本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種氨基醚類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

氨基醚類化合物具有極大的藥用價值，比如苯海拉明鹽酸鹽，多西拉敏，卡比沙明，司他斯汀等是具有抗組胺活性的代表性藥物。氨基醚類化合物也是用于制備生物活性成分的中間體。(EP 0691346；T.Nishi等人Chem.Pharm.Bull.1985,33(3)，1140-1147，D.Lewis等Steroids，1995，60，475-483；D.Kikelj等J.Med.Chem.1998,41,530-539；M.G.N.Russell等J.Med.Chem.1999,42,4981-5001；Fray等Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,567-570；Koert等Ange.Chem.Int.Ed.2001,40(11),2076-2078；Price等Tetrahedron Letters 2004,45,5581-5583)。氨基醚類化合物還是用于化學(xué)合成的手性助劑(T.K.,Chakraborty等Tetrahedron 1995,51(33),9179-9190；Tetrahedron:Asymmetry 1998,9(2),305-320；K.P.Chiev等，Tetrahedron:Asymmetry 2002,13(20),2205-2210；M.P.Bertrand等，Tetrahedron 2000，56(24)，3951-3962；J.Lacour等J.Org.Chem.2003,68(16),6304-6308；JP 59044345)。

醚的形成是有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)之一，也在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行(Organikum,VEB,Berlin 1986,P191頁起)。威廉遜反應(yīng)是合成醚類化合物的經(jīng)典反應(yīng)，其反應(yīng)機(jī)理是醇羥基先轉(zhuǎn)化為醇鹽負(fù)離子，并與親電試劑，如與烷基鹵反應(yīng)。將此反應(yīng)應(yīng)用到氨基醚類化合物合成時，由于親電試劑，如烷基鹵，烷基硫酸鹽，烷基磺酸鹽，以及芐基鹵等也能與氨基醇中的氨基官能團(tuán)反應(yīng)，因此反應(yīng)選擇性較低，產(chǎn)物純度、收率較差。如何提高反應(yīng)的選擇性是亟待解決的問題，不同的合成文獻(xiàn)中有不同的描述。一般都是采用氨基醇與極強(qiáng)堿反應(yīng)(氫化鈉，氫化鉀等)，先形成醇鹽，然后與親電試劑反應(yīng)(舉例說明Whitesell等，J.Org.Chem.1977，42，377；Meyers等，J.Org.Chem.1978，43，892；Hu等，Synth.Commun.1995，25(6)，907)，但是強(qiáng)堿在形成醇鹽的同時不可避免的形成氨基鹽，氨基鹽也能與親電試劑發(fā)生反應(yīng)生成副產(chǎn)物。

DE10344447A1描述了氨基醇使用堿金屬醇鹽作為脫質(zhì)子化反應(yīng)劑進(jìn)行烷基化的應(yīng)用，所使用的堿金屬醇鹽價格昂貴，而且反應(yīng)的選擇性與產(chǎn)率(61％)都比較差。

WO2007074046描述了環(huán)狀氨基醇使用堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物水溶液脫質(zhì)子后進(jìn)行芐基化反應(yīng)。工藝為強(qiáng)可逆反應(yīng)，反應(yīng)不完全，不可避免的存在原料及副產(chǎn)物，嚴(yán)重的影響了反應(yīng)的選擇性及產(chǎn)率，導(dǎo)致反應(yīng)體系分離困難。

WO2007074047描述了氨基醇使用堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物水溶液脫質(zhì)子后進(jìn)行烷基化反應(yīng)，其中使用醇鈉鹽作堿脫質(zhì)子，使用的堿價格昂貴，而且需要使用輔助溶劑(正丁醇)，溶劑需要分離提純，也造成了溶劑及能源的浪費(fèi)，反應(yīng)的產(chǎn)率及選擇性也比較差(62％)。

綜上所述，現(xiàn)有的氨基醇的合成方法主要存在如下缺陷：(1)使用價格昂貴的堿；(2)使用的堿有強(qiáng)烈的腐蝕性或還原性，工藝操作反應(yīng)劇烈，反應(yīng)不容易控制，非常危險，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)反應(yīng)條件要求較高，需要無水操作，后處理繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(4)反應(yīng)的產(chǎn)率比較低；(5)反應(yīng)的選擇性差。

因此，開發(fā)新的氨基醚類化合物的合成方法以提高醚化的選擇性，便于工業(yè)化實施具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷和不足，提供一種氨基醚類化合物的制備方法，該方法對原料氨基醇中的醇羥基具有高度的區(qū)域選擇性，能夠高收率地得到氨基醇，且工藝操作簡單，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種氨基醚類化合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)氨基醇與醛或酮反應(yīng)，得希夫堿；

(2)所述希夫堿與烷基化試劑反應(yīng)，得醚化產(chǎn)物；

(3)所述醚化產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)，即得相應(yīng)的氨基醚。

上述反應(yīng)的路線如下所示：

其中，式I代表氨基醇，式II代表希夫堿，式III代表醚化產(chǎn)物，式IV代表氨基醚中間產(chǎn)物，式V代表氨基醚。

本發(fā)明在制備氨基醚類化合物的時候，首先將氨基醇中的氨基轉(zhuǎn)化為希夫堿進(jìn)行保護(hù)，然后再進(jìn)行醚化反應(yīng)?，F(xiàn)有技術(shù)中對氨基進(jìn)行保護(hù)的方法主要有Boc-酸酐、苯酐、氯甲酸酯類化合物，發(fā)明人對上述保護(hù)方法均進(jìn)行了試驗，即對于相同的底物，分別采用上述三種保護(hù)方法對氨基進(jìn)行保護(hù)，然后再進(jìn)行相同的醚化反應(yīng)。結(jié)果顯示：Boc-酸酐保護(hù)后再進(jìn)行醚化反應(yīng)，單步醚化的產(chǎn)率只有80％，選擇性85％；苯酐保護(hù)后再進(jìn)行醚化反應(yīng)，醚化產(chǎn)物的產(chǎn)率只有30％，此外，還存在著部分保護(hù)產(chǎn)物分解，水解等情況，反應(yīng)體系比較混亂；氯甲酸甲酯保護(hù)后再進(jìn)行醚化反應(yīng)，醚化產(chǎn)物的產(chǎn)率只有60％，選擇性71％。同時，三種保護(hù)方法所采用的試劑價格比較昂貴，無法重復(fù)利用。經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，采用希夫堿對底物進(jìn)行保護(hù)具有反應(yīng)產(chǎn)率高，選擇性>99.9％，成本低廉，保護(hù)試劑可以重復(fù)使用，操作簡單的優(yōu)勢，因此本發(fā)明采用希夫堿對氨基保護(hù)的方法。

希夫堿是由胺和活性羰基縮合而成的，上述步驟(1)中，所述醛或酮的碳原子數(shù)為1-20。對于氨基醇類化合物，研究發(fā)現(xiàn)，采用脂肪醛酮進(jìn)行保護(hù)時，反應(yīng)時間較長，脫保護(hù)后脂肪醛酮回收較困難；而采用芳香族醛酮作為氨基保護(hù)試劑時，反應(yīng)時間適中，得到的保護(hù)產(chǎn)物能夠穩(wěn)定存在，且脫保護(hù)后能夠充分回收芳香醛酮。因此，本發(fā)明優(yōu)選采用芳香醛酮作為氨基保護(hù)試劑。進(jìn)一步優(yōu)選采用C₇-C₁₈的芳香醛或酮，最優(yōu)選采用苯甲醛。研究發(fā)現(xiàn)，苯甲醛具有最佳的保護(hù)效果，所得席夫堿的收率和純度均可達(dá)99％以上。

具體地，步驟(1)的操作為：氨基醇與醛或酮在與水共沸且與水不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的溶劑中回流脫水反應(yīng)，即得希夫堿。

上述步驟(1)，所述溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，環(huán)己烷，正己烷，庚烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶中的一種或幾種。

上述步驟(1)，氨基醇與醛或酮的摩爾比為1：(0.8-1.2)。

上述步驟(2)，所述烷基化試劑選自烷基或芳香基鹵代烴、烷基硫酸酯、烷基碳酸酯、烷基磷酸酯、重氮甲烷中的一種。所述烷基化試劑中烷基碳數(shù)的具體選擇依據(jù)要制備的目標(biāo)化合物而定。

上述步驟(2)，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-20℃～150℃，更優(yōu)選為-10℃～50℃。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，在醚化反應(yīng)中，可以添加縛酸劑以移除反應(yīng)中產(chǎn)生的酸，加快反應(yīng)進(jìn)程。所述縛酸劑可使用常見的無機(jī)堿，如氫氧化鉀、氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等。所述縛酸劑的用量優(yōu)選為為希夫堿摩爾量的1.0-4倍。

上述步驟(2)，醚化反應(yīng)優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進(jìn)行；相轉(zhuǎn)移催化劑能夠促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行完全，提高反應(yīng)速率。

優(yōu)選地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自冠醚類、季銨鹽類、季膦鹽類、聚醚類中的一種或幾種。

在具體的實施方式中，可采用18-冠-6，15-冠-5，環(huán)糊精，四甲基氯化銨，四乙基氯化銨，四丁基溴化銨(TBAB)，四丁基氯化銨(TBAC)，四丁基碘化銨，四丁基氟化銨，四丁基硫酸氫銨，芐基三乙基氯化銨，溴甲烷三苯基膦鹽，鏈狀聚乙二醇中的一種或幾種作為相轉(zhuǎn)移催化劑，均具有良好的效果。

相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，本發(fā)明優(yōu)選相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾用量占希夫堿的0.01％-20％。

上述步驟(2)，醚化反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自苯，甲苯，二甲苯，環(huán)己烷，正己烷，庚烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶中的一種或幾種。

具體地，步驟(3)的操作為：醚化產(chǎn)物與酸反應(yīng)脫除保護(hù)試劑，再與堿反應(yīng)，即得。

醚化產(chǎn)物與酸反應(yīng)過程中會產(chǎn)生用于保護(hù)的保護(hù)試劑，可回收套用該保護(hù)試劑，降低成本。

上述步驟(3)，所述酸優(yōu)選為鹽酸、硫酸、醋酸，磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選為鹽酸。在具體的實施方式中，可采用濃度為0.1％-36％的鹽酸。

上述步驟(3)，所述醚化產(chǎn)物與酸的摩爾比為1：(1-3)。

上述步驟(3)，所述堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選為無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈣中的一種或多種。

上述步驟(3)，所述脫保護(hù)的反應(yīng)溫度為-10℃～80℃，優(yōu)選為-10℃～40℃。

本發(fā)明所述氨基醇指的是分子中既含有氨基又含有羥基的化合物。本發(fā)明所述的方法適用于將任何N-未取代的氨基醇轉(zhuǎn)化為氨基醚。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的方法對如下結(jié)構(gòu)的氨基醇具有良好的效果：

其中，R₃，R₄，R₅，R₆各自獨(dú)立地為H，取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，C₃-C₁₀環(huán)烷基，C₁-C₁₀烷基-C₃-C₁₀環(huán)烷基，C₂-C₁₀鏈烯基，C₂-C₁₀炔基，C₆-C₁₈芳基，C₇-C₁₉芳烷基，C₃-C₁₉雜芳基，C₄-C₁₉雜芳烷基，C₇-C₁₉芳烷基；Z代表C₆-C₁₈芳基或雜芳基，C_1-10的直鏈烷基或含支鏈的烷基，所述C_1-10的直鏈烷基或含支鏈的烷基中的一個或兩個不相鄰的-CH₂-可被-CH＝CH-或-O-或-S-取代；n為0-18的整數(shù)。

進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明所述的方法對碳原子數(shù)小于20的小分子氨基醇具有最佳的效果。

具體而言，所述小分子氨基醇選自如下化合物中的一種：乙胺醇，2-氨基-1-丙醇，3-氨基-1-丙醇，1-氨基-2-丙醇，纈氨醇，苯丙氨醇，亮氨醇，異亮氨醇，蛋氨醇，2-氨基環(huán)己醇，及其對應(yīng)的手性氨基醇。

其中，所述手性氨基醇包括但不局限于L-纈氨醇，L-苯丙氨醇、L-丙氨醇、L-亮氨醇，L-異亮氨醇，L-蛋氨醇，D-纈氨醇，D-苯丙氨醇、D-丙氨醇、D-亮氨醇，D-異亮氨醇，D-蛋氨醇中的一種。以手性氨基醇作為原料，采用上述制備方法，能夠得到構(gòu)型保持的氨基醚。

作為本發(fā)明較佳的方案，所述制備方法包括如下步驟：

(1)氨基醇和C₇-C₁₈的芳香醛或酮按照1：(0.8-1.2)的摩爾比，在與水共沸且與水不反應(yīng)的溶劑中回流脫水反應(yīng)，得希夫堿；

(2)所述希夫堿與烷基化試劑在相轉(zhuǎn)移催化劑和縛酸劑的作用下，于-10℃～50℃反應(yīng)，得醚化產(chǎn)物；

(3)所述醚化產(chǎn)物與酸按照1：(1-3)的摩爾比，于-10℃～40℃反應(yīng)脫除保護(hù)試劑，再與堿在該溫度下繼續(xù)反應(yīng)，即得相應(yīng)的氨基醚。

在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

(1)高度的區(qū)域選擇性，大于99.9％的底物中醇羥基發(fā)生醚化反應(yīng)；

(2)高的轉(zhuǎn)化率以及良好的產(chǎn)率，四步反應(yīng)轉(zhuǎn)化率都>99％，總產(chǎn)率>95％，幾乎每步反應(yīng)都按當(dāng)量發(fā)生；

(3)操作簡單，四步反應(yīng)都是常規(guī)操作，沒有特殊要求，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)；

(4)該方法使用面廣泛，適合絕大多數(shù)氨基醚合成；

(5)使用手性氨基醇進(jìn)行合成時得到構(gòu)型保持的產(chǎn)物；

(6)該工藝生產(chǎn)成本低，三廢少，能耗低，環(huán)保，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實施例1：3-氨基-1-丙甲醚的制備

(1)將苯甲醛(1.00mol，106g)加入到300g環(huán)己烷溶劑中，加入3-氨基-1-丙醇(1.1mol，82.50g)，90℃回流，加分水器分水，反應(yīng)3h，反應(yīng)完成后，蒸餾除去環(huán)己烷，即得162.0g白色結(jié)晶固體A1，收率為99.38％，純度為99.6％。

(2)將162.0gA1加入到500g甲苯溶劑中，加入18-冠醚-6相轉(zhuǎn)移催化劑(6mmol，1.62g，0.6％)，KOH(1.5mol，84g)，控制反應(yīng)體系溫度在-5～10℃之間，滴加碘甲烷(1.1mol，157g)，2.5h滴加完畢，3.5h反應(yīng)完全。加入100g水，萃取分液，甲苯層使用50g水洗滌一次后，甲苯層蒸餾除去甲苯，即得174g白色固體B1；收率為99.43％，純度為99.15％。

(3)將174gB1加入到400g環(huán)己烷溶劑中，控制反應(yīng)溫度在-10～0℃之間，滴加108g12mol/L濃鹽酸，反應(yīng)14h，蒸餾除去水分和環(huán)己烷，得122g淺黃色透明固體C1，收率為99.18％，純度為99％。

(4)將122gC1加入220g二氯甲烷中，溫度控制在-10～0℃之間，分批多次加入103gNa₂CO₃，反應(yīng)12h，抽濾，二氯甲烷層精餾，得86.01g3-氨基-1-丙甲醚，收率為99.42％，純度為99.19％。

實施例2：D-纈氨醚的制備

(1)將苯甲醛(3.00mol，318g)加入到1000g甲苯溶劑中，加入D-纈氨醇(3.3mol，340.46g，ee值，99.5％)回流，加分水器除水，回流反應(yīng)4h，反應(yīng)完成蒸餾除去甲苯后處理，得568.30g白色結(jié)晶A2，收率為99.8％，純度為99.10％。

(2)將568.30gA2加入到5000g四氫呋喃溶劑中，加入15-冠醚-5相轉(zhuǎn)移催化劑(18mmol，4g，6％)，NaOH(4.00mol，160g)粉末，控制反應(yīng)體系溫度在-5～10℃之間，滴加(3.3mol，416g)硫酸二甲酯，4h滴加完畢。撤去冷卻使反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)5小時。反應(yīng)完成后脫溶，有機(jī)層水洗，即得605.25g白色固體B2，收率為99.23％，純度為99.2％。

(3)將605.25g B2加入到800g甲苯溶劑中，控制反應(yīng)溫度在-10～0℃之間，滴加硫酸(6mol/L，422g)，反應(yīng)16小時，常壓蒸餾除去水分和甲苯，即得489g黃色固體C2，收率為99.45％，99.0％。

(4)將451.21g C2加入500g甲醇中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入NaOH(3mol，120g)，反應(yīng)12h，抽濾，常壓精餾，即得340.89g D-纈氨醚，收率為99.23％，純度為99.30％，ee值，99.5％。

實施例3：L-苯丙胺醚

(1)將苯甲醛(1.10mol，116g)加入到500g二甲苯溶劑中，加入L-苯丙氨醇(1.0mol，151g，ee值，99.8％)，上置除水裝置，回流反應(yīng)4h，反應(yīng)完成減壓蒸餾除去二甲苯，即得237.00g白色結(jié)晶A3，收率為99.08％，純度為99.58％。

(2)將237gA3加入到2400g正己烷溶劑中，加入TBAB(1mmol，0.37g，0.1％)相轉(zhuǎn)移催化劑，NaOH(2.48mol，99.08g)，控制反應(yīng)體系溫度在-5～5℃之間，滴加芐氯(1.19mol，149.96g)，1.5h滴加完畢。反應(yīng)0.5小時，撤去冷卻使反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)3.5小時。反應(yīng)完成后加入530g水，萃取分液，蒸餾除去正己烷，即得326gB3，收率為99.14％，純度為99.03％，ee值為99.8％。

(3)將326gB3加入到800g二氯乙烷溶劑中，控制反應(yīng)溫度在-10～0℃之間，滴加磷酸(127g，85％)，反應(yīng)12小時，常壓蒸餾除去水分和二氯乙烷，即得453g黃色固體C3，收率為99.45％，99.0％。

(4)將453g C3加入500g二氯乙烷中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入30％NaOH溶液(2mol，80g)，反應(yīng)12h，抽濾，濾液使用100g水洗兩次，脫溶即得157gL-苯丙胺醚，收率為99.23％，純度為99.20％，ee值，99.5％。

實施例4：L-丙胺醚

(1)將4-甲基苯甲醛(3mol，360g)加入到1590g二氯乙烷溶劑中，加入L-氨基丙醇(3.3mol，294g，ee值99.7％)，上置除水裝置，回流反應(yīng)14h，反應(yīng)完成后，脫溶，即得530g淡黃色結(jié)晶A4，產(chǎn)率99.8％。純度99.5％；

(2)將530gA4加入到5000g甲苯溶劑中，加入TBAC相轉(zhuǎn)移催化劑(3mmol，0.84g，0.1％)，KOH(9mol，504g)，控制反應(yīng)體系溫度在-5～5℃之間，滴加碳酸二甲酯(3.3mol，297g)，20min滴加完畢。110℃反應(yīng)8小時。反應(yīng)完成后加入18.93g水，萃取分液，甲苯層蒸餾即得550g白色固體B4，產(chǎn)率97％。純度99.5％

(3)將550gB4加入到5500g甲苯溶劑中，控制反應(yīng)溫度在-10～0℃之間，滴加濃鹽酸(422g，12mol/L)，反應(yīng)12小時，蒸餾除去水分和甲苯，即得655g淺黃色透明粘稠液體C4，產(chǎn)率99％。純度99.3％

(4)將655g C4加入1200g二氯甲烷中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入K₂CO₃(4mol，552g)，反應(yīng)14小時，抽濾，二氯甲烷層精餾即得254gL-丙胺醚，收率為99.23％，純度為99.30％，ee值，99.7％。

實施例5：L-丙胺醚

(1)將4-甲基苯甲醛(3mol，360g)加入到1590g二氯乙烷溶劑中，加入L-氨基丙醇(3.3mol，294g，ee值99.7％)，上置除水裝置，回流反應(yīng)14h，反應(yīng)完成后，脫溶，即得530g淡黃色結(jié)晶A5，產(chǎn)率99.8％。純度99.5％；

(2)將530gA5加入到5000g甲苯溶劑中，加入KOH(9mol，504g)，控制反應(yīng)體系溫度在-5～5℃之間，滴加硫酸二甲酯(3.3mol，416g)，20min滴加完畢。110℃反應(yīng)8小時。反應(yīng)完成后加入18.93g水，萃取分液，甲苯層蒸餾即得478g白色固體B5，產(chǎn)率90％。純度90％

(3)將478gB5加入到5500g甲苯溶劑中，控制反應(yīng)溫度在-10～0℃之間，滴加濃鹽酸(380g，12mol/L)，反應(yīng)12小時，蒸餾除去水分和甲苯，即得335g淺黃色透明粘稠液體C5，產(chǎn)率98％，純度90％

(4)將335g C5加入1200g二氯甲烷中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入K₂CO₃(3.5mol，483g)，反應(yīng)14小時，抽濾，二氯甲烷層精餾即得215gL-丙胺醚，收率為99.23％，純度為90％，ee值，99.7％。

實施例6：2-氨基環(huán)己醚

(1)將苯甲醛(3.00mol，318g)加入到1000g庚烷溶劑中，加入2-氨基環(huán)己醇(3mol，345g)回流，加分水器除水，回流反應(yīng)4h，反應(yīng)完成蒸餾除去庚烷后處理，得609g白色結(jié)晶A6，收率為99.9％，純度為99.8％。

(2)將609gA6加入到5000g四氫呋喃中，加入15-冠醚-5相轉(zhuǎn)移催化劑(mmol，g，15％)，NaOH(4.00mol，160g)粉末，控制反應(yīng)體系溫度在-5～10℃之間，滴加(3.3mol，416g)硫酸二甲酯，4h滴加完畢。撤去冷卻使反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)5小時。反應(yīng)完成后脫溶，有機(jī)層水洗，即得638g白色固體B6，收率為99.3％，純度為99.1％。

(3)將638g B2加入到800g甲苯溶劑中，控制反應(yīng)溫度在-10～0℃之間，滴加鹽酸(6mol/L，500g)，反應(yīng)12小時，蒸餾除去水分和甲苯，即得735g黃色固體C6，收率為99.0％，99.2％。

(4)將735g C6加入500g乙醇中，溫度控制在-5～0℃之間，分批多次加入NaOH(3mol，120g)，反應(yīng)12h，抽濾，常壓精餾，即得610g2-氨基環(huán)己醚，收率為99.2％，純度為99.0％。

對比例1

按照文獻(xiàn)CN101903359A披露的方法制備實施例1的氨基醚，具體操作為：

(1)將3-氨基-1-丙醇(4mol，300g)加入到2500g二氯甲烷中，冰浴降溫至0～5℃，分六批加入BOC酸酐(4.4mol，958.7g)，0.5h后滴加Na₂CO₃溶液(1500ml，4mol/L)，3.5h滴加完畢。反應(yīng)2.5h，分液，水層用200g二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，旋蒸除去二氯甲烷，得到Boc-3-氨基-1-丙醇粗品。經(jīng)柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物652.6g，收率93.17％，純度95.81％。

(2)將352.6gBoc-3-氨基-1-丙醇(2.0mol，352.6g)加入到3500gTHF中，加入NaOH(2.4mol，97.7g)，冰浴降溫，滴加硫酸二甲酯(1.2mol，151.4g)，3.5h滴加完畢。反應(yīng)5h，反應(yīng)完成后旋干除去THF，柱層析得到-1-甲氧基-BOC-3-丙胺302.1g，收率79.92％，純度96.31％。

(3)將1-甲氧基-BOC-3-丙胺(1.0mol，189g)加入到1000gTHF中，用濃鹽酸(1.1mol，112.1g)攪拌3-氨基-1-丙醚成鹽酸鹽，常壓蒸餾除去THF得到200g產(chǎn)品，收率88.59％，純度96.89％。

三步總收率67％，純度97％。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。