本發(fā)明涉及頭孢菌素衍生物的中間體及其制造方法。
背景技術(shù)：
：專利文獻1中記載了下述內(nèi)容：下式所示的具有兒茶酚基的頭孢菌素衍生物(以下稱為化合物(I))具有廣泛的抗菌譜、特別是對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌顯示出強抗菌活性，因此作為感染癥的治療和/或預(yù)防劑而有用。[化學(xué)式1]另外，在其實施例12中公開了以下化合物(以下稱為化合物(IA))。[化學(xué)式2]關(guān)于化合物(IA)，雖未記載了其具體的合成法，但可基于以下所示的常規(guī)合成法或類似化合物的具體的合成法而合成。在專利文獻1中，作為化合物(I)的常規(guī)合成法，記載了以下的線路圖。[化學(xué)式3]專利文獻1中雖公開了相當(dāng)于上述化合物(IX)的化合物9，但頭孢烯母核1位的亞砜基以消旋體記載，并沒有關(guān)于R體或S體的旋光物的記載。[化學(xué)式4]另外，在專利文獻2～4及6中雖公開了化合物：[化學(xué)式5]及其合成法，但所有1位的亞砜基均是以消旋體記載，沒有關(guān)于旋光物的記載。此外，在專利文獻4及7中，雖公開了式：[化學(xué)式6]所示的S體的化合物，但均不是晶體，更加沒有關(guān)于晶體的記載。另外，專利文獻4中雖然有上述S體的化合物的制造方法的記載，但并未記載本發(fā)明的制法。更加沒有關(guān)于S體及其優(yōu)點的記載。現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1：國際公開第2010/050468號專利文獻2：國際公開第2011/125966號專利文獻3：國際公開第2011/125967號專利文獻4：國際公開第2013/052568號專利文獻5：歐州專利公報416410號專利文獻6：歐州專利公報409164號專利文獻7：國際公開第2014/069649號技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問題要求開發(fā)出化合物(IA)等頭孢菌素衍生物的工業(yè)上有效的制造方法。并且，需要開發(fā)出對此有用的中間體及其制造方法。解決問題的方法本發(fā)明人等鑒于上述課題而進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特別是在頭孢烯母核的1位的亞砜S體的制法、3位側(cè)鏈形成、及該亞砜S體的還原等中，通過對反應(yīng)條件進行各種探討，可以實現(xiàn)反應(yīng)的選擇性、收率的提高、連續(xù)化反應(yīng)或在室溫附近的反應(yīng)、以及基于結(jié)晶(晶體化)的純化等，進而發(fā)現(xiàn)了以下的發(fā)明。(項目1)式(IV)所示的化合物、其可藥用鹽、或它們的溶劑合物的晶體。[化學(xué)式7](式中，R1為氨基的保護基團；R2及R3各自獨立地為羧基的保護基團。)(項目2)項目1所述的晶體，其中，R1為叔丁氧基羰基，R2為叔丁基，R3為對甲氧基芐基。(項目3)項目2所述的甲醇合物的晶體，其在粉末X射線衍射光譜中，具有選自衍射角(2θ):4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.5±0.2°、18.3±0.2°及21.2±0.2°中的至少3個峰。(項目4)項目2所述的無溶劑合物的晶體，其在粉末X射線衍射光譜中，具有選自衍射角(2θ):4.8±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°及20.5±0.2°中的至少3個峰。(項目5)化合物(IV)、其可藥用鹽、或它們的溶劑合物的制造方法，其包括以下工序：(第2工序)使式(V)所示的化合物與過酸在溶劑中反應(yīng)而得到式(IV)所示的化合物的工序(其中，溶劑僅為二氯甲烷的情況除外)，[化學(xué)式8](式中，R1為氨基的保護基團；R2及R3各自獨立地為羧基的保護基團。)[化學(xué)式9](式中，R1、R2及R3與上述同義)。(項目6)項目5所述的制造方法，其中，該過酸為過氧乙酸。(項目7)式(IV)所示的化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物、或它們的晶體的制造方法，其包括連續(xù)地進行以下工序：(第1工序)使式(VI)所示的化合物與式(VII)所示的化合物反應(yīng)而得到式(V)所示的化合物的工序，[化學(xué)式10](式中，R3為羧基的保護基團)[化學(xué)式11](式中，各符號與上述同義)[化學(xué)式12](式中，各符號與上述同義)；以及(第2工序)使式(V)所示的化合物與過酸反應(yīng)而得到化合物(IV)的工序，[化學(xué)式13](式中，各定義與上述同義)。(項目8)化合物(III)、其可藥用鹽、或它們的溶劑合物的制造方法，其包括以下工序：(第3工序)使式(IV)所示的化合物與式(X)在硼酸或單取代硼酸存在下反應(yīng)而得到式(III)所示的化合物的工序。[化學(xué)式14](式中，各符號與上述同義)[化學(xué)式15](式中，R4及R5各自獨立地為羥基的保護基團。)[化學(xué)式16](式中，X-為抗衡離子，其它符號與上述同義)。(項目9)化合物(II)、其可藥用鹽、或它們的溶劑合物的制造方法，其包括以下工序：(第4工序)將式(III)所示的化合物還原而得到式(II)所示的化合物的工序。[化學(xué)式17](式中，各符號與上述同義)[化學(xué)式18](式中，各符號與上述同義)(項目10)化合物(IA)、其可藥用鹽、或它們的溶劑合物的制造方法，其包括連續(xù)地進行以下工序：(第4工序)將式(III)所示的化合物還原而得到式(II)所示的化合物的工序，[化學(xué)式19](式中，各符號與上述同義)[化學(xué)式20](式中，各符號與上述同義)；以及(第5工序)將式(II)所示的化合物脫保護而得到式(IA)所示的化合物的工序，[化學(xué)式21](項目11)項目10所述的化合物(IA)、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的制造方法，其包括以下工序：(第3工序)使化合物(IV)和化合物(X)在硼酸或單取代硼酸存在下反應(yīng)而得到化合物(III)的工序；(第4工序)將化合物(III)還原而得到化合物(II)的工序；及(第5工序)將化合物(II)進行脫保護而得到化合物(IA)的工序。(項目12)項目10所述的化合物(IA)、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的制造方法，其包括以下工序：(第2工序)使化合物(V)與過酸反應(yīng)而得到化合物(IV)的工序；(第3工序)使化合物(IV)和化合物(X)在硼酸或單取代硼酸存在下反應(yīng)而得到化合物(III)的工序；(第4工序)將化合物(III)還原而得到化合物(II)的工序；及(第5工序)將化合物(II)進行脫保護而得到化合物(IA)的工序。(項目13)式(III)所示的化合物。[化學(xué)式22](式中，各符號與上述同義)(項目14)式(II)所示的化合物。[化學(xué)式23](式中，各定符號與上述同義)(項目15)項目1～4、13或14中任一項所述的化合物或其溶劑合物的晶體，其中，R1為叔丁氧基羰基。(項目16)項目5～12中任一項所述的制造方法，其中，R1為叔丁氧基羰基。(項目17)項目1～4、13或14中任一項所述的化合物或其溶劑合物的晶體，其中，R2為叔丁基。(項目18)項目5～12中任一項所述的制造方法，其中，R2為叔丁基。(項目19)項目1～4、13或14中任一項所述的化合物或其溶劑合物，其中，R3為對甲氧基芐基或二苯甲基。(項目20)項目5～12中任一項所述的制造方法，其中，R3為對甲氧基芐基或二苯甲基。(項目21)項目13或14所述的化合物，其中，R4及R5為對甲氧基芐基。(項目22)項目8～12中任一項所述的制造方法，其中，R4及R5為對甲氧基芐基。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，可提供對于各種頭孢菌素衍生物的工業(yè)制法有用的合成中間體及其制造方法。另外，通過使用這些合成中間體及其制造方法，特別是能夠收率良好、簡便、安全、且有效地制造化合物(IA)。附圖說明[圖1]示出了實施例3中得到的化合物(IV)的甲醇合物晶體的粉末X射線衍射光譜。橫軸表示衍射角2θ(°)、縱軸表示強度(Count)。[圖2]示出了實施例3中得到的化合物(IV)的無溶劑合物晶體的粉末X射線衍射光譜。具體實施方式本發(fā)明的制造方法如以下線路圖所示。需要說明的是，在本說明書中，化合物與化合物的反應(yīng)包括使其鹽或它們的溶劑合物反應(yīng)。另外，以下的反應(yīng)也可以不伴隨分離而“連續(xù)地進行工序”。所述“連續(xù)地進行工序”包括，不將通過先前工序的反應(yīng)生成的化合物分離而進行后續(xù)工序?？闪信e例如：利用一鍋(onepot)而進行2道工序。[化學(xué)式24](式中，各符號與上述同義)(第1’工序)通過使甲磺酰氯與化合物(VII)根據(jù)需要在堿存在下反應(yīng)，可得到化合物(VIII)。作為堿，只要是使上述工序有效進行的那些則沒有特殊限制?？墒褂糜袡C堿或無機碳酸鹽等無機堿?？蓛?yōu)選使用有機堿。可列舉例如：三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)十一碳烯、1,8-雙(二甲基氨基)萘、二異丙基乙胺、N-甲基咪唑、N-甲基嗎啉等。優(yōu)選為三乙胺。相對于化合物(VII)，使用約1～2摩爾當(dāng)量的堿進行反應(yīng)即可。作為反應(yīng)溶劑，只要是使上述工序有效進行的那些則沒有特殊限制。可使用例如選自酰胺類溶劑(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯類溶劑(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烴類溶劑(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚類溶劑(例如：環(huán)戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等)、腈類溶劑(例如：乙腈、丙腈等)、鹵素類溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮類溶劑(例如：丙酮、甲乙酮等)、二甲亞砜等中的1種以上。優(yōu)選為酰胺類溶劑，更優(yōu)選為N,N-二甲基乙酰胺。反應(yīng)溫度沒有特殊限制，但通常為約-20～100度、優(yōu)選為約-10～0度。反應(yīng)時間沒有特殊限制，但通常為0.5～20小時、優(yōu)選為約0.5～2小時。相對于化合物(VII)，甲磺酰氯的使用比率優(yōu)選為約1～5摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選為約1～1.5摩爾當(dāng)量。甲磺酰氯可以一次性添加，也可以通過滴加而添加。所得化合物(VIII)也可以不經(jīng)分離而用于后續(xù)工序。(第1工序)通過使化合物(VIII)與化合物(VI)根據(jù)需要在堿存在下反應(yīng)，可得到化合物(V)。該反應(yīng)只要按照通常的酰胺化反應(yīng)的條件進行即可。作為堿，只要是使上述工序有效進行的那些則沒有特殊限制?？墒褂糜袡C堿或無機碳酸鹽等無機堿?？蓛?yōu)選使用有機堿?？闪信e例如：三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)十一碳烯、1,8-雙(二甲基氨基)萘、二異丙基乙胺、N-甲基咪唑、N-甲基嗎啉等。優(yōu)選為N-甲基嗎啉。相對于化合物(VII)，使用約1～5摩爾當(dāng)量的堿進行反應(yīng)即可。優(yōu)選為約1～2摩爾當(dāng)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是使上述工序有效進行的那些則沒有特殊限制?？墒褂美邕x自酰胺類溶劑(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯類溶劑(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烴類溶劑(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚類溶劑(例如：環(huán)戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、腈類溶劑(例如：乙腈、丙腈等)、鹵素類溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮類溶劑(例如：丙酮、甲乙酮等)、二甲亞砜等中的1種以上。優(yōu)選為酰胺類溶劑、乙酸酯類溶劑或腈類溶劑，其中，優(yōu)選為N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯或乙腈。更優(yōu)選為N,N-二甲基乙酰胺和乙腈的混合溶劑。反應(yīng)溫度沒有特殊限制，但通常為約-20～100度、優(yōu)選為約-10～0度。反應(yīng)時間沒有特殊限制，但通常為0.5～20小時、優(yōu)選為約0.5～2小時。相對于化合物(VI)，化合物(VIII)的使用比率優(yōu)選為約0.8～5摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選為約0.8～1.5摩爾當(dāng)量。所得化合物(V)也可以不經(jīng)分離而用于后續(xù)工序。(第2工序)通過使過酸與化合物(V)反應(yīng)，可得到作為1-亞砜的S體的化合物(IV)。作為反應(yīng)溶劑，只要是使上述工序有效進行的那些則沒有特殊限制?？墒褂美邕x自醇類溶劑(例如：甲醇、乙醇、異丙醇等)、酰胺類溶劑(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯類溶劑(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烴類溶劑(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚類溶劑(例如：環(huán)戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、腈類溶劑(例如：乙腈、丙腈等)、鹵素類溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮類溶劑(例如：丙酮、甲乙酮等)、二甲亞砜、水等中的1種以上。溶劑可以根據(jù)需要而制成與水的雙層溶劑或含水溶劑而使用。優(yōu)選為鹵素類溶劑、腈類溶劑、酰胺類溶劑、或腈類溶劑及酰胺類溶劑的混合溶劑。更優(yōu)選為二氯甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。進一步優(yōu)選為乙腈、或乙腈和N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑。該混合溶劑的比例(乙腈:N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)優(yōu)選為5:1～5:5、更優(yōu)選為5:4～5:5。使用乙腈作為溶劑的情況下，可使S體選擇性提高。反應(yīng)溫度沒有特殊限制，但優(yōu)選為約-80～10度、更優(yōu)選為約-40～0度、進一步優(yōu)選為約-10～0度。從S體的選擇性方面出發(fā)，優(yōu)選反應(yīng)溫度低者，例如，可以根據(jù)溶劑的選擇而設(shè)定為工業(yè)上可控的溫度(例如：約-10～0度)。反應(yīng)時間沒有特殊限制，但優(yōu)選為約0.5～10小時、更優(yōu)選為約1～3小時。作為過酸，可列舉：間氯過氧苯甲酸(mCPBA)、過氧苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水、單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物等。優(yōu)選為過氧乙酸。另外，在加入過酸時，優(yōu)選使過酸根據(jù)需要而溶解于溶劑中并進行滴加。通過進行滴加，可以在滴加的同時使過酸與化合物(V)反應(yīng)，從而能夠安全地控制反應(yīng)熱等，因此能夠避免在大量制造時發(fā)生爆炸等危險。相對于化合物(V)，過酸的使用比率優(yōu)選為約1～2摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選為約1～1.2摩爾當(dāng)量。為了提高反應(yīng)效率、收率，也可以根據(jù)需要而添加過酸以外的添加劑。作為添加劑，可列舉：硝酸、硫酸、3,5-二羥基苯甲酸、2-甲基-2-丁烯、間苯二酚、氨基磺酸等。作為優(yōu)選的添加劑，可列舉硫酸、3,5-二羥基苯甲酸等。通過本反應(yīng)，可選擇性地使頭孢烯骨架的1位轉(zhuǎn)化為S體的亞砜。S體的轉(zhuǎn)化率優(yōu)選為約80％以上、更優(yōu)選為85％以上、進一步優(yōu)選為約90％以上、特別優(yōu)選為約93％以上。以高比率的S體形式得到的化合物(IV)也可以不經(jīng)分離而用于后續(xù)工序，但優(yōu)選以鹽、溶劑合物或它們的晶體的形式被分離。根據(jù)需要，可通過利用這樣的結(jié)晶等方法進行純化而得到非常高純度的S體。作為結(jié)晶方法(轉(zhuǎn)變?yōu)檫^飽和狀態(tài)的方法)，沒有特殊限制，可列舉例如：蒸發(fā)法(從晶析體系中蒸發(fā)晶析溶劑的方法)、冷卻法(對晶析體系(或化合物(IV)溶液進行冷卻的方法)、不良溶劑添加法(向晶析體系中添加化合物(IV)的不良溶劑的方法)、晶種添加法(向晶析體系中添加含有化合物(IV)的晶種的方法)等。例如，可以在利用蒸發(fā)法(從包含化合物(IV)和晶析溶劑的晶析體系(或溶液)中蒸發(fā)出晶析溶劑而使其達到過飽和狀態(tài)，由該過飽和狀態(tài)進行結(jié)晶的方法)、冷卻法(將包含化合物(IV)和晶析溶劑的晶析體系(或溶液)冷卻而使其達到過飽和狀態(tài)，由該過飽和狀態(tài)進行結(jié)晶的方法)等而得到晶種之后，通過向化合物(IV)溶解于晶析溶劑和/或酸的溶液中添加晶種而進行結(jié)晶的晶種添加法等來進行結(jié)晶。作為晶析溶劑，可使用醇類溶劑(例如：甲醇、乙醇、異丙醇等)、或醇類溶劑與水的混合溶劑。優(yōu)選為甲醇、乙醇、或它們與水的混合溶劑。也可以根據(jù)所使用的溶劑而得到對應(yīng)的溶劑合物的晶體。對于所得溶劑合物，可以通過自然干燥、通風(fēng)干燥或減壓干燥而將其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o溶劑合物。干燥溫度例如可以在室溫～加溫下、優(yōu)選為20～60度。干燥時間例如可以為0.5～48小時、優(yōu)選為0.5～24小時(例如，2～18小時)左右。1-亞砜的R體和S體在各種溶劑中的溶解度存在差異，因此，與R體相比，S體的情況下基于結(jié)晶等的1-亞砜的分離收率進一步提高。另外，與R體相比，S體的情況下保存穩(wěn)定性等穩(wěn)定性更高，因此可通過事先提高S體的純度而將其制成中間體從而實現(xiàn)更長期地穩(wěn)定地保存。另外，與S體的非晶體相比，S體的晶體的保存穩(wěn)定性、著色穩(wěn)定性等穩(wěn)定性高，分解物的生成也能得到抑制。進一步，在后續(xù)工序的反應(yīng)中，相比于1-亞砜的R體，通過使用S體，可使化合物(III)的收率優(yōu)選提高約10％以上。由此，作為本發(fā)明的1-亞砜的S體的化合物(IV)的晶體作為工業(yè)上的中間體是非常有用的。(第3工序)通過使化合物(IV)與化合物(X)反應(yīng)，可得到化合物(III)?；衔?III)也是1-亞砜的S體。作為反應(yīng)溶劑，只要是使上述工序有效進行的那些則沒有特殊限制?？墒褂眠x自酰胺類溶劑(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯類溶劑(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烴類溶劑(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚類溶劑(例如：環(huán)戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、腈類溶劑(例如：乙腈、丙腈等)、鹵素類溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮類溶劑(例如：丙酮、甲乙酮等)、二甲亞砜等中的1種以上。優(yōu)選為酰胺類溶劑或醚類溶劑。其中，優(yōu)選N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃，進一步優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮。反應(yīng)溫度沒有特殊限制，但通常為約0～100度、優(yōu)選為約-5～15度。反應(yīng)時間沒有特殊限制，但通常為約0.5～36小時、優(yōu)選為約3～24小時。本反應(yīng)也可以根據(jù)需要而在鹵化堿金屬(例如，碘化堿金屬(例如：NaI、KI等)、溴化堿金屬(例如：NaBr、KBr等)等)的存在下進行。優(yōu)選碘化堿金屬。通過添加鹵化堿金屬，可使反應(yīng)效率變得良好，因此能夠削減反應(yīng)時間及所使用的試劑、提高收率。相對于化合物(IV)，鹵化堿金屬的使用比率優(yōu)選為約1～5摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選為約1～3摩爾當(dāng)量。本反應(yīng)優(yōu)選在硼酸或作為其衍生物的單取代硼酸(ボロン酸，Boronicacid)(:R-B(OH)2)；R為烷基、取代或未取代的碳環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)等取代基)的存在下進行，由此可使收率提高例如約5％以上。該碳環(huán)或雜環(huán)優(yōu)選為3～10元環(huán)、更優(yōu)選為5～6元環(huán)。該碳環(huán)或雜環(huán)可以為飽和環(huán)，也可以為不飽和環(huán)。作為該碳環(huán)或雜環(huán)的取代基，可列舉：低級烷基(例如：甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、鹵代低級烷基(例如：三氟甲基、氯甲基)、鹵素(例如：氟、氯)、羥基、羧基、氨基、低級烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)、氰基、硝基、氨磺?；?、亞氨基、羥基亞氨基、氨基甲?；⒌图壨榛被柞；?例如：甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)、?；?例如：乙?；?、苯甲?；?。相對于化合物(IV)，硼酸或取代硼酸的使用比率優(yōu)選為約0.1～0.4摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選為約0.1～0.3摩爾當(dāng)量。所得化合物(III)也可以不經(jīng)分離而用于后續(xù)工序。(第4工序)通過將化合物(III)還原，可得到化合物(II)。作為反應(yīng)溶劑，只要是使上述工序有效進行的那些則沒有特殊限制。可使用選自酰胺類溶劑(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯類溶劑(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烴類溶劑(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚類溶劑(例如：環(huán)戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、腈類溶劑(例如：乙腈、丙腈等)、鹵素類溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮類溶劑(例如：丙酮、甲乙酮等)等中的1種以上。優(yōu)選為酰胺類溶劑。其中，優(yōu)選為N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，進一步優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮。反應(yīng)溫度沒有特殊限制，但通常為約-40度～約30度、優(yōu)選為約-10～10度。反應(yīng)時間沒有特殊限制，但通常約1～10小時、優(yōu)選為約1～5小時。作為還原劑，可列舉三氯化磷、三溴化磷、乙酰氯及碘化鈉、硼氫化鈉及碘等，但優(yōu)選為三氯化磷或三溴化磷。還原劑優(yōu)選根據(jù)需要溶解于溶劑中而進行滴加。通過進行滴加，可以在滴加的同時使過酸與化合物(III)反應(yīng)，從而能夠安全地控制反應(yīng)熱等，因此能夠避免在大量制造時發(fā)生爆炸等危險。(第5工序)通過除去化合物(II)的各保護基團，可得到化合物(IA)、其可藥用鹽、或它們的溶劑合物。該反應(yīng)基于本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的氨基、羥基或羧基的各脫保護反應(yīng)的條件進行即可。對于各保護基團，可依次進行脫保護，但優(yōu)選通過一鍋反應(yīng)不經(jīng)分離工序而依次進行脫保護，或者，通過1個反應(yīng)而除去全部保護基團即可。作為反應(yīng)溶劑，只要是使上述工序有效進行的那些則沒有特殊限制。可使用選自乙酸酯類溶劑(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烴類溶劑(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚類溶劑(例如：環(huán)戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、鹵素類溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮類溶劑(例如：丙酮、甲乙酮等)等中的1種以上。作為溶劑，可以根據(jù)需要而使用與水的雙層溶劑、含水溶劑。優(yōu)選酮類溶劑和/或醚類溶劑。其中，優(yōu)選苯甲醚、甲乙酮，進一步優(yōu)選苯甲醚及甲乙酮的混合溶劑。反應(yīng)溫度沒有特殊限制，但通常為約-10～30度、優(yōu)選為約10～20度。反應(yīng)時間沒有特殊限制，但通常為約0.5～5小時、優(yōu)選為約0.5～2小時。作為脫保護試劑，可列舉鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選為硫酸。作為可用于上述反應(yīng)的保護基團(氨基保護基團、羥基保護基團、羧基保護基團等)，可列舉例如記載于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、T.W.Greene著、JohnWiley&SonsInc.(1991年)等中的保護基團。保護基團的導(dǎo)入及脫離可以利用有機合成化學(xué)中常用的方法(參見例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、T.W.Greene著、JohnWiley&SonsInc.(1991年))、或基于這些方法而進行。對于包含所得化合物(IA)的反應(yīng)液，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法進行后處理、純化即可。優(yōu)選地，也可以通過從包含化合物(IA)的洗脫液中根據(jù)需要而進行濃縮、結(jié)晶等而分離出酸加成鹽(例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、或它們的混合酸鹽)，所述包含化合物(IA)的洗脫液是通過對包含化合物(IA)的粗產(chǎn)物使用流動相(例如，乙腈-水等，也可以根據(jù)需要而添加甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸等酸)進行柱處理而得到的。該酸加成鹽也可以是水合物等的晶體。另外，也可以利用鹽交換反應(yīng)將該酸加成鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閴A金屬鹽(例如：鈉鹽)。即，通過例如在含有化合物(IA)的酸加成鹽或其水合物的溶液中加入氫氧化鈉水溶液或碳酸氫鈉等Na源，將pH調(diào)節(jié)為約5～6.5，并進行減壓濃縮和/或冷凍干燥，可得到化合物(IA)的鈉鹽。作為可藥用鹽，可列舉例如：酸加成鹽或金屬鹽等。作為酸加成鹽的該酸，可列舉例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或選自這些酸中的2種的混合酸等。作為金屬鹽，可列舉例如：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。作為溶劑合物，可列舉水合物、乙腈合物等。作為氨基保護基團，可使用通常可被用于β-內(nèi)酰胺系抗菌劑的領(lǐng)域的各種氨基保護基團。作為其具體例，可列舉：叔丁基二甲基甲硅烷基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基、9-芴基甲氧基羰基、芐基、對甲氧基芐基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、二苯甲基、三苯甲基等。R1優(yōu)選為叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，更優(yōu)選為叔丁氧基羰基。作為羥基保護基團，可使用通?？杀挥糜讦?內(nèi)酰胺系抗菌劑的領(lǐng)域的各種羥基保護基團。作為其具體例，可列舉：芐基、對甲氧基苯基芐基、對甲氧基芐基、乙酰基、甲酰基、苯甲?；⒙纫阴；?、三甲基乙酰基、甲基碳酸酯基、異丁基碳酸酯基、芐基碳酸酯基、乙烯基碳酸酯基、苯基碳酸酯基、甲磺?；?、甲苯磺?；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、丙烯基、苯酰甲基、四氫吡喃基、異戊二烯基等。R4、R5各自獨立地為優(yōu)選為對甲氧基芐基或異戊二烯基，更優(yōu)選為對甲氧基芐基。作為羧基保護基團，可使用通?？杀挥糜讦?內(nèi)酰胺系抗菌劑的領(lǐng)域的各種羧基保護基團。作為其具體例，可列舉：低級烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基)、低級烷酰氧基(低級)烷基(例如：乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、己酰氧基甲基)、低級烷磺酰氧基(低級)烷基(例如：2-甲磺?；一?、單(或二或三)鹵代(低級)烷基(例如：2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基)、低級烷氧基羰氧基(低級)烷基(例如：甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、1-(或2-)甲氧基羰氧基乙基)、低級烯基(例如：乙烯基、烯丙基)、低級炔基(例如：乙炔基、丙炔基)、(取代)芳基(低級)烷基(例如：芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、苯乙基、三苯甲基、二苯甲基、雙(甲氧基苯基)甲基、3,4-二甲氧基芐基、4-羥基-3,5-二叔丁基芐基)、(取代)芳基(例如：苯基、對氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、二甲苯基)。R2、R3各自獨立地優(yōu)選為叔丁基、對甲氧基芐基、二苯甲基。更優(yōu)選R2為叔丁基、R3為對甲氧基芐基、二苯甲基，進一步優(yōu)選R3為對甲氧基芐基。進一步，本發(fā)明提供R1＝叔丁氧基羰基、R2＝叔丁基、R3＝對甲氧基芐基的化合物(IV)的晶體。該晶體優(yōu)選為甲醇合物、甲醇-水合物、水合物或無溶劑合物。該晶體優(yōu)選顯示如下所示的粉末X射線圖譜。具有選自衍射角(2θ):4.3±0.2°、10.9±0.2°、12.7±0.2°、14.5±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、25.6±0.2°及26.5±0.2°中的至少3個峰。優(yōu)選為選自衍射角(2θ):4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.5±0.2°、18.3±0.2°及21.2±0.2°中的至少3個峰。顯示上述圖譜的晶體優(yōu)選為甲醇合物。或者，具有選自衍射角(2θ):4.8±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、20.5±0.2°、25.2±0.2°及33.1±0.2°中的至少3個峰。優(yōu)選為選自衍射角(2θ):4.8±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°及20.5±0.2°中的至少3個峰。顯示上述圖譜的晶體優(yōu)選為無溶劑合物。以下，針對鑒定本發(fā)明的晶體的方法進行說明。如無特殊說明，則本說明書中及權(quán)利要求書中記載的數(shù)值為大致的值。數(shù)值的變動由裝置校準、裝置誤差、物質(zhì)純度、晶體尺寸、樣品尺寸、其它因子引起。一般而言，粉末X射線衍射中的衍射角(2θ)會產(chǎn)生±0.2°范圍內(nèi)的誤差，因此，上述衍射角的值需要理解為也包含±0.2°左右的范圍內(nèi)的數(shù)值。因此，不只是在粉末X射線衍射中峰的衍射角完全一致的晶體、峰的衍射角在±0.2°左右的誤差內(nèi)一致的晶體也包括在本發(fā)明中。已知一般情況下，在后述的表及圖中顯示的峰的絕對強度及相對強度會因眾多因子、例如針對于X射線束晶體的選擇性取向的效果、粗大粒子的影響、待分析物質(zhì)的純度或樣品的結(jié)晶度而發(fā)生變動。另外，關(guān)于峰位置，也會基于樣品高的變動而產(chǎn)生位移。進一步，在使用不同波長進行測定時，按照布拉格式(nλ＝2dsinθ)會得到不同的位移，但這樣的通過使用另外的波長而得到的另外的XRPD圖譜也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本說明書中使用的特征衍射峰是從觀察到的衍射圖譜中選擇的峰。在對多種晶體加以區(qū)別時，相比于峰的大小，能夠在該晶體中觀察到、而在其它晶體中不會觀察到的峰在鑒定該晶體方面是更優(yōu)選的特征峰。如果是這樣的特征峰，即使是一個或兩個峰也能夠表征該晶體。需要說明的是，在本說明書中，衍射峰可以是1個尖銳峰(單峰形)、也可以是1個平緩的峰(寬峰形)、還可以是2～5個左右的多重峰(雙重峰形、三重峰形、四重峰形、五重峰形)等多重峰形)，但通常多為1個尖銳峰。實施例結(jié)合以下實施例對本發(fā)明進行更為詳細的說明，但這些實施例并不限定本發(fā)明。關(guān)于數(shù)值(例如，量、溫度等)，雖盡量地保證了準確性，但應(yīng)考慮到一定的誤差及偏差。如無特殊說明，則％為成分的重量％及組合物的總重量的重量％，當(dāng)量表示成分的摩爾當(dāng)量。壓力為大氣壓或接近于大氣壓的壓力。本說明書中使用的其它簡稱可如下所述地定義。(代號)：Boc：叔丁氧基羰基DMA：N,N-二甲基乙酰胺DMF：N,N-二甲基甲酰胺DMSO：二甲亞砜NMP：N-甲基吡咯烷酮PMB：對甲氧基芐基實施例中得到的NMR分析以300MHz或400MHz進行，使用DMSO-d6、CDCl3等進行了測定。(粉末X射線衍射圖譜的測定)各實施例中得到的晶體的粉末X射線衍射測定按照記載于日本藥典的一般試驗法中的粉末X射線衍射測定法、在以下的測定條件下進行。需要說明的是，作為試樣架，使用了鋁板。2-Theta(2θ)值顯示在38°附近的峰為鋁的峰。(裝置)Rigaku公司制RINTTTRIII(操作方法)測定法：反射法、平行光束法光源的種類：Cu管球使用波長：CuKα射線管電流：300mA管電壓：50KvX射線的入射角(2θ)：4°～40°取樣寬度：0.02°掃描速度：5°/min[實施例1]<化合物4的合成>[化學(xué)式25]工序1：化合物10的合成在氮氣氛圍中，將化合物9(25.0kg、164.3mol)溶解于甲醇(125L)，并冷卻至-7℃。于-7℃花費2小時30分鐘滴加次氯酸鈉水溶液(11～12％)(135L、261.1mol)，并于-7℃進行了3小時攪拌。將反應(yīng)液于40℃加入到硫酸水和甲醇的混合液中，進行1小時30分鐘攪拌，過濾收集析出的固體，由此得到了未干的固體。對未干的固體利用甲醇-水進行重晶體，并進行干燥，由此得到了化合物10(46.0kg、含量57.3％、收率86.1％)。工序2：化合物11的合成在氮氣氛圍中，將化合物10(含量換算26.0kg、139.3mol)溶解于DMA(130L)，加入吡啶(30.9kg、391.2mol)，并加熱至50℃。于53℃花費2小時滴加氯化鋁(26.0kg、195.0mol)的苯甲醚(78L)溶液，并于53℃進行了2小時攪拌。在反應(yīng)液中加入稀鹽酸和四氫呋喃并進行萃取，利用四氫呋喃萃取水層。將有機層合并，并進行了減壓濃縮。將分離的水層進行分液而除去，由此得到了化合物11(132.0kg、含量17.2％、收率94.4％)。工序3：化合物12的合成在氮氣氛圍中，在化合物11(含量換算12.0kg、69.5mol)中加入對甲氧基氯化芐(23.0kg、147.1mol)。將該溶液于40℃加入到碳酸鉀(22.1kg、159.8mol)、碘化鈉(0.516kg、3.4mol)、對甲氧基氯化芐(1.1kg、6.8mol)的DMF(47L)的懸浮液中，于40℃進行了2小時30分鐘攪拌。冷卻至20℃，加入水和四氫呋喃而進行萃取，利用四氫呋喃萃取水層。將有機層合并，利用食鹽水洗滌2次之后，進行了減壓濃縮。加入異丙醇，進行減壓濃縮而使固體析出之后，冷卻至5℃，進行過濾收集，由此得到了化合物12(25.0kg、收率86.9％)。工序4：化合物13的合成在氮氣氛圍中，將化合物12(32.0kg、77.5mol)溶解于DMF(320L)，于27℃加入磷酸二氫鈉二水合物(3.0kg、19.3mol)和35％雙氧水(9.1kg、93.9mol)。冷卻至20℃，于20℃花費1小時45分鐘滴加次氯酸鈉(10.5kg、116.4mol)水溶液，進行了2小時25分鐘攪拌。升溫至30℃，加入水及稀鹽酸，于30℃進行了1小時25分鐘攪拌。過濾收集析出的固體，由此得到了化合物13(32.8kg、收率97.6％)。1HNMR(DMSO-d6)δ：3.74(s,3H)3.78(s,3H)4.88(s,2H)5.17(s,2H)6.86(d,J＝8.59Hz,2H)6.99(m,J＝8.59Hz,2H)7.21-7.34(m,3H)7.44(m,J＝8.59Hz,2H)7.61(d,J＝8.59Hz,1H)13.00(br.s.,1H)工序5：化合物4的合成在氮氣氛圍中，將化合物13(32.0kg、74.6mol)懸浮于四氫呋喃(160L)，于27℃花費30分鐘滴加三乙胺(12.2kg、120.2mol)并使其溶解。于-10℃花費4小時將該溶液滴加至甲磺酰氯(11.2kg、97.8mol)的四氫呋喃溶液，進行了20分鐘攪拌。將該反應(yīng)液于-5℃花費2小時滴加至化合物14(10.2kg、89.7mol)的四氫呋喃溶液，并進行了2小時攪拌。加入水而進行萃取，在有機層中加入丙酮(64L)之后，加入10％氫氧化鈉水溶液(5.92kg)而使pH達到10.0。于30℃加入水而使固體析出之后，于30℃進行了75分鐘攪拌。冷卻至5℃，進行30分鐘攪拌之后，過濾收集析出的固體，由此得到了化合物4(35.2kg、收率89.9％)。1HNMR(CDCl3)δ:1.76(br.s.,4H)2.54(br.s.,4H)2.69(t,J＝6.06Hz,2H)3.54(q,J＝5.81Hz,2H)3.79(s,3H)3.82(s,3H)4.95(s,2H)5.07(s,2H)6.83(d,J＝7.83Hz,2H)6.92(dd,J＝8.46,4.67Hz,4H)7.34(d,J＝7.33Hz,4H)7.42(d,J＝8.59Hz,1H)[實施例2]第1工序[化學(xué)式26]工序1在氮氣氛圍中，將化合物2(254.3g、592mmol)溶解于DMA(600mL)，并冷卻至-5℃。加入甲磺酰氯(67.83g、592mmol)，于-5℃花費25分鐘滴加三乙胺(59.92g、592mol)，并于-5℃進行了60分鐘攪拌。將其加入至化合物1(200.0g、493mmol)的乙酸乙酯(1L)的懸浮液，于-5℃花費20分鐘滴加N-甲基嗎啉(99.83g、987mmol)，并于-5℃進行了60分鐘攪拌。將反應(yīng)液加入至乙酸乙酯和稀鹽酸的混合液而進行了萃取。對有機層利用水、碳酸氫鈉水溶液、水進行洗滌之后，進行了減壓濃縮。在所得殘渣中加入正庚烷而使固體析出之后，進行過濾收集，由此得到了化合物6(373.1g、收率97.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(s,9H)1.53(s,9H)1.59(s,3H)1.62(s,3H)3.47(d,J＝18.19Hz,1H)3.64(d,J＝18.19Hz,1H)3.81(s,3H)4.45(d,J＝11.87Hz,1H)4.54(d,J＝11.87Hz,1H)5.05(d,J＝5.05Hz,1H)5.17-5.29(m,2H)6.00(dd,J＝8.84,5.05Hz,1H)6.90(d,J＝7.93Hz,2H)7.26-7.37(m,3H)8.21(d,J＝8.84Hz,1H)[實施例3]第2工序<化合物3的無溶劑合物的晶種A合成>[化學(xué)式27]工序1：化合物3的無溶劑合物的晶種A合成在氮氣氛圍中，將化合物6(120.00g、154mmol)溶解于二氯甲烷(600mL)，并冷卻至-20℃。花費50分鐘滴加39％過氧乙酸(29.99g、154mmol)，并于-20℃進行了30分鐘攪拌。將反應(yīng)液加入至亞硫酸氫鈉水溶液而進行了萃取。對有機層利用水進行洗滌之后，進行了減壓濃縮。在所得殘渣中加入乙醇而使晶體析出之后，冷卻至0℃，過濾收集晶體，并進行風(fēng)干，由此得到了化合物3的無溶劑合物的晶種A(92.10g、收率75.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(s,9H)1.52(s,9H)1.58(d,J＝6.06Hz,6H)3.42(d,J＝18.69Hz,1H)3.78-3.86(m,4H)4.23(d,J＝12.63Hz,1H)4.58(d,J＝3.79Hz,1H)5.01(d,J＝12.38Hz,1H)5.21-5.32(m,2H)6.20(dd,J＝9.85,4.80Hz,1H)6.91(d,J＝8.59Hz,2H)7.25-7.30(m,1H)7.36(d,J＝8.59Hz,2H)7.88(d,J＝9.85Hz,1H)8.23-8.66(m,1H)第1工序及第2工序<化合物3的甲醇合物晶體及無溶劑合物晶體的合成>[化學(xué)式28]在氮氣氛圍中，將化合物2(5.83g、13.6mmol)溶解于DMA(15mL)，并冷卻至-5℃。加入甲磺酰氯(1.70g、14.8mmol)，于-5℃花費90分鐘滴加三乙胺(1.75g、17.3mmol)，并于-5℃進行了5分鐘攪拌。將其加入至化合物1(5.00g、12.3mmol)的DMA(5mL)和乙腈(22.5mL)的懸浮液，于-5℃花費90分鐘滴加N-甲基嗎啉(2.50g、24.7mmol)，并于-5℃進行了30分鐘攪拌。加入乙腈(2.5mL)、75％精硫酸(0.81g)、3,5-二羥基苯甲酸(0.50g)，于-5℃花費90分鐘滴加39％過氧乙酸(2.41g、12.4mmol)，并于-5℃進行了30分鐘攪拌。將反應(yīng)液加入至甲乙酮和亞硫酸氫鈉及食鹽的水溶液的混合液而進行了萃取。對有機層利用碳酸氫鈉水溶液和氨水的混合液進行洗滌之后，利用食鹽水進行了洗滌。對溶劑進行減壓濃縮，在所得殘渣中加入甲醇，并加入晶種A(5.1mg)，使晶體析出之后，加入甲醇-水，并冷卻至-10℃，進行過濾收集，由此得到了化合物3的甲醇合物的晶體。將該晶體過夜風(fēng)干,于50℃進行2小時減壓干燥，由此得到了化合物3的無溶劑合物的晶體(8.34g、收率85％)。對于水分量，通過卡爾-費休法的容量滴定而進行了測定。其中，作為滴定劑，使用了三菱化學(xué)制AQUAMICRON(注冊商標)滴定劑SS-Z3mg。1HNMR(CDCl3)δ:1.36-1.48(m,9H)1.48-1.62(m,15H)3.42(d,J＝18.45Hz,1H)3.78-3.87(m,4H)4.23(d,J＝12.42Hz,1H)4.59(d,J＝4.77Hz,1H)5.01(d,J＝12.42Hz,1H)5.18-5.36(m,2H)6.20(dd,J＝9.72,4.83Hz,1H)6.91(m,J＝8.28Hz,2H)7.26-7.31(m,1H)7.36(m,J＝8.41Hz,2H)7.90(d,J＝9.79Hz,1H)8.47(br.s.,1H)水分量(KF法):0.6131％所得化合物3的甲醇合物晶體的粉末X射線衍射的結(jié)果如圖1及表1所示。[表1]衍射角2θ(°)4.38.18.510.912.713.814.516.217.618.018.318.819.721.224.725.125.626.529.133.234.4顯示特征衍射峰的衍射角2θ為4.3±0.2°、10.9±0.2°、12.7±0.2°、14.5±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、25.6±0.2°及26.5±0.2°。優(yōu)選為4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.5±0.2°、18.3±0.2°及21.2±0.2°。所得化合物3的無溶劑合物的晶體的粉末X射線衍射的結(jié)果如圖2及表2所示。[表2]衍射角2θ(°)4.88.59.611.912.714.114.414.916.017.117.417.620.120.521.021.324.124.725.229.429.932.333.133.834.439.0顯示特征衍射峰的衍射角2θ為4.8±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、20.5±0.2°、25.2±0.2°及33.1±0.2°。優(yōu)選為4.8±0.2°、14.4±0.2°、14.9土0.2°、16.0±0.2°及20.5±0.2°。[實施例4]第3工序[化學(xué)式29]工序1化合物7的合成在氮氣氛圍中，將硼酸(46.0mg、0.75mmol)、碘化鈉(1.13g、7.53mmol)溶解于NMP(6mL)，并冷卻至0℃。加入化合物3(2.00g、2.51mmol)、化合物4(1.45g、2.76mmol)，于0℃進行6小時攪拌、并于7℃進行了17小時靜置。加入甲乙酮和亞硫酸氫鈉水溶液的混合液中而進行了萃取。對有機層利用硫酸和5％食鹽水的混合液洗滌2次之后，利用硫酸鈉進行了干燥。減壓蒸餾除去溶劑，對所得殘渣利用ODS柱色譜(乙腈-硫酸)進行純化，得到了化合物7(2.60g、收率73.2％)。1HNMR(DMSO-D6)δ:1.38(s,9H)1.47(s,9H)1.48(s,3H)1.49(s,3H)1.91-2.07(m,4H)3.40-3.67(m,8H)3.75(s,3H)3.76(s,3H)3.77(s,3H)4.13(d,J＝20.01Hz,1H)4.33(d,J＝20.01Hz,1H)4.34(d,J＝12.00Hz,1H)4.71(d,J＝12.00Hz,1H)4.90(s,2H)5.17(s,2H)5.23(d,J＝4.00Hz,1H)5.28(d,J＝12.00Hz,1H)5.39(d,J＝12.00Hz,1H)6.16(dd,J＝8.00,4.00Hz,1H)6.86-6.99(m,6H)7.23-7.45(m,9H)8.65(d,J＝8.00Hz,1H)8.75(t,J＝4.00Hz,1H)11.81(br.s.,1H)[實施例5]工序1：晶種B的合成按照國際公開第2010/050468號中記載的方法制備了化合物(IA)。在室溫下利用超聲波將化合物(IA)(100mg)溶解于1.0mol/L的對甲苯磺酸水溶液(2mL)，于4℃靜置4日。過濾析出物，得到了晶種B(73mg)。利用顯微鏡確認其為針狀晶體。工序2：晶種C在室溫下、在超聲波浴上將晶種B(50mg)溶解于6mol/LH2SO4(3mL)，于4℃靜置2天。將析出的晶體性固體過濾之后，利用冰冷水進行洗滌，得到了晶種C(23mg)。<化合物(IA)的合成>[化學(xué)式30]工序3：化合物3的合成在氮氣氛圍中，將化合物2(35.0kg、81.42mol)溶解于DMA(90L)，并冷卻至-5℃。加入甲磺酰氯(10.2kg、88.82mol)，于-5℃花費80分鐘滴加三乙胺(10.5kg、103.63mmol)，并于-5℃進行了30分鐘攪拌。將其加入至化合物1(30.00kg、74.02mol)的乙腈(120L)和DMA(30L)的懸浮液，于-5℃花費70分鐘滴加N-甲基嗎啉(15.0kg、148.04mmol)，并于-5℃進行了60分鐘攪拌。加入乙腈(15L)、75％精硫酸(4.8kg)、3,5-二羥基苯甲酸(3.00kg)，于-5℃花費70分鐘滴加過氧乙酸(39.8％)(14.14kg、74.02mol)，并于-5℃進行了140分鐘攪拌。將反應(yīng)液加入至甲乙酮和亞硫酸氫鈉及食鹽的水溶液的混合液而進行了萃取。對有機層利用碳酸氫鈉水溶液和氨水的混合液進行洗滌之后，利用食鹽水進行了洗滌。加入75％精硫酸，對溶劑進行減壓濃縮，在所得殘渣中加入甲醇，并加入晶種A(30g)，使晶體析出之后，加入甲醇-水，冷卻至-10℃，進行過濾，并利用冷甲醇-水洗滌晶體，進行減壓干燥，由此得到了化合物3(收量53.32kg、收率90.5％)((R):(S)＝1.30:95.73)。工序4：化合物(IA)的合成在氮氣氛圍中，將硼酸(0.4kg、6.78mol)溶解于NMP(50L)，加入碘化鈉(10.2kg、67.80mol)，并冷卻至0℃。加入化合物3(18.0kg、22.60mol)、化合物4(13.1kg、24.86mol)，并于0℃進行了6小時攪拌。升溫至7℃，進行16小時攪拌之后，對反應(yīng)液利用HPLC確認了化合物7的生成。向反應(yīng)液中加入NMP(18L)，冷卻至0℃之后，于0℃花費60分鐘滴加三氯化磷(4.0kg、29.38mol)，于0℃進行3小時攪拌之后，對反應(yīng)液利用HPLC確認了化合物8的生成。在反應(yīng)液中加入苯甲醚(36L)，將該液體加入至甲乙酮及亞硫酸氫鈉水溶液的混合液并進行了萃取。對有機層利用硫酸和食鹽水的混合液洗滌2次。加入苯甲醚(180L)，冷卻至-5℃，并加入75％精硫酸(72.0kg)，于15℃進行90分鐘攪拌之后，對反應(yīng)液利用HPLC確認了化合物(IA)的生成。加入水(90L)和甲乙酮(54L)而進行了萃取。將水層利用甲基異丁基酮進行洗滌之后，通過使用了色譜分離用小粒徑合成吸附劑(DIAIONTMHP20SS)的反相柱色譜(乙腈-硫酸水溶液)進行了純化。向所得洗脫液中加入75％精硫酸(33.3kg)和對甲苯磺酸一水合物(16.7kg)的水溶液之后，加入晶種C(180g)，使晶體析出。冷卻至5℃，于5℃進行了10小時攪拌，并將析出的晶體過濾。將其晶體冷卻至5℃，并利用硫酸水溶液進行洗滌，得到了化合物(IA)的對甲苯磺酸及硫酸的混合酸鹽的水合物晶體(16.68kg、含量換算收率63.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.48(d,J＝6.02Hz,6H)1.80-2.20(m,5H)2.29(s,4H)3.21-3.85(m,9H)3.99(d,J＝17.07Hz,1H)4.29(d,J＝14.18Hz,1H)4.65(d,J＝14.18Hz,1H)5.32(d,J＝5.14Hz,1H)5.96(dd,J＝8.22,5.08Hz,1H)6.74-6.83(m,3H)7.11(m,J＝7.91Hz,2H)7.48(m,J＝8.03Hz,2H)8.47(t,J＝5.40Hz,1H)9.59(d,J＝8.28Hz,1H)10.12(Brs,1H)利用卡爾-費休法進行了水分量測定。測定方法根據(jù)日本藥典一般試驗法水分(電量滴定)進行了試驗。其中，作為陽極液，使用了三菱化學(xué)制AQUAMICRON(注冊商標)AX，作為陰極液，使用了AQUAMICRON(注冊商標)CXU。基于卡爾-費休法的水分測定會產(chǎn)生±0.3％范圍內(nèi)的誤差，因此，水分含量的值需要理解為也包含±0.3％左右的范圍內(nèi)的數(shù)值。所得晶體的對甲苯磺酸及硫酸的含量利用以下方法進行了定量。(對甲苯磺酸含量測定方法)工序1：試樣溶液的制備精確稱取試樣約40mg，溶于試樣稀釋溶劑，準確地制得25mL。準確量取該液體2mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得20mL。工序2：標準溶液的制備在25℃/60％RH的環(huán)境中精確稱取經(jīng)過了恒濕化的對甲苯磺酸鈉標準品約25mg，溶于試樣稀釋溶劑，準確地制得100mL。準確量取該液體5mL，加入試樣稀釋溶劑，準確地制得50mL。上述的試樣稀釋溶劑使用了5mmol/L磷酸鹽緩沖液:液相色譜用乙腈混液(9:1)。在此，磷酸鹽緩沖液使用了水:0.05mol/L磷酸二氫鈉試劑:0.05mol/L磷酸氫二鈉試劑混液＝18:1:1(pH約7.1)。工序3：測定及定量對于上述試樣溶液及標準溶液，在下述試驗條件下通過液相色譜法進行測定，并利用自動積分法測定了對甲苯磺酸的峰面積。需要說明的是，脫水物換算是將從總量中除去水分含量的量作為100％進行計算而得到的值。(試驗條件)色譜柱：UnisonUK-C18,φ4.6×150mm,3μm,Imtakt制柱溫：35℃附近的恒定溫度流量：每分鐘1.0mL(對甲苯磺酸的保持時間約7分鐘)檢測器：紫外吸收光度計(測定波長:218nm)流動相A：0.1％三氟乙酸溶液流動相B：液相色譜用乙腈梯度程序使用以下計算式求出了試樣中的對甲苯磺酸的含量。MS：對甲苯磺酸鈉標準品的秤取量(mg)MT：試樣的秤取量(mg)P：對甲苯磺酸鈉標準品的純度(％)WT：試樣的水分(％)AT：由試樣溶液得到的對甲苯磺酸的峰面積AS：由標準溶液得到的對甲苯磺酸的峰面積172.20：對甲苯磺酸的分子量194.18：對甲苯磺酸鈉的分子量1/4：稀釋倍率(硫酸含量測定方法)工序1：標準溶液的制備精確稱取無水硫酸鈉約50mg，溶于流動相，準確地制得25mL。準確量取該液體2mL，加入流動相，準確地制得50mL。進一步，準確量取該液體2mL，加入流動相，準確地制得20mL。工序2：試樣溶液的制備精確稱取試樣約30mg，溶于流動相，準確地制得25mL。準確量取該液體2mL，加入流動相，準確地制得20mL。工序3：測定及定量對于上述試樣溶液及標準溶液，在下述試驗條件下通過液相色譜法(離子色譜法)進行測定，并利用自動積分法測定了硫酸離子的峰面積。(試驗條件)色譜柱：Shim-packIC-A3，φ4.6×150mm，5μm，島津制作所柱溫：40℃附近的恒定溫度流量：每分鐘1.2mL(硫酸離子的保持時間約15分鐘)檢測器：電導(dǎo)檢測器(非抑制方式)流動相：Bis-Tris約0.67g、硼酸約3.09g、以及精確量取經(jīng)過了粉碎的對羥基苯甲酸約1.11g并溶于水而準確地制得的1000mL溶液使用以下計算式求出了試樣中的硫酸的含量。硫酸的量(％)＝MS/MT×100/(100-WT)×AT/AS×98.08/142.04×1/25×100MS：無水硫酸鈉的秤取量(mg)MT：試樣的秤取量(mg)WT：試樣的水分(％)AS：由標準溶液得到的硫酸離子的峰面積AT：由試樣溶液得到的硫酸離子的峰面積98.08：硫酸的分子量142.04：無水硫酸鈉的分子量1/25：稀釋倍率(結(jié)果)水分量(KF法)：13.3％對甲苯磺酸：21.5±0.2％(以脫水物換算)硫酸：4.9±0.1％(以脫水物換算)[實施例6]第4工序[化學(xué)式31]工序1化合物10的合成在氮氣氛圍中，將化合物9(1.00g、0.76mmol)溶解于NMP(4mL)，冷卻至0℃。花費1小時滴加三氯化磷(0.14g、1.02mol)，并于0℃進行了2小時攪拌。加入至乙酸乙酯和氯化鈉水溶液的混合液并進行了萃取。對有機層利用5％食鹽、0.75％硫酸水洗滌2次之后，利用硫酸鈉進行了干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到了化合物10(0.97g、收率98.2％)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:1.38-1.42(m,9H)1.51(s,9H)1.57(s,3H)1.60(s,3H)1.92-2.04(m,4H)2.33-2.43(m,2H)2.84(s,2H)3.35-3.47(m,3H)3.76-3.80(m,7H)3.82(s,3H)3.87(d,J＝5.90Hz,2H)3.99(d,J＝17.94Hz,1H)4.61(d,J＝13.68Hz,1H)4.91(s,2H)4.95(d,J＝13.55Hz,1H)5.03(s,2H)5.14-5.21(m,1H)5.22-5.30(m,2H)5.95(dd,J＝8.60,5.21Hz,1H)6.81(d,J＝7.79Hz,2H)6.86-6.94(m,5H)7.27-7.38(m,8H)8.29(d,J＝8.66Hz,1H)8.70(s,1H)當(dāng)前第1頁1 2 3