本發(fā)明提供式(I)的新化合物

其中

R¹是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三個獨立地選自氰基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基和烷基的取代基取代；

R²是選自基團A，B，C，D，E，F(xiàn)，G和H的環(huán)體系。

R³和R⁷獨立地選自H，烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷氧基，羧基，烷氧基羰基，取代的苯基烷氧基，取代的雜芳基烷氧基，取代的雜芳基烷基，取代的雜芳氧基烷基和取代的雜環(huán)烷氧基，其中取代的苯基烷氧基，取代的雜芳基烷氧基，取代的雜芳基烷基，取代的雜芳氧基烷基和取代的雜環(huán)烷氧基被一至三個獨立地選自H，烷基或鹵素的取代基取代；

R⁴是H，羥基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基羰基，鹵素，苯基烷氧基，被一至三個獨立地選自H，烷基羰基烷基磺?；土u基烷基的取代基取代的雜環(huán)烷基羰基，被一至三個獨立地選自H，烷基和鹵素的取代基取代的雜芳基烷氧基，被一至三個獨立地選自H和鹵素的取代基取代的雜芳氧基烷基，被一至三個獨立地選自H和羥基的取代基取代的雜芳基烷基，被一至三個獨立地選自H和烷基羰基的取代基取代的雜環(huán)烷氧基，或被一至三個獨立地選自H，鹵素和羥基烷基的取代基取代的雜環(huán)烷基烷基；

R⁶是H或鹵素；

R⁵是H，鹵素，烷氧基，烷基磺?；榱蚧螓u代烷基；

R⁸是烷基或苯基烷基；

R⁹是H，烷基羰基或被一至三個獨立地選自H和烷基的取代基取代的雜芳基羰基；

n是0，1或2；

和其藥用鹽。

本文中發(fā)明人描述醛固酮合酶的抑制劑，其具有保護使不受由絕對或相對過量的醛固酮導(dǎo)致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發(fā)達國家中約20％的成人人口。在60歲以上的人群中，該百分比升高至高于60％。高血壓患者顯示升高的其他生理學上并發(fā)癥的風險，所述并發(fā)癥包括卒中、心肌梗死、心房纖維性顫動、心力衰竭、外周血管病和腎損傷。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)是這樣一種途徑，其已關(guān)聯(lián)于高血壓，(血)量和鹽分平衡，并且新近關(guān)聯(lián)于在心力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)被成功用于提高患者生命的持續(xù)時間和質(zhì)量。這些藥物沒有產(chǎn)生最大的保護。在較大數(shù)量的患者中，ACE和ARB導(dǎo)致所謂的醛固酮突破，即這樣一種現(xiàn)象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經(jīng)顯示不適宜地升高的醛固酮水平(涉及鹽分攝入/水平)的有害結(jié)果可以通過用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗物的醛固酮阻斷而最小化。預(yù)期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保護，因為其還將減少醛固酮的非基因組影響。

醛固酮對Na/K輸送的影響導(dǎo)致增加的鈉和水的重吸收和腎臟中鉀的分泌?？傮w上這導(dǎo)致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調(diào)節(jié)腎鈉重吸收中的作用以外，醛固酮可以對腎臟，心臟和血管系統(tǒng)，特別是在“高鈉”情況下施加有害影響。已經(jīng)顯示：在這種情況下，醛固酮導(dǎo)致增加的氧化應(yīng)激，其最終可能貢獻于器官損害。醛固酮注入到腎損害的大鼠(通過高鹽分處理或通過單側(cè)腎切除術(shù))中誘導(dǎo)對腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴增，足細胞損傷，間質(zhì)性炎，腎小球膜細胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醛固酮顯示為增加腎臟中粘附分子ICAM-1的表達。ICAM-1關(guān)鍵性涉及于腎小球炎中。類似地，醛固酮顯示為增加炎性細胞因子如白細胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨橋蛋白的表達。在細胞水平上，證明了在血管成纖維細胞中，醛固酮增加I型膠原mRNA的表達，所述I型膠原mRNA是一種纖維化的介質(zhì)。醛固酮還刺激在大鼠腎小球膜細胞中的IV型膠原累積并誘導(dǎo)在平滑肌細胞中的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)表達?？傊?，醛固酮已經(jīng)作為腎損害中涉及的關(guān)鍵激素出現(xiàn)。醛固酮在介導(dǎo)心血管風險中起到同樣重要的作用。

存在以下的許多臨床前證據(jù)：在各種臨床前模型中MR-拮抗物(螺內(nèi)酯和依普利酮)改善血壓，心臟和腎功能。

近來臨床前研究凸顯了CYP11B2對心血管和腎發(fā)病率和死亡率的重要貢獻。在慢性腎病的大鼠模型(高血管緊張素II暴露；高鹽和單腎切除術(shù))中評價了CYP11B2抑制劑FAD286和MR拮抗物螺內(nèi)酯。血管緊張素II和高鹽分處理導(dǎo)致蛋白尿，氮血癥，腎血管肥大，腎小球損傷，增加的PAI-1，和骨橋蛋白mRNA表達，以及腎小管間質(zhì)性纖維化。這兩種藥物都預(yù)防這些腎影響并減弱心臟和主動脈內(nèi)側(cè)肥大。用FAD286處理4周后，血漿醛固酮降低，而螺內(nèi)酯在處理的4和8周增加醛固酮。類似地，僅螺內(nèi)酯而非FAD286在主動脈和心臟中升高血管緊張素II和鹽分刺激的PAI-1mRNA表達。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286在具有試驗性心力衰竭的大鼠中改善血壓和心血管功能和結(jié)構(gòu)。在相同的研究中，F(xiàn)AD286顯示為改善腎臟功能和形態(tài)。

向患有原發(fā)性醛固酮增多癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699，導(dǎo)致以下結(jié)論：其在患有原發(fā)性醛固酮增多癥的患者中有效地抑制CYP11B2，導(dǎo)致顯著更低的循環(huán)醛固酮水平，并且其矯正低鉀血癥并溫和地降低血壓。對糖皮質(zhì)激素軸的影響與化合物的不良選擇性和皮質(zhì)醇合成的潛在抑制一致。將這些數(shù)據(jù)一并考慮，支持CYP11B2抑制劑可以降低不適宜地高的醛固酮水平的概念。獲得相對于CYP11B1的良好選擇性對于沒有對HPA軸的不期望的副作用是重要的并將區(qū)別不同CYP11B2抑制劑。

根據(jù)式(I)的本發(fā)明的化合物是CYPB11B2的有效抑制劑并且相對于CYP11B1，對CYP11B2呈現(xiàn)提高的選擇性，兼具改善的代謝穩(wěn)定性。

本發(fā)明的目的是式(I)化合物和它們的上述鹽和酯以及它們作為治療活性物質(zhì)的用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽或酯的藥物，所述化合物、鹽或酯用于治療或預(yù)防疾病的用途，特別是用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮增多癥和庫欣綜合征的用途，以及所述化合物、鹽或酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮增多癥和庫欣綜合征。

術(shù)語“烷氧基”表示式R’-O-的基團，其中R’是烷基。烷氧基的實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。特別的烷氧基包括甲氧基。

術(shù)語“烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基團，其中R’是烷氧基。烷氧基羰基的實例包括式-C(O)-R’的基團，其中R’是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。特別的烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基團，其中R’是甲氧基或乙氧基。

術(shù)語“烷基”表示1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基。在特別的實施方案中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實施方案中具有1至4個碳原子。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基和異丙基、正丁基、異-丁基、仲-丁基和叔丁基。特別的烷基是甲基。

術(shù)語“烷基羰基”表示式-C(O)-R’，其中R’是烷基。烷基羰基的實例包括式-C(O)-R’的基團，其中R’是甲基或乙基。特別的烷基羰基是式-C(O)-R’的基團，其中R’是甲基。

術(shù)語“烷硫基”表示式R’-S-的基團，其中R’是烷基。烷硫基的實例是其中R’是甲基，乙基，丙基和異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基的基團。特別的烷硫基是其中R’是甲基的基團。

術(shù)語“烷基磺?；北硎臼絉’-S(O)₂-的基團，其中R’是烷基。烷基磺?；膶嵗瞧渲蠷’是甲基，乙基，丙基和異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基的基團。特別的烷基磺酰基是其中R’是甲基的基團。

術(shù)語“羰基”表示–C(O)-基團。

術(shù)語“氰基”表示-C≡N基團。

術(shù)語“鹵代烷氧基”表示其中烷氧基的至少一個氫原子被相同或不同鹵素原子替代的烷氧基。術(shù)語“全鹵代烷氧基”表示其中烷氧基的所有氫原子被相同或不同鹵素原子替代的烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特別的鹵代烷氧基是二氟甲氧基和三氟甲氧基。更特別的鹵代烷氧基是二氟甲氧基。

術(shù)語“鹵代烷基”表示其中烷基的氫原子中的至少一個已經(jīng)被相同或不同的鹵素原子代替的烷基。術(shù)語“全鹵代烷基”表示這樣的烷基，其中烷基的所有氫原子都已經(jīng)被相同或不同的鹵素原子代替。鹵代烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特別的鹵代烷基是三氟甲基。

術(shù)語“鹵素”和“鹵代”在本文中可互換地使用，并且表示氟、氯、溴、或碘。特別的鹵素是氯和氟。更特別的鹵素是氯。

術(shù)語“雜芳基”表示5至12個環(huán)原子的單價芳族雜環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)體系，包含1，2，3或4個選自N，O和S的雜原子，剩余環(huán)原子是碳。雜芳基的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮雜基、二氮雜基、異唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。特別的雜芳基是三唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和吡唑基。

術(shù)語“雜芳基烷氧基”表示其中烷氧基的氫原子中的一個被雜芳基替代的烷氧基。特別的雜芳基烷氧基是其中雜芳基是吡唑基，三唑基或吡啶基的雜芳基甲氧基。

術(shù)語“雜芳基烷基”表示其中烷基的氫原子中的一個被芳基替代的烷基。特別的雜芳基烷基是雜芳基甲基，其中雜芳基是吡啶酮基。

術(shù)語“雜芳基羰基”表示式-C(O)-R’，其中R’是雜芳基。特別的雜芳基羰基是式-C(O)-R’的基團，其中R’是吡唑基或吡啶基。

術(shù)語“雜芳氧基烷基”表示式R’-O-烷基的基團，其中R’是雜芳基。特別的雜芳氧基烷基是式R’-O-甲基的基團，其中R’是吡啶基。

術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示3至9個環(huán)原子的單價飽和或部分不飽和單或雙環(huán)環(huán)體系，其包含1，2，或3個選自N，O和S的環(huán)雜原子，剩余環(huán)原子是碳。在特別的實施方案中，雜環(huán)烷基是4至7個環(huán)原子的單價飽和單環(huán)環(huán)體系，其包含1，2，或3個選自N，O和S的環(huán)雜原子，剩余環(huán)原子是碳。單環(huán)飽和雜環(huán)烷基的實例是氮雜環(huán)丙烷基，氧雜環(huán)丙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，異唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，高哌嗪基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基和噻嗪烷基(thiazinanyl)。雙環(huán)飽和雜環(huán)烷基的實例是8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基，奎寧環(huán)基，8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基，9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬基，3-氧雜-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬基，3-硫雜-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬基和2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。部分不飽和雜環(huán)烷基的實例是二氫呋喃基，咪唑啉基，二氫-唑基，四氫-吡啶基，或二氫吡喃基。雜環(huán)烷基的更特別實例是吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，異唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，高哌嗪基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，噻嗪烷基和2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。

術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”表示其中烷基的氫原子中的一個被雜環(huán)烷基替代的烷基。特別的雜環(huán)烷基烷基是雜芳基甲基，其中雜環(huán)烷基是氮雜環(huán)丁烷基或嗎啉基。

術(shù)語“雜環(huán)烷基羰基”表示式-C(O)-R’，其中R’是雜環(huán)烷基。特別的雜環(huán)烷基羰基是式-C(O)-R’的基團，其中R’是氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基或哌嗪基。

術(shù)語“雜環(huán)烷氧基”表示式R’-O-的基團，其中R’是雜環(huán)烷基。特別的雜環(huán)烷氧基是式R’-O-的基團，其中R’是吡咯烷基。

術(shù)語“羥基”表示-OH基團。

術(shù)語“羥基烷基”表示其中烷基的至少一個氫原子被羥基替代的烷基。羥基烷基的實例包括羥基甲基，羥基乙基，羥基丙基，羥基甲基丙基和二羥基丙基。特別的實例是羥基甲基。

術(shù)語“苯基烷氧基”表示其中烷氧基的一個氫原子被苯基替代的烷氧基。苯基烷氧基的實例是苯基甲氧基和苯基乙氧基。苯基烷氧基的特別的實例是苯基甲氧基。

術(shù)語"藥用鹽"是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們不是生物學上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特別是鹽酸，以及有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙?；腚装彼岬刃纬伞４送?，這些鹽可以通過無機堿或有機堿向游離酸的加入制備。得自無機堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。得自有機堿的鹽包括，但是不限于以下物質(zhì)的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂等。式(I)化合物的特別藥用鹽是鹽酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽。

"藥用酯"表示通式(I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供衍生物，其能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。這種化合物的實例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊?；趸柞ァ４送?，類似于易代謝的酯的、能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)母體化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

術(shù)語“保護基”(PG)表示這樣的基團：在合成化學中與之常規(guī)相關(guān)的含義中，選擇性地封閉多官能化合物中的反應(yīng)性位點，使得化學反應(yīng)可以在另一未保護的反應(yīng)性位點選擇性進行。保護基可以在適當?shù)臅r點除去。示例性的保護基為氨基-保護基，羧基-保護基或羥基-保護基。特別的保護基是叔丁氧基羰基(Boc)，芐氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和芐基(Bn)。再特別的保護基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特別的保護基是叔丁氧基羰基(Boc)。

縮寫uM表示微摩爾濃度并等同于標記μM。

本發(fā)明的化合物還可以在構(gòu)成這樣的化合物的一個或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，本發(fā)明還包括同位素標記的本發(fā)明的變體，其與本文中所述的那些相同，但事實上，一個或多個原子被具有與在原子天然狀態(tài)下通常發(fā)現(xiàn)的主導(dǎo)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。如明確說明的任何特定原子或元素的所有同位素被考慮在本發(fā)明的化合物和其用途的范圍內(nèi)?？梢越Y(jié)合入本發(fā)明的化合物中的示例性同位素包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如²H(“D”)，³H(“T”)，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹³N，¹⁵N，¹⁵O，¹⁷O，¹⁸O，³²P，³³P，³⁵S，¹⁸F，³⁶Cl，¹²³I和¹²⁵I。某些同位素標記的本發(fā)明的化合物(例如，用³H或¹⁴C標記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布測定。氚標記的(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素對于其制備的容易度和可檢測性而言是有用的。進一步用更重的同位素如氘(即，²H)取代，可以由于更好的代謝穩(wěn)定性(例如，增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求)而提供某些治療益處，并且因此在一些情況下可以是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素如¹⁵O，¹³N，¹¹C，和¹⁸F可以用于正電子發(fā)射層描記術(shù)(PET)研究，以檢查底物受體占有率。同位素標記的本發(fā)明的化合物通?？梢酝ㄟ^與下文中的方案和/或?qū)嵤├泄_的那些類似的以下步驟，通過用同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑來制備。尤其是，其中一個或多個H原子已經(jīng)被²H原子替代的式(I)的化合物也是本發(fā)明的實施方案。

式(I)化合物可以含有幾個不對稱中心，并且可以作為以下形式存在：光學純對映體，對映體的混合物，如例如外消旋物，光學純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體外消旋物或非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物。

按照Cahn-Ingold-Prelog Convention，不對稱碳原子可以為“R”或“S”構(gòu)型。

此外，本發(fā)明實施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物及其藥用鹽或酯，特別地，如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物及其藥用鹽，更特別地，如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外，本發(fā)明的特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹是被一至三個獨立地選自氰基和鹵素的取代基取代的苯基。

本發(fā)明的另一特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R²是選自基團A，B，C，D，E和F的環(huán)體系。

本發(fā)明的進一步特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R²是選自基團A，B和C的環(huán)體系。

本發(fā)明的更特別的實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R²是環(huán)體系基團A。

此外，本發(fā)明的一個實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中n是零。

此外，本發(fā)明的一個實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁷是H。

本發(fā)明的另一特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R³是H，烷氧基，鹵素，鹵代烷氧基或被一至三個獨立地選自H和烷基的取代基取代的雜芳基烷氧基。

此外，本發(fā)明的一個特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁴是H，羥基，雜芳基烷氧基或雜環(huán)烷基烷基。

本發(fā)明的進一步特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁴是H。

本發(fā)明的另一實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁵是H。

本發(fā)明的另一特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁶是H。

本發(fā)明的另一特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁷是H。

本發(fā)明的另一實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁹是被一個烷基取代的雜芳基羰基。

如本文中所述的式(I)的化合物的特別實例選自

4-(4-氯苯氧基)-5-(2,3-二氟苯基)-1H-吡唑；

3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑；

3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑；

5-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑；

5-(4-甲基磺?；交?-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡唑；

5-(2-氯-4-甲硫基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑；

4-[[5-(4-甲基磺?；交?-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

2-氯-5-[[5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶；

5-[[5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-甲基吡啶；

2-[[5-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-6-氟吡啶；

2-[[3-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-6-甲基吡啶；

5-(2-氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡唑；

4-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑；

4-[[5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[5-(2-氯-4-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

5-(4-氯-2-氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡唑；

4-[[5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-3-氟苯甲腈；

4-[[5-(2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

5-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑；

4-[[5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

3-[4-(4-氰基苯氧基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯；

5-(2-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑；

4-[[5-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[5-(3-苯基甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

3-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯；

2-[4-(4-氰基苯氧基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸乙酯；

2-[4-(4-氰基苯氧基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸；

4-[[5-(2-苯基甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

5-(2-氯-4-甲基磺?；交?-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑；

4-[[5-(2-氯-4-甲基磺?；交?-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(4-乙?；哙?1-羰基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羰基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[(3-甲基三唑-4-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-4-[[3-(3-吡咯烷-3-基氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-4-[[3-[3-(1-乙?；量┩?3-基)氧基苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-(3-丁氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-4-[[5-(3-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-4-[[3-(1-乙?；哙?3-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-4-[[3-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-4-[[3-[1-(吡啶-3-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-4-[[3-[1-(吡啶-2-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-(1-芐基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[(6-氟吡啶-2-基)氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(吡啶-3-基氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

1-[[3-[4-(4-氰基苯氧基)-1H-吡唑-3-基]苯基]甲基]吡啶-1--3-醇鹽；

4-[[3-[3-[(4-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[(6-氯吡啶-2-基)氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[[3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-[(3-甲基三唑-4-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-(吡啶-3-基氧基甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-[(4-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-(2-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-2-氟苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[5-[[4-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-3-氟-4-[[5-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-氯-2-[(3-甲基三唑-4-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-3-氟-4-(3-(1-煙?；哙?3-基)-1H-吡唑-4-基氧基)苯甲腈；

和其藥用鹽。

如本文中所述的式(I)的化合物的更特別實例選自

4-(4-氯苯氧基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑；

4-(4-氯苯氧基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑；

4-[[5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-3-氟苯甲腈；

4-[[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-4-[[3-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-[(3-甲基三唑-4-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-(2-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[3-[2-氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

4-[[5-[[4-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

(外消旋)-3-氟-4-[[5-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈；

和其藥用鹽。

用于制備如本文所述的式(I)化合物的方法是本發(fā)明的一個目標。

本發(fā)明式(I)化合物的制備可以按順序或會聚合成路線進行。本發(fā)明的合成顯示在以下通用方案中。進行反應(yīng)和所得產(chǎn)物的純化所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。假如在反應(yīng)過程中產(chǎn)生對映體或非對映異構(gòu)體的混合物，則這些對映體或非對映異構(gòu)體可以通過本文所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法如例如手性色譜或結(jié)晶來分離。以下方法描述中使用的取代基和符號具有本文中給出的含義。

以下縮寫用于本文中：

AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁氧基羰基，BuLi＝丁基鋰，CDI＝1,1-羰基二咪唑，DCM＝二氯甲烷，DBU＝2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜，DCE＝1,2-二氯乙烷，DIBALH＝二異丁基氫化鋁，DCC＝N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，DMA＝N,N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et₂O＝二乙醚，Et₃N＝三乙胺，eq＝當量，HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽，HPLC＝高效液相色譜，HOBT＝1-羥基苯并三唑，Huenig’s堿＝iPr₂NEt＝N-乙基二異丙胺，IPC＝過程質(zhì)量控制，LAH＝氫化鋰鋁，LDA＝二異丙基氨基化鋰，LiBH₄＝硼氫化鋰，MeOH＝甲醇，NaBH₃CN，氰基硼氫化鈉，NaBH₄＝硼氫化鈉，NaI＝碘化鈉，Red-Al＝二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，RT＝室溫，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃，quant＝定量的。

在酸如例如鹽酸水溶液的存在下，在溶劑如四氫呋喃，二烷，甲醇，乙醇或其混合物中，在升高的溫度例如約50℃至溶劑的回流溫度，二甲基氨基-烯烴1或羥基-烯烴化合物2(方案1)與水合肼反應(yīng)，形成吡唑化合物3(步驟a)。

方案1

攜帶三氟甲磺酸酯，溴或碘官能團的保護的吡唑化合物51(方案2)與硼酸或酯化合物52或56，使用Suzuki條件，例如在催化劑，如三鄰甲苯基膦/乙酸鈀(II)，四-(三苯基膦)-鈀，二(三苯基膦)氯化鈀(II)或二氯[1,1'-二(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)(任選地以二氯甲烷復(fù)合物(1:1)的形式)的存在下，并且在堿，如水性或非水性磷酸鉀，碳酸鈉或碳酸鉀的存在下，在溶劑，如二甲亞砜，甲苯，乙醇，二烷，四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，并且在惰性氣氛如氬或氮中，在優(yōu)選室溫至約130℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到吡唑54或57(步驟a)。

方案2

X是鹵素或OSO₂CF₃

R^2a是芳基或雜芳基

R¹⁰¹和R¹⁰²二者都是OH或例如與它們結(jié)合的硼原子一起形成

備選地，攜帶三氟甲磺酸酯，溴或碘官能團的保護的吡唑化合物51(方案2)與炔-1-烴化合物53，在Sonagashira反應(yīng)條件下，在用碘化銅(I)和四-(三苯基膦)-鈀(0)，在哌啶中，在室溫至約100℃處理時反應(yīng)，得到炔烴吡唑化合物55(步驟b)。催化氫化將化合物55和57轉(zhuǎn)化為吡唑59和58(步驟c)。隨后去除化合物54，58和59中的保護基團，得到游離吡唑60和61(例如在微波條件下，在約100℃的溫度用三氟乙酸處理可以用于去除對甲氧基-芐基保護基團，在MeOH中在約室溫用二烷中的4M HCl處理可以用于去除THP保護基團，步驟d)。

方案3

X是鹵素或OSO₂CF₃

R¹⁰¹和R¹⁰²二者都是OH或例如與它們結(jié)合的硼原子一起形成

羥基吡唑102可以通過在酸如乙酸的存在下，在溶劑如THF中，優(yōu)選在約0℃用過氧化氫氧化從攜帶合適的保護基團的吡唑-硼酸或酯化合物101制備(步驟a，方案3)。羥基吡唑102的甲酰化可以例如通過與多聚甲醛，氯化錳(II)，TEA，在溶劑如乙腈中，在約80℃的溫度反應(yīng)實現(xiàn)(步驟b)。使用例如三乙酰氧基硼氫化鈉，乙酸，在溶劑如二氯乙烷中，在約室溫用合適的哌嗪衍生物還原性氨基化，得到哌嗪基甲基取代的羥基吡唑104(步驟c)。哌嗪基甲基取代的羥基吡唑104與合適的鹵代芳基化合物在碳酸鉀的存在下，在溶劑如N-甲基吡咯烷酮中，在升高的溫度(高至150℃)并且任選地利用微波輻射的反應(yīng)，得到芳氧基-吡唑105(步驟d)；備選地，芳氧基-吡唑105可以在溶劑如1,4-二烷中，在碘化酮(I)，碳酸鉀或碳酸銫，螯合1,2-二氨基化合物如N,N'-二甲基乙二胺或反式-1,2-二氨基-己烷的存在下，在升高的溫度，優(yōu)選在微波加熱的輔助下，從羥基吡唑104和鹵代芳基化合物制備。去除保護官能團后得到吡唑106(步驟e.)。

碳連接的鹵代-芳族，鹵代-雜芳族或鹵代-雜環(huán)化合物108(優(yōu)選X等于溴或碘)在用金屬如鎂或鋰，在溶劑如四氫呋喃中，在-78℃至0℃的溫度范圍內(nèi)處理時可以發(fā)生鹵素-金屬交換，并且隨后與醛107(如步驟d所描述的從羥基吡唑103制備)優(yōu)選在-78℃至室溫的溫度范圍反應(yīng)，得到羥基化合物109(方案3，步驟f)。可以去除化合物109中的羥基并且通過例如用試劑如三乙基硅烷在溶劑如三氟乙酸中優(yōu)選在0℃至室溫處理而被氫替代，得到吡唑110(步驟g)和去除保護基團的吡唑111(步驟h)。

二甲基氨基-烯烴1或羥基-烯烴化合物2是已知的或可以例如如方案4中所述制備:

方案4

X是鹵素

R²是芳基或雜芳基

環(huán)氧乙烷化合物202(方案4)，是已知的或可以通過本領(lǐng)域中公知的方法，如例如使用間氯過苯甲酸，在溶劑如二氯甲烷中環(huán)氧化烯烴前體201來制備(步驟a)。合適的羥基-雜環(huán)與環(huán)氧乙烷202在堿如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫或氫化鈉的存在下，在溶劑如四氫呋喃，二甲亞砜，N,N-二甲基甲酰胺或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中，在室溫至約100℃的溫度反應(yīng)，得到加合物203(步驟b)。加合物203可以例如使用Swern條件氧化為酮化合物206(草酰氯，二甲亞砜，三乙胺，在二氯甲烷中，在-78℃至室溫，步驟c)。備選地，酮化合物206可以從芳基乙?；衔?04通過i)在CH₃-CO部分鹵化(例如通過與三甲基苯基三溴化銨在二氯甲烷中在室溫反應(yīng))，然后ii)與合適的羥基-雜環(huán)，在堿如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫或氫化鈉的存在下，在溶劑如四氫呋喃，二甲亞砜，N,N-二甲基甲酰胺或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中，在室溫至約100℃的溫度反應(yīng)來制備(步驟，d，e)。芳氧基-酮206i)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺在N,N-二甲基甲酰胺中在約50℃至約180℃的溫度，優(yōu)選在微波加熱的情況下反應(yīng)形成二甲基氨基加合物1或ii)與甲酸烷基酯和堿如烷基化鈉在醇溶劑中在約0℃至室溫的溫度反應(yīng)，得到羥基-烯烴化合物2(步驟f)。

方案5

X是鹵素或OSO₂CF₃

R是烷基

攜帶鹵素或三氟甲磺酸酯部分的吡唑51是已知的，可以通過本領(lǐng)域公知的方法或方案5中所述的方法制備。芳氧基-酯化合物251i)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺在N,N-二甲基甲酰胺中，在約50℃至約180℃的溫度，優(yōu)選在微波加熱的情況下反應(yīng)，形成二甲基氨基加合物252或ii)與甲酸烷基酯和堿如烷基化鈉在醇溶劑中，在約0℃至室溫的溫度反應(yīng)，得到羥基-烯烴化合物253(方案5，步驟a)。二甲基氨基-烯烴化合物252或羥基-烯烴化合物253與水合肼在酸如例如鹽酸水溶液的存在下，在溶劑如四氫呋喃，二烷，甲醇，乙醇或其混合物中，在升高的溫度例如約50℃至溶劑的回流溫度之間反應(yīng)，形成吡唑化合物254(步驟b)。在吡唑化合物254中引入保護基團，例如THP基團(用3,4-二氫-2H-吡喃和對甲苯磺酸一水合物在DCM中，在室溫處理)，得到保護的吡唑255(步驟c)。可以例如通過用三氟甲烷磺酸酐在DCM中在三乙胺的存在下優(yōu)選在室溫處理或在溶劑如吡啶中優(yōu)選在升高的溫度通過磷氧基氯反應(yīng)將羥基-吡唑255轉(zhuǎn)變?yōu)閿y帶鹵素或三氟甲磺酸酯部分的吡唑51(步驟d)。

此外，本發(fā)明的一個實施方案是制備上文所述的式(I)的化合物的方法，其包括式(II)或(III)的化合物在水合肼的存在下的反應(yīng)；

其中R¹和R²在本文中描述，并且n是零。

尤其是，在酸，特別是鹽酸水溶液的存在下，在溶劑如四氫呋喃，二烷，甲醇，乙醇或其混合物中，在升高的溫度，特別是在約50℃至溶劑的回流溫度之間。

此外，本發(fā)明的目的是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。

同樣，本發(fā)明的目的是藥物組合物，其包含如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物和治療惰性載體。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥和庫欣綜合征的用途。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防糖尿病腎病的用途。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化的用途。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病的用途。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭的用途。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防高血壓的用途。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮增多癥的用途。

本發(fā)明的特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用于治療或預(yù)防慢性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥和庫欣綜合征。

此外，本發(fā)明的特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用于治療或預(yù)防糖尿病腎病。

本發(fā)明的另一特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化。

此外，本發(fā)明的特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用于治療或預(yù)防慢性腎病。

此外，本發(fā)明的特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭。

此外，本發(fā)明的特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用于治療或預(yù)防高血壓。

此外，本發(fā)明的特定實施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮增多癥。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥和庫欣綜合征。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病腎病。

本發(fā)明還涉及如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化。

此外，本發(fā)明的實施方案是本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病。

此外，本發(fā)明的實施方案是本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭。

此外，本發(fā)明的實施方案是本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防高血壓。

此外，本發(fā)明的實施方案是本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮增多癥。

此外，本發(fā)明的目的是一種治療或預(yù)防慢性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥和庫欣綜合征的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外，本發(fā)明的目的是一種治療或預(yù)防糖尿病腎病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外，本發(fā)明的目的是一種治療或預(yù)防腎或心臟纖維化的方法，所述方法包括施用有效量的如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外，本發(fā)明的實施方案是治療或預(yù)防慢性腎病的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外，本發(fā)明的實施方案是治療或預(yù)防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外，本發(fā)明的實施方案是治療或預(yù)防高血壓的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外，本發(fā)明的實施方案是治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮增多癥的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外，本發(fā)明的實施方案是根據(jù)所述方法中的任一種制備的如本文所述的式(I)化合物。

測試程序

本文中發(fā)明人確定G-402細胞系作為宿主細胞來異位表達(瞬時地或穩(wěn)定地)CYP11家族的酶的用途。特別地，發(fā)明人開發(fā)了異位表達人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，獼猴CYP11B1或獼猴CYP11B2酶活性的穩(wěn)定G-402細胞。重要地，確定的細胞系G-402表達對于CYP11家族的活性重要的輔因子(皮質(zhì)鐵氧還蛋白和皮質(zhì)鐵氧還蛋白還原酶)并且在這些細胞中沒有檢測到CYP11家族(與H295R細胞相比)的相關(guān)酶活性。因此G-402細胞系獨特地適于作為用于異位表達來自CYP11家族的酶的宿主細胞。

G-402細胞可以獲自ATCC(CRL-1440)并且原本來源于腎成平滑肌瘤。

表達質(zhì)粒含有在合適的啟動子(CMV-啟動子)和合適的耐藥標記(新霉素)的控制下用于人/獼猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用標準技術(shù)將表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到G-402細胞中，然后選擇這些細胞用于表達給定的耐藥標記。然后選擇個體細胞-克隆并使用11-脫氧皮質(zhì)酮(Cyp11B2)或11-脫氧皮質(zhì)醇(Cyp11B1)作為底物對于顯示所需酶活性進行評估。

表達CYP11構(gòu)成物的G-402細胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空氣的氣氛下保持在含有10％FCS和400μg/ml G418(遺傳霉素(Geneticin))的McCoy5a改良培養(yǎng)基(Medium Modified)，ATCC目錄號(Catalog No.)30-2007中。細胞酶測試在含有2.5％炭處理的FCS和適宜濃度的底物(0.3-10uM 11-脫氧皮質(zhì)酮，11-脫氧皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮)的DMEM/F12培養(yǎng)基中進行。對于測試酶活性，將細胞接種到96孔板上并溫育16h。然后將上清液的等分試樣轉(zhuǎn)移并分析預(yù)期產(chǎn)物(對于CYP11B2為醛固酮；對于CYP11B1為皮質(zhì)醇)的濃度。這些類固醇的濃度可以使用分析醛固酮或皮質(zhì)醇的來自CisBio的HTRF測試確定。

對產(chǎn)生的類固醇的釋放的抑制可以用作在細胞酶測試期間加入的測試化合物的各個酶抑制的度量?；衔飳γ富钚缘膭┝恳蕾囆砸种仆ㄟ^將加入的抑制劑濃度(x-軸)相對于測量的類固醇/產(chǎn)物水平(y-軸)作圖計算。然后通過使用最小二乘法將以下4-參數(shù)S形函數(shù)(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)擬合到原始數(shù)據(jù)點計算抑制：

其中，A是最大y值，B是使用XLFit確定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。

最大值A(chǔ)對應(yīng)于在不存在抑制劑時產(chǎn)生的類固醇的量，值C對應(yīng)于當酶被完全抑制時檢測到的類固醇的量。

本文中請求保護的化合物的EC50值用所述的基于G402的測試系統(tǒng)測定。Cyp11B2酶活性在1μM脫氧皮質(zhì)酮和各種量的抑制劑存在下測定；Cyp11B1酶活性在1μM脫氧皮質(zhì)醇和各種量的抑制劑存在下測定。

如本文所述的式(I)化合物及其藥用鹽或酯具有在0.000001uM至1000uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，特別的化合物具有在0.00005uM至500uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，更特別的化合物具有在0.0005uM至50uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，再特別的化合物具有在0.0005uM至5uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值。這些結(jié)果已通過使用所述酶測試獲得。

式(I)化合物及其藥用鹽可以用作藥物(例如以藥物制劑形式)。藥物制劑可以內(nèi)部給藥，如經(jīng)口(例如以片劑，包衣片劑，糖衣藥丸，硬和軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或混懸劑形式)，經(jīng)鼻(例如以鼻噴劑形式)或經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)。但是，給藥還可以經(jīng)胃腸道外進行，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)(例如以針劑形式)。

式(I)化合物及其藥用鹽可以與用于制備片劑，包衣片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的藥物惰性、無機或有機輔料一起加工。可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的這種輔料。

用于軟明膠膠囊的合適的輔料是例如，植物油，蠟，脂肪，半固體物質(zhì)和液體多元醇等。

用于制備溶液劑和糖漿的合適的輔料是例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖，等。

用于針劑的合適輔料是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。

用于栓劑的合適輔料是例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇，等。

此外，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，增粘物質(zhì)，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有另外其他的有治療價值的物質(zhì)。

劑量可以在寬限度內(nèi)變化，并當然在每個特別的案例中將適應(yīng)于個體需要。通常，在口服給藥的情況下，以下應(yīng)當是適宜的：約0.1mg至20mg/kg體重，優(yōu)選約0.5mg至4mg/kg體重(例如約300mg/人)的日劑量，分成優(yōu)選1-3個單獨劑量，其可以例如由相同量構(gòu)成。但是，清楚的是當顯示必要時，可以超過本文給出的上限。

根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防醛固酮介導(dǎo)的疾病。

本文中的式(I)的化合物或其藥用鹽和酯是CYP11B2的抑制劑。本文中的式(I)的化合物或其藥用鹽和酯還顯示可變的對CYP11B1的抑制，但顯示相對于CYP11B1改善的針對CYP11B2的選擇性。這樣的化合物可以用于治療或預(yù)防顯示過量皮質(zhì)醇產(chǎn)生/水平或同時過量的皮質(zhì)醇和醛固酮水平的病癥(例如庫欣綜合征，燒傷創(chuàng)傷患者，抑郁癥，外傷后應(yīng)激障礙，慢性應(yīng)激，促腎上腺皮質(zhì)腺瘤，庫欣病(Morbus Cushing))。

根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防心血管病癥(包括高血壓和心力衰竭)，血管病癥，內(nèi)皮功能障礙，壓力感受器功能障礙，腎病癥，肝病癥，纖維化病癥，炎性病癥，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病(如外周神經(jīng)病)，疼痛，胰島素病，水腫，水腫性病癥，抑郁癥等。

心血管病癥包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，動脈顫動，心臟損害，射血分數(shù)降低，舒張和收縮心臟功能障礙，冠狀動脈纖維蛋白樣壞死，心臟纖維化，肥厚型心肌病，動脈順應(yīng)性受損，舒張期充盈受損，缺血，左心室肥大，心肌和血管纖維化，心肌梗死，心肌壞死損害，心臟心律失常，預(yù)防心臟猝死，再狹窄，卒中，血管損害。

腎病癥包括急性和慢性腎衰竭，腎病，末期腎病，糖尿病腎病，肌酸酐清除率降低，腎小球濾過率降低，有或沒有顯著細胞過多的網(wǎng)狀小球膜基質(zhì)擴增，腎小球毛細血管病灶血栓形成，球性(global)纖維蛋白樣壞死，腎小球硬化癥，缺血性損害，惡性腎硬化癥(如缺血性收縮，微白蛋白尿，蛋白尿，腎血流減少，腎動脈病，毛細血管內(nèi)(內(nèi)皮和系膜)和/或毛細血管外細胞(新月體)腫脹和增殖)。

腎病癥還包括腎小球腎炎(如彌漫性增生，局灶性增生，系膜增生，膜增生，最小變化膜性腎小球腎炎)，狼瘡腎炎，非免疫基膜異常(如奧爾波特綜合征(Alport syndrome))，腎纖維化和腎小球硬化癥(如結(jié)狀或整體和局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥)。

肝病癥包括，但不限于，肝脂肪變性，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，肝腹水，肝充血等。

血管病癥包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纖維蛋白樣壞死，紅血球外滲和碎裂，和內(nèi)腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性動脈病(如被粘蛋白胞外基質(zhì)圍繞的腫脹肌內(nèi)膜(myointimal)細胞和小結(jié)增厚)，動脈粥樣硬化，血管順應(yīng)性降低(如僵硬，心室順應(yīng)性降低和血管順應(yīng)性降低)，內(nèi)皮功能障礙，等。

炎性病癥包括，但不限于，關(guān)節(jié)炎(例如，骨關(guān)節(jié)炎)，炎性氣道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。

疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，關(guān)節(jié)痛)，等。

水腫包括，但不限于，外周組織水腫，肝充血，肝腹水，脾充血，呼吸或肺充血，等。

胰島素病包括，但不限于，胰島素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖過敏，糖尿病前狀態(tài)，糖尿病前期，綜合征X，等。

纖維變性病包括，但不限于心肌和腎內(nèi)纖維化，腎間質(zhì)纖維化和肝纖維化。

此外，如本文所述的式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯還可以用于治療或預(yù)防選自以下各項組成的組的心血管病癥：高血壓，心力衰竭(特別是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。

在另一個實施方案中，心血管病癥是高血壓。

在特定實施方案中，心血管病癥是抗治療性高血壓。

在另一實施方案中，心血管病癥是心力衰竭。

在另一實施方案中，心血管病癥是左心室肥大。

在另一實施方案中，心血管病癥是充血性心力衰竭，更特別是在具有保持的左心室射血分數(shù)的患者中。

在另一實施方案中，心血管病癥是卒中。

在另一實施方案中，式(I)的化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防腎病癥。

在另一實施方案中，腎病癥是腎病。

在另一實施方案中，腎病癥是自體免疫性腎小球腎炎。

在另一實施方案中，慢性腎病是糖尿病腎病。

在另一實施方案中，纖維化病癥是腎或心臟纖維化。

在另一實施方案中，式(I)的化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防II型糖尿病。

在另一實施方案中，式(I)的化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防I型糖尿病。

在另一實施方案中式(I)的化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防糖尿病腎病。

在下文通過實施例說明本發(fā)明，所述實施例不具有限制性特征。

在制備實施例所得為對映異構(gòu)體的混合物的情況下，純對映異構(gòu)體可以通過本文中所述的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如例如手性色譜或結(jié)晶分離。

實施例

如果沒有另外說明，所有實施例和中間體在氬氣氛下制備。

在兩個氮原子的任一個處攜帶氫取代基并且在3個碳原子處沒有對稱取代基的吡唑總是以兩種互變異構(gòu)形式存在。結(jié)構(gòu)式和名稱描述兩種形式中的任一種。

中間體A-1

(Z和/或E)-2-(4-氯苯氧基)-1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮

[A]2-溴-1-(2,3-二氟苯基)乙酮

向2,3-二氟苯乙酮(0.6g，3.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液中分部分加入三甲基苯基三溴化銨(1.59g，4.23mmol)然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，倒入水(10mL)中并將水層用DCM(2x20mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至20％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.868g，96％)，為無色油狀物。

[B]2-(4-氯苯氧基)-1-(2,3-二氟苯基)乙酮

向2-溴-1-(2,3-二氟苯基)乙酮(0.1g，0.425mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入4-氯-苯酚(0.055g，0.425mmol)，接著加入K₂CO₃(0.147g，1.06mmol)并且然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2.5h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入1N HCl水溶液(2mL)中并且將水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.055g，44％)，為灰白色固體。

[C](Z和/或E)-2-(4-氯苯氧基)-1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮

在微波小瓶中，將2-(4-氯苯氧基)-1-(2,3-二氟苯基)乙酮(0.055g，0.195mmol)和DMF-DMA(0.046g，0.389mmol)溶解在DMF(1mL)中并且然后將反應(yīng)混合物在微波輻射下加熱至80℃達15min。將混合物蒸發(fā)至干燥，并且將殘留物通過硅膠急驟色譜(用10至60％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.034g，52％)，為灰白色固體。MS:338.1(M+H⁺)。

類似于對于中間體A-1的制備所描述的步驟，通過使用適當?shù)钠鹗疾牧希苽浔?中列出的以下中間體:

表1

中間體B-1

(外消旋)-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯甲酸

[A](外消旋)-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯

向3-[4-(4-氰基苯氧基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯(實施例33)(0.207g，0.616mmol)在DCM(10mL)中的懸浮液中加入3,4-二氫-2H-吡喃(0.104g，1.23mmol)，接著加入對甲苯磺酸一水合物(0.023g，0.123mmol)并且然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌48h。將混合物用DCM稀釋，倒入水(20mL)中并且將水層用DCM(2x40mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.215g，82％)，為淺黃色非晶固體。MS:404.3(M+H⁺)。

[B](外消旋)-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯甲酸

向(外消旋)-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯(0.215g，0.532mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中的溶液中加入LiOH(0.038g，1.6mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入1M HCl水溶液(10mL)中并將水層用EtOAc(2x40mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物(0.218g，95％)，為淺黃色非晶固體。MS:390.3(M+H⁺)。

中間體B-2

(外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯

[A]2-(4-氰基苯氧基)乙酸乙酯

向4-羥基苯甲腈(0.636g，5.34mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(0.738g，5.34mmol)，接著加入2-氯乙酸乙酯(0.687g，5.61mmol)并將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘留物置于EtOAc中，然后倒入水(20mL)中并且將水層用EtOAc(50mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物(1.046g，95％)，為白色固體，在不進一步純化的情況下將其用于下一步驟。

[B](E和/或Z)-2-(4-氰基苯氧基)-3-羥基-丙-2-烯酸乙酯

向冷卻至0℃(冰浴)的礦物油中60％NaH(0.245g，6.12mmol)在THF(3mL)中的懸浮液中加入2-(4-氰基苯氧基)乙酸乙酯(1.046g，5.1mmol)和甲酸乙酯(0.415g，5.61mmol)在THF(5mL)中的溶液并且將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用MeOH(2.5mL)猝滅并且然后蒸發(fā)至干燥。將殘留物在DCM中研磨，并且將溶劑潷析，得到粘稠固體。然后將該材料溶解在MeOH中并且蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物(1.19g，95％)，為黃色油狀物，其在下一步驟中用作粗制混合物。MS:232.2(M-H⁺)。

[C]4-[(3-羥基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯甲腈

向(E和/或Z)-2-(4-氰基苯氧基)-3-羥基-丙-2-烯酸乙酯(1.2g，5.15mmol)在MeOH(15ml)中的溶液中加入水合肼(0.309g，6.17mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱至65℃達1h。將混合物蒸發(fā)至干燥并且將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至10％MeOH-DCM梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.637g，61％)，為橙色固體。MS:202.1(M+H⁺)。

[D](外消旋)-4-(3-羥基-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基)氧基苯甲腈

向4-[(3-羥基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯甲腈(0.2g，0.994mmol)在DCM(10mL)中的懸浮液中加入對甲苯磺酸一水合物(0.038g，0.199mmol)，接著加入3,4-二氫-2H-吡喃(0.1g，1.19mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將固體沉淀過濾出。將母液蒸發(fā)至干燥；將殘留物在DCM中研磨，過濾并將殘留物與第一固體沉淀合并。將兩種材料進一步干燥，得到標題化合物(0.248g，85％)，為無色固體。MS:286.2(M+H⁺)。

[E](外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯

向(外消旋)-4-(3-羥基-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基)氧基苯甲腈(0.115g，0.403mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入TEA(0.061g，0.605mmol)，接著加入三氟甲磺酸酐(0.125g，0.443mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h。然后，將混合物用DCM稀釋，倒入水(10mL)中并且將水層用DCM(2x20mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.153g，91％)，為無色油狀物。MS:417.1(M⁺)。

中間體B-3

(外消旋)-4-[[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[A](外消旋)-1-四氫吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡唑

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g，5.15mmol)在DCE(25mL)中的溶液中加入pTsOH(0.098g，0.515mmol)，接著加入3,4-二氫-2H-吡喃(0.867g，10.3mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱至40℃達3h。將混合物用DCM稀釋，倒入飽和NaHCO₃溶液(50mL)中并且將水層用DCM(2x75mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至60％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.818g，57％)，為無色固體。MS:279.2(M+H⁺)。

[B](外消旋)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-醇

向用冰浴冷卻至0℃的(外消旋)-1-四氫吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡唑(0.818g，2.94mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入乙酸(0.265g，4.41mmol)，接著分部分加入H₂O₂(0.343g，3.53mmol)，同時保持溫度低于5℃。讓反應(yīng)混合物加溫至室溫并且隨后攪拌2h。通過在0℃加入濃NaOH溶液將混合物中和，將渾濁溶液潷析并蒸發(fā)至干燥。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至10％MeOH-DCM梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.396g，80％)，為無色油狀物。MS:169.1(M+H⁺)。

[C](外消旋)-4-羥基-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-甲醛

向(外消旋)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-醇(0.1g，0.595mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入氯化錳(II)(0.15g，1.19mmol)和TEA(0.12g，1.19mmol)，接著加入多聚甲醛(0.054g，1.78mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至80℃達2h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入1M HCl溶液(5mL)中并且將水層用EtOAc(2x20mL)萃取。將合并的有機物經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物(0.045g，39％)，為淺黃色油狀物。在不進一步純化的情況下將粗產(chǎn)物用于下一步驟。MS:195.1(M-H^-)。

[D](外消旋)-4-[(4-羥基-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(外消旋)-4-羥基-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-甲醛(0.045g，0.229mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.064g，0.344mmol)和乙酸(0.016g，0.275mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.146g，0.688mmol)并繼續(xù)攪拌1.5h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入H₂O(10mL)中并且將水層用EtOAc(2x20mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至15％MeOH-DCM梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.032g，38％)，為淺黃色油狀物。MS:367.3(M+H⁺)。

[E](外消旋)-4-[[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中，將(外消旋)-4-[(4-羥基-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.03g，0.082mmol)，4-氟苯甲腈(0.02g，0.164mmol)和K₂CO₃(0.025g，0.18mmol)在NMP(0.6mL)中混合并且在微波中在150℃加熱20min。將反應(yīng)蒸發(fā)至干燥。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脫純化)，得到標題化合物(0.012g，31％)，為無色油狀物。MS:468.3(M+H⁺)。

實施例1

4-(4-氯苯氧基)-5-(2,3-二氟苯基)-1H-吡唑

向(Z和/或E)-2-(4-氯苯氧基)-1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(中間體A-1)(0.034g，0.101mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入一水合肼(0.01g，0.201mmol)，接著加入4M HCl的二烷溶液(0.028ml，0.111mmol)然后將反應(yīng)混合物加熱至65℃達3h。將混合物蒸發(fā)至干燥并且將殘留物通過制備型HPLC(Gemini NX 3u柱，梯度1％甲酸水溶液/乙腈)純化，得到標題化合物(0.021g，68％)，為無色蠟狀固體。MS:307.4(M+H⁺)。

通過使用指定的起始材料類似于對于實施例1的制備所描述的步驟制備表2中列出的以下實施例:

表2

實施例42

5-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑

在0℃(冰浴)將水(1mL)中的碳酸氫鈉(0.115g，1.37mmol)加入至5-(2-氯-4-甲硫基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑(實施例17)(0.06g，0.171mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中。然后將過硫酸氫鉀制劑(oxone)(0.147g，0.239mmol)在水(1.5mL)中的溶液逐滴加入至混合物中，同時保持溫度低于5℃并且在該溫度繼續(xù)攪拌2h。通過加入40％亞硫酸氫鈉溶液(2mL)在0℃將混合物猝滅。將得到的懸浮液用EtOAc稀釋，用25％HCl水溶液酸化并且將得到的水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至100％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.036g，55％)，為無色非晶固體。MS:383.3(M+H⁺)。

實施例43

4-[[5-(2-氯-4-甲基磺?；交?-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于實施例42中描述的步驟，4-[[5-(2-氯-4-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例26)用過硫酸氫鉀制劑氧化，得到標題化合物，為無色非晶固體。MS:374.5(M+H⁺)。

實施例44

4-[[3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[3-[3-(4-乙?；哙?1-羰基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向(外消旋)-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯甲酸(中間體B-1)(0.035g，0.09mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.011g，0.09mmol)，三乙胺(0.027g，0.27mmol)和TBTU(0.035g，0.108mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1.5h。將混合物用DCM稀釋，倒入水(10mL)中并且將水層用DCM(2x15mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物(0.048g)，為黃色油狀物，在不進一步純化的情況下將其用于下一步驟。MS:500.3(M+H⁺)。

[B]4-[[3-[3-(4-乙?；哙?1-羰基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

向(外消旋)-4-[3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(0.048g，0.097mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(0.121mL，0.483mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h。將混合物蒸發(fā)至干燥，將殘留物用飽和NaHCO₃溶液(2mL)處理并且隨后用EtOAc(2x10mL)萃取。將有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至10％MeOH-DCM梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.02g，47％)，為無色固體。MS:416.3(M+H⁺)。

類似于對于實施例44的制備所描述的步驟，通過將(外消旋)-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯甲酸(中間體B-1)與指定的胺偶聯(lián)并隨后去除THP保護基團制備表3中列出的以下實施例。

表3

實施例48

4-[[3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[3-(3-芐氧基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

類似于對于中間體B-1[A]的制備所描述的步驟，4-[[5-(3-苯基甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例36)與二氫-吡喃反應(yīng)，得到標題化合物，為淺黃色固體。MS:452.3(M+H⁺)。

[B](外消旋)-4-[3-(3-羥基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向用氬吹掃的(外消旋)-4-[3-(3-芐氧基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(0.127g，0.282mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.03g，0.028mmol)。然后將反應(yīng)混合物在H₂氣氛(氣球)下攪拌2h。將反應(yīng)混合物通過玻璃微纖維過濾器過濾并且將濾液蒸發(fā)至干燥。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0％至40％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到無色非晶固體的標題化合物(0.092g，86％)。MS:362.3(M+H⁺)。

[C]4-[[3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[3-(3-羥基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色固體。MS:278.2(M+H⁺)。

實施例49

4-[[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向冷卻至0℃(冰浴)的(外消旋)-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯甲酸(中間體B-1[B])(0.053g，0.123mmol)在THF(1mL)中的溶液逐滴加入硼烷-THF復(fù)合物在THF中的1M溶液(0.247mL，0.247mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。通過緩慢加入1M HCl水溶液(5mL)將混合物猝滅并且用EtOAc(2x25mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0％至10％MeOH-DCM梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.048g，93％)，為淺黃色油狀物。MS:376.3(M+H⁺)。

[B]4-[[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為黃色油狀物。MS:292.2(M+H⁺)。

實施例50

4-[[3-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[3-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向(外消旋)-4-[3-(3-羥基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(實施例48[B])(0.033g，0.091mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.023g，0.091mmol)和K₂CO₃(0.038g，0.272mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌8h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入1M HCl水溶液(5mL)中并且將水層用EtOAc(2x15mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物(0.047g)，為淺黃色油狀物，在不進一步純化的情況下將其用于下一步驟。MS:453.3(M+H⁺)。

[B]4-[[3-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[3-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為黃色固體。MS:369.2(M+H⁺)。

類似于對于實施例50的制備所描述的步驟，通過將(外消旋)-4-[3-(3-羥基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(實施例48[B])與鹵代-甲基雜環(huán)化合物反應(yīng)并且隨后與酸反應(yīng)，制備表4中所列的以下實施例。

表4

實施例57

(外消旋)-4-[[3-(3-吡咯烷-3-基氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋，非對映異構(gòu))-3-[3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向冷卻至0℃(冰浴)的(外消旋)-4-[3-(3-羥基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(實施例48[B])(0.1g，0.277mmol)和3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.062g，0.332mmol)在THF(2mL)中的混合物中加入(E)-二氮烯-1,2-二基二(哌啶-1-基甲酮)(0.14g，0.553mmol)，接著逐滴加入三正丁基膦(0.073g，0.089mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，倒入水(5mL)中并且將水層用EtOAc(2x20mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將粗材料用Et₂O研磨，將固體濾除并且蒸發(fā)母液。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0％至100％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.043g，28％)，為黃色油狀物(兩種外消旋非對映異構(gòu)體)。MS:529.5(M-H⁺)。

[B](外消旋)-4-[[3-(3-吡咯烷-3-基氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋，非對映異構(gòu))-3-[3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色油狀物。MS:347.2(M+H⁺)。

實施例58

(外消旋)-4-[[3-[3-(1-乙?；量┩?3-基)氧基苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

向4-[[3-(3-吡咯烷-3-基氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例57)(0.022g，0.057mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.017g，0.172mmol)，乙酸(0.003g，0.057mmol)和TBTU(0.022g，0.069mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h。然后將混合物蒸發(fā)至干燥，將殘留物溶解在水(5mL)中并且用EtOAc(2x10mL)萃取。將殘留物通過制備型HPLC(Gemini NX 3u柱，梯度1％甲酸水溶液/乙腈)純化，得到標題化合物(0.012g，43％)，為無色非晶固體。MS:389.3(M+H⁺)。

實施例59

4-[[5-(3-丁氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[3-(3-丁氧基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

類似于實施例57[A]中描述的步驟，將(外消旋)-4-[3-(3-羥基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(實施例48[B])和3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯與(E)-二氮烯-1,2-二基二(哌啶-1-基甲酮)和三正丁基膦在THF中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色油狀物。MS:418.4(M+H⁺)。

[B]4-[[5-(3-丁氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[3-(3-丁氧基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色油狀物。MS:334.2(M+H⁺)。

實施例60

4-[[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

在密封管中，將(外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(中間體B-2)(0.075g，0.180mmol)，1-乙炔基-2-甲氧基苯(0.028g，0.216mmol)和TEA(0.091g，0.899mmol)在DMF(1.5mL)中混合。然后，加入二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.013g，0.018mmol)和碘化酮(I)(0.007g，0.036mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱至80℃達2h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入水(5mL)中并且將水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.01g，14％)，為無色油狀物。MS:316.2(M-THP+H⁺)。

[B](外消旋)-4-[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向用氬吹掃的(外消旋)-4-[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(0.01g，0.025mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.003g，0.0025mmol)。然后將反應(yīng)混合物在H₂(氣球)下攪拌5h。將混合物用MeOH稀釋，經(jīng)玻璃微纖維過濾器過濾并將濾液蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物(0.007g，69％)，為黃色油狀物，在不進一步純化的情況下將其用于下一步驟。MS:404.3(M+H⁺)。

[C]4-[[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)4-[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物黃色油狀物。MS:320.2(M+H⁺)。

實施例61

(外消旋)-4-[[5-(3-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-5-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中，將(外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(中間體B-2)(0.125g，0.3mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.102g，0.329mmol)在DMF(2mL)中混合。將小瓶用氬吹掃，然后加入二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.021g，0.03mmol)和1M Na₂CO₃水溶液(0.749mL，0.749mmol)并且然后在微波輻射下將反應(yīng)混合物加熱至120℃達15min。將混合物用EtOAc稀釋，倒入水(10mL)中并且將水層用EtOAc(2x15mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至70％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.095g，70％)，為淺黃色油狀物。MS:451.4(M+H⁺)。

[B](外消旋，非對映異構(gòu))-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

類似于對于實施例60[B]所描述的步驟，將(外消旋)-5-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯氫化，得到標題化合物，為無色油狀物。MS:453.4(M+H⁺)。

[C](外消旋)-4-[[5-(3-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋，非對映異構(gòu))-3-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為淺黃色油狀物。MS:269.2(M+H⁺)。

實施例62

(外消旋)-4-[[3-(1-乙?；哙?3-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[1-乙?；?3-(1-乙?；?3-哌啶基)吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向冷卻至0℃(冰浴)的(外消旋)-4-[[5-(3-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例61)(0.04g，0.149mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液中加入TEA(0.07g，0.745mmol)，接著加入乙酰氯(0.035g，0.447mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h。將混合物在EtOAc中稀釋，倒入H₂O(2.5mL)中并將水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標題化合物(0.052g)，為黃色油狀物，在不進一步純化的情況下將其用于下一步驟。MS:353.2(M+H⁺)。

[B](外消旋)-4-[[3-(1-乙?；哙?3-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

向(外消旋)-4-[1-乙?；?3-(1-乙酰基-3-哌啶基)吡唑-4-基]氧基苯甲腈(0.05g，0.142mmol)在二烷(0.5mL)中的溶液中加入4M NaOH水溶液(0.177mL，0.709mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h。將混合物蒸發(fā)至干燥并將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至10％MeOH-DCM梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.006g，16％)，為無色固體。MS:311.2(M+H⁺)。

實施例63

(外消旋)-4-[[3-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

向(外消旋)-4-[[5-(3-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例61)(0.04g，0.149mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.021g，0.164mmol)和TEA(0.06g，0.596mmol)，接著加入HATU(0.068g，0.179mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌5h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入水(5mL)中并將水層用EtOAc(2x15mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0至10％MeOH-DCM梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.015g，27％)，為無色非晶固體。MS:377.3(M+H⁺)。

實施例64

(外消旋)-4-[[3-[1-(吡啶-3-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

向(外消旋)-4-[[5-(3-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例61)(0.029g，0.087mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入煙酸(0.011g，0.087mmol)和TEA(0.026g，0.262mmol)，接著加入TBTU(0.034g，0.105mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入水(5mL)中并且將水層用EtOAc(2x15mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過制備型HPLC(Gemini NX 3u柱，梯度1％甲酸水溶液/乙腈)純化，得到標題化合物(0.004g，10％)，為橙色油狀物。MS:374.3(M+H⁺)。

實施例65

(外消旋)-4-[[3-[1-(吡啶-2-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例64的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[[5-(3-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例61)與吡啶-2-甲酸和TBTU反應(yīng)，得到標題化合物，為無色固體。MS:374.2(M+H⁺)。

實施例66

4-[[3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于實施例61[A]和實施例44[B]中所述的步驟，(外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(中間體B-2)與2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)噻唑反應(yīng)并且隨后與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為淺黃色油狀物。MS:283.1(M+H⁺)。

實施例67

4-[[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于實施例61[A]和實施例44[B]中所述的步驟，(外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(中間體B-2)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑接著與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色油狀物。MS:266.2(M+H⁺)。

實施例68

4-[[5-(1-芐基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于實施例61[A]和實施例44[B]中所述的步驟，(外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(中間體B-2)與1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)并且接著與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色油狀物。MS:342.1(M+H⁺)。

實施例69

4-[[3-[3-[(6-氟吡啶-2-基)氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[3-[3-(氯甲基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向冷卻至0℃的(外消旋)-4-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(實施例49[A])(0.13g，0.329mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2,4,6-三甲基吡啶(0.064g，0.527mmol)，甲磺酰氯(0.64g，0.56mmol)和氯化鋰(0.028g，0.658mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10min并且隨后在室溫攪拌1h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO₃溶液(5mL)中并將水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標題化合物(0.144g，100％)，為無色油狀物。在沒有進一步純化的情況下將粗產(chǎn)物用于下一步驟。MS:394.2(M+H⁺)。

[B](外消旋)-4-[3-[3-[(6-氟-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向(外消旋)-4-[3-[3-(氯甲基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(0.038g，0.088mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入6-氟吡啶-2-醇(0.01g，0.088mmol)和K₂CO₃(30.4mg，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃過夜。將混合物用EtOAc稀釋，倒入1M HCl溶液中并將水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0％至40％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.047g，85％)，為無色油狀物。MS:471.2(M+H⁺)。

[C]4-[[3-[3-[(6-氟吡啶-2-基)氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[3-[3-[(6-氟-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色非晶固體。MS:387.2(M+H⁺)。

類似于對于實施例69[B]和[C]的制備所述的步驟，通過將(外消旋)-4-[3-[3-(氯甲基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與指定的雜環(huán)反應(yīng)并且隨后用酸處理制備表5中列出的以下實施例。

表5

實施例74

4-[[3-[3-[[3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-4-[3-(3-甲酰基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向(外消旋)-4-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(實施例49[A])(0.159g，0.403mmol)在二烷(5mL)中的溶液中加入二氧化錳(0.421g，4.84mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱至60℃達3h。將混合物用EtOAc稀釋，通過Dicalite過濾并且用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑并且將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0％to 20％EtOAc-庚烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.115g，73％)，為無色油狀物。MS:290.1(M+H-THP⁺)。

[B](外消旋)-4-[3-[3-[[3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

向(外消旋)-4-[3-(3-甲?；交?-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(0.065g，0.164mmol)在DCE(1mL)中的溶液中加入3-氟氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲醇(0.017g，0.164mmol)和乙酸(0.012mg，0.197mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.104g，0.493mmol)并且繼續(xù)攪拌2h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入水(5mL)中并且將水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠急驟色譜(用0％至15％MeOH-DCM梯度洗脫)純化，得到標題化合物(0.019g，20％)，為無色油狀物。MS:463.3(M+H⁺)。

[C]4-[[3-[3-[[3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[3-[3-[[3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為棕色固體。MS:379.2(M+H⁺)。

實施例75

4-[[3-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例74的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[3-(3-甲?；交?-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與嗎啉并且接著與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為黃色油狀物。MS:361.2(M+H⁺)。

實施例76

4-[[3-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于實施例48[A]和48[B]，以及實施例50[A]和50[B]中所述的步驟，從4-[[5-(2-苯基甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例41)通過以下反應(yīng)順序制備標題化合物:i)與二氫-吡喃反應(yīng)；ii)通過催化加氫去除芐基；iii)用4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽，碳酸鉀烷基化；iv)去除保護基團；獲得其為無色非晶固體。MS:369.1(M+H⁺)。

類似于對于實施例50的制備所描述的步驟，通過將(外消旋)-4-[3-(2-羥基苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(實施例76，步驟ii)反應(yīng)產(chǎn)物)與鹵代-甲基雜環(huán)化合物反應(yīng)并隨后與酸反應(yīng)制備表6中列出的以下實施例。

表6

類似于對于實施例69[B]和[C]的制備所述的步驟，通過將(外消旋)-4-[3-[2-(氯甲基)苯基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(通過i)與二氫-吡喃反應(yīng)；ii)用硼烷四氫呋喃復(fù)合物還原；iii)用甲磺酰氯，LiCl，2,4,6-三甲基吡啶，DMF處理，從2-[4-(4-氰基苯氧基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(實施例40)制備)與指定的雜環(huán)反應(yīng)并隨后與酸反應(yīng)來制備表7中列出的以下實施例。

表7

實施例84

4-[[3-(2-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

[A](外消旋)-[4-[3-(2-氟-3-羥基-苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈

在微波小瓶中，將(外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(中間體B-2)(0.296g，0.674mmol)和2-氟-3-羥基苯基硼酸(0.105g，0.674mmol)在DMF(3.0mL)中混合。將混合物用氬吹掃，然后加入二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.047g，0.067mmol)，接著加入1M Na₂CO₃水溶液(2mL，2.02mmol)。然后將反應(yīng)混合物在微波中立即加熱至80℃達5min。將混合物用EtOAc稀釋，倒入1M HCl水溶液中并且將水層用EtOAc(2x15mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過制備型HPLC(Gemini NX 3u柱，梯度1％甲酸水溶液/乙腈)純化，得到標題化合物(0.031g，10％)，為無色油狀物。MS:380.2(M+H⁺)。

[B]4-[[3-(2-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)-[4-[3-(2-氟-3-羥基-苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色固體。MS:296.1(M+H⁺)。

類似于對于實施例50的制備所描述的步驟，通過將(外消旋)-[4-[3-(2-氟-3-羥基-苯基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-4-基]氧基苯甲腈(實施例84[A])與鹵代-甲基雜環(huán)化合物反應(yīng)并且接著與酸反應(yīng)，制備表8中列出的以下實施例。

表8

實施例87

4-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例44[B]的制備所描述的步驟，(外消旋)-4-[[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體B-3)與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色油狀物。MS:284.2(M+H⁺)。

實施例88

4-[[5-[[4-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于對于實施例64的制備所描述的步驟，4-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈(實施例87)與1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和TBTU反應(yīng)，得到標題化合物，為無色非晶固體。MS:392.2(M+H⁺)。

實施例89

(外消旋)-3-氟-4-[[5-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

通過以下反應(yīng)順序制備標題化合物：i)類似于對于實施例61[A]的制備所描述的步驟，(外消旋)-[4-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(類似于對于中間體B-2所述的步驟制備，但用3-氟-4-羥基-苯甲腈替代4-羥基苯甲腈)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯反應(yīng)；ii)類似于對于實施例60[B]的制備所描述的步驟催化氫化；iii)類似于對于實施例44[B]所述的步驟去除保護基團；iv)類似于對于實施例64的制備所描述的步驟，在TBTU的幫助下與1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸偶聯(lián)；得到標題化合物，為無色非晶固體。MS:395.2(M+H⁺)。

實施例90

4-[[3-[3-氯-2-[(3-甲基三唑-4-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

類似于實施例61[A]，實施例50[A]和實施例44[B]中所述的步驟，(外消旋)-[4-(4-氰基苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(中間體B-2)與3-氯-2-羥基苯基硼酸反應(yīng)，接著與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑反應(yīng)，隨后與HCl(4M的二烷溶液)在MeOH中反應(yīng)，得到標題化合物，為無色非晶固體。MS:407.1(M+H⁺)。

實施例91

(外消旋)-3-氟-4-[[3-[1-(吡啶-3-羰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲腈

通過以下反應(yīng)順序制備標題化合物：i)類似于對于實施例61[A]的制備所描述的步驟，(外消旋)-[4-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]三氟甲磺酸酯(類似于對于中間體B-2的制備所描述的步驟制備，但用3-氟-4-羥基-苯甲腈替代4-羥基苯甲腈)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯反應(yīng)；ii)類似于對于實施例60[B]的制備所描述的步驟催化氫化；iii)類似于對于實施例44[B]的制備所述的步驟去除保護基團；iv)類似于對于實施例64的制備所描述的步驟，在TBTU的幫助下與煙酸偶聯(lián)；得到標題化合物，為棕色油狀物。MS:392.2(M+H⁺)。

實施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的片劑中的活性成分：

實施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的膠囊中的活性成分：