“C2～C8烷基”的具體例包括上述C1～C8烷基的具體例中的具有相應(yīng)數(shù)量的碳原子的烷基，但并不限定于此。

“C4～C8烷基”是指具有4～8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。

“C4～C8烷基”的具體例包括上述C1～C8烷基的具體例中的具有相應(yīng)數(shù)量的碳原子的烷基，但并不限定于此。

“C4烷基”是指具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。

“C4烷基”的具體例包括上述的C1～C8烷基的具體例中的具有相應(yīng)數(shù)量的碳原子的烷基。

“C1～C4烷基”是指具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。

“C1～C4烷基”的具體例包括上述C1～C8烷基的具體例中的具有相應(yīng)數(shù)量的碳原子的烷基。

“環(huán)烷基”包括例如C3～C8環(huán)烷基、優(yōu)選C5～C6環(huán)烷基等，但并不限定于此。

“C3～C8環(huán)烷基”是指具有3～8個碳原子的環(huán)烷基。

“C3～C8環(huán)烷基”的具體例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。

“C5～C6環(huán)烷基”是指環(huán)戊基和環(huán)己基。

“烷氧基羰基”包括例如C1～C4烷氧基羰基等。

“C1～C4烷氧基羰基”是指(C1～C4烷基)-O-C(＝O)-基(在此，C1～C4烷基具有與上述相同的定義)。

“C1～C4烷氧基羰基”的具體例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，優(yōu)選包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基。

“非質(zhì)子性極性溶劑”包括例如，酰胺系非質(zhì)子性極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)等)、含有硫的非質(zhì)子性極性溶劑(例如，二甲基亞砜(DMSO)、環(huán)丁砜、二甲基砜等)、碳酸酯系非質(zhì)子性極性溶劑(例如，碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯等)等。

(原料化合物)

說明本發(fā)明方法中的原料。

(腈化合物)

作為本發(fā)明方法的原料，使用上述通式(1)表示的腈化合物。式(1)中，R表示氰基、羧基或烷氧基羰基，作為上述通式(1)表示的腈化合物，例如可舉出琥珀腈、3-氰基丙酸、3-氰基丙酸甲酯、3-氰基丙酸乙酯、3-氰基丙酸丙酯、3-氰基丙酸異丙酯、3-氰基丙酸丁酯等，但并不限定于此。

予以說明，從獲得性、價格和產(chǎn)物的有用性等的觀點考慮，作為本發(fā)明方法中使用的腈化合物，特別優(yōu)選上述式(4)表示的琥珀腈。琥珀腈目前可以在工業(yè)上以比較便宜的價格獲得。進而，琥珀腈從操作和毒性的方面考慮優(yōu)選作為工業(yè)原材料。

(硫)

說明本發(fā)明方法中使用的硫。本發(fā)明方法使用單質(zhì)硫。本發(fā)明方法中使用的硫的形態(tài)沒有特殊限制，只要能使反應(yīng)進行，就可以是任意的形態(tài)。

本發(fā)明方法中的硫的使用量，只要能使反應(yīng)進行，就可以是任意的量。從收率和/或副產(chǎn)物的抑制、以及經(jīng)濟效率等的觀點考慮，作為本發(fā)明方法中的硫的使用量，可例示：相對于通式(1)表示的腈化合物1摩爾，按硫原子計為0.9摩爾以上、優(yōu)選1摩爾以上、更優(yōu)選2摩爾以上。

從收率和/或副產(chǎn)物的抑制、以及經(jīng)濟效率等的觀點考慮，作為本發(fā)明方法中的硫的使用量，可例示：相對于通式(1)表示的腈化合物1摩爾，按硫原子計為20摩爾以下，優(yōu)選10摩爾以下，更優(yōu)選4摩爾以下。

因此，作為本發(fā)明方法中的硫的使用量的范圍，可例示上述的下限和上限的適宜且任意的組合。可例示：相對于通式(1)表示的腈化合物1摩爾，按硫原子計為0.9摩爾以上20摩爾以下，優(yōu)選1摩爾以上10摩爾以下，更優(yōu)選2摩爾以上10摩爾以下，進一步優(yōu)選2摩爾以上4摩爾以下的范圍。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)目的和情況可適宜調(diào)整本發(fā)明方法中的硫的使用量。

(鹵素)

說明本發(fā)明方法中使用的鹵素。本發(fā)明方法中，使用上述通式(2)表示的鹵素。

作為本發(fā)明方法中可使用的鹵素，例如可舉出氟、氯、溴、碘。

予以說明，從獲得性、操作的簡便性、價格和產(chǎn)物的有用性等的觀點考慮，作為本發(fā)明方法中使用的鹵素，優(yōu)選上述式(5)表示的氯、或溴，特別優(yōu)選上述式(5)表示的氯。

本發(fā)明方法中使用的鹵素的形態(tài)沒有特殊限制，只要能使反應(yīng)進行，就可以是任意的形態(tài)。本發(fā)明方法中使用的鹵素的形態(tài)例如可舉出氣體、液體、固體等。

特別是，本發(fā)明方法中使用的氯的形態(tài)也沒有特殊限制，只要能使反應(yīng)進行，就可以是任意的形態(tài)。本發(fā)明方法中使用的氯的形態(tài)例如可舉出液體、氣體等。作為本發(fā)明方法中使用的氯的形態(tài)的優(yōu)選的例子，可舉出氣體。引入氯氣的方法沒有限定，例如，引入氯氣的方法可以是吹入反應(yīng)系的氣相中或吹入反應(yīng)系的液相中(例如，鼓泡等)的任一種。進而，在向液相中吹入氯氣的情況下，可以使用產(chǎn)生氯氣的微小氣泡的裝置等。例如，在向反應(yīng)系的液相中吹入氯氣的情況下，既可以從噴嘴吹入；也可以通過安裝在噴嘴頂端的多孔狀部件，吹入微細泡狀的氯氣；也可以將具有多個孔的管安裝在反應(yīng)容器內(nèi)，從管上的多個小孔吹出成為適度大小尺寸的泡的氯氣；除此以外，也可以采取各種各樣的裝置類手段。除此以外，氯氣可以被氯氣以外的氣體稀釋。作為用于稀釋氯氣的氣體，例如可舉出氮氣、氬氣等非活性氣體等，但并不限定于此。從獲得性、操作的簡便性、安全性或價格等的觀點考慮，優(yōu)選氮氣。予以說明，用于稀釋氯氣的氣體可以單獨使用或作為任意比例的混合物使用。

本發(fā)明方法中的鹵素的使用量，只要能使反應(yīng)進行，就可以是任意的量。從收率和/或副產(chǎn)物的抑制、以及經(jīng)濟效率等的觀點考慮，作為本發(fā)明方法中的通式(2)表示的鹵素的使用量，可例示：相對于通式(1)表示的腈化合物1摩爾，為1摩爾以上60摩爾以下，優(yōu)選為2摩爾以上20摩爾以下，更優(yōu)選為4摩爾以上15摩爾以下，進一步優(yōu)選為7摩爾以上15摩爾以下，特別優(yōu)選為7摩爾以上10摩爾以下的范圍。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)目的和情況可適宜調(diào)整本發(fā)明方法中的鹵素的使用量。

(操作：鹵素的引入)

在本發(fā)明方法中，在醚化合物的存在下，優(yōu)選使腈化合物、硫和鹵素同時反應(yīng)。特別是，在本發(fā)明方法中，在醚化合物的存在下，優(yōu)選使琥珀腈、硫和氯同時反應(yīng)。因此，在本發(fā)明方法中，優(yōu)選在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中引入鹵素。更具體地，優(yōu)選在裝入腈化合物、硫和醚化合物后，向其中引入鹵素。換言之，優(yōu)選向腈化合物、硫和醚化合物中引入鹵素?？梢栽谘b入全量的腈化合物、全量的硫和全量的醚化合物后，引入全量的鹵素?；蛘?，可以采用如下方法：在裝入一部分腈化合物、一部分硫和一部分醚化合物后，引入一部分鹵素，然后，在裝入剩余的腈化合物、剩余的硫和剩余的醚化合物后，引入剩余的鹵素。進而，可以重復(fù)進行腈化合物、硫和醚化合物的裝入以及鹵素的引入。進而，還可以采用如下方法：在裝入全量的醚化合物后，分批裝入腈化合物和硫，然后分批引入鹵素。在全部上述的情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可適宜調(diào)整1次裝入的腈化合物、硫和醚化合物的各自的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可適宜調(diào)整1次引入的氯的量。只要反應(yīng)進行，本領(lǐng)域技術(shù)人員可適宜選擇和調(diào)整這些裝入和引入的方法。

(醚化合物)

說明本發(fā)明方法中使用的醚化合物。本發(fā)明方法中，使用上述通式(7)表示的醚化合物。

通式(7)中，R¹和R²相同或不同，分別表示烷基或環(huán)烷基。

予以說明，從收率、操作的容易性、以及經(jīng)濟效率等的觀點考慮，R¹和R²優(yōu)選相同或不同，分別為C1～C8烷基或C3～C8環(huán)烷基。R¹和R²更優(yōu)選相同或不同，分別為C1～C8烷基。R¹和R²更優(yōu)選相同或不同，分別為C2～C8烷基。R¹和R²更優(yōu)選相同或不同，分別為C4～C8烷基。R¹和R²進一步優(yōu)選相同或不同，分別為C4烷基。R¹和R²特別優(yōu)選為丁基。

本發(fā)明方法中可使用的醚化合物例如包括：

二丙基醚及其異構(gòu)體(例如，二異丙基醚等)、二丁基醚及其異構(gòu)體(例如，二-仲丁基醚、二異丁基醚、二-叔丁基醚、丁基(仲丁基)醚、丁基(異丁基)醚、丁基(叔丁基)醚、(仲丁基)(異丁基)醚等)、

二戊基醚及其異構(gòu)體(例如，二(2-甲基丁基)醚、二(3-甲基丁基)醚、戊基(2-甲基丁基)醚、(2-甲基丁基)(3-甲基丁基)醚等)、

二己基醚及其異構(gòu)體、

二庚基醚及其異構(gòu)體、

二辛基醚及其異構(gòu)體、

甲基(辛基)醚及其異構(gòu)體、乙基(己基)醚及其異構(gòu)體、乙基(辛基)醚及其異構(gòu)體、丙基(戊基)醚及其異構(gòu)體、丙基(己基)醚及其異構(gòu)體、

二環(huán)戊基醚、二環(huán)己基醚、

環(huán)戊基(甲基)醚(CPME)、環(huán)戊基(乙基)醚、環(huán)戊基(丙基)醚及其異構(gòu)體、丁基(環(huán)戊基)醚及其異構(gòu)體、

環(huán)己基(甲基)醚、環(huán)己基(乙基)醚、環(huán)己基(丙基)醚及其異構(gòu)體、丁基(環(huán)己基)醚及其異構(gòu)體等，但并不限定于此。

予以說明，從收率、操作的容易性、以及經(jīng)濟效率等的觀點考慮，本發(fā)明方法中使用的優(yōu)選的醚化合物的具體例包括二丁基醚、二-仲丁基醚、二異丁基醚、二-叔丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚等，更優(yōu)選二丁基醚、二-仲丁基醚、二異丁基醚、二-叔丁基醚，進一步優(yōu)選二丁基醚。

本發(fā)明方法中的通式(7)表示的醚化合物的使用量，只要能使反應(yīng)進行，就可以是任意的量。從收率和/或副產(chǎn)物的抑制、以及經(jīng)濟效率等的觀點考慮，作為本發(fā)明方法中的通式(7)表示的醚化合物的使用量，可例示如下。在一個實施方式中，可例示：相對于通式(1)表示的腈化合物1摩爾，為0.01摩爾以上10摩爾以下，0.01摩爾以上5摩爾以下，優(yōu)選0.05摩爾以上5摩爾以下，0.05摩爾以上2摩爾以下，0.05摩爾以上1摩爾以下，更優(yōu)選0.3摩爾以上2摩爾以下，0.3摩爾以上1摩爾以下的范圍。換言之，可例示：相對于通式(1)表示的腈化合物，為1摩爾％以上1000摩爾％以下，1摩爾％以上500摩爾％以下，優(yōu)選5摩爾％以上500摩爾％以下，5摩爾％以上200摩爾％以下，5摩爾％以上100摩爾％以下，更優(yōu)選30摩爾％以上200摩爾％以下，30摩爾％以上100摩爾％以下的范圍。在其他實施方式中，可例示，相對于通式(1)表示的腈化合物1摩爾，為0.01L以上5L以下，0.01L以上1L以下，0.01L以上0.5L以下，0.01L以上0.2L以下，優(yōu)選0.05L以上2L以下，0.05L以上1L以下，0.05L以上0.5L以下，0.05L以上0.2L以下的范圍。換言之，可例示：相對于通式(1)表示的腈化合物，為0.01L/摩爾以上5L/摩爾以下，0.01L/摩爾以上1L/摩爾以下，0.01L/摩爾以上0.5L/摩爾以下，0.01L/摩爾以上0.2L/摩爾以下，優(yōu)選0.05L/摩爾以上2L/摩爾以下，0.05L/摩爾以上1L/摩爾以下，0.05L/摩爾以上0.5L/摩爾以下，0.05L/摩爾以上0.2L/摩爾以下的范圍。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)目的和情況適宜調(diào)整本發(fā)明方法中的醚化合物的使用量。

(溫度)

本發(fā)明方法中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中引入鹵素的溫度、以及腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)溫度，只要能使反應(yīng)進行，就沒有特別限制。從收率和/或副產(chǎn)物的抑制、和操作性、經(jīng)濟效率等的觀點考慮，作為該引入的溫度和該反應(yīng)溫度的下限，可例示50℃以上、優(yōu)選70℃以上、更優(yōu)選80℃以上、進一步優(yōu)選90℃以上。從同樣的觀點考慮，作為該引入的溫度和該反應(yīng)溫度的上限，可例示200℃以下，優(yōu)選180℃以下，更優(yōu)選160℃以下，進一步優(yōu)選150℃以下。作為該引入的溫度和該反應(yīng)溫度的范圍，可例示任意組合上述的下限和上限的范圍。例如，優(yōu)選組合上述優(yōu)選的下限和優(yōu)選的上限的范圍，更優(yōu)選組合上述的更優(yōu)選的下限和更優(yōu)選的上限，進一步優(yōu)選組合上述的進一步優(yōu)選的下限和進一步優(yōu)選的上限。具體地，可例示50～200℃、優(yōu)選70～180℃、更優(yōu)選80～160℃、進一步優(yōu)選90～150℃的范圍，但并不限定于此。予以說明，本發(fā)明方法中的鹵素、特別是氯的引入的溫度和反應(yīng)溫度基本上相同。即，本發(fā)明方法中的鹵素、特別是氯的引入的溫度和反應(yīng)溫度可視為相同。

(時間)

本發(fā)明方法中，在醚化合物的存在下向腈化合物和硫中引入鹵素的時間、以及腈化合物、硫和鹵素的反應(yīng)時間，只要反應(yīng)進行，就沒有特別限制。從收率和/或副產(chǎn)物的抑制、以及經(jīng)濟效率等的觀點考慮，特別是從提高收率的觀點考慮，作為該引入的時間的下限，可例示5小時以上、優(yōu)選10小時以上、更優(yōu)選15小時以上、進一步優(yōu)選20小時以上。除此以外，作為該引入的時間的上限，沒有特別限制，從目標(biāo)化合物的分解抑制等的觀點和一般的經(jīng)濟學(xué)觀點考慮，可例示100小時以下，優(yōu)選75小時以下，更優(yōu)選50小時以下，進一步優(yōu)選30小時以下。作為該引入的時間的范圍，可例示上述的下限和上限的適宜且任意的組合。在一個實施方式中，可例示5～100小時、優(yōu)選10～100小時、更優(yōu)選10～75小時、進一步優(yōu)選10～50小時、特別優(yōu)選10～30小時的范圍，但并不限定于此。在另一實施方式中，可例示5～100小時、優(yōu)選15～100小時、更優(yōu)選15～75小時、進一步優(yōu)選15～50小時、特別優(yōu)選15～30小時的范圍，但并不限定于此。在再一實施方式中，可例示0.1秒～100小時、1秒～100小時、1分鐘～100小時、以及0.1秒～50小時、1秒～50小時、1分鐘～50小時的范圍，但并不限定于此。予以說明，本發(fā)明方法中的鹵素、特別是氯的引入的時間和反應(yīng)時間基本上相同。即，本發(fā)明方法中的鹵素、特別是氯的引入的時間和反應(yīng)時間可視為相同。

(異噻唑化合物)

作為本發(fā)明方法中得到的通式(3)表示的異噻唑化合物，具體地例如可舉出：

3,4-二氟-5-氰基異噻唑、

3,4-二氯-5-氰基異噻唑、

3,4-二溴-5-氰基異噻唑、

3,4-二碘-5-氰基異噻唑、

3,4-二氟-5-羧基異噻唑、

3,4-二氯-5-羧基異噻唑、

3,4-二溴-5-羧基異噻唑、

3,4-二碘-5-羧基異噻唑、

3,4-二氟-5-甲氧基羰基異噻唑、

3,4-二氯-5-甲氧基羰基異噻唑、

3,4-二溴-5-甲氧基羰基異噻唑、

3,4-二碘-5-甲氧基羰基異噻唑、

3,4-二氯-5-乙氧基羰基異噻唑、

3,4-二溴-5-乙氧基羰基異噻唑、

3,4-二氯-5-丙氧基羰基異噻唑、

3,4-二氯-5-異丙氧基羰基異噻唑、

3,4-二氯-5-丁氧基羰基異噻唑

等，但并不限定于此。

予以說明，從化合物的有用性等的觀點考慮，優(yōu)選3,4-二氯-5-氰基異噻唑和3,4-二溴-5-氰基異噻唑，特別優(yōu)選3,4-二氯-5-氰基異噻唑。

實施例

下面，舉出實施例具體地說明本發(fā)明的制造方法，但本發(fā)明不受這些實施例的限定。

實施例1

使用二丁基醚的方法

(3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造)

向具備攪拌器、回流冷凝器和溫度計的300mL四頸瓶中裝入琥珀腈50.0g(0.62mol)、硫60.1g(1.9mol)和二丁基醚40.5g(0.31mol；相對于琥珀腈1摩爾為50mol％；相對于琥珀腈1摩爾為0.08L/mol)。一邊攪拌一邊升溫至100℃。觀察到琥珀腈熔化。觀察到幾乎所有的硫作為固體殘留。暫時停止攪拌進行觀察時，從上層起依次觀察到二丁基醚層、琥珀腈層和硫。重新開始攪拌，在100～105℃下用20小時向其中吹入氯385.9g(5.44mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯100mL稀釋。通過過濾除去不溶物，獲得褐色的乙酸乙酯溶液作為產(chǎn)物。將得到的乙酸乙酯溶液用HPLC絕對校準(zhǔn)曲線法進行分析。其結(jié)果，3,4-二氯-5-氰基異噻唑的收率是從所用的琥珀腈計算的理論量的83％。

實施例2

使用二丁基醚的方法

(3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造)

向具備攪拌器、回流冷凝器和溫度計的500mL四頸瓶中裝入琥珀腈80.1g(1mol)、硫99.2g(3.1mol)和二丁基醚19.0mL(0.112mol；相對于琥珀腈1摩爾為11.2mol％；相對于琥珀腈1摩爾為0.019L/mol)。一邊攪拌一邊升溫至120℃。觀察到琥珀腈熔化。觀察到硫也熔化了。暫時停止攪拌進行觀察時，從上層起依次觀察到二丁基醚層、琥珀腈層和硫?qū)印Ｖ匦麻_始攪拌，在120～125℃下用27小時向其中吹入氯390.0g(5.50mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用甲苯200mL稀釋。通過過濾除去不溶物，得到褐色的甲苯溶液作為產(chǎn)物。將得到的甲苯溶液用GC絕對校準(zhǔn)曲線法進行分析。其結(jié)果，3,4-二氯-5-氰基異噻唑的收率是從所用的琥珀腈計算的理論量的64％。

予以說明，在根據(jù)國際公開第2010/126170號公報(專利文獻6)的方法進行異噻唑化合物的制造時，觀察到被推定為富馬腈、馬來腈和/或它們的氯取代物的化合物的升華。但是，在本說明書的實施例1和2中，基本上沒有觀察到化合物的升華。

本發(fā)明中的反應(yīng)機理等還不清楚，但從上述觀察可以推定，本發(fā)明中的主要的反應(yīng)機理與國際公開第2010/126170號公報(專利文獻6)的方法中的主要反應(yīng)機理不同。

比較例1

特開2010-260805(專利文獻7)、實施例2所述的方法

(3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造)

向具備攪拌器、回流冷凝器和溫度計的300mL四頸瓶中裝入琥珀腈5.70g(71.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺35.5mL(相對于琥珀腈1摩爾為0.5L/mol)和硫36.5g(1.14mol)。一邊攪拌一邊在25℃以下向其中吹入氯40.4g(0.570mol)。然后升溫至100℃，將其攪拌6小時。將反應(yīng)混合物放冷至25℃后，傾倒在冰水中。通過甲苯提取出反應(yīng)產(chǎn)物。將得到的甲苯溶液通過HPLC絕對校準(zhǔn)曲線法進行分析。其結(jié)果，3,4-二氯-5-氰基異噻唑的收率是從所用的琥珀腈計算的理論量的64％。

在作為特開2010-260805(專利文獻7)的實施例2所述的方法的上述比較例1中，使用氯和N,N-二甲基甲酰胺。因此，如上所述，比較例1的方法與不必使用N,N-二甲基甲酰胺的本發(fā)明不同，在工業(yè)上不優(yōu)選。

推定在上述比較例1中，如特開2010-260805(專利文獻7)的權(quán)利要求1和6、以及段落0029中所述，在體系內(nèi)在25℃以下的低溫下，由氯和硫生成氯化硫，然后使琥珀腈與體系內(nèi)制備的該氯化硫反應(yīng)。

另一方面，如上所述，本發(fā)明中的反應(yīng)機理等還不清楚。但是，在本發(fā)明完成后考察本發(fā)明時，推定本發(fā)明中的主要反應(yīng)機理與上述比較例1中的主要反應(yīng)機理不同。其能夠得到后述的比較例2的支持。

比較例2

在特開2010-260805(專利文獻7)的實施例2所述的方法中的代替N,N-二甲基甲酰胺使用二丁基醚的方法

(3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造)

向具備攪拌器、回流冷凝器和溫度計的50mL茄形瓶中裝入琥珀腈5.0g(62.4mmol)、硫31.9g(1.0mol)和二丁基醚31.0mL(183mmol；相對于琥珀腈1摩爾為0.5L/mol)。觀察到幾乎沒有琥珀腈熔化。觀察到硫也沒有熔化。一邊攪拌一邊在25℃以下用22小時向其中吹入氯35.4g(0.50mol)。然后升溫至100℃，將其攪拌6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用甲苯50mL稀釋。通過過濾除去不溶物，得到褐色的甲苯溶液作為產(chǎn)物。將得到的甲苯溶液通過GC絕對校準(zhǔn)曲線法進行分析。其結(jié)果，3,4-二氯-5-氰基異噻唑的收率是從所用的琥珀腈計算的理論量的僅5.3％。

在上述比較例2中，代替作為非質(zhì)子性極性溶劑的N,N-二甲基甲酰胺，使用二丁基醚，進行特開2010-260805(專利文獻7)的實施例2所述的方法。其結(jié)果，收率大幅降低。

比較例3

使用二苯基醚的方法

(3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造)

向具備攪拌器、回流冷凝器和溫度計的500mL四頸瓶中裝入琥珀腈80.1g(1mol)、硫96.0g(3.1mol)和二苯基醚80mL(0.51mol；相對于琥珀腈1摩爾為51mol％；相對于琥珀腈1摩爾為0.08L/mol)。一邊攪拌一邊升溫至120℃。暫時停止攪拌進行觀察時，觀察到琥珀腈和二苯基醚熔化而互相熔合，形成一層。觀察到硫也熔化?；旌衔镄纬?層。上層為琥珀腈和二苯基醚的層。下層為硫?qū)?。一邊攪拌一邊?20～125℃下用44小時向其中吹入氯628.2g(8.8mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用甲苯200mL稀釋。通過過濾除去不溶物，得到褐色的甲苯溶液作為產(chǎn)物。將得到的甲苯溶液用GC絕對校準(zhǔn)曲線法進行分析。其結(jié)果，3,4-二氯-5-氰基異噻唑的收率是從所用的琥珀腈計算的理論量的39.0％。

比較例4

使用丁醇的方法

(3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造)

向具備攪拌器、回流冷凝器和溫度計的300mL四頸瓶中裝入琥珀腈40.0g(0.5mol)、硫48.0g(1.5mol)和丁醇7.4g(0.1mol；相對于琥珀腈1摩爾為20mol％；相對于琥珀腈1摩爾為0.018L/mol)。一邊攪拌一邊升溫至100℃。暫時停止攪拌進行觀察時，琥珀腈和丁醇相互溶合。確認硫作為固體殘留。重新開始攪拌，在100～105℃下用18小時向其中吹入氯145.3g(2.05mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯100mL稀釋。通過過濾除去不溶物，獲得褐色的乙酸乙酯溶液作為產(chǎn)物。將得到的乙酸乙酯溶液用HPLC絕對校準(zhǔn)曲線法進行分析。其結(jié)果，3,4-二氯-5-氰基異噻唑的收率是從所用的琥珀腈計算的理論量的54％。

比較例5

使用二甘醇二甲醚的方法

(3,4-二氯-5-氰基異噻唑的制造)

向具備攪拌器、回流冷凝器和溫度計的300mL四頸瓶中裝入琥珀腈80.1g(1.0mol)、硫32.1g(1.0mol)、二甘醇二甲醚134.17g(1.0mol；相對于琥珀腈1摩爾為100mol％；相對于琥珀腈1摩爾為0.14L/mol)。一邊攪拌一邊升溫至120℃。觀察到琥珀腈熔化。觀察到硫也熔化。暫時停止攪拌進行觀察時，從上層依次觀察到二甘醇二甲醚層、琥珀腈層和硫?qū)?。重新開始攪拌，在120～125℃下用24小時向其中吹入氯248.2g(3.5mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯300mL稀釋。通過過濾除去不溶物，獲得褐色的乙酸乙酯溶液作為產(chǎn)物。將得到的乙酸乙酯溶液用HPLC絕對校準(zhǔn)曲線法進行分析。其結(jié)果，3,4-二氯-5-氰基異噻唑的收率是從所用的琥珀腈計算的理論量的46％。

(高效液相色譜(HPLC)分析方法)

關(guān)于上述的HPLC分析方法的詳情，根據(jù)需要，可參照以下文獻。

(a)：(社)日本化學(xué)會編，“新實驗化學(xué)講座9分析化學(xué)I I”，第86～112頁(1977年)，發(fā)行者，飯泉新吾，丸善株式會社(例如，關(guān)于色譜柱中可用的填料-流動相的組合，可參照第93～96頁。)

(b)：(社)日本化學(xué)會編，“實驗化學(xué)講座20-1分析化學(xué)”，第5版，第130～151頁(2007年)，發(fā)行者，村田誠四郎，丸善株式會社(例如，關(guān)于逆相色譜分析的具體使用方法·條件，可參照第135～137頁。)

(氣體色譜(GC)分析方法)

關(guān)于上述的GC分析方法的詳情，根據(jù)需要，可參照以下文獻。

(a)：(社)日本化學(xué)會編，“新實驗化學(xué)講座9分析化學(xué)I I”，第60～86頁(1977年)，發(fā)行者，飯泉新吾，丸善株式會社(例如，關(guān)于色譜柱中可用的固定相液體，可參照第66頁。)

(b)：(社)日本化學(xué)會編，“實驗化學(xué)講座20-1分析化學(xué)”，第5版，第121～129頁(2007年)，發(fā)行者，村田誠四郎，丸善株式會社(例如，關(guān)于中空毛細管—分離柱的具體的使用方法，可參照第124～125頁。)

產(chǎn)業(yè)實用性

根據(jù)本發(fā)明方法，提供異噻唑化合物、特別是3,4-二氯-5-氰基異噻唑的新的工業(yè)制造方法?？赏ㄟ^本發(fā)明方法制造的異噻唑化合物作為醫(yī)藥中間體和農(nóng)藥中間體、功能性色素、電子材料等的中間體是有用的。特別是，3,4-二氯-5-氰基異噻唑作為農(nóng)藥的重要中間體是有用的。

在本說明書中，如上所述，本發(fā)明方法在工業(yè)上是優(yōu)選的。例如，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法非常安全，而且本發(fā)明方法是有效的方法。因此，本發(fā)明方法能夠以工業(yè)規(guī)模簡便地實施。進而，本發(fā)明方法在經(jīng)濟上是優(yōu)選的。例如，由于不使用成為廢棄物的一部分的可能性高的N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑，因此本發(fā)明方法在經(jīng)濟上是優(yōu)選的。

此外，根據(jù)本發(fā)明方法，由于能夠在不使用高價的催化劑和過渡金屬的情況下制造目標(biāo)化合物，不用排出來自它們的有害的廢棄物。為此，在本發(fā)明方法中，廢棄物處理是容易的，對環(huán)境也良好。

因此，本發(fā)明方法作為工業(yè)的制造方法是極有用的。