發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及α-氨基硼酸衍生物。這些化合物可用于抑制免疫蛋白酶體(lmp7)的活性并用于治療和/或防止受免疫蛋白酶體活性影響的醫(yī)學(xué)病癥，例如炎性和自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、惡性血液病和增殖性疾病。具體地，本發(fā)明的化合物是選擇性免疫蛋白酶體抑制劑。發(fā)明背景蛋白酶體(也稱為巨蛋白因子(macropain)、多催化性蛋白酶和20s蛋白酶)是一種高分子量、多亞單位蛋白酶，其已經(jīng)在從古細(xì)菌(archaebacterium)到人的每一種檢測(cè)的物種中被鑒別出。該酶具有約650,000的天然分子量，并且如電子顯微鏡所顯示的，具有獨(dú)特的圓柱形形態(tài)(rivett,(1989)arch.biochem.biophys.268:1-8；和orlowski,(1990)biochemistry29:10289-10297)。該蛋白酶體亞單位的分子量在20,000-35,000的范圍，并且彼此是同源的，但不與任何其它已知的蛋白酶同源。20s蛋白酶體是包含28個(gè)分類為α-和β-型的亞單位的700kda圓柱形多催化性蛋白酶復(fù)合物，所述亞單位以4個(gè)堆積的七聚體環(huán)排列。在酵母和其它真核細(xì)胞中，7個(gè)不同的α亞單位形成外環(huán)且7個(gè)不同的β亞單位構(gòu)成內(nèi)環(huán)。α亞單位用作19s(pa700)和1is(pa28)調(diào)節(jié)復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)，以及用作由兩個(gè)β亞單位環(huán)形成的內(nèi)部蛋白水解室的物理屏障。因此，在體內(nèi)，認(rèn)為該蛋白酶體作為26s顆粒(“26s蛋白酶體”)存在。體內(nèi)試驗(yàn)已表明，蛋白酶體的20s形式的抑制可能容易地與26s蛋白酶體的抑制相關(guān)。在顆粒形成期間，β亞單位的氨基端前導(dǎo)序列(prosequences)的裂解暴露氨基端蘇氨酸殘基，所述蘇氨酸殘基起催化性親核物質(zhì)的作用。因此，負(fù)責(zé)蛋白酶體的催化活性的亞單位具有氨基端親核殘基，并且這些亞單位屬于n-末端親核物質(zhì)(ntn)attyref:26500-0023wo1水解酶的種類(這里親核的n-末端殘基為例如cys、ser、thr，和其它親核部分)。該種類包括，例如，青霉素g酰基轉(zhuǎn)移酶(pga)、青霉素v?；D(zhuǎn)移酶(pva)、谷氨酸prpp氨基轉(zhuǎn)移酶(gat)，和細(xì)菌糖基天冬酰胺酶。除了遍在表達(dá)的β亞單位外，高級(jí)脊椎動(dòng)物還具有三種干擾素-γ-可誘導(dǎo)的β亞單位(lmp7、lmp2和mecli)，其分別替代它們的正常負(fù)體，β5、β1和β2。當(dāng)所有三種ifn-γ-可誘導(dǎo)的亞單位存在時(shí)，該蛋白酶體被稱為“免疫蛋白酶體”。因此，真核細(xì)胞可具有不同比率的兩種形式的蛋白酶體。盡管使用不同的肽底物，對(duì)真核細(xì)胞20s蛋白酶體已定義了三種主要的蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶樣活性(ct-l)，其在大的疏水殘基后裂解；胰蛋白酶樣活性(t-l)，其在堿性殘基后裂解；和肽基谷氨酰肽水解活性(pgph)，其在酸性殘基后裂解。兩種另外的較少特征化的活性也被認(rèn)為屬于蛋白酶體：braap活性，其在支鏈氨基酸后裂解；和snaap活性，其在小的中性氨基酸后裂解。盡管兩種形式的蛋白酶體具有所有5種酶促活性，但基于特異性底物描述了這些形式之間的活性程度的差異。對(duì)于兩種形式的蛋白酶體，主要的蛋白酶體蛋白水解活性似乎歸因于20s核心內(nèi)的不同催化位點(diǎn)。在真核細(xì)胞中，蛋白降解主要地通過泛素途徑介導(dǎo)，其中靶向破壞的蛋白連接于76個(gè)氨基酸多肽泛素。一旦選定靶標(biāo)，則遍在蛋白用作26s蛋白酶體的底物，該蛋白酶體通過其三種主要蛋白水解活性的作用將蛋白裂解為短肽。雖然具有細(xì)胞內(nèi)蛋白更新的一般功能，但蛋白酶體介導(dǎo)的降解在許多過程中也起著重要的作用，如主要的組織相容性復(fù)合體(mhc)i型呈遞、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞生存力、抗原加工、nf-κβ激活，和促炎信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。蛋白酶體活性在涉及蛋白分解的肌肉萎縮癥(musclewastingdiseases)中，例如肌肉營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、癌癥和aids中是高的。證據(jù)也表示蛋白酶體在i型mhc分子的抗原的處理中的可能的作用(goldberg,等人(1992)nature357:375-379)。蛋白酶體涉及神經(jīng)退行性疾病和紊亂例如肌萎縮性側(cè)索硬化(als)，(jbiolchem2003,allens等人,expneurol2005,puttaparthik等人)，干燥綜合征(sjogrensyndrome)(arthritis&rheumatism,2006,egerert等人)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎(sle/ln)，(arthritis&rheuma2011,lchikawa等人,jimmunol,2010,langvr等人,natmed,2008,neubertk等人)，血管球性腎炎(jamsocnephrol2011,bontscho等人)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(clinexprheumatol,2009,vanderheidenjw等人)，炎性腸病(ibd)，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，(gut2010,schmidtn等人,jimmunol2010,baslerm等人,clinexpimmunol,2009,inoues等人)、多發(fā)性硬化(eurjimmunol2008,fissolon等人,jmolmed2003,elliottpj等人,jneuroimmunol2001,hosseini等人,jautoimmun2000,vanderlugtcl等人)，肌萎縮性側(cè)索硬化(als)，(expneurol2005,puttaparthik等人,jbiolchem2003,allens等人)，骨關(guān)節(jié)炎(pain2011,ahmeds等人,biomedmatereng2008,etiennes等人)，動(dòng)脈硬化癥(jcardiovascpharmacol2010,fengb等人，牛皮癬(genes&immunity,2007,krameru等人)，重癥肌無(wú)力(jimmunol,2011,gomezam等人)，皮膚纖維化(thorax2011,mutlugm等人,inflammation2011,kocass等人,fasebj2006,fineschis等人)，腎纖維化(nephrology2011sakairit等人)，心纖維化(biochempharmacol2011,may等人,)，肝纖維化(amjphysiolgastrointestliverphysiol2006,anana等人)，肺纖維化(fasebj2006,fineschisetal等人)，a型免疫球蛋白腎病(iga腎病)，(kidneyint,2009,coppor等人)，血管炎(jamsocnephrol2011,bontscho等人)，移植排斥(nephroldialtransplant2011,waiserj等人)，惡性血液病(brjhaematol2011,singhav等人,currcancerdrugtarget2011,chend等人)和哮喘。然而，應(yīng)該注意到，可市售獲得的蛋白酶體抑制劑抑制蛋白酶體的組成型和免疫型兩種形式。甚至硼替佐米(bortezomib)，其為fda批準(zhǔn)的用于治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的蛋白酶體抑制劑，也不區(qū)分這兩種形式(altun等人,cancerres65:7896,2005)。此外，硼替佐米的使用與治療緊急出現(xiàn)的疼痛性外周神經(jīng)病(pn)相關(guān)，這種硼替佐米誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變?cè)隗w外經(jīng)由不依賴蛋白酶體的機(jī)制發(fā)生并且硼替佐米在體外和體內(nèi)抑制幾種非蛋白酶體靶標(biāo)(clin.cancerres,17(9),5月1日,2011)。除了常規(guī)的蛋白酶體抑制劑，一種新的途徑可以特異性地靶向血液學(xué)特異性免疫蛋白酶體，由此增加整體效果并減少負(fù)面的脫靶效應(yīng)。已經(jīng)表明免疫蛋白酶體-特異性抑制劑可對(duì)來(lái)自血液源的細(xì)胞顯示增強(qiáng)的效果(currcancerdrugtargets,11(3),3月,2011)。因此存在對(duì)提供新的蛋白酶體抑制劑的需求，所述抑制劑對(duì)一種特異性形式的蛋白酶體有選擇性。具體地，存在對(duì)提供選擇性免疫蛋白酶體抑制劑的需求，所述選擇性免疫蛋白酶體抑制劑可用作用于治療例如sle或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎情境下的其它免疫或自身免疫的病癥的治療劑。選擇性免疫蛋白酶體抑制劑是有幫助的，以使得由對(duì)組成型蛋白酶體或其它非蛋白酶體靶的抑制介導(dǎo)的不合意的副作用最小化。wo2013/092979a1描述了硼酸衍生物，其顯示了對(duì)lmp7活性抑制的選擇性。然而，使用所描述的類型的化合物可實(shí)現(xiàn)的選擇性的程度是有限的，特別是關(guān)于向?qū)M成型蛋白酶體的抑制活性的分裂。蛋白酶體和免疫蛋白酶體的非特異性抑制劑如硼替佐米和卡非佐米（carfilzomib）已經(jīng)證明了其在多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥中的臨床價(jià)值。盡管沖擊免疫蛋白酶體以及組合型蛋白酶體中的主要組分的該非特異性特征（unspecificprofile）被認(rèn)為在靶向抑制和臨床有效性方面是有益的，但該非特異性特征通過引發(fā)顯著副作用，如血小板減少癥、嗜中性白血球減少癥以及周圍神經(jīng)病而限制了這些藥劑的臨床適用性。在某種程度上，該副作用特征可歸因于對(duì)催化活性的寬泛抑制，尤其是對(duì)組合型和免疫蛋白酶體的?5亞單位的組合抑制。提出更為選擇性的免疫蛋白酶體（且尤其是免疫蛋白酶體的?5i亞單位）的抑制劑以降低嚴(yán)重副作用的手段已經(jīng)描述在例如2011，singh等人(br.j.hematology152(2):155–163)中，其描述了pr-924，一種免疫蛋白酶體的lmp7亞單位的100倍選擇性抑制劑。作者論證了在多發(fā)性骨髓瘤中免疫蛋白酶體的高表達(dá)水平的存在。作者還描述了lmp7亞單位的選擇性抑制劑在引發(fā)mm細(xì)胞系以及cd138+mm原代患者細(xì)胞中的細(xì)胞死亡而不會(huì)降低健康受檢志愿者的對(duì)照pbmc的成活力方面的效果，這可視為概念上的證據(jù)。除了針對(duì)選擇性?5i抑制劑的降低的副作用特征的概念之外，其它組論證了選擇性?5i抑制在耐硼替佐米細(xì)胞系的成活力方面的效力，強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用選擇性lmp7抑制劑以用于惡性血液病的價(jià)值和潛在前景(d.niewerth等人/biochemicalpharmacology89(2014)43–51)。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的氨基硼酸衍生物也抑制lmp7。這些化合物在其用于治療和/或防止受免疫蛋白酶體活性影響的醫(yī)學(xué)病癥方面顯示出非常好的性質(zhì)。特別地，本發(fā)明的化合物能夠抑制免疫蛋白酶體（lmp7）的活性，提供向?qū)M成型蛋白酶體的抑制活性的顯著分裂。除此之外，所述化合物的結(jié)構(gòu)組裝使得實(shí)現(xiàn)了對(duì)化合物性質(zhì)的簡(jiǎn)單且直接的微調(diào)。進(jìn)一步重要的優(yōu)點(diǎn)是其關(guān)于血漿蛋白結(jié)合、cyp抑制、pk曲線和口服生物利用度的良好效果。發(fā)明概述本發(fā)明的化合物是免疫蛋白酶體亞單位lmp7的抑制劑。其顯示對(duì)lmp7相對(duì)于beta5(cp)的顯著選擇性和在溶解性、血漿蛋白結(jié)合、cyp抑制、pk曲線和口服生物利用度方面的良好性質(zhì)。本發(fā)明提供式(i)的化合物：其中l(wèi)x表示(ch2)n，其中1至5個(gè)h原子可被hal、r3a、or4a、c3-c6-環(huán)烷基、ar2和/或het2替代，和/或其中1或2個(gè)不相鄰的ch2基團(tuán)可被c3-c6-環(huán)烷基、o、so和/或so2替代；ly表示(ch2)m，其中1至5個(gè)h原子可被hal、r3b和/或or4b替代，和/或其中1或2個(gè)不相鄰的ch2基團(tuán)可被o、so和/或so2替代；x表示式xa)或xb)的5-、6-或7-元雜環(huán)，其各自彼此獨(dú)立地未被取代或被a1、ar1、coa1、coar1、so2a1、so2ar1和/或het1單取代、二取代或三取代，其中除n和z之外的環(huán)成員是ch2基團(tuán)，且其中這些ch2中的1或2個(gè)可被c=o、o、s、nh、nalk、so和/或so2替代，y表示or3c或cyc；z表示c=o或so2；r1、r2各自彼此獨(dú)立地表示h或c1-c6-烷基，或r1和r2一起形成式(ce)的殘基，r3a、r3b、r3c各自彼此獨(dú)立地表示直鏈或支鏈的c1-c6-烷基，其中1至5個(gè)h原子可被hal、oh和/或oalk替代；r4a、r4b各自彼此獨(dú)立地表示h或r3a；r5表示a1、ar1、coa1、coar1、so2a1、so2ar1、和/或het1；a1表示直鏈或支鏈的c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基，其各自未被取代或被hal、cn、r3a、sr3a、or3a和/或(ch2)q-a2單取代、二取代、三取代或四取代；a2表示oh、or3a；alk表示直鏈或支鏈的c1-c6-烷基；ar1表示苯基，其未被取代、被hal、no2、cn,r3a、or3a、conhr3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nh2、nhr3a、n(r3a)2、ar2、het2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代或三取代；het1表示具有1至4個(gè)n、o和/或s原子的飽和、不飽和或芳族5-或6-元雜環(huán)，其中各雜環(huán)可獨(dú)立地未被取代或被hal、no2、cn、r3a、or3a、conhr3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nh2、nhr3a、n(r3a)2、ar2、het2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代、三取代、四取代或五取代；cyc表示單環(huán)或雙環(huán)的4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元烴或雜環(huán)，其各自彼此獨(dú)立地未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conr4ar4b、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nr4ar4b、ar2、het2(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中單環(huán)烴體系是芳族的且雙環(huán)烴或雜環(huán)的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，且其中雜環(huán)體系含有1、2或3個(gè)n和/或o和/或s原子；ar2表示苯基，其未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nh2、nhr3a、n(r3a)2和/或(ch2)q-a2單取代或二取代；het2表示具有1至4個(gè)n、o和/或s原子的飽和、不飽和或芳族的5-或6--元雜環(huán)，其未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nh2、nhr3a、n(r3a)2和/或(ch2)qa2單取代或二取代；n、q各自彼此獨(dú)立地表示1、2、3、4、5或6；m表示0、1、2、3或4；hal表示f、cl、br或i；及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理上可接受的鹽，包括它們的全部比率的混合物。已知硼酸衍生物，例如式(i)的化合物（其中r1和r2表示h），形成低聚體(boronicacids.由dennisg.hall編輯,copyright?2005wiley-vchverlag,gmbh&co.kgaa,weinheim,isbn3-527-30991-8)。式(i)化合物的這樣的低聚體(特別是但不限于二聚體或三聚體)包括在本發(fā)明之內(nèi)。已知的硼酸的環(huán)狀三聚物具有例如以下結(jié)構(gòu)：。要注意的是，本發(fā)明的化合物在與硼酸殘基相鄰的碳原子處攜帶立體中心；其在下文的式(i)*中用星號(hào)(*)表示：。根據(jù)式(i)的化合物因此表現(xiàn)出在該立體中心的兩種不同的構(gòu)型，即(r)-構(gòu)型和(s)-構(gòu)型。因此，本發(fā)明的化合物可以對(duì)映純或以式(r)-(ia)和(s)-(ia)的兩種對(duì)映體的外消旋(1:1)混合物的形式存在。式(i)的化合物也可以混合物形式存在，其中對(duì)映體(r)-(ia)或(s)-(ia)之一以相對(duì)于另一者過量的形式存在，例如60:40、70:30、80:20、90:10、95:5等。在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案中，式(ia)化合物的式(r)-(ia)立體異構(gòu)體和式(ia)化合物的式(s)-(ia)立體異構(gòu)體以至少90份的(r)-(ia)對(duì)不大于10份的(s)-(ia)，優(yōu)選至少95的(r)-(ia)對(duì)不大于5的(s)-(ia)，更優(yōu)選至少99的(r)-(ia)對(duì)不大于1的(s)-(ia)，還更優(yōu)選至少99.5的(r)-(ia)對(duì)不大于0.5的(s)-(ia)的(r)-(ia)對(duì)(s)-(ia)的比率存在。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，式(ia)化合物的式(s)-(ia)立體異構(gòu)體和式(ia)化合物的式(r)-(ia)立體異構(gòu)體以至少90的(s)-(ia)對(duì)不大于10的(r)-(ia)，優(yōu)選至少95的(s)-(ia)對(duì)不大于5的(r)-(ia)，更優(yōu)選至少99的(s)-(ia)對(duì)不大于1的(r)-(ia)，還更優(yōu)選至少99.5的(s)-(ia)對(duì)不大于0.5的(r)-(ia)的(s)-(ia)對(duì)(r)-(ia)的比率存在。式(r)-(ia)和(s)-(ia)的富含的或純的立體異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域已知的且后文描述的通常方法獲得。用于獲得它們的一種特定方法是制備柱色譜法，例如hplc或sfc，其使用手性柱材料。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在與硼酸殘基相鄰的碳原子處的立體中顯示在下文中所示的例如下面的(r)-構(gòu)型：。根據(jù)式(i)的化合物也可帶有位于除與硼酸殘基相鄰的碳原子處之外的碳原子的立體中心。這樣的立體中心可以(r)-或(s)-構(gòu)型出現(xiàn)。在上下文中，在其中顯示出具有立體中心的化學(xué)結(jié)構(gòu)且未指明特定的立體化學(xué)的那些情況下，結(jié)構(gòu)包括全部可能的立體異構(gòu)體。一般而言，出現(xiàn)多于一次的所有本文描述的化合物殘基可相同或不同，即獨(dú)立于彼此。在上下文中，除非另行清楚指明，殘基和參數(shù)具有針對(duì)式(i)指明的含義。因此，本發(fā)明特別涉及式(i)的化合物，其中所述殘基中的至少一個(gè)具有下文指明的優(yōu)選含義中之一。此外，下文描述的全部特定實(shí)施方案將包括其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的全部比率的混合物。在cyc表示雙環(huán)烴或雜環(huán)的情況下，其中兩個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)是芳族環(huán)，另一個(gè)環(huán)可為飽和、不飽和或芳族環(huán)。在特定的實(shí)施方案中，cyc和相鄰的基團(tuán)ly之間的共價(jià)連接經(jīng)由cyc的至少一個(gè)芳族環(huán)而發(fā)生。雙環(huán)烴或雜環(huán)優(yōu)選為8-、9-或10-元。此外，在cyc是單環(huán)雜環(huán)的情況下，其優(yōu)選含有1、2或3個(gè)選自n、o和/或s的雜原子，最優(yōu)選其含有1或2個(gè)雜原子。在cyc是雙環(huán)雜環(huán)的情況下，其優(yōu)選含有1、2、3或4個(gè)選自n、o和/或s的雜原子，最優(yōu)選其含有1、2或3個(gè)雜原子。在cyc表示單環(huán)、芳族烴體系的情況下，其優(yōu)選苯基，其未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conr4ar3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nr4ar3a、ar2、het2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代或三取代。特別優(yōu)選的是其中cyc表示二取代或三取代的苯基的實(shí)施方案。在其中cyc表示二取代的苯基的那些實(shí)施方案中，兩個(gè)取代基優(yōu)選在2,4-或3,4-位。且在其中cyc表示三取代的苯基的那些實(shí)施方案中，三個(gè)取代基優(yōu)選在芳族環(huán)的2,3,4-位。在cyc表示單環(huán)雜環(huán)的情況下，該雜環(huán)可為飽和、不飽和或芳族的。本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案包括式(i)的化合物，其中y表示cyc和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物，其中cyc具有如上所述的含義。在這樣的實(shí)施方案中，cyc可例如表示苯基、1-或2-萘基、4-或5-茚滿基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四氫萘5-或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基（benzothiophenyl）、苯并二噁烷-6-或7-基或3,4-二氫-1,5-苯并二氧雜?（dioxepin）-6-或-7-基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conr4ar4b、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nr4ar4b、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2、ar2、het2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。在這樣的實(shí)施方案的特定實(shí)例中，cyc未被取代或被單取代、二取代或三取代。此外，在cyc被取代的情況下，取代基優(yōu)選選自hal、r3a、or3a、ar2、het2。因此，在這樣的實(shí)施方案中，cyc的取代基可選自f、cl、br、och3、oc2h5、ch2och3、ch3、c2h5、cf3、ocf3、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和/或吡啶基或還更優(yōu)選選自f、cl、br、och3、ch2och3、ch3、c2h5、cf3、ocf3和/或苯基。本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案包括式(i)的化合物，其中：r1、r2表示h、c1-c4-烷基(優(yōu)選甲基或乙基)，或r1和r2一起形成根據(jù)式(ce)的殘基和x表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧雜氮雜環(huán)己烷基、1,1-氧代-1,2-噻嗪烷基、噻唑烷基（thiazolidinoyl）、異噻唑烷基（isothiazolodinoyl）、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌啶基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此獨(dú)立地被a1、ar1、coa1、coar1、so2a1、so2ar1和/或het1單取代、二取代或三取代；n、q各自彼此獨(dú)立地表示1、2、3或4；和m表示1或2；和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。此外，在這樣的特定實(shí)施方案中，ar1優(yōu)選表示苯基，其未被取代、被hal、no2、cn、r3a、or3a、conhr3a、nr3acor3b、so2r3a、nh2、nhr3a、n(r3a)2、和/或(ch2)q-a2(對(duì)此最優(yōu)選的取代基選自hal、r3a和/或or3a)單取代、二取代或三取代；且het1優(yōu)選表示飽和、不飽和或芳族的具有1、2或3個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))n、o和/或s原子的5-或6-元雜環(huán)，其未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nh2、nhr3a、n(r3a)2和/或(ch2)q-a2(對(duì)此最優(yōu)選的取代基選自hal、r3a和/或or3a)單取代或二取代。此外，在其中如上文定義的x被a1、ar1和/或het1取代的那些情況下，取代基可連接至每個(gè)可能的原子。本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案包括式(i)的化合物，其中：lx表示(ch2)n，其中1至5個(gè)h原子可被hal、r3a、oh、or3a、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、嗎啉基和/或哌啶基替代和/或1個(gè)ch2基團(tuán)可被o、so或so2替代；ly表示(ch2)m，其中1至5個(gè)h原子可被hal、r3b、or4b替代，和/或1個(gè)ch2基團(tuán)可被o、so或so2替代；y表示cyc；r1、r2各自彼此獨(dú)立地表示h、c-1-c4-烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或r1和r2一起形成根據(jù)如上所述的式(ce)的殘基；和r3a、r3b和r3c各自彼此獨(dú)立地表示直鏈或支鏈的c1-c4-烷基，其中1至5個(gè)h原子可被f、cl、oh和/或oalk替代；alk表示甲基或乙基；x表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧雜氮雜環(huán)己烷基、1,1-氧代-1,2-噻嗪烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌啶基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代或被a1、ar1、coa1、coar1、so2a1、so2ar1、和/或het1單取代、二取代或三取代；a1表示直鏈或支鏈的c1-c6-烷基，其未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、ar2、het2、和/或(ch2)q-a2單取代、二取代或三取代；cyc表示苯基，其未被取代、被hal、cn、r3a、or3a、conr4ar4b、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nr4ar4b、ar2、het2(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代或三取代；其中在單取代的情況下，取代基在3-或4-位，且在二取代的情況下，取代基在2,4-、2,5-或3,4-位，且在三取代的情況下，取代基在2,3,4-位；或表示1-或2-萘基、4-或5-茚滿基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四氫萘5-或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃-2-或3-基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、苯并二噁烷-6-或7-基或3,4-二氫-1,5-苯并二氧雜?-6-或-7-基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代、被hal、cn、r3a、or3a、conr4ar3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nr4ar3a、ar2、het2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代或三取代；a2oh、och3、och2ch3、och(ch3)、ocf3、oc2f5、o-ch2-ch2-oh或o-ch2-ch2-och3；和q、n各自彼此獨(dú)立地表示1、2、3或4；和m表示1或2；和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物?！皢稳〈北硎颈交鶜埢鶐в幸粋€(gè)除h以外的取代基。因此，“二取代”表示苯基殘基帶有兩個(gè)除h以外的取代基，且“三取代”表示苯基殘基帶有三個(gè)除h以外的取代基。此外，在那些特定實(shí)施方案中，ar1和het1優(yōu)選具有以下含義：ar1表示苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰胺基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲磺?；?苯基、鄰-、間-或?qū)?甲硫基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?(3-氧代嗎啉-4-基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(哌啶基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(嗎啉-4-基)苯基，更進(jìn)一步優(yōu)選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-n,n-二甲基氨基-或3-硝基-4-n,n-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基-3,5-二氯苯基、對(duì)-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；het1表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更進(jìn)一步優(yōu)選1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基或吡嗪基、2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-,2-或3-哌嗪基。本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案包括式(i)的化合物，其中：lx表示-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-；ly表示-ch2-或-ch2-ch2-；y表示cyc；r1、r2各自彼此獨(dú)立地表示甲基或乙基，或r1和r2一起形成根據(jù)如上所述式(ce)的殘基；和r3a、r3b和r3c表示甲基、乙基、丙基、異丙基、cf3、c2f5、ch2och3、ch2oc2h5、ch2och(ch3)2、c2h5och3；x表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧雜氮雜環(huán)己烷基、1,1-氧代-1,2-噻嗪烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌啶基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代或被a1和/或ar1單取代或二取代；a1表示c1-c6-烷基、優(yōu)選c1-c3-烷基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、ar2、het2、和/或(ch2)q-a2單取代或二取代；最優(yōu)選a1表示未被取代的c1-c3-烷基；ar1表示苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰胺基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基，優(yōu)選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基，cyc表示苯基，其未被取代或被hal、r3a、or3a單取代、二取代或三取代，其中二取代優(yōu)選在2,4-、2,5-或3,4-位且三取代在2,3,4-位；或表示1-或2-萘基、2-或3-噻吩基、3-苯并呋喃基或2,3-二氫苯并呋喃-3-基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代、被hal、r3a、or3a單取代、二取代或三取代；和a2oh、och3、och2ch3、ocf3、o-ch2-ch2-oh或o-ch2-ch2-och3；和和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。本發(fā)明的一個(gè)特定的實(shí)施方案包括根據(jù)式(i)的化合物，其中cyc表示2,4-、3,4-、或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被單取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此獨(dú)立地選自hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2；和cyc是根據(jù)(fa7)或(fb7)的殘基其中，ga表示f、cl、br、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2；gb表示h、f、cl、br、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2；ka、kb各自彼此獨(dú)立地表示h、f、cl、br、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2；r3a、r3b和r3c各自彼此獨(dú)立地表示直鏈或支鏈的c1-c3-烷基，其中1至5個(gè)h原子可被f、cl、oh和oalk替代，其中alk是甲基或乙基；q表示1或2和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。根據(jù)式(fb7)的殘基攜帶在ly旁邊的碳原子處的立體中心，其在下式(fb7)*中用星號(hào)(*)表示：。根據(jù)式(fb7)的殘基因此在該立體中心處表現(xiàn)出兩種不同的構(gòu)型，即(r)-構(gòu)型和(s)-構(gòu)型。因此，本發(fā)明的化合物可以對(duì)映純或以式(r)-(fb7)和(s)-(fb7)的兩種對(duì)映體的外消旋(1:1)混合物的形式存在。包含根據(jù)式(fb7)的殘基的式(i)的化合物也可以混合物形式存在，其中對(duì)映體(r)-(fb)或(s)-(fb)之一以相對(duì)于另一者過量的形式存在，例如60:40、70:30、80:20、90:10、95:5等。在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案中，式(ia)化合物的式(r)-(fb7)立體異構(gòu)體和式(ia)化合物的式(s)-(fb7)立體異構(gòu)體以至少90份的(r)-(fb7)對(duì)不大于10份的(s)-(fb7)，優(yōu)選至少95的(r)-(fb7)對(duì)不大于5的(s)-(fb7)，更優(yōu)選至少99的(r)-(fb7)對(duì)不大于1的(s)-(fb7)，還更優(yōu)選至少99.5的(r)-(fb7)對(duì)不大于0.5的(s)-(fb7)的(r)-(fb7)對(duì)(s)-(fb7)的比率存在。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，式(fb7)化合物的式(s)-(fb7)立體異構(gòu)體和式(i)化合物的式(r)-(fb7)立體異構(gòu)體以至少90的(s)-(fb7)對(duì)不大于10的(r)-(fb7)，優(yōu)選至少95的(s)-(fb7)對(duì)不大于5的(r)-(fb7)，更優(yōu)選至少99的(s)-(fb7)對(duì)不大于1的(r)-(fb7)，還更優(yōu)選至少99.5的(s)-(fb7)對(duì)不大于0.5的(r)-(fb7)的(s)-(fb7)對(duì)(r)-(fb7)的比率存在。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在二氫呋喃基殘基的3位中的碳原子處的立體中心顯示(s)-構(gòu)型。因此，所述殘基是(3s)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基殘基(s)-(fb7)：。因此，本發(fā)明的另一非常重要的實(shí)施方案包括根據(jù)式(i)的化合物，其包含根據(jù)式(fb7)的殘基，其中在二氫呋喃基殘基的3位中的碳原子處的立體中心顯示(s)-構(gòu)型且在與硼酸殘基相鄰的碳原子處的立體中心顯示(r)-構(gòu)型：。本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案包括根據(jù)式(i)的化合物，其中cyc表示2,4-、3,4-、或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被單取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此獨(dú)立地選自hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2；或cyc是根據(jù)(fa7)或(s)-(fb7)的殘基其中，ga表示f、cl、br、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2；gb表示h、f、cl、br、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2；ka、kb各自彼此獨(dú)立地表示h、f、cl、br、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-a2；r3a、r3b和r3c各自彼此獨(dú)立地表示直鏈或支鏈的c1-c3-烷基，其中1至5個(gè)h原子可被f、cl、oh和oalk替代，其中alk是甲基或乙基；q表示1或2和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的特定實(shí)施方案包括根據(jù)式(i)的化合物，其中cyc表示2,4-、3,4-、或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被單取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此獨(dú)立地選自f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；或cyc是根據(jù)式(fa7)、(fb7)或(s)-(fb7)的殘基，其中g(shù)a表示f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；gb表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；ka、kb各自彼此獨(dú)立地表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。本發(fā)明的還一個(gè)進(jìn)一步的特定實(shí)施方案包括根據(jù)式(i)的化合物，其中l(wèi)x表示-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-，其中1至4個(gè)h原子可被f或cl替代和/或1或2個(gè)h原子可被oh、甲基、乙基、異丙基、cf3、cf2cf3、och3、och2ch3、o-ch2-ch2-oh、o-ch2-ch2-och3、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、嗎啉基和/或哌啶基替代；和ly表示-ch2-或-ch2-ch2-，其中1至4個(gè)h原子可被f或cl替代和/或1或2個(gè)h原子可被oh、甲基、乙基、異丙基、cf3、cf2cf3、och3、och2ch3、o-ch2-ch2-oh和/或o-ch2-ch2-och3替代；和y表示cyc；和r1、r2各自彼此獨(dú)立地表示h或c1-c4-烷基，或r1和r2一起形成根據(jù)如上所述的式(ce)的殘基；和r3a、r3b和r3c各自彼此獨(dú)立地表示直鏈或支鏈的c1-c3-烷基，其中1至5個(gè)h原子可被f、cl、oh和oalk替代，其中alk是甲基或乙基；和a表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，其各自未被取代或被hal、cn、r3a、sr3a、or3a、ar1、het1、和/或(ch2)q-z單取代、二取代、三取代或四取代；和ar1表示苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰胺基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲磺?；?苯基、鄰-、間-或?qū)?甲硫基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?(3-氧代嗎啉-4-基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(哌啶基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(嗎啉-4-基)苯基，更進(jìn)一步地優(yōu)選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-n,n-二甲基氨基-或3-硝基-4-n,n-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基-3,5-二氯苯基、對(duì)-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；和het1表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更進(jìn)一步地優(yōu)選1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基或吡嗪基、2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基；和cyc表示2,4-、3,4-、或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被單取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此獨(dú)立地選自hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、ch2-z、ch2-sr3a、ch2-n(r3a)2，或根據(jù)式(fa7)或(s)-(fb7)的殘基ga表示f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；gb表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；ka、kb各自彼此獨(dú)立地表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；z表示oh、och3、och2ch3、ocf3、o-ch2-ch2-oh或o-ch2-ch2-och3；q表示1、2、3或4；和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。一般而言，式(i)中包含的殘基優(yōu)選具有以下含義：lx優(yōu)選表示-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-ch2-，其中1至4個(gè)h原子可被hal替代和/或1或2個(gè)h原子可被r3a、ar1和/或het1替代，和/或其中1或2個(gè)不相鄰的ch2基團(tuán)可被o、so和/或so2替代。然而，lx中可被替代的h原子的最大數(shù)量為5。最優(yōu)選lx表示-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-，其中1至4個(gè)h原子可被f或cl替代和/或1或2個(gè)h原子可被oh、甲基、乙基、異丙基、cf3、cf2cf3、och3、och2ch3、o-ch2-ch2-oh、o-ch2-ch2-och3、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、嗎啉基和/或哌啶基替代。ly優(yōu)選表示-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-，其中1至4個(gè)h原子可被hal替代和/或1個(gè)h原子可被r3a、ar1和/或het1替代，和/或其中1或2個(gè)不相鄰的ch2基團(tuán)可被o、so和/或so2替代。然而，lx中可被替代的h原子的最大數(shù)量為5。最優(yōu)選ly表示-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-，其中1至4個(gè)h原子可被f或cl替代和/或1或2個(gè)h原子可被oh、甲基、乙基、異丙基、cf3、cf2cf3、och3、och2ch3、o-ch2-ch2-oh和/或o-ch2-ch2-och3替代。r1、r2優(yōu)選各自彼此獨(dú)立地表示甲基、乙基，或r1和r2一起形成根據(jù)如上所述的式(ce)的殘基。r3a、r3b、r3c優(yōu)選各自彼此獨(dú)立地表示直鏈或支鏈的c1-、c2-或c3-烷基，其中1至5個(gè)h原子可被f、cl、oh和oalk替代，其中alk優(yōu)選為甲基或乙基。最優(yōu)選r3a、r3b、r3c各自彼此獨(dú)立地表示甲基、乙基、(正-)丙基或異丙基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)h原子被f、cl、oh、och3或oc2h5替代。r4a和r4b優(yōu)選各自彼此獨(dú)立地表示優(yōu)選h、甲基，此外表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基，其中1、2或3個(gè)h原子被f、cl、oh、och3、oc2h5或och(ch3)2替代。r5優(yōu)選表示甲基，此外表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、coch3、so2ch3、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、嗎啉基和/或哌啶基。在其中a1是直鏈或支鏈的c1-c6-烷基的實(shí)施方案中，其優(yōu)選表示甲基，此外還表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，其各自未被取代或被hal(優(yōu)選氟或氯)、cn、r3a、or3a、ar2、het2和/或(ch2)q-z單取代、二取代或三取代。最優(yōu)選a選自甲基，此外選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，在其中a1是環(huán)狀烷基(環(huán)烷基)的實(shí)施方案中，其優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其各自未被取代或被hal(優(yōu)選氟或氯)、cn、r3a、or3a、ar2、het2、和/或(ch2)q-a2單取代、二取代或三取代。最優(yōu)選其表示環(huán)丙基或環(huán)戊基，其各自未被取代或被r3a或hal(優(yōu)選氟或氯)單取代或二取代。在特定實(shí)施方案中a是未被取代的環(huán)丙基或環(huán)戊基。ar1可例如表示苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰胺基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲磺?；?苯基、鄰-、間-或?qū)?甲硫基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?(3-氧代嗎啉-4-基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(哌啶基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(嗎啉-4-基)苯基、鄰-、間-或?qū)?三氟甲基-苯基或鄰-、間-或?qū)?三氯甲基-苯基，此外優(yōu)選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-n,n-二甲基氨基-或3-硝基-4-n,n-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基-3,5-二氯苯基、對(duì)-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。最優(yōu)選ar1表示苯基，其未被取代、被f、cl、br、och3、ch2och3、ch3、c2h5、cf3、苯基、聯(lián)苯基（biphenyl）、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和/或吡啶基單取代、二取代或三取代。het1可例如表示2-或3-呋喃基,2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外優(yōu)選1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基或吡嗪基，其各自未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nh2、nhr3a、n(r3a)2、ar2、het2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代、三取代、四取代或五取代(優(yōu)選未被取代或被單取代、二取代或三取代)。在這樣的實(shí)施方案中het1最優(yōu)選未被取代或被f、cl、br、och3、ch2och3、ch3、cf3、苯基、聯(lián)苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和/或吡啶基單取代、二取代或三取代(最優(yōu)選單取代)。然而，het1也可部分或全部被氫化。因此，het1也可表示例如2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基，其各自未被取代或被hal(優(yōu)選氟或氯)、cn、r3a、or3a、conhr3a、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nh2、nhr3a、n(r3a)2、ar2、het2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代、三取代、四取代或五取代(優(yōu)選未被取代、單取代、二取代或三取代)。在這些實(shí)施方案中het1優(yōu)選未被取代或被f、cl、br、och3、ch2och3、ch3、cf3、苯基、聯(lián)苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和/或吡啶基單取代、二取代或三取代(最優(yōu)選單取代)。cyc優(yōu)選表示苯基、1-或2-萘基、4-或5-茚滿基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四氫萘5-或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、2亞甲基二氧基苯基苯并二噁烷6-或7-基或3,4-二氫1,5-苯并二氧雜?-6-或-7-基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代、被hal(優(yōu)選氟或氯)、cn、r3a、or3a、conr4ar4b、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nr4ar4b、ar2、het2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代或三取代。最優(yōu)選cyc表示苯基、4-或5-茚滿基、1-或2-萘基、1,2,3,4-四氫萘5-或6-基、或2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代、被ch3、c2h5、ch2och3、och3、f、cl、或cf3單取代、二取代或三取代。在cyc表示二取代的苯基情況下，取代基優(yōu)選在2,4-、2,5-或3,4-位，最優(yōu)選在2,4-或3,4-位。在cyc表示三取代的苯基的情況下，取代基優(yōu)選在2,3,4-位。特別地cyc可表示鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰胺基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?三氟甲基-苯基、鄰-、間-或?qū)?三氯甲基-苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲磺?；?苯基、鄰-、間-或?qū)?苯氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基甲基-苯基，還優(yōu)選2,4-、2,5-、2,6-或3,4-二甲基苯基、2,4-、2,5-或3,4-二氟苯基、2,4-、2,5-或3,4--二氯苯基、2,4-、2,5-或3,4-二溴苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氟苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三甲基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三（三氟甲基）-苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三（三氯甲基）-苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三甲氧基甲基-苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、對(duì)-碘苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-3-溴苯基、2,3-二氟-4-溴苯基、3-溴-3-甲氧基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氯-3-乙酰胺基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氯-3-乙酰胺基苯基、2,3-二甲基-4-氯苯基、2,3-二甲基-4-氟苯基。cyc也可表示1-或2-萘基、4-或5-茚滿基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四氫萘5-或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、亞甲基二氧基苯基苯并二噁烷-6-或7-基或3,4-二氫-1,5-苯并二氧雜?-6-或-7-基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conr4ar4b、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nr4ar4b、ar2、het2和/或(ch2)q-a2單取代、二取代或三取代。cyc的特別優(yōu)選的取代基選自hal、cn、r3a、or3a。x優(yōu)選表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧雜氮雜環(huán)己烷基、1,1-氧代-1,2-噻嗪烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌啶基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此獨(dú)立地未被取代或被cor3a、coar2、so2r3a、so2ar2、a1、ar1和/或het1單取代或二取代。x的最優(yōu)選的取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰胺基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、coch3、coc6h5、so2ch3、so2c6h5、co甲苯基和so2甲苯基。ar2優(yōu)選表示苯基，其未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、nh2、nhr3a和/或n(r3a)2單取代或二取代。因此，ar2優(yōu)選表示例如苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰胺基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(n,n-二乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基。het2優(yōu)選表示飽和、不飽和或芳族的具有1至4個(gè)n、o和/或s原子的5-或6--元雜環(huán)，其未被取代或被hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、nh2、nhr3a和/或n(r3a)2單取代或二取代。因此，het2可例如表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、咪唑基、嗎啉基或哌嗪基。alk優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基或己基，最優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基。a2表示優(yōu)選oh、甲基、乙基、異丙基、cf3、cf2cf3、och3、och2ch3、o-ch2-ch2-oh或o-ch2-ch2-och3。hal優(yōu)選表示f、cl或br，最優(yōu)選f或cl。n優(yōu)選表示1、2、3或4，更優(yōu)選n是2、3和4，且最優(yōu)選n是2或3。m表示優(yōu)選0、1或2，更優(yōu)選1或2，且最優(yōu)選1。q優(yōu)選表示1、2、3或4，更優(yōu)選n是2、3或4，且最優(yōu)選n是1、2或3。在本發(fā)明的上下文中，“c1-c6-烷基”表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子且為直鏈或支鏈的烷基部分。術(shù)語(yǔ)“c1-c4-烷基”表示具有1、2、3或4個(gè)碳原子且為直鏈或支鏈的烷基部分。術(shù)語(yǔ)“c3-c6-環(huán)烷基”是指具有3、4、5或6個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烴基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“未被取代”表示相應(yīng)的原子團(tuán)、基團(tuán)或部分不具有除h以外的取代基；術(shù)語(yǔ)“被取代”表示相應(yīng)的原子團(tuán)、基團(tuán)或部分具有一個(gè)或多個(gè)取代基。當(dāng)原子團(tuán)具有多個(gè)，即至少兩個(gè)取代基，且指定一系列各種取代基時(shí)，取代基獨(dú)立于彼此選擇且不必是相同的。氨基是指基團(tuán)–nrr’，其中r和r’各自彼此獨(dú)立地為h或直鏈或支鏈的c1-c6-烷基(特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、己基)?；鶊F(tuán)“co”（例如包含在cora中的）是其中c和o經(jīng)由雙鍵(c=o)連接的基團(tuán)。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物選自：化合物編號(hào)1：[(1r)-2-(3-乙基苯基)-1-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)丁?；被鵠乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)2：[(1s)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]-硼酸：?；衔锞幪?hào)3：[(1s)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)4：[(1r)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)5：[(1r)-1-[3-(2,6-二氧代-1-哌啶基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；。化合物編號(hào)6：[(1r)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)7：[(1r)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]-硼酸：?；衔锞幪?hào)8：[(1r)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)9：[(1r)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]-硼酸：?；衔锞幪?hào)10：[(1r)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)11：[(1r)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]-硼酸：?；衔锞幪?hào)12：[(1r)-1-[3-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)13：[(1r)-1-[3-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；?；衔锞幪?hào)14：[(1r)-2-(4-氟苯基)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸；?；衔锞幪?hào)15：[(1r)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸；。化合物編號(hào)16：[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸；。化合物編號(hào)17：[(1r)-1-[3-(3,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸；?；衔锞幪?hào)18：[(1r)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸；。化合物編號(hào)19：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸；?；衔锞幪?hào)20：[(1r)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸；?；衔锞幪?hào)21：[(1r)-1-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙?；鵠氨基]-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)22：[(1r)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)23：[(1r)-1-[3-[(4s)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)24：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)25：[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸：。化合物編號(hào)26：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙?；被鵠乙基]硼酸：。化合物編號(hào)27：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)28：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(3-氧代嗎啉-4-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)29：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)30：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)丙?；被鵠乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)31：[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)32：[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙?；被鵠乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)33：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸。化合物編號(hào)34：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-乙基-2,3-二氧代-哌嗪-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸：。化合物編號(hào)35：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸：?；衔锞幪?hào)36：[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羰基)氨基]-乙基]硼酸；?；衔锞幪?hào)37：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(1-苯基吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸；?；衔锞幪?hào)38：[(1r)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；?；衔锞幪?hào)39：[(1r)-2-[(3s)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸；。化合物編號(hào)40：[(1r)-2-[(3s)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸。和其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。本發(fā)明還包括用于制備如上所述的式(i)的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于使式(iii)的化合物與式(iv)的化合物偶聯(lián)其中式(iii)和式(iv)的全部殘基如上文所定義，并且其中在或不在過量的小分子量硼酸的存在下，通過用hcl、hbr、hi和/或tfa處理，將所獲得的式(ib)的化合物后續(xù)轉(zhuǎn)化成式(ia)的化合物。在上述方法中，式(iii)的化合物和式(iv)的化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在選自hatu、tbtu、聚合物負(fù)載的1-烷基-2-氯吡啶鎓鹽(聚合物負(fù)載的mukaiyama試劑)、1-甲基-2-氯碘化吡啶鎓(mukaiyama試劑)、碳化二亞胺的偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行。以下縮寫詞指代下文所用的縮寫詞：acn(乙腈)，acoh(乙酸)，binap(2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-聯(lián)萘)，dba(二芐叉丙酮)，tbu(叔丁基)，tbuok(叔丁醇鉀)，cdi(1,1’-羰基二咪唑)，dbu(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)，dcc(二環(huán)己基碳二亞胺)，dcm(二氯甲烷)，diad(偶氮二甲酸二異丁酯)，dic(二異丙基碳二亞胺)，diea(二-異丙基乙基胺)，dma(二甲基乙酰胺)，dmap(4-二甲基氨基吡啶)，dmso(二甲亞砜)，dmf(n,n-二甲基甲酰胺)，edc.hcl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，etoac(乙酸乙酯)，etoh(乙醇)，g(克)，chex(環(huán)己烷)，hatu(二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨)，hobt(n-羥基苯并三唑)，hplc(高效液相色譜)，hr(小時(shí))，mhz(兆赫)，meoh(甲醇)，min(分鐘)，ml(毫升)，mmol(毫摩爾)，mm(毫摩爾濃度)，mp(熔點(diǎn))，ms(質(zhì)譜)，mw(微波)，nmm(n-甲基嗎啉)，nmr(核磁共振)，nbs(n-溴代琥珀酰亞胺)，pbs(磷酸鹽緩沖鹽水)，pmb(對(duì)-甲氧基芐基)，pybop(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基六氟磷酸鏻)，rt(室溫)，tbaf(四-丁基氟化銨)，tbtu(n,n,n′,n′-四甲基-o-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸脲)，t3p(丙烷膦酸酐)，tea(三乙胺)，tfa(三氟乙酸)，thf(四氫呋喃)，petether(石油醚)，tbme(叔丁基甲基醚)，tlc(薄層色譜)，tms(三甲代甲硅烷基)，tmsi(碘化三甲基甲硅烷)，uv(紫外)。通常，式(i)的化合物（其中全部殘基如上文所定義）可如方案1中概括那樣獲自式(iii)的化合物。方案1第一步在于式(iii)的化合物（其中x和lx如上文所定義）與式(iv)的化合物（其中r1、r2、ly和y如上文所定義）的反應(yīng)。反應(yīng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知用來(lái)由羧酸制備酰胺的條件和方法進(jìn)行，其使用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)劑，例如但不限于hatu、tbtu、聚合物負(fù)載的1-烷基-2-氯吡啶鎓鹽(聚合物負(fù)載的mukaiyama試劑)、1-甲基-2-氯碘化吡啶鎓(mukaiyama試劑)、碳二亞胺(例如dcc、dic、edc)和hobt、pybop?和其它此類本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的試劑，優(yōu)選tbtu，在存在或不存在堿例如tea、diea、nmm、聚合物負(fù)載的嗎啉，優(yōu)選diea下，在合適的溶劑例如dcm、thf或dmf中，在-10℃至50℃，優(yōu)選0℃下進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)，例如一小時(shí)至24小時(shí)?；蛘?，通過本領(lǐng)技術(shù)人員公知的方法，例如但不限于用socl2、pocl3、pcl5、(cocl)2，在存在或不存在催化量的dmf下，在存在或不存在合適的溶劑例如甲苯、dcm、thf下，在從20℃升至100℃，優(yōu)選在50℃的溫度下處理幾個(gè)小時(shí)，例如一小時(shí)至24小時(shí)，可將式(iii)的化合物轉(zhuǎn)化成羧酸衍生物例如酰鹵或酸酐。羧酸衍生物至式(i)的化合物的轉(zhuǎn)化可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知用來(lái)由羧酸衍生物（例如酰氯）制備酰胺的條件和方法實(shí)現(xiàn)，其使用烷基胺，在堿例如tea、diea、nmm的存在下在合適的溶劑例如dcm、thf或dmf中，在從20℃上升至100℃，優(yōu)選在50℃的溫度下進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)，例如一小時(shí)至24小時(shí)。在上述方法中，式(iii)的化合物和式(iv)的化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在選自hatu、tbtu、聚合物負(fù)載的1-烷基-2-氯吡啶鎓鹽(聚合物負(fù)載的mukaiyama試劑)、1-甲基-2-氯碘化吡啶鎓(mukaiyama試劑)、碳二亞胺的偶合劑存在下進(jìn)行。式(ia)的化合物（其中l(wèi)x、x、ly和y如上文定義且其中r1和r2是h）可起始于式(ib)的化合物來(lái)制備，其使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的用于水解硼酸酯的方法，例如但不限于在或不在過量的小分子量硼酸，例如但不限于i-bub(oh)2的存在下，用hcl、hbr、hi、tfa處理(方案2)。方案2式(iii)或(iv)是商購(gòu)的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。一般而言，式(iv)的化合物例如可通過以下的方案3a獲得:方案3a。式(iv-1)的化合物（其中y是2,3-二氫苯并呋喃-3-基）例如可通過以下方案3b獲得：方案3b:在該情況下，通常在2,3-二氫苯并呋喃的三位的兩個(gè)異構(gòu)體均形成。含有立體化學(xué)純的2,3-二氫苯并呋喃的式iv-1a或iv-1b的氨基硼酸可通過以下的方案4a獲得：方案4:。式i-1a和i-1b的化合物（其中y是2,3-二氫苯并呋喃-3-基）例如可通過以下方案5獲得：方案5：手性分離可通過例如手性hlpc進(jìn)行。式(iii)的化合物例如可通過以下方案4-1、5-1、6-1或7-1獲得：方案4-1。方案5-1。方案6-1方案7-1或者，式(iii)的化合物可使用作為關(guān)鍵步驟的烷基化反應(yīng)來(lái)制備，例如：或。如果上述組的通用合成方法不適用于獲得依據(jù)式(i)的化合物和/或用于合成式(i)化合物的必需中間體，則應(yīng)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的制備方法。一般來(lái)說，任何單獨(dú)的式(i)化合物的合成途徑將取決于各個(gè)分子的特定取代基和取決于必需的中間體的現(xiàn)成的可獲得性；以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的此類因素。對(duì)于所有的保護(hù)和去保護(hù)方法，參見philipj.kocienski,于"protectinggroups(保護(hù)基團(tuán))",georgthiemeverlagstuttgart,newyork,1994和，theodoraw.greene和peterg.m.wuts于"protectivegroupsinorganicsynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))",wileyinterscience,第3版1999。本發(fā)明的化合物可通過從適宜溶劑蒸發(fā)的結(jié)晶，與溶劑分子締合地分離。式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其包括堿性中心，可以常規(guī)的方式制備。例如，游離堿的溶液可用合適的酸（純的或者在合適的溶液中）處理，并且通過過濾或通過在真空下蒸發(fā)反應(yīng)溶劑分離得到的鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以類似的方式，通過用合適的堿處理包含酸性中心的式(i)化合物的溶液而獲得。兩種類型的鹽可采用離子交換樹脂技術(shù)形成或互換。取決于所用的條件，反應(yīng)時(shí)間通常在數(shù)分鐘和14天之間，且反應(yīng)溫度在約-30℃和140℃之間，通常在-10℃和90℃之間，特別是在約0℃和約70℃之間。此外，式(i)化合物可通過用溶劑分解劑或氫解劑處理，由其功能性衍生物之一釋出式(i)化合物而獲得。用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選的起始原料為符合式(i)的那些原料，但包含相應(yīng)的受保護(hù)的氨基和/或羥基而非一個(gè)或多個(gè)游離的氨基和/或羥基，優(yōu)選攜帶氨基-保護(hù)基團(tuán)而非結(jié)合于n原子的h原子的那些原料，特別是攜帶r'-n基團(tuán)（其中r'表示氨基-保護(hù)基團(tuán)）而不是hn基團(tuán)的那些原料，和/或攜帶羥基-保護(hù)基團(tuán)而不是羥基的h原子的那些原料，例如符合式(i)的那些原料，但攜帶-coor"基團(tuán)，其中r"表示羥基保護(hù)基團(tuán)，而不是-cooh基團(tuán)。多個(gè)相同的或不同的受保護(hù)氨基和/或羥基存在于起始原料的分子中也是可能的。如果存在的保護(hù)基團(tuán)彼此不同，則在許多情況下可選擇性地使它們解離。術(shù)語(yǔ)"氨基-保護(hù)基團(tuán)"在通用術(shù)語(yǔ)中為已知的并涉及適用于保護(hù)(封閉)氨基免受化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但在所需的化學(xué)反應(yīng)已在分子別處進(jìn)行后可容易地將其除去。典型的此類基團(tuán)特別是，未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因?yàn)榘被?保護(hù)基團(tuán)在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后除去，它們的類型和大小不是特別至關(guān)重要的；然而，優(yōu)選具有1-20，特別是1-8個(gè)碳原子的那些保護(hù)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"?；?應(yīng)在最廣義上與本方法聯(lián)系起來(lái)理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的?；?，且特別是烷氧基-羰基、芳基氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此類酰基的實(shí)例是烷?；?，例如乙?；?、丙酰基和丁?；?；芳烷?；?，例如苯基乙?；环减；?，例如苯甲酰基和甲苯基(tolyl)；芳基氧基烷酰基，例如poa；烷氧基羰基、例如甲氧基-羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、boc(叔丁氧基-羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如cbz("芐氧羰基(carbo-benz-oxy)")、4-甲氧基芐基氧基羰基和fmoc；和芳基-磺?；?、例如mtr。優(yōu)選的氨基-保護(hù)基團(tuán)是boc和mtr，此外還有cbz、fmoc、芐基和乙酰基。術(shù)語(yǔ)"羥基-保護(hù)基團(tuán)"同樣在通用術(shù)語(yǔ)中是已知的并涉及適用于保護(hù)羥基免受化學(xué)反應(yīng)，但在所需的化學(xué)反應(yīng)已在分子別處進(jìn)行后可容易地除去的基團(tuán)。典型的此類基團(tuán)為上述未取代或取代的芳基、芳烷基或?；?，進(jìn)一步為烷基。羥基-保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)和大小不是至關(guān)重要的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒杌瘜W(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列后同樣被除去；優(yōu)選具有1-20，特別是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基-保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例尤其是芐基、4-甲氧基芐基、對(duì)-硝基-苯甲?；?、對(duì)-甲苯磺?；?、叔丁基和乙酰基，其中芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。采用術(shù)語(yǔ)"化合物的溶劑化物"指惰性溶劑分子加合到由于它們的相互吸引力而形成的化合物中。溶劑化物是例如單水合物或二水合物或醇合物。式(i)化合物從它們的官能衍生物中釋出-取決于所用的保護(hù)基團(tuán)-例如采用強(qiáng)酸，有利地采用tfa或高氯酸，但也采用其它強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸，例如三氯乙酸，或磺酸，例如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸。存在另外的惰性溶劑是可能的，但不總是必要的。合適的惰性溶劑優(yōu)選地為有機(jī)的，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如thf或二氧雜環(huán)己烷；酰胺，例如dmf；鹵代烴，例如dcm；此外還有醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。此外，上述溶劑的混合物也是合適的。tfa優(yōu)選地以過量所用，而不加入更多的溶劑，且高氯酸優(yōu)選地以乙酸和70%高氯酸的比例9:1的混合物的形式使用。用于分解的反應(yīng)溫度有利地在約0和約50℃之間，優(yōu)選地在15和30℃之間(rt)。boc、obut和mtr基團(tuán)可，例如，優(yōu)選地采用在dcm中的tfa或采用在二氧雜環(huán)己烷中約3-5nhcl在15-30℃下分解，且fmoc基團(tuán)可采用二甲胺、二乙胺或哌啶在dmf中的約5-50%溶液在15-30℃下解離。可氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(例如cbz、芐基或從其噁二唑衍生物中釋出脒基)可例如通過在催化劑(例如貴金屬催化劑，例如鈀，有利地在載體例如碳上)的存在下，用氫處理而解離。本文的合適的溶劑為上文指出的那些溶劑，特別是，例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如dmf。氫解通常在約0和100℃之間的溫度下和在約1和200巴之間的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選地在20-30℃和1-10巴下進(jìn)行。cbz基團(tuán)的氫解，例如，在5-10%pd/c上在甲醇中，或采用甲酸銨(代替氫)在pd/c上在甲醇/dmf中，在20-30℃下很好地進(jìn)行。合適的惰性溶劑的實(shí)例為烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟-甲基苯、氯仿或dcm；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(thf)或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚，例如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮(nmp)或二甲基-甲酰胺(dmf)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(dmso)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如etoac，或所述溶劑的混合物。酯可例如，采用lioh、naoh或koh在水、水/thf、水/thf/乙醇或水/二氧雜環(huán)己烷中，在0和100℃之間的溫度下皂化。此外，可例如采用乙酸、tfa或hcl水解酯。此外，游離的氨基可以常規(guī)的方式，采用酰氯或酐酰化，或采用未取代或取代的烷基鹵烷基化，或與ch3-c(=nh)-oet，有利地在惰性溶劑例如dcm或thf中和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60℃和+30℃之間的溫度下反應(yīng)。貫穿本說明書，術(shù)語(yǔ)離去基團(tuán)優(yōu)選地表示cl、br、i或反應(yīng)性修飾的oh基團(tuán)，例如，活性酯、咪唑化合物(imidazolide)或具有1至6個(gè)碳原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺?；趸蛉谆酋；趸?或具有6至10個(gè)碳原子的芳基磺酰基氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋；趸?。用于在典型的酰化反應(yīng)中激活羧基的這種類型的基團(tuán)在文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作，例如houben-weyl,methodenderorganischenchemie[methodsoforganicchemistry(有機(jī)化學(xué)的方法)],georg-thieme-verlag,stuttgart)中描述?；钚怎ビ欣卦恍纬?，例如通過加入hobt或n羥基琥珀酰亞胺來(lái)進(jìn)行。采用術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可用衍生物"指例如式i化合物的鹽和所謂的前藥化合物。采用術(shù)語(yǔ)"前藥衍生物"指已用例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾和在生物體中快速地裂解以形成活性化合物的式i化合物。這些也包括如例如在int.j.pharm.115,61-67(1995)中描述的依據(jù)本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。本發(fā)明涉及用于制造根據(jù)式(i)及相關(guān)式的化合物的方法。本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種式(i)的化合物（其中全部殘基如上文所定義），或其衍生物、前藥、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物，連同可藥用載體。就本發(fā)明而言，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指包含一種或多種活性成分和一種或多種構(gòu)成載體的惰性成分的組合物或產(chǎn)品，以及直接或間接獲自任何兩種或更多種成分的組合、復(fù)合或聚集，或獲自一種或多種成分的解離，或獲自一種或多種成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物涵蓋通過混合至少一種本發(fā)明的化合物和可藥用載體、賦形劑或媒介物制造的任何組合物。本發(fā)明的藥物組合物還涵蓋進(jìn)一步包含第二種活性成分或其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以任何比率的混合物的任何組合物，其中第二活性成分不是式(i)的化合物（其中全部殘基如上文所定義）。本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防（防止）免疫調(diào)節(jié)異?；驉盒匝翰〉母鶕?jù)式(i)或上文所述的任何特定實(shí)施方案的化合物及其藥學(xué)可用鹽、互變異構(gòu)體、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的以全部比率的混合物。就本發(fā)明而言，免疫調(diào)節(jié)異常是選自以下的自身免疫或慢性炎性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化(als)，動(dòng)脈粥樣硬化，硬皮癥，自身免疫性肝炎，干燥綜合癥，狼瘡腎炎，血管球性腎炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，假麻痹性重癥肌無(wú)力，a型免疫球蛋白腎病，血管炎，移植排斥和哮喘。并且其中惡性血液病是選自以下的疾?。憾喟l(fā)性骨髓瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病，急性骨髓性白血病，被套細(xì)胞淋巴瘤。本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療受抑制lmp7影響的醫(yī)學(xué)病癥的根據(jù)式(i)或上文所述的任何特定實(shí)施方案的化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防免疫調(diào)節(jié)異?；驉盒匝翰〉母鶕?jù)式(i)或上文所述的任何特定實(shí)施方案的化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及前述各自的生理學(xué)上可接受的鹽，包括它們的以全部比率的混合物。特別地，在這樣的情況下其中免疫調(diào)節(jié)異常選自肌萎縮性側(cè)索硬化，干燥綜合癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡腎炎，血管球性腎炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，骨關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈粥樣硬化，牛皮癬，假麻痹性重癥肌無(wú)力，皮膚纖維化（dermalfibrosis），腎臟纖維化，心臟纖維化，肝臟纖維化，肺纖維化，a型免疫球蛋白腎病，血管炎，移植排斥，惡性血液病，肌炎，過敏性紫癜和哮喘。藥物配制劑可用作人用和獸醫(yī)用藥中的藥劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及由以下的單獨(dú)包裝組成的套裝（藥盒）：(a)有效量的式(i)的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的以全部比率的混合物，和(b)有效量的另外的藥劑活性成分。藥用鹽和其它形式所述式(i)化合物可以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明也涉及這些化合物以其藥學(xué)上可接受的鹽形式的使用，其可通過本領(lǐng)域已知的程序衍生自各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿。式i化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式大部分通過常規(guī)的方法制備。如果式i化合物含有酸性中心，例如羧基，則其合適的鹽之一可通過化合物與合適的堿反應(yīng)來(lái)形成，得到相應(yīng)的堿-加成鹽。這樣的堿為例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀和氫氧化鈉；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂和氫氧化鈣；和各種有機(jī)堿，例如哌啶、二乙醇胺和n-甲基-葡糖胺(甲葡胺)、芐星、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、苯乙芐胺、二乙胺、哌嗪、賴氨酸、l-精氨酸、氨、三乙醇胺、甜菜堿、乙醇胺、嗎啉和氨丁三醇。在某些包含堿性中心的式i化合物的情況下，酸-加成鹽可通過用藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸處理這些化合物來(lái)形成，所述有機(jī)和無(wú)機(jī)酸例如鹵化氫，例如氯化氫或溴化氫，其它礦物酸及其相應(yīng)的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，和烷基-和單芳基-磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯-磺酸鹽，和其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，例如碳酸鹽、乙酸鹽、三氟-乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式i化合物的藥學(xué)上可接受的酸-加成鹽包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯-磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦-磺酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯代苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、肉桂酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫-磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基-硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、羥乙酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(來(lái)自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半-琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷-磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單-氫-磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這并不表示限制。兩種類型的鹽可優(yōu)選地采用離子-交換樹脂技術(shù)形成或互換。此外，式i化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(iii)、鐵(ii)、鋰、鎂、錳(lll)、錳(ii)、鉀、鈉和鋅鹽，但這不意味著表示限制。上述鹽中優(yōu)選銨；堿金屬鹽鈉和鉀，和堿土金屬鹽鈣和鎂。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)非毒性堿的式i化合物的鹽包括以下的鹽：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，也包括天然存在的取代的胺，環(huán)胺，和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、ν,ν'-二芐基-乙二胺(芐星)、二環(huán)己基胺、二乙醇-胺、二乙基-胺、2-二乙基-氨基-乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基-哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明、異丙基-胺、利多卡因、賴氨酸、甲葡胺(n-甲基-d-葡糖胺)、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇-胺、三乙胺、三甲胺、三丙基-胺和三(羥基-甲基)-甲基胺(氨丁三醇)，但這不旨在表示限制。包含堿性含n2基團(tuán)的本發(fā)明式i化合物可采用以下試劑季銨化，所述試劑為例如(c1-c4)-烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(c1-c4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(c10-c18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基-(c1-c4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴。水溶性和油溶性式i化合物兩者都可采用這樣的鹽制備。優(yōu)選的上述藥學(xué)鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、甲葡胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、三甲基乙酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這不旨在表示限制。堿性式(i)化合物的酸-加成鹽通過以常規(guī)的方式使游離堿形式與足量的所需酸接觸，導(dǎo)致鹽形成來(lái)制備。游離堿可通過使鹽形式與堿接觸并以常規(guī)的方式分離游離堿來(lái)再生。游離堿形式在某些方面(關(guān)于某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解性)與其相應(yīng)的鹽形式不同；然而，為了本發(fā)明的目的，鹽在其他方面對(duì)應(yīng)于其各自的游離堿形式。如所提及的，式i化合物的藥學(xué)上可接受的堿-加成鹽用金屬或胺，例如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是ν,ν'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇-胺、乙二胺、n-甲基-d-葡糖胺和普魯卡因。酸性式i化合物的堿-加成鹽通過使游離酸形式與足量的所需堿接觸，以常規(guī)的方式引起鹽形成來(lái)制備。游離酸可通過使鹽形式與酸接觸并以常規(guī)的方式分離游離酸來(lái)再生。游離酸形式在某些方面(關(guān)于某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解性)與其相應(yīng)的鹽形式不同；然而，為了本發(fā)明的目的，鹽在其他方面對(duì)應(yīng)于其各自的游離酸形式。如果式(i)化合物含有超過一個(gè)的能夠形成這種類藥學(xué)上可接受的鹽的基團(tuán)，則式i也涵蓋復(fù)鹽。典型的復(fù)鹽形式包括，例如，重酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二甲葡胺、二-磷酸鹽、二鈉和三鹽酸鹽，但這不旨在表示限制。根據(jù)以上所述，可以發(fā)現(xiàn)，采用本文中的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指包含以其鹽的一種形式呈現(xiàn)的式i化合物的活性成分，特別是如果與游離形式的活性成分或較早使用的活性成分的任何其它鹽形式比較，這種鹽形式賦予該活性成分改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)?；钚猿煞值乃帉W(xué)上可接受的鹽形式也可第一次為這種活性成分提供其較早時(shí)不具有的所需藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并可甚至具有對(duì)這種活性成分在其體內(nèi)治療效果方面的藥效學(xué)的正面影響。由于其分子結(jié)構(gòu)，式(i)化合物是手性的并可相應(yīng)地以各種對(duì)映異構(gòu)形式存在。因此它們可以外消旋的或以光學(xué)活性形式存在。由于依據(jù)本發(fā)明的化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可以不同，因此使用對(duì)映體可能是合乎需要的。在這些情況下，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理手段可將終產(chǎn)物或甚至中間體分離為對(duì)映體化合物，或甚至在合成中原樣使用。在外消旋胺的情況下，通過與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)從混合物形成非對(duì)映體。合適的拆分劑的實(shí)例為光學(xué)活性酸，例如以下的(r)和(s)形式：酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸、合適的n-受保護(hù)的氨基酸(例如n-苯甲酰基脯氨酸或n-苯磺?；彼?，或各種光學(xué)活性樟腦磺酸。借助于光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纖維素三乙酸鹽或其它碳水化合物的衍生物或固定在二氧化硅膠體上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的層析對(duì)映體拆分也是有利的。為了此目的，合適的洗脫劑為水性或醇性溶劑混合物，例如，己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3。本發(fā)明還涉及式i及相關(guān)式的化合物的用途，其與至少一種其它藥物活性成分組合，所述藥物活性成分優(yōu)選為用于治療多發(fā)性硬化的藥物例如克拉屈濱，或另一種輔助劑，例如干擾素，例如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干擾素，優(yōu)選干擾素β；和/或與改善血管功能的化合物組合或與免疫調(diào)節(jié)劑組合，所述免疫調(diào)節(jié)劑例如芬戈莫德；環(huán)孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或它們的免疫抑制類似物，例如環(huán)孢菌素a、環(huán)孢菌素g、fk-506、abt-281、asm981、雷帕霉素、40-o-(2-羥基)乙基-雷帕霉素等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；氨甲喋呤；來(lái)氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸(mycophenolicadd)；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素；戊酸二氟可龍；二氟潑尼酯；倍他米松二丙酸鹽；安西奈德；安吖啶；天冬酰胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔單抗；倍可松二丙酸鹽；倍他米松；倍他米松乙酸鹽；倍他米松二丙酸鹽；倍他米松磷酸鈉；倍他米松戊酸鹽；布地奈德；卡托普利；氮芥鹽酸鹽；克拉屈濱；氯倍他索丙酸鹽；可的松乙酸鹽；可的伐唑；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)克珠單抗；放線菌素；地奈德；去羥米松；地塞米松；地塞米松乙酸鹽；地塞米松異煙酸鹽；地塞米松間磺基苯甲酸鈉；地塞米松磷酸鹽；地塞米松叔丁基乙酸鹽；乙酸二氯松；多柔比星鹽酸鹽；表柔比星鹽酸鹽；氟氯奈德；氟氫可的松乙酸鹽；氟氫縮松；氟米松三甲基乙酸鹽；氟尼縮松；氟西奈德；醋酸氟輕松；氟可龍；氟可龍己酸鹽；氟可龍三甲基乙酸鹽；氟米松；氟潑尼定乙酸鹽；氟替卡松丙酸鹽；吉西他濱鹽酸鹽；哈西奈德；氫化可的松、氫化可的松乙酸鹽、氫化可的松丁酸鹽、氫化可的松半琥珀酸鹽；美法侖；甲潑尼松；巰嘌呤；甲潑尼龍；甲潑尼龍乙酸鹽；甲潑尼龍半琥珀酸鹽；米索前列醇；莫羅單抗-cd3；麥考酚酸嗎乙酯；帕拉米松乙酸鹽；潑那唑啉；潑尼松龍；潑尼松龍乙酸鹽；潑尼松龍己酸鹽；潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉；潑尼松龍磷酸鈉；強(qiáng)的松；潑尼立定；利福平；利福平鈉；他克莫司；特立氟胺；沙利度胺；塞替派；替可的松匹伐酯；曲安西龍；曲安奈德半琥珀酸鹽；苯曲安奈德；雙醋曲安西龍；己曲安奈德；免疫抑制單克隆抗體，例如，對(duì)白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如，mhc、cd2、cd3、cd4、cd7、cd25、cd28、b7、cd40、cd45或cd58或它們的配體；或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如ctla41g，或其它附著分子抑制劑，例如mabs或低分子量抑制劑包括選擇蛋白拮抗劑和vla-4拮抗劑。優(yōu)選的組合物帶有環(huán)孢菌素a、fk506、雷帕霉素或40-(2-羥基)乙基-雷帕霉素和芬戈莫德。這些另外的藥物，例如干擾素β，可例如通過皮下、肌肉內(nèi)或口腔途徑同時(shí)或順序給藥。這些組合物可用作人類和獸醫(yī)的藥物。藥物制劑可按劑量單位形式給予，其在每劑量單位中包含預(yù)定量的活性成分。這樣的單位可包含，例如，0.5mg-1g，優(yōu)選地1mg-700mg，特別優(yōu)選地5mg-100mg的依據(jù)本發(fā)明的化合物，取決于治療的病情、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況，或藥物制劑可按劑量單位形式給予，其在每劑量單位中包含預(yù)定量的活性成分。優(yōu)選的劑量單位制劑為包含如上指定的日劑量或部分劑量、或其相應(yīng)的分?jǐn)?shù)的活性成分的那些制劑。此外，這種類型的藥物制劑可采用制藥領(lǐng)域通常已知的方法制備。藥物制劑可適合于經(jīng)由任何所需的合適方法給藥，例如通過口服(包括含服或舌下)、直腸、鼻、局部(包括含服、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))方法。這樣的制劑可采用制藥領(lǐng)域已知的所有方法，通過例如使活性成分與賦形劑或輔助劑組合來(lái)制備。適合于口服給予的藥物制劑可作為分開的單位給予，例如，膠囊或片劑；散劑或顆粒；在水性或非-水性液體中的溶液或混懸液；可食用泡沫或泡沫食物；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。因此，例如，在以片劑或膠囊的形式口服給藥的情況下，活性成分組分可與口服的、非毒性和藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑，例如，乙醇、甘油、水等組合。散劑通過將化合物粉碎為合適的細(xì)微尺寸并使其與按類似的方式粉碎的藥用賦形劑混合來(lái)制備，所述賦形劑為例如，可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇。同樣可存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和染料。膠囊通過制備如上所述的粉末混合物并將其填充到成形的明膠殼中生產(chǎn)。助流劑和潤(rùn)滑劑，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇，可在填充操作之前加入到粉末混合物中。崩解劑或增溶劑，例如，瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，同樣可以加入以改善膠囊被攝取后藥物的可用性。此外，如果需要或必需，合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料同樣可摻入到混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，例如，葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑，天然和合成橡膠，例如，阿拉伯膠(aracia)、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等，不限于此。片劑通過例如制備粉末混合物，制?；蚋稍?壓制混合物，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑并壓制全部混合物以得到片劑來(lái)配制。粉末混合物通過使以下混合來(lái)制備：按適當(dāng)?shù)姆绞椒鬯榈幕衔锱c稀釋劑或如上所述的基質(zhì)，并任選帶有粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯-吡咯烷酮，溶解阻滯劑例如石蠟，吸收加速劑例如季胺鹽,和/或吸收劑例如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物可通過用粘合劑（例如，糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿或纖維素或聚合物材料的溶液）使其濕潤(rùn)并將其加壓過篩來(lái)制粒。作為制粒的備選，可使粉末混合物通過壓片機(jī)，得到非均勻形狀的塊，將塊破碎以形成顆粒。顆?？赏ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油進(jìn)行潤(rùn)滑，以防止粘附在片劑鑄造模具上。然后壓制經(jīng)潤(rùn)滑的混合物得到片劑?；钚猿煞忠部膳c自由流動(dòng)的惰性賦形劑組合然后直接壓制得到片劑而無(wú)需進(jìn)行制?；蚋稍?壓制步驟?？纱嬖谟上x膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟的光澤層構(gòu)成的透明的或不透明的保護(hù)層?？蓪⑷玖霞尤氲竭@些包衣中，以便能夠在不同的劑量單位之間進(jìn)行區(qū)分?？诜后w，例如溶液、糖漿和酏劑，可按劑量單位形式制備，以使給出的量包含預(yù)先規(guī)定量的化合物。糖漿可通過使化合物溶于含有合適的調(diào)味劑的水溶液中制備，而酏劑采用非毒性的醇性媒介物制備?；鞈乙嚎赏ㄟ^將化合物分散于非毒性媒介物中來(lái)配制。同樣可加入增溶劑和乳化劑，例如，乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、香料添加劑，例如，薄荷油或天然甜味劑或糖精，或其它人工甜味劑等。如果需要，口服給藥的劑量單位制劑可包封在微囊中。制劑也可以這樣一種方式制備，即例如，通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟等中，使釋放延長(zhǎng)或延遲。式(i)化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物和其它活性成分也可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給予。脂質(zhì)體可由各種磷脂，例如，膽固醇、十八烷基胺或卵磷脂形成。式(i)化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物和其它活性成分也可采用單克隆抗體傳遞，所述單克隆抗體作為化合物分子與其偶合的單獨(dú)的載體?；衔镆部膳己现磷鳛榘邢虻乃幬镙d體的可溶性聚合物。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基-甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬氨酰胺苯酚或聚氧乙烯聚賴氨酸,被棕櫚?；〈?。此外，化合物可偶合至一類可生物降解的聚合物，所述聚合物適合于實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，所述聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚-原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩性的水凝膠嵌段共聚物。適合于透皮給藥的藥物制劑可作為長(zhǎng)效的、與接受者的表皮密切接觸的獨(dú)立膏藥來(lái)給予。因此，例如活性成分可從膏藥經(jīng)離子電滲療法遞送，如在藥物研究(pharmaceuticalresearch),3(6),318(1986)中的通用術(shù)語(yǔ)所描述的。適合于局部給予的藥用化合物可作為軟膏劑、霜?jiǎng)?、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或涂油劑配制。為治療眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚，優(yōu)選將制劑作為局部軟膏劑或霜?jiǎng)┦┯?。在給出軟膏劑的制劑的情況下，活性成分可與石蠟或者與水混溶的霜?jiǎng)┗|(zhì)一起使用。作為選擇，活性成分可用水包油霜?jiǎng)┗|(zhì)或油包水基質(zhì)配制以得到霜?jiǎng)?。適合于局部施用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解于或懸浮于合適的載體，特別是水性溶劑中。適合于在口中局部施用的藥物制劑包括糖錠劑、錠劑和漱口水。適合于直腸給藥的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式給予。適合于鼻腔給藥的藥物制劑，其中載體物質(zhì)為固體，包含具有例如在20-500微米范圍內(nèi)粒徑的粗制粉末，其以采用吸入的方式給予，即經(jīng)由鼻道從保持在貼近鼻的包含粉末的容器快速吸入。作為以液體作為載體物質(zhì)的鼻腔噴霧劑或滴鼻劑給藥的合適制劑包括在水或油中的活性成分溶液。適合于經(jīng)吸入給藥的藥物制劑包含細(xì)顆粒塵或霧，其可通過各種類型的加壓分藥器，用氣溶膠、氣霧器或吹藥器生成。適合于陰道給藥的藥物制劑可作為陰道栓、棉條、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑給予。適合于胃腸外給藥的藥物制劑包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液，其含有抗氧化劑、緩沖劑、細(xì)菌抑制劑和溶質(zhì)，藉此使制劑與待治療的接受者的血液等滲；和水性和非水性無(wú)菌混懸液，其可包含懸浮介質(zhì)和增稠劑。制劑可以單劑量或多劑量容器給予，例如密封的安瓿和小瓶，并以冷凍-干燥(凍干)的狀態(tài)貯存，以便僅需要在使用之前即刻加入無(wú)菌載體液體，例如用于注射目的的水。按照處方制備的注射液和混懸液可由無(wú)菌粉劑、顆粒和片劑制備。不言而喻，除了上面具體提及的組成，制劑也可包含本領(lǐng)域關(guān)于特定類型的制劑常用的試劑；因此，例如適合于口服給藥的制劑可包含調(diào)味劑。式i化合物和其它活性成分的治療有效量取決于許多因素，包括，例如，動(dòng)物的年齡和體重，需要治療的準(zhǔn)確病情，及其嚴(yán)重性，制劑的性質(zhì)和給藥方法，并且由治療醫(yī)生和獸醫(yī)最終決定。然而，有效量的化合物通常在每日從0.1至100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重范圍內(nèi)和特別典型地每日在從1-10mg/kg體重范圍內(nèi)。因此，對(duì)于體重70kg的成年哺乳動(dòng)物，每日實(shí)際量通常在70和700mg之間，其中該量可作為每日單獨(dú)的劑量給予或通常地以每日一系列部分劑量(例如，2、3、4、5或6次)給予，以使總?cè)談┝繛橄嗤?。鹽或溶劑化物或其生理學(xué)上的功能衍生物的有效量可按化合物本身的有效量的分?jǐn)?shù)來(lái)確定。本發(fā)明還涉及治療罹患鞘氨醇1-磷酸酯相關(guān)疾病的患者的方法，包括給予所述患者有效量的式(i)化合物。本發(fā)明優(yōu)選地涉及一種方法，其中鞘氨醇1-磷酸酯-1相關(guān)疾病為與過度活性免疫應(yīng)答相關(guān)的自身免疫性紊亂或病癥。本發(fā)明還涉及治療罹患免疫調(diào)節(jié)異?；驉盒匝翰〉幕颊叩姆椒?，包括以有效治療所述免疫調(diào)節(jié)異?；驉盒匝翰〉牧康氖?i)化合物給予所述患者。本發(fā)明優(yōu)選地涉及一種方法，其中免疫調(diào)節(jié)異常為自身免疫或慢性炎性疾病。實(shí)施例1hnmr：bruker400mhz。hplc:方法a方法：a：在h2o中的0.1%tfa，b：在can中的0.1%tfa：流量2.0ml/min；梯度：0min5%b，8.0min：100%b，8.1min：100%b，8.5min：5%b，10.0min：5%b。柱：cbridgec8(50x4.6mm,3.5μm)。方法b方法：10min5-100%乙腈0.05%tfa。柱：cbridgec8(50x4.6mm,3.5μm)。方法c方法：10min；2ml/min；215nm；puffera0.05%tfa/h2o；pufferb0.04%tfa/can；0.0-0.2min5%pufferb；0.2-8.5min5%-100%pufferb；8.5-10.0min99%-5%pufferb柱：cbridgec8-3.5μm4.6x502mm。中間體1a：[(1r)-1-氨基-2-(3-乙基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸鹽步驟1:(3-乙基苯基)甲醇向在壓力管中取得的3-溴芐基醇(10.00g;52.40mmol;1.00eq.)在thf中(50.00ml)的溶液添加碳酸銫(51.73g;157.19mmol;3.00eq.)、三乙基硼烷(1.0m，在thf中)(157.19ml;157.19mmol;3.00eq.)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(0.79g;1.05mmol;0.02eq.)。將內(nèi)容物在70℃下加熱5h。tlc顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用冰冷卻并用100ml的10%naoh溶液、20ml的30%h2o2溶液(逐滴添加)淬滅。在rt下將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再次冷卻，用濃hcl中和并用甲基叔丁基醚(mtbe)萃取。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜使用8%乙酸乙酯和石油醚純化以產(chǎn)生3-乙基-苯基)-甲醇(7.00g；46.00mmol；87.8%；淺黃色液體；經(jīng)純化產(chǎn)物)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32-7.28(m,1h),7.23-7.13(m,3h),4.97(s,1h),4.69(s,2h),2.71-2.63(m,2h),1.28-1.23(m,3h)。步驟2：1-(溴甲基)-3-乙基苯將(3-乙基苯基)甲醇(7.0g,46.0mmol)在二乙醚(70ml)中的冷(0℃)溶液用三溴化磷(1.4ml,15.2mmol)處理并且將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。然后將反應(yīng)混合物倒入冰中并用醚萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在不經(jīng)純化的情況下按原樣取粗產(chǎn)物(9.1g，無(wú)色液體，70.7%)用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29-7.21(m,3h),7.16-7.14(m,1h),4.50(s,2h),2.69-2.64(m,2h),1.28-1.24(m,3h)。步驟3：2-(3-乙基芐基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷將1-(溴甲基)-3-乙基苯(9.1g,32.5mmol)在經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(90ml)中的溶液用雙(頻那醇合)二硼(10.0g,39.0mmol)、碳酸鉀(13.6g,97.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.9g,1.6mmol)處理并將混合物在100℃下加熱12h。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土床過濾。將濾液濃縮并將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過在硅膠上用2%的在石油醚中的乙酸乙酯洗脫的快速柱色譜來(lái)純化以獲得無(wú)色液體形式的標(biāo)題化合物(8.7g,79%)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19-7.15(m,1h),7.03-6.96(m,3h),2.64-2.59(m,2h),2.28(s,2h),1.23(s,12h)。步驟4：2-(3-乙基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯將2-(3-乙基芐基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(8.7g,28.0mmol在二乙醚(90ml)中的溶液用(1s,2s,3r,5s)-(+)-蒎烷二醇(7.2g,42.0mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h，然后將混合物用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后濃縮。將粗產(chǎn)物通過在硅膠上用在石油醚中的3%的乙酸乙酯洗脫的快速柱色譜純化，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(9.4g，無(wú)色液體，88%)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.19-7.16(m,1h),7.04-6.97(m,3h),4.29(dd,j=1.88,8.74hz,1h),2.65-2.59(m,2h),2.35-2.31(m,3h),2.21-2.17(m,1h),2.06(t,j=5.84hz,1h),1.90-1.82(m,2h),1.40(s,3h),1.29(s,3h),1.10-1.07(m,1h),0.84(s,3h).gcms:m/z:298.1。步驟5:[(1s)-1-氯-2-(3-乙基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯經(jīng)20min向經(jīng)冷卻的(-100℃)二氯甲烷(3.1ml,48.0mmol)和無(wú)水四氫呋喃(40ml)的混合物添加正丁基鋰(在己烷中1.6m,11.0ml,(17.6mmol)。在-100℃下攪拌20min后，經(jīng)20min添加2-(3-乙基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(5.4g,16.0mmol)在無(wú)水thf(20ml)中的溶液。然后在-100℃下經(jīng)30min添加氯化鋅溶液(在thf中0.5m,28.8ml,14.4mmol)。使混合物達(dá)到室溫并攪拌18h并濃縮。向得到的油添加二乙醚和飽和氯化銨。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。按原樣取殘余物(5.5g，淺黃色油，99%)用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.23-7.21(m,1h),7.11-7.07(m,3h),4.36(dd,j=1.84,8.80hz,1h),3.70-3.66(m,1h),3.20-3.18(m,1h),3.13-3.11(m,1h),2.67-2.61(m,2h),2.35-2.34(m,1h),2.18-2.16(m,1h),2.08(t,j=5.96hz,1h),1.92-1.86(m,3h),1.39(s,3h),1.29(s,3h),1.26-1.22(m,3h),1.11-1.08(m,1h),0.85(s,3h).gcms:m/z:346.2。步驟6：[(1r)-1-[雙(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(3-乙基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯向經(jīng)冷卻的(-78℃)[(1s)-1-氯-2-(3-乙基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(5.5g,15.9mmol)在40ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液添加雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰(在thf中1m,19.8ml,19.8mmol)。使混合物達(dá)到室溫，攪拌18h并濃縮至干燥。向得到的殘余物添加己烷，并然后將沉淀的固體濾出。將濾液濃縮以給出所需的粗產(chǎn)物(7.3g,橙色油,97%)，在未純化的情況下取其用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.18-7.16(m,1h),7.10-7.05(m,2h),7.01-7.00(m,1h),4.30(dd,j=1.72,8.72hz,1h),3.04-3.00(m,1h),2.84-2.83(m,1h),2.67-2.60(m,3h),2.35-2.33(m,1h),2.14-2.12(m,1h),2.02(t,j=5.80hz,1h),1.92-1.87(m,2h),1.39(s,3h),1.28(s,3h),1.26-1.22(m,3h),1.00-0.97(m,1h),0.85(s,3h),0.09(s,18h)。步驟7：[(1r)-1-氨基-2-(3-乙基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸鹽將[(1r)-1-[雙(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(3-乙基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.3g,15.5mmol)在二乙醚(35ml)中的經(jīng)冷卻(0℃)的溶液用三氟乙酸(3.6ml,46.4mmol)逐滴處理。然后將反應(yīng)混合物在rt下攪拌3h。觀察到沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻0℃并過濾。將經(jīng)過濾的固體用冷醚洗滌并在真空下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(2.8g，白色固體，41%)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,3h),7.26-7.22(m,1h),7.12-7.09(m,3h),4.31(dd,j=1.80,8.68hz,1h),3.20-3.11(m,2h),3.05-2.99(m,1h),2.65-2.59(m,2h),2.24-2.17(m,2h),1.96(t,j=5.68hz,1h),1.90-1.88(m,1h),1.85-1.80(m,1h),1.33(s,3h),1.26(s,3h),1.23(t,j=7.60hz,3h),1.06-1.03(m,1h),0.80(s,3h)。中間體1b：2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺鹽酸鹽步驟1：7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙基酯向2-羥基-3-甲基-苯甲醛(20.00g;139.55mmol;1.00eq.)在二氯甲烷(120ml)中的溶液添加四氟硼酸二乙基醚復(fù)合物(1.88ml;13.96mmol;0.10eq.)。在25-30℃(內(nèi)部溫度)下向得到的黑紅色混合物，緩慢逐滴添加在二氯甲烷(80ml)中的重氮乙酸乙酯(31.70ml;300.04mmol;2.15eq.)約50min。(注：觀察到n2逸出)。在16h后，添加濃h2so4。將反應(yīng)混合物攪拌30min。然后將反應(yīng)混合物用固體nahco3中和，經(jīng)硅藻土過濾并將濾液濃縮以獲得粗殘余物。將殘余物通過使用在石油醚中的2%乙酸乙酯的柱色譜純化以產(chǎn)生7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙基酯(19.00g;86.83mmol;62.2%;黃色油;經(jīng)純化產(chǎn)物)。hplc(方法a):rt4.98min(hplc純度93%)1hnmr,400mhz,cdcl3:8.27(s,1h),7.88-7.90(m,1h),7.25-7.29(m,1h),7.17(d,j=7.32hz,1h),4.39-4.45(m,2h),2.55(s,3h),1.44(t,j=7.16hz,3h)。步驟2：(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇在-78℃下在氮?dú)庀孪?-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙基酯(19.00g;86.83mmol;1.00eq.)在二氯甲烷(190.00ml;10.00v)中的溶液逐滴添加二異丁基氫化鋁(在甲苯中1.0m)(191.03ml;191.03mmol;2.20eq.)。使反應(yīng)混合物達(dá)到rt并攪拌1h。將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻并用1.5nhcl水溶液淬滅。將得到的混合物(其具有懸浮在溶劑中的粘性固體團(tuán)塊)用乙酸乙酯稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。用乙酸乙酯和二氯甲烷徹底洗滌硅藻土床。將濾液蒸發(fā)以獲得粗殘余物。將留在硅藻土床中的固體取出并用乙酸乙酯研制并過濾。將濾液與粗產(chǎn)物殘余物混合在一起并蒸發(fā)。將由此獲得的殘余物取至乙酸乙酯中并用1.5nhcl水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并濃縮。將獲得的殘余物通過使用在石油醚中的40-50%的乙酸乙酯作為洗脫液的快速柱色譜純化以獲得(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(8.20g;48.40mmol;55.7%;鵝黃色油;經(jīng)純化產(chǎn)物)。hplc(方法a):rt3.33min.,(hplc純度95.7%).1hnmr,400mhz,cdcl3:7.64(s,1h),7.50-7.52(m,1h),7.17-7.21(m,1h),7.14(d,j=7.20hz,1h),4.86-4.86(m,2h),2.54(s,3h)。步驟3：3-(溴甲基)-7-甲基-苯并呋喃在氮?dú)鈿夥障孪虮涞?7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(8.20g;48.40mmol;1.00eq.)在二乙醚(82.00ml;10.00v)中的溶液逐滴添加三溴化磷(1.53ml;16.12mmol;0.33eq.)并將反應(yīng)混合物在冰冷條件下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒至冰并用二乙醚萃取。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并濃縮以產(chǎn)生3-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃(10.00g;44.43mmol;91.8%;無(wú)色油)。在未純化的情況下將粗產(chǎn)物取至下一步驟。1hnmr,400mhz,cdcl3:7.71(s,1h),7.53-7.55(m,1h),7.21-7.25(m,1h),7.16(d,j=7.32hz,1h),4.65(s,2h),2.48(s,3h)。步驟4：7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基甲基)-苯并呋喃向3-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃(10.00g;44.43mmol;1.00eq.)在經(jīng)脫氣的二噁烷-1,4(100.00ml;10.00v)中的溶液添加雙(頻那醇合)二硼(13.68g;53.31mmol;1.20eq.)、經(jīng)干燥的k2co3(18.61g;133.28mmol;3.00eq.)和四(三苯基膦)鈀(0)(2.57g;2.22mmol;0.05eq.)。然后將反應(yīng)混合物在100℃下在氮?dú)鈿夥障录訜?6h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。將濾液濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過使用在石油醚中的2%的乙酸乙酯的柱色譜純化以獲得7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基甲基)-苯并呋喃(5.00g;18.37mmol;41.4%;無(wú)色液體;經(jīng)純化產(chǎn)物)。1hnmr,400mhz,dmso-d6:7.65(s,1h),7.33-7.35(m,1h),7.07-7.13(m,2h),2.43(s,3h),2.13(s,2h),1.16(s,12h)。步驟5：三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷在氮?dú)鈿夥障孪虮涞?-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基甲基)-苯并呋喃(5.00g;18.37mmol;1.00eq.)在et2o(50.00ml;10.00v)中的溶液添加1s,2s,3r,5s-(+)-2,3-蒎烷二醇(4.69g;27.56mmol;1.50eq.)并將反應(yīng)混合物在rt下攪拌14h。tlc分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜使用在石油醚中的2%的乙酸乙酯純化以獲得(1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(5.00g;13.00mmol;70.7%;無(wú)色液體;經(jīng)純化產(chǎn)物)。gcms:m/z:324.21hnmr,400mhz,cdcl3:7.53-7.55(m,1h),7.39-7.40(m,1h),7.12-7.27(m,1h),7.06-7.08(m,1h),4.31-4.34(m,1h),2.53(s,3h),2.30-2.37(m,1h),2.26(s,2h),2.18-2.23(m,1h),2.07(t,j=5.76hz,1h),1.84-1.93(m,2h),1.42(s,3h),1.29(s,3h),1.12-1.15(m,1h),0.85(s,3h)。步驟6：(1s,2s,6r,8s)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷將在thf中(40ml)的二氯甲烷(2.96ml;46.26mmol;3.00eq.)取至在氮?dú)庹龎合碌膔b-燒瓶并使用液氮-乙醇混合物冷卻至-95℃。通過rb-燒瓶的側(cè)面向其逐滴添加正丁基鋰(在己烷中1.6m)(10.60ml;16.96mmol;1.10eq.)(在中等速率下，添加花費(fèi)約30min)使得內(nèi)部溫度保持在-95℃至-100℃之間。添加后，將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。在反應(yīng)過程中形成白色沉淀(內(nèi)部溫度保持在-95℃至-100℃之間)。然后通過rb-燒瓶的側(cè)面逐滴添加(約25min)(1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(5.00g;15.42mmol;1.00eq.)在thf中(20ml)的溶液使得內(nèi)部溫度保持在-95℃至-100℃之間。添加后，通過rb-燒瓶的側(cè)面立即逐滴添加氯化鋅(在thf中0.5m)(27.76ml;13.88mmol;0.90eq.)(在中等速率下，添加花費(fèi)約45min)使得內(nèi)部溫度保持在-95℃至-100℃之間。然后使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到rt并在rt下攪拌16h。將反應(yīng)混合物濃縮(浴溫度30℃)。使殘余物在二乙醚和飽和nh4cl溶液之間分相。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并濃縮(浴溫度30℃)以產(chǎn)生(1s,2s,6r,8s)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(5.90g;15.83mmol;102.7%;棕色液體;粗產(chǎn)物)。1hnmr,400mhz,cdcl3:7.57(s,1h),7.42-7.44(m,1h),7.27(s,1h),7.09-7.18(m,1h),4.34-4.36(m,1h),3.74-3.76(m,1h),3.28-3.30(m,1h),3.20-3.22(m,1h),2.52(s,3h),2.32-2.34(m,1h),2.07(t,j=5.88hz,1h),1.85-1.91(m,2h),1.42(s,3h),1.29(s,3h),1.06-1.09(m,1h),0.85(s,3h)。步驟7：((1s,2s,6r,8s)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷在氮?dú)鈿夥盏恼龎合聦?1s,2s,6r,8s)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(5.90g;15.83mmol;1.00eq.)在thf中(40.00ml;6.78v)的溶液冷卻至-78℃。經(jīng)30分鐘時(shí)間向其逐滴添加(雙三甲代甲硅烷基)氨基鋰(在thf中1.0m)(17.41ml;17.41mmol;1.10eq.)的溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到rt并在rt下攪拌18h。將反應(yīng)混合物在30℃下蒸發(fā)。將殘余物用正己烷研制并將形成的固體過濾。在30℃下將濾液濃縮以獲得(1s,2s,6r,8s)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(6.00g;12.06mmol;76.2%;棕黑色油;粗產(chǎn)物)。在未純化的情況下將粗產(chǎn)物取至下一步驟。產(chǎn)物通過1h-nmr得到確認(rèn)并且在lcms條件中不穩(wěn)定。1hnmr,400mhz,cdcl3:7.50(s,1h),7.41-7.43(m,1h),7.12-7.16(m,1h),7.06-7.08(m,1h),4.29-4.32(m,1h),3.17-3.09(m,1h),2.70-2.89(m,1h),2.52-2.70(m,1h),2.52(s,3h),2.28-2.31(m,1h),2.14-2.14(m,1h),2.03(t,j=5.68hz,1h),1.78-1.89(m,2h),1.39(s,3h),1.31(s,3h),1.01-1.04(m,1h),0.90-0.92(m,2h),0.88(s,3h),0.12(s,18h)。步驟8：2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺鹽酸鹽在氮?dú)鈿夥障聦?1s,2s,6r,8s)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(6.00g;12.06mmol;1.00eq.)在二乙醚(60.00ml;10.00v)中經(jīng)攪拌的溶液冷卻至-10℃。向其中逐滴添加鹽酸在二乙醚中的2m溶液(15.07ml;30.14mmol;2.50eq.)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌2h。將反應(yīng)混合物在30℃下蒸發(fā)。向殘余物添加二乙醚(20ml)并將形成的固體濾出，用冷二乙醚洗滌并在真空下干燥以獲得2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺鹽酸鹽(3.50g;8.98mmol;74.5%;棕橙色固體;粗產(chǎn)物)。1hnmr,400mhz,dmso-d6:8.09(s,3h),7.83(s,1h),7.52-7.53(m,1h),7.12-7.19(m,2h),4.39(dd,j=1.84,8.62hz,1h),3.07-3.13(m,1h),3.03-3.07(m,2h),2.43(s,4h),2.28-2.30(m,1h),2.07-2.08(m,1h),1.92(t,j=5.68hz,1h),1.82-1.84(m,1h),1.71-1.75(m,1h),1.19-1.25(m,8h),1.00-1.08(m,1h),0.78(s,3h)。中間體1c：(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺鹽酸鹽步驟1：(1s,2s,6r,8s)-4-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷在小型反應(yīng)釜中向(1s,2s,6r,8s)-4-苯并呋喃-3-基甲基-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(5.00g;10.72mmol;1.00eq.)在甲醇(100.00ml;20.00v)中的溶液添加鈀/碳(10wt%)(2.28g;2.14mmol;0.20eq.)。將內(nèi)容物在5kg/cm2的h2壓力下氫化3h。tlc分析表明完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并將濾液蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過biotage-isolera柱色譜(c18柱;流動(dòng)相:acn/h2o;50:50等度)純化以獲得(1s,2s,6r,8s)-4-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(4.10g;13.13mmol;122.5%;淺黃色液體;經(jīng)純化產(chǎn)物)。gcms:m/z:312.3。步驟2：(1s,2s,6r,8s)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷在氮?dú)獾恼龎合聦⒃趖hf中(40.00ml;10.00v)的二氯甲烷(2.46ml;38.44mmol;3.00eq.)取至rb-燒瓶并使用液氮-乙醇混合物冷卻至-95℃。通過rb-燒瓶的側(cè)面向其中逐滴添加正丁基鋰(在thf中1.6m)(8.81ml;14.09mmol;1.10eq.)(在中等速率下，添加花費(fèi)約20min)使得內(nèi)部溫度保持在-95℃至-100℃之間。添加后，將反應(yīng)混合物攪拌25分鐘。在反應(yīng)過程期間形成白色沉淀(內(nèi)部溫度保持在-95℃至-100℃之間)。然后通過rb-燒瓶的側(cè)面逐滴添加(1s,2s,6r,8s)-4-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(4.00g;12.81mmol;1.00eq.)在thf(15.00ml;3.75v)中的溶液(約25min)使得內(nèi)部溫度保持在-95℃至-100℃之間。在添加后，立即通過rb-燒瓶的側(cè)面逐滴添加氯化鋅(在thf中0.5m)(25.62ml;12.81mmol;1.00eq.)(在中等速率下，添加花費(fèi)約25min)使得內(nèi)部溫度保持在-95℃至-100℃之間。然后使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到rt并在rt下攪拌18h。將反應(yīng)混合物濃縮(浴溫度30℃)。使殘余物在二乙醚和飽和nh4cl溶液之間分相。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并濃縮(浴溫度30℃)以產(chǎn)生(1s,2s,6r,8s)-4-[(s)-1-氯-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(4.60g;12.75mmol;99.5%;黃色油;粗產(chǎn)物)。產(chǎn)物在lcms&hplc條件中不穩(wěn)定并且由1hnmr確認(rèn)。不能取得產(chǎn)物的手性數(shù)據(jù)。設(shè)想該產(chǎn)物主要為s-異構(gòu)體。1hnmr,400mhz,cdcl3:7.29(d,j=6.72hz,1h),7.21-7.10(m,1h),6.90-6.77(m,2h),4.68-4.65(m,1h),4.32-4.29(m,2h),3.65-3.60(m,1h),2.40-2.08(m,4h),1.94-1.85(m,2h),1.42(s,3h),1.33(s,3h),1.22(s,3h),1.17-1.15(m,1h),0.86(s,3h)。步驟3：(1s,2s,6r,8s)-4-[(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷在氮?dú)鈿夥盏恼龎合聦?1s,2s,6r,8s)-4-[(s)-1-氯-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(4.60g;12.75mmol;1.00eq.)在thf(45.00ml;9.78v)中的溶液冷卻至-78℃。經(jīng)30分鐘時(shí)間向其中逐滴添加(雙三甲代甲硅烷基)氨基鋰(在thf中1.0m)(16.58ml;16.58mmol;1.30eq.)的溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到rt并在rt下攪拌18h。將反應(yīng)混合物在30℃下蒸發(fā)。將殘余物用己烷研制并將形成的固體過濾。在真空下將濾液靜置一些時(shí)間并將任何固體（如果形成）再次過濾。在30℃下將濾液濃縮以獲得(1s,2s,6r,8s)-4-[(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(3.77g;7.76mmol;60.9%;黃色油;粗產(chǎn)物)。在未純化的情況下將粗產(chǎn)物取至下一步驟。產(chǎn)物通過1h-nmr確認(rèn)并且在lcms條件中不穩(wěn)定。形成的主要產(chǎn)物是r-異構(gòu)體。1hnmr,400mhz,cdcl3:7.22-7.10(m,2h),6.90-6.79(m,2h),4.62-4.59(m,1h),4.33-4.27(m,1h),2.34-2.20(m,2h),2.07-2.05(m,1h),1.94-1.84(m,2h),1.40(s,3h),1.30(s,3h),1.15-1.13(m,1h),0.86(s,3h),0.10(s,18h)。步驟4：(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺鹽酸鹽在氮?dú)鈿夥障聦?1s,2s,6r,8s)-4-[(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(3.77g;7.76mmol;1.00eq.)在et2o(35.00ml;9.28v)中的經(jīng)攪拌的溶液冷卻至-10℃。向其中逐滴添加鹽酸在二乙醚中的2m溶液(9.70ml;19.41mmol;2.50eq.)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌2h。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)至干燥以獲得固體。將形成的固體用二乙醚研制，過濾，用二乙醚洗滌并在真空下干燥以獲得(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺鹽酸鹽(2.30g;5.25mmol;67.7%;淺棕色固體;經(jīng)純化產(chǎn)物)。分析顯示在所指示的(*)位異構(gòu)體的存在(~65.50%+20.75%)。lcms:4.73min.,86.25%(最大),80.47%(220nm),342.20(m+1).1hnmr,400mhz,dmso-d6:8.11(s,3h),7.23-7.19(m,1h),7.13-7.10(m,1h),6.85(t,j=7.40hz,1h),6.77(d,j=8.04hz,1h),4.61-4.57(m,1h),4.48-4.45(m,1h),4.25-4.22(m,1h),3.68-3.62(m,1h),2.90-2.85(m,1h),2.34-2.32(m,1h),2.19-2.17(m,1h),2.02-1.99(m,2h),1.89-1.77(m,3h),1.39(s,3h),1.25(s,3h),1.17-1.14(m,1h),0.82(s,3h)。通過類似的次序可制備以下化合物：其中基團(tuán)y表示例如以下基團(tuán)之一：根據(jù)上文的定義，rx和ry可獨(dú)立地表示hal、cn、r3a、or3a、conhr3a、conr3br3a、conh2、nr3acor3b、so2r3a、sor3a、nhr3a、n(r3a)2、(ch2)q-sr3a、(ch2)q-n(r3a)2和/或(ch2)q-z。特別是r可選自f、cl、br、och3、oc2h5、ch2och3、ch3、c2h5、cf3、ocf3、苯基、聯(lián)苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊二烯基和/或吡啶基，或還更優(yōu)選選自f、cl、br、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、n(ch3)2、ch2n(ch3)2和/或n(c2h5)2。中間體2:步驟1：苯并呋喃-3-基甲醇將1-苯并呋喃-3-甲醛(5g,34.2mmol)在甲醇(50ml)中的溶液用冰冷卻并分步添加硼氫化鈉(1.9g,51.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)混合物濃縮并使殘余物在飽和氯化銨和乙酸乙酯之間分相。將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在未純化的情況下按原樣取粗產(chǎn)物(5.0g,無(wú)色液體,98%)用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70-7.68(m,1h),7.62(s,1h),7.52-7.50(m,1h),7.36-7.26(m,2h),4.86(s,2h)。步驟2：3-(溴甲基)苯并呋喃用三溴化磷(1.1ml,11.2mmol)處理苯并呋喃-3-基甲醇(5.0g,33.7mmol)在二乙醚(50ml)中的冷(0℃)溶液并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。然后將反應(yīng)混合物傾倒至冰中并用醚萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在未純化的情況下按原樣取粗產(chǎn)物粗產(chǎn)物(7.1g,黃色液體,100%)用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.74-7.71(m,2h),7.53(s,1h),7.39-7.31(m,2h),4.65(s,2h)。步驟3：2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷用雙(頻那醇合)二硼(10.3g,40.5mmol)、碳酸鉀(13.9g,101.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.9g,1.7mmol)處理3-(溴甲基)苯并呋喃(7.1g,33.8mmol)在經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(70ml)中的溶液并將混合物在100℃下加熱12h。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土床過濾。將濾液濃縮并將粗產(chǎn)物通過在硅膠上用在石油醚中的2-5%的乙酸乙酯洗脫的快速柱色譜純化以獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(6.1g,69%)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57-7.52(m,2h),7.46-7.44(m,1h),7.30-7.21(m,2h),2.23(s,2h),1.29(s,12h)。步驟4：2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯用(1s,2s,3r,5s)-(+)-蒎烷二醇(6.0g,35.4mmol)處理2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(6.1g,23.6mmol)在二乙醚(60ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h然后將混合物用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后濃縮。將粗產(chǎn)物通過在硅膠上用在石油醚中的5%的乙酸乙酯洗脫的快速柱色譜純化，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(6.3g,82%)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.58-7.56(m,1h),7.55-7.53(m,1h),7.46-7.44(m,1h),7.28-7.23(m,2h),4.33(dd,j=1.88,8.76hz,1h),2.34-2.32(m,1h),2.28(s,2h),2.22-2.21(m,1h),2.08(t,j=5.88hz,1h),1.42(s,3h),1.29(s,3h),1.13(d,j=10.92hz,1h),0.85(s,3h).gcms:m/z:310。步驟5：[(1s)-1-氯-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯經(jīng)20min向經(jīng)冷卻的(-100℃)二氯甲烷(6.3ml,60.9mmol)和無(wú)水四氫呋喃(36ml)的混合物添加正丁基鋰(在己烷中1.6m，14.0ml，(22.3mmol)。在-100℃下攪拌20min后，經(jīng)20min添加2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.3g,20.3mmol)在無(wú)水thf(22ml)中的溶液。然后在-100℃下經(jīng)30min添加氯化鋅溶液(在thf中0.5m，36.5ml，18.2mmol)。使混合物達(dá)到室溫并攪拌18h并濃縮。向得到的油添加二乙醚和飽和氯化銨。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。按原樣取殘余物(7.3g,99%)用于下一步驟。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.60-7.57(m,2h),7.49-7.47(m,1h),7.31-7.25(m,2h),4.36-4.34(m,1h),3.31-3.29(m,1h),3.24-3.22(m,1h),2.35-2.31(m,1h),2.14-2.12(m,1h),2.06(t,j=5.84hz,1h),1.90-1.86(m,2h),1.42(s,3h),1.04(d,j=11.04hz,1h),0.85(s,3h).gcms:m/z:358.2。步驟6：[(1r)-1-[雙(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯向經(jīng)冷卻的(-78℃)[(1s)-1-氯-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.3g,20.3mmol)在40ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液添加雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰(在thf中1m，25.5ml，25.5mmol)。使混合物到室溫，攪拌18h并濃縮至干燥。向得到的殘余物添加己烷，并然后將沉淀的固體濾出。將濾液濃縮以給出所需的粗產(chǎn)物(6.7g,68%)，在未純化的情況下按原樣取其用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.60-7.59(m,1h),7.50-7.45(m,2h),7.28-7.24(m,2h),4.31(dd,j=1.56,8.70hz,1h),3.18-3.14(m,1h),2.92-2.90(m,1h),2.75-2.72(m,1h),2.34-2.30(m,1h),2.15-2.14(m,1h),2.03(t,j=5.68hz,1h),1.88-1.80(m,2h),1.39(s,3h),1.30(s,3h),1.01(d,j=10.88hz,1h),0.84(s,3h),0.09(s,18h)。步驟7：[(1r)-1-氨基-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸鹽用三氟乙酸(3.2ml,41.7mmol)逐滴處理經(jīng)冷卻的(0℃)[(1r)-1-[雙(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.7g,13.9mmol)在二乙醚(30ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在rt下攪拌3h。觀察到沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并過濾。將過濾的固體用冷醚洗滌并在真空下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(2.3g，白色固體，36%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.66(s,1h),7.61-7.60(m,1h),7.47-7.45(m,1h),7.29-7.20(m,2h),4.30-4.28(m,1h),3.27-3.16(m,3h),2.25-2.13(m,3h),1.94(t,j=5.56hz,1h),1.86-1.81(m,2h),1.25(s,6h),1.01(d,j=8.00hz,1h),0.75(s,3h)。中間體3:步驟1：4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基芐基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷用雙(頻那醇合)二硼(16.5g,64.2mmol)、碳酸鉀(22.6g,160.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(3.1g,2.7mmol)處理4-甲基芐基溴(10.0g,53.5mmol)在經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(100ml)中的溶液并將混合物在100℃下加熱12h。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土床過濾。將濾液濃縮并將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過在硅膠上用在石油醚中的2%的乙酸乙酯洗脫的快速柱色譜純化以獲得無(wú)色液體形式的標(biāo)題化合物(9.3g,70%)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.10-7.04(m,4h),2.30(s,3h),2.26(s,2h),1.24(s,12h)。步驟2：2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯用(1s,2s,3r,5s)-(+)-蒎烷二醇(9.7g,56.4mmol)處理4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基芐基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(9.3g,37.6mmol)在二乙醚(90ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h然后將混合物用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后濃縮。粗產(chǎn)物通過在硅膠上用在石油醚中的3%的乙酸乙酯洗脫的快速柱色譜純化，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(11.0g，無(wú)色液體，93%)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ400mhz,cdcl3:δ7.08(s,4h),4.28(dd,j=1.88,8.74hz,1h),2.34-2.28(m,6h),2.21-2.17(m,1h),2.06(t,j=5.80hz,1h),1.91-1.81(m,2h),1.39(s,3h),1.29(s,3h),1.07-0.91(m,1h),0.84(s,3h).gcms:m/z:284.3。步驟3：[(1s)-1-氯-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯經(jīng)20min向經(jīng)冷卻的(-100℃)二氯甲烷(4.0ml,62.3mmol)和無(wú)水四氫呋喃(40ml)的混合物添加正丁基鋰(在己烷中1.6m，4.3ml，(22.8mmol)。在-100℃下攪拌20min后，經(jīng)20min添加2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(5.9g,20.7mmol)在無(wú)水thf(20ml)中的溶液。然后在-100℃下經(jīng)30min添加氯化鋅溶液(在thf中0.5m，37.3ml，20.7mmol)。使混合物達(dá)到室溫并攪拌18h并濃縮。向得到的油添加二乙醚和飽和氯化銨。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。按原樣取殘余物(6.5g，淺黃色油，94%)以用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.18-7.08(m,5h),4.37(dd,j=1.32,8.74hz,1h),3.77-3.75(m,1h),3.67-3.63(m,1h),3.19-3.17(m,1h),3.10-3.08(m,1h),2.36-2.31(m,5h),2.09(t,j=5.84hz,1h),1.93-1.86(m,4h),1.39(s,3h),1.30(s,3h),1.13-1.10(m,1h),0.84(s,3h).gcms:m/z:332.0。步驟4：[(1r)-1-[雙(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯向經(jīng)冷卻的(-78℃)[(1s)-1-氯-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.5g,19.5mmol)在40ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液添加雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰(在thf中1m，24.4ml，24.4mmol)。使混合物達(dá)到室溫，攪拌18h并濃縮至干燥。向得到的殘余物添加己烷，并然后將沉淀的固體濾出。將濾液濃縮以給出所需的粗產(chǎn)物(7.5g，棕色油，84%)，在未純化的情況下按原樣取其用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.15-7.11(m,2h),7.08-7.05(m,2h),4.28(dd,j=1.88,8.72hz,1h),3.02-2.99(m,1h),2.80-2.78(m,1h),2.64-2.61(m,1h),2.33-2.30(m,5h),2.29-2.29(m,1h),2.01(t,j=5.80hz,1h),2.00-1.81(m,2h),1.38(s,3h),1.29(s,3h),0.98-0.96(m,1h),0.84(s,3h),0.09(s,18h)。步驟7：[(1r)-1-氨基-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸鹽用三氟乙酸(3.8ml,49.1mmol)逐滴處理經(jīng)冷卻的(0℃)[(1r)-1-[雙(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.5g,16.4mmol)在二乙醚(35ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在rt下攪拌3h。觀察到沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并過濾。將經(jīng)過濾的固體用冷醚洗滌并在真空下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(2.8g，白色固體，40%)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.75(s,3h),7.17-7.11(m,4h),4.32-4.30(m,1h),3.18-3.11(m,2h),3.09-2.97(m,1h),2.32(s,3h),2.27-2.15(m,3h),1.97(t,j=5.52hz,1h),1.97-1.95(m,1h),1.89-1.89(m,1h),1.37(s,3h),1.28(s,3h),1.09-1.08(m,1h),0.84(s,3h)。實(shí)施例1：[(1r)-2-(4-氟苯基)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)14:)步驟1:在-15℃下在氬氣氣氛下向(r)-2-(4-氟-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺鹽酸鹽(0.774mmol;330.00mg)在n,n-二甲基甲酰胺(最多0.003%h2o)(123.136mmol;10.00ml)中的溶液添加3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-丙酸(0.774mmol;181.42mg)。然后添加n-乙基-二異丙基-胺(2.323mmol;0.40ml)和tbtu(0.929mmol;298.40mg)并將橙色溶液在-10℃下攪拌15min，然后在rt下2h。用冰冷卻反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯和鹽水將其稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮并通過在二氧化硅上的快速色譜(庚烷/etoac0100%)純化。在真空下去除任何溶劑后，獲得無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：(280.8mg;68%).lcms:534(m+h)。步驟2：在0℃下向n-[(r)-2-(4-氟-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-丙酰胺(0.509mmol;280.00mg)在正戊烷99+%(12.00ml)和甲醇(147.931mmol;6.00ml)中的兩相體系添加異丁基硼酸(2.037mmol;207.61mg;4.00?q.)和鹽酸c(hcl)=2mol/l(2n)(4.725mmol;2.36ml)。將無(wú)色混合物在rt下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用戊烷洗滌(4x)。將甲醇水性層蒸發(fā)(浴溫度30℃)，將殘余物用1nnaoh堿化并用dcm萃取(4x)提取。將水性相用1nhcl酸化并用dcm再次萃取(5x)。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過濾并減少至干燥。在冷凍干燥后獲得白色蓬松粉末形式的標(biāo)題化合物(135.9mg,67%)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)ppm=7.53-7.46(m,2h),7.32-7.26(m,2h),7.17-7.11(m,2h),7.01-6.93(m,3h),3.72-3.65(m,2h),3.40-3.30(m,4h),3.15-3.08(m,1h),2.76(dd,j=13.9,5.5,1h),2.62(dd,j=13.9,9.1,1h),2.31-2.26(m,2h).lcms:328.1(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:4.35。下面的實(shí)施例2至35使用與上文所述類似的程序制備。實(shí)施例2：[(1r)-2-(3-乙基苯基)-1-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)丁?；被鵠-乙基]硼酸(化合物編號(hào)1)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.14-7.11(m,1h),6.97-6.93(m,3h),4.23-4.19(m,2h),3.47-3.43(m,2h),3.07-2.99(m,2h),2.95-2.91(m,1h),2.75-2.70(m,1h),2.56-2.51(m,2h),2.49-2.46(m,1h),2.09-2.05(m,2h),1.66-1.59(m,2h),1.11-1.07(m,3h).lcms:331.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.69。實(shí)施例3：[(1s)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]-硼酸(化合物編號(hào)2)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.26-7.19(m,2h),7.17-7.11(m,3h),3.33-3.27(m,2h),3.25-3.17(m,2h),3.08(dd,j=9.1,5.5,1h),2.77(dd,j=14.0,5.5,1h),2.60(dd,j=13.9,9.2,1h),2.27-2.21(m,2h),2.18-2.10(m,2h),1.85-1.75(m,2h).lcms:287.0(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:2.65。實(shí)施例4：[(1s)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸(化合物編號(hào)3)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.29-7.08(m,5h),3.40-3.31(m,2h),3.17-3.11(m,2h),3.09-3.02(m,1h),2.81-2.72(m,1h),2.65-2.56(m,1h),2.29-2.21(m,2h),2.17-2.09(m,2h),1.67-1.53(m,4h).lcms:301.0(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:3.04。實(shí)施例5：[(1r)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]-硼酸(化合物編號(hào)4)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.02(s,4h),3.29(t,j=6.88hz,2h),3.18-3.23(m,2h),3.12-3.15(m,1h),2.76-2.71(m,1h),2.57-2.63(m,1h),2.18-2.22(m,5h),2.11-2.15(m,2h),1.79-1.84(m,2h).lcms:301.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.26。實(shí)施例6：[(1r)-1-[3-(2,6-二氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]-硼酸(化合物編號(hào)5)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.27-7.20(m,2h),7.18-7.11(m,3h),3.26-3.13(m,2h),3.07(dd,j=8.7,5.7,1h),2.79(dd,j=13.8,5.7,1h),2.64(dd,j=13.9,8.8,1h),2.26-2.15(m,4h),2.06(t,j=7.5,2h),1.68(p,j=7.5,2h).lcms:315.2(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:2.29。實(shí)施例7：[(1r)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-乙基]硼酸(化合物編號(hào)6)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.85-7.74(m,3h),7.64-7.59(m,1h),7.47-7.37(m,2h),7.34(dd,j=8.4,1.7,1h),3.32-3.20(m,3h),3.20-3.07(m,2h),2.95(dd,j=14.0,5.3,1h),2.79(dd,j=13.9,9.3,1h),2.22(td,j=6.9,3.0,2h),2.12-2.02(m,2h),1.77-1.59(m,2h).lcms:337.2(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:3.77。實(shí)施例8：[(1r)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]-硼酸(化合物編號(hào)7)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.84-7.75(m,3h),7.64-7.60(m,1h),7.47-7.38(m,2h),7.34(dd,j=8.4,1.7,1h),3.39-3.28(m,2h),3.20(dd,j=9.1,5.5,1h),3.12-3.01(m,2h),2.95(dd,j=14.0,5.5,1h),2.79(dd,j=13.9,9.2,1h),2.29-2.18(m,2h),2.13-2.00(m,2h),1.59-1.42(m,4h).lcms:351.2(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:3.96。實(shí)施例9：[(1r)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸(化合物編號(hào)8)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=6.68-6.70(m,1h),6.62-6.63(m,1h),6.56-6.59(m,1h),4.14-4.17(m,4h),3.30(t,j=6.92hz,2h),3.19-3.25(m,2h),3.08-3.12(m,1h),2.64-2.71(m,1h),2.51-2.56(m,1h),2.19-2.21(m,2h),2.15(t,j=7.80hz,2h),1.84-1.86(m,2h).lcms:345.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:1.86。實(shí)施例10：[(1r)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙酰基氨基]-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸(化合物編號(hào)9)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.02(s,4h),3.35(t,j=7.00hz,2h),3.08-3.15(m,3h),2.70-2.75(m,1h),2.56-2.62(m,1h),2.21-2.24(m,5h),2.11-2.12(m,2h),1.60-1.60(m,4h).lcms:315.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.49。實(shí)施例11：[(1r)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]-硼酸(化合物編號(hào)10)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=8.14-8.09(m,1h),7.94-7.89(m,1h),7.78(d,1h),7.60-7.50(m,2h),7.46-7.41(m,1h),7.39-7.34(m,1h),3.39-3.29(m,3h),3.29-3.19(m,3h),3.10(dd,j=13.9,9.2,1h),2.35-2.22(m,2h),2.22-2.16(m,2h),1.89-1.79(m,2h).lcms:337.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:3.67。實(shí)施例12：[(1r)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙酰基氨基]乙基]-硼酸(化合物編號(hào)11)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=8.13-8.09(m,1h),7.94-7.89(m,1h),7.81-7.76(m,1h),7.60-7.49(m,2h),7.47-7.41(m,1h),7.39-7.34(m,1h),3.40(t,j=7.0,2h),3.33(dd,j=13.8,5.2,1h),3.24-3.05(m,4h),2.38-2.22(m,2h),2.21-2.12(m,2h),1.67-1.56(m,4h).lcms:351.2(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:3.86。實(shí)施例13：[(1r)-1-[3-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸(化合物編號(hào)12)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.33-7.26(m,2h),7.26-7.16(m,5h),7.16-7.05(m,3h),3.69-3.58(m,1h),3.50-3.34(m,3h),3.30-3.22(m,1h),3.20-3.12(m,1h),2.85-2.75(m,1h),2.70-2.56(m,2h),2.35-2.24(m,3h).lcms:363.2(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:4.16。實(shí)施例14：[(1r)-1-[3-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸(化合物編號(hào)13)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.26-7.19(m,2h),7.18-7.11(m,3h),3.38(t,j=7.1,2h),3.26-3.19(m,2h),3.16(dd,j=8.8,5.6,1h),2.80(dd,j=13.8,5.6,1h),2.65(dd,j=13.8,8.8,1h),2.37-2.30(m,2h),2.21(t,j=7.1,2h),1.63-1.52(m,2h),1.51-1.40(m,4h).lcms:315.2(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:3.4。實(shí)施例15：[(1r)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸(化合物編號(hào)15)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.56-7.50(m,2h),7.37-7.30(m,2h),7.05-6.98(m,5h),3.75-3.66(m,2h),3.44-3.33(m,4h),3.20-3.14(m,1h),2.81-2.73(m,1h),2.64(dd,j=13.8,8.8,1h),2.32(t,j=6.8,2h),2.20(s,3h).lcms:378.2(m+h–h2o).hplc(方法b)rt:4.48。實(shí)施例16：[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)16)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=6.96-6.98(m,1h),6.90(s,1h),6.83-6.85(m,1h),3.30(t,j=6.96hz,2h),3.19-3.25(m,2h),3.11-3.14(m,1h),2.68-2.73(m,1h),2.57-2.60(m,1h),2.21-2.23(m,2h),2.10-2.17(m,8h),1.79-1.84(m,2h).lcms:315.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.59。實(shí)施例17：[(1r)-1-[3-(3,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸(化合物編號(hào)17)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.02-7.03(m,4h),3.29(t,j=6.88hz,2h),3.09-3.18(m,3h),2.71-2.76(m,1h),2.57-2.67(m,1h),2.15-2.22(m,5h),1.67-1.68(m,2h),0.95(s,6h)).lcms:329.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.86。實(shí)施例18：[(1r)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸(化合物編號(hào)18)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.09-7.04(m,4h),3.19(td,j=7.3,2.7,2h),3.13(dd,j=8.8,5.7,1h),2.78(dd,j=13.7,5.6,1h),2.64(dd,j=13.8,8.8,1h),2.34-2.21(m,7h),1.82-1.74(m,2h),1.18-1.11(m,6h).lcms:329.7(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:3.82。實(shí)施例19：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-乙基]硼酸(化合物編號(hào)19)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.58-7.62(m,2h),7.46-7.48(m,1h),7.19-7.29(m,2h),3.30(t,j=6.84hz,2h),3.13-3.22(m,3h),2.81-2.86(m,1h),2.69-2.75(m,1h),2.24(t,j=6.88hz,2h),2.09-2.13(m,2h),1.74-1.79(m,2h).lcms:327.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.39。實(shí)施例20：[(1r)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)20)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.15-7.17(m,2h),7.10-7.12(m,2h),4.30(s,2h),3.29(t,j=6.84hz,2h),3.19-3.23(m,5h),3.02-3.06(m,1h),2.73-2.78(m,1h),2.58-2.62(m,1h),2.22-2.25(m,2h),2.14(t,j=8.36hz,2h),1.76-1.83(m,2hlcms:331.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:1.9。實(shí)施例21：[(1r)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)21)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.15-7.17(m,2h),7.10-7.12(m,2h),4.30(s,2h),3.29(t,j=6.84hz,2h),3.19-3.23(m,5h),3.02-3.06(m,1h),2.73-2.78(m,1h),2.58-2.62(m,1h),2.22-2.25(m,2h),2.14(t,j=8.36hz,2h),1.76-1.83(m,2hlcms:331.2(m+h–h2o).hplc(方法c)rt:3.48。實(shí)施例22：[(1r)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]-硼酸(化合物編號(hào)22)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.05-7.01(m,4h),3.26-3.18(m,4h),3.15(dd,j=8.3,5.7,1h),3.01-2.96(m,2h),2.75(dd,j=13.7,5.7,1h),2.62(dd,j=13.7,8.4,1h),2.28(t,j=7.1,2h),2.22(s,3h),2.01-1.93(m,2h),1.52-1.44(m,2h).lcms:351.3(m+h–h2o).hplc(方法c)rt:3.56。實(shí)施例23：[(1r)-1-[3-[(4s)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸(化合物編號(hào)23)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=10.63(s,1h),7.85(s,1h),7.08-6.95(m,4h),3.89-3.81(m,1h),2.78-2.66(m,2h),2.45(dd,j=13.2,8.0,1h),2.38-2.25(m,2h),2.22(s,3h),1.99-1.88(m,1h),1.73-1.62(m,1h).lcms:316.2(m+h–h2o).hplc(方法c)rt:2.65。實(shí)施例24：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-乙基]硼酸(化合物編號(hào)24)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.56-7.59(m,2h),7.46(d,j=7.92hz,1h),7.19-7.28(m,2h),3.33-3.44(m,2h),3.12-3.13(m,2h),2.95-2.98(m,1h),2.78-2.82(m,1h),2.63-2.69(m,1h),2.34(t,j=6.72hz,2h),2.10-2.12(m,2h),1.49-1.54(m,4h).lcms:341.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.58。實(shí)施例25：[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-乙基]硼酸(化合物編號(hào)25)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=6.97(d,j=7.68hz,1h),6.89-6.90(m,1h),6.83-6.85(m,1h),3.33-3.41(m,2h),3.12-3.14(m,2h),2.85-2.90(m,1h),2.64-2.69(m,1h),2.43-2.45(m,1h),2.30(t,j=6.80hz,2h),2.09-2.10(m,8h),1.56-1.57(m,4h).lcms:329.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.78。實(shí)施例26：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)26)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.67(s,1h),7.54-7.46(m,2h),7.29-7.16(m,2h),3.34-3.23(m,4h),3.04-2.98(m,2h),2.88-2.75(m,2h),2.61(dd,j=14.7,8.0,1h),2.49-2.44(m,2h),1.98-1.89(m,2h),1.48-1.39(m,2h).lcms:377.3(m+h–h2o).hplc(方法c)rt:3.92。實(shí)施例27：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)27)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.60-7.56(m,2h),7.47-7.45(m,1h),7.28-7.19(m,2h),3.17-3.12(m,2h),3.06-3.02(m,1h),2.84-2.79(m,1h),2.73-2.67(m,1h),2.30(t,j=7.60hz,2h),2.19(t,j=8.28hz,2h),1.76-1.65(m,2h),1.07(d,j=7.04hz,6h.lcms:355.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.87。實(shí)施例28：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(3-氧代嗎啉-4-基)丙?；被鵠-乙基]硼酸(化合物編號(hào)28)lcms:343.2(m+h–h2o)。實(shí)施例29：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸(化合物編號(hào)29)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.56-7.55(m,2h),7.44(d,j=7.96hz,1h),7.35-7.32(m,3h),7.28-7.18(m,4h),5.34(s,1h),3.86-3.77(m,1h),3.38-3.35(m,3h),3.07-3.04(m,1h),2.85-2.78(m,1h),2.70-2.62(m,1h),2.37-2.32(m,2h).lcms:405.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:3.45。實(shí)施例30：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)30)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.58-7.56(m,2h),7.45(d,j=7.96hz,1h),7.27-7.19(m,2h),4.04(m,2h),3.48(m,1h),3.39-3.31(m,2h),3.18-3.16(m,1h),2.97-2.93(m,1h),2.81-2.76(m,1h),2.68-2.62(m,1h),2.39-2.32(m,2h),1.79-1.77(m,2h).lcms:343.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.33。實(shí)施例31：[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙酰基氨基]-乙基]硼酸(化合物編號(hào)31)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=6.84-6.99(m,3h),3.35-3.48(m,2h),3.14-3.21(m,2h),2.89-2.92(m,1h),2.65-2.70(m,1h),2.54-2.57(m,1h),2.27-2.30(m,2h),2.12-2.18(m,8h),1.58-1.63(m,4h).lcms:329.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:2.73。實(shí)施例32：[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸(化合物編號(hào)32)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=6.94(d,j=7.7,1h),6.90-6.86(m,1h),6.86-6.82(m,1h),3.23-3.15(m,4h),3.01-2.91(m,3h),2.70(dd,j=14.3,5.9,1h),2.56(dd,j=14.2,9.3,1h),2.34-2.27(m,2h),2.15(s,6h),2.00-1.91(m,2h),1.51-1.42(m,2h).lcms:365.3(m+h–h2o).hplc(方法c)rt:4.07。實(shí)施例33：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物編號(hào)33)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.67-7.62(m,2h),7.55-7.50(m,1h),7.36-7.24(m,2h),4.21-4.17(m,2h),4.16-4.12(m,2h),3.35(dd,j=7.9,5.6,1h),2.94(dd,j=14.9,5.5,1h),2.83(dd,j=14.9,7.9,1h).lcms:345.2(m+h–h2o).hplc(方法c)rt:4.13。實(shí)施例34：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-乙基-2,3-二氧代-哌嗪-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)34)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.56-7.55(m,2h),7.44(d,j=7.96hz,1h),7.35-7.32(m,3h),7.28-7.18(m,4h),5.34(s,1h),3.86-3.77(m,1h),3.38-3.35(m,3h),3.07-3.04(m,1h),2.85-2.78(m,1h),2.70-2.62(m,1h),2.37-2.32(m,2h).lcms:405.2(m+h–h2o).hplc(方法a)rt:3.45.。實(shí)施例35：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)35)lcms:356.2(m+h–h2o)。實(shí)施例36：[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羰基)氨基]-乙基]硼酸(化合物編號(hào)36)1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm=7.40-7.34(m,1h),7.33-7.26(m,2h),7.26-7.20(m,1h),7.17-7.07(m,1h),6.89-6.74(m,3h),4.62-4.55(m,1h),3.24-3.17(m,1h),2.75-2.67(m,1h),2.62-2.51(m,1h),2.50-2.20(m,3h),2.19-2.15(m,3h),2.13(s,3h),1.92-1.63(m,1h).ms(esi+):363,0[m+h-h2o].hplcxbridgec8hplc(a19/533-lachrom-elite,-70173815);5min4ml/min,215nm,緩沖溶液a0.05%tfa/h2o,緩沖溶液b0.04%tfa/acn,0.0-0.2min5%緩沖溶液b;0.2-0.5min5%-100%緩沖溶液b;5.0-5.5min99%-5%緩沖溶液b;rt:2.44min。實(shí)施例37：[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(1-苯基吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸(化合物編號(hào)37)1hnmr(400mhz,dmso-d6/d2o)5.77–5.66,5.66–5.56,5.49–5.31(3xm,5h),5.29–5.18(m,2h),4.80(t,j=7.4hz,1h),4.65–4.47(m,2h),2.06–1.94(m,1h),1.71–1.61,1.43–1.33(2xm，1h，比率2:1，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物),1.61–1.52(m,1h),1.31–1.15(m,1h),1.13–0.86(m,2h),0.36–0.19(m,1h),0.14–-0.27(m,3h).ms(esi+):379,0[m+h-h2o].hplcxbridgec8hplc(a19/533-lachrom-elite,-70173815);5min4ml/min,215nm,緩沖溶液a0.05%tfa/h2o,緩沖溶液b0.04%tfa/acn,0.0-0.2min5%緩沖溶液b;0.2-0.5min5%-100%緩沖溶液b;5.0-5.5min99%-5%緩沖溶液b;rt:5.22min。實(shí)施例38：[(1r)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸(化合物編號(hào)38)1hnmr(500mhz,dmso-d6+d2o)d7.63(s,1h),7.40(d,j=7.4hz,1h),7.12(t,j=7.4hz,1h),7.08(d,j=7.1hz,1h),3.20–3.11(m,3h),2.84(dd,j=15.0,5.2hz,1h),2.73(dd,j=15.0,8.6hz,1h),2.41(s,3h),2.29(t,j=7.5hz,2h),2.23–2.18(m,2h),1.78–1.67(m,2h),1.10(s,3h),1.09(s,3h).ms(esi+):369,2[m+h-h2o].hplcxbridgec8hplc(a19/533-lachrom-elite,-70173815);5min4ml/min,215nm,緩沖溶液a0.05%tfa/h2o,緩沖溶液b0.04%tfa/acn,0.0-0.2min5%緩沖溶液b;0.2-0.5min5%-100%緩沖溶液b;5.0-5.5min99%-5%緩沖溶液b;rt:3.73min。實(shí)施例39：[(1r)-2-[(3s)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)39)1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)d7.15(d,j=7.3hz,1h),7.09–7.04(m,1h),6.84–6.79(m,1h),6.71(d,j=8.0hz,1h),4.51(t,j=8.9hz,1h),4.17(dd,j=9.0,6.6hz,1h),3.43–3.29(m,5h),2.98(dd,j=10.8,4.4hz,1h),2.37–2.27(m,2h),2.17–2.11(m,2h),1.88–1.78(m,3h),1.59–1.52(m,1h).ms(esi+):329,2[m+h-h2o].hplcxbridgec8hplc(a19/533-lachrom-elite,-70173815);5min4ml/min,215nm,緩沖溶液a0.05%tfa/h2o,緩沖溶液b0.04%tfa/acn,0.0-0.2min5%緩沖溶液b;0.2-0.5min5%-100%緩沖溶液b;5.0-5.5min99%-5%緩沖溶液b;rt:3.27min。實(shí)施例40：[(1r)-2-[(3s)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸(化合物編號(hào)40)1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)d6.96(d,j=7.3hz,1h),6.89(d,j=7.4hz,1h),6.72(t,j=7.4hz,1h),4.51(t,j=8.9hz,1h),4.16(dd,j=9.0,6.7hz,1h),3.44(t,j=7.0hz,2h),3.40–3.33(m,1h),3.23(t,j=5.8hz,2h),2.90(dd,j=10.4,4.5hz,1h),2.35(t,j=6.9hz,2h),2.15(t,j=6.4hz,2h),2.07(s,3h),1.84–1.77(m,1h),1.68–1.57(m,4h),1.57–1.50(m,1h).ms(esi+):357,2[m+h-h2o].hplcxbridgec8hplc(a19/533-lachrom-elite,-70173815);5min4ml/min,215nm,緩沖溶液a0.05%tfa/h2o,緩沖溶液b0.04%tfa/acn,0.0-0.2min5%緩沖溶液b;0.2-0.5min5%-100%緩沖溶液b;5.0-5.5min99%-5%緩沖溶液b;rt:3.23min。實(shí)施例41:生物活性lmp7活性的測(cè)定：lmp7抑制的測(cè)量在基于熒光強(qiáng)度分析的384孔格式板上進(jìn)行。將純化的人免疫蛋白酶體(0.25nm)和在dmso中的系列稀釋化合物(濃度范圍從30μm至15pm)或?qū)φ掌酚?5℃在包含50mmtrisph7.4、0.03%sds、1mmedta和1%dmso的分析緩沖液中培育20分鐘或120分鐘（長(zhǎng)時(shí)間培育）。通過加入濃度40μμ的熒光肽底物suc-llvy-amc(bachemi-1395)來(lái)引發(fā)反應(yīng)。于37℃培育60分鐘后，用熒光讀出儀(perkinelmerenvision讀出儀或等同物)于λex=350nm和λem=450nm測(cè)量熒光強(qiáng)度?；衔锏膌mp7活性總結(jié)于表1中。除非另外說明，結(jié)果于培育20分鐘后獲得。β5活性的測(cè)定：β5抑制的測(cè)量在基于熒光強(qiáng)度分析的384孔格式板上進(jìn)行。將純化的人組成型蛋白酶體(1.25nm)和在dmso中的系列稀釋化合物(濃度范圍從30μm至15pm)或?qū)φ掌酚?5℃在包含50mmtrisph7.4、0.03%sds、1mmedta和1%dmso的分析緩沖液中培育20分鐘或120分鐘（長(zhǎng)時(shí)間培育）。通過加入濃度40μμ的熒光肽底物suc-llvy-amc(bachemi-1395)來(lái)引發(fā)反應(yīng)。于37℃培育60分鐘后，用熒光讀出儀(perkinelmerenvision讀出儀或等同物)于λex=350nm和λem=450nm測(cè)量熒光強(qiáng)度。表2示例性地顯示了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的β5活性和它們相對(duì)β5對(duì)lmp7的選擇性。除非另外說明，結(jié)果于培育20分鐘后獲得。表1：化合物編號(hào)名稱lmp7ic50(m)1[(1r)-2-(3-乙基苯基)-1-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)丁?；被鵠乙基]硼酸***2[(1s)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸****3[(1s)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸***4[(1r)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸****5[(1r)-1-[3-(2,6-二氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸**6[(1r)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****7[(1r)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸****8[(1r)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****9[(1r)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸****10[(1r)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸***11[(1r)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸***12[(1r)-1-[3-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸****13[(1r)-1-[3-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸***14[(1r)-2-(4-氟苯基)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****15[(1r)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸****16[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****17[(1r)-1-[3-(3,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸****18[(1r)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸***19[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****20[(1r)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸***21[(1r)-1-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸***22[(1r)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸****23[(1r)-1-[3-[(4s)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸****24[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸****25[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸****26[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****27[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****28[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(3-氧代嗎啉-4-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****29[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸****30[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****31[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸****32[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****33[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)乙?；鵠氨基]乙基]硼酸****34[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-乙基-2,3-二氧代-哌嗪-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****35[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸****36[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸***37[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(1-苯基吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸****38[(1r)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸****(長(zhǎng)時(shí)間培育)39[(1r)-2-[(3s)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸****(長(zhǎng)時(shí)間培育)40[(1r)-2-[(3s)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸****(長(zhǎng)時(shí)間培育)*：ic50>5μm，**：0.5μm<ic50<5μm，***：0.05μm<ic50<0.5μm，****：ic50<0.05μm；根據(jù)上文描述的方法，“長(zhǎng)時(shí)間培育”表示將樣品培育120min。表2：化合物編號(hào)名稱β5ic50(m)相對(duì)β5對(duì)lmp7的選擇性1[(1r)-2-(3-乙基苯基)-1-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)丁?；被鵠乙基]硼酸*++2[(1s)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸**+++3[(1s)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸**+++4[(1r)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸***++5[(1r)-1-[3-(2,6-二氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸*+++6[(1r)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸***++7[(1r)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸***++8[(1r)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸**+++9[(1r)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸**++10[(1r)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸**++11[(1r)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸**+++12[(1r)-1-[3-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-苯基-乙基]硼酸***++13[(1r)-1-[3-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸**++14[(1r)-2-(4-氟苯基)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸***++15[(1r)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸***++16[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸**+++++17[(1r)-1-[3-(3,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸***++18[(1r)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸**+++19[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸***++++20[(1r)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸**++21[(1r)-1-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙?；鵠氨基]-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸**++22[(1r)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸***++23[(1r)-1-[3-[(4s)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]丙?；被鵠-2-(對(duì)-甲苯基)乙基]硼酸**++24[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸***+++25[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸**+++++26[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸***+++27[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸**+++++28[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(3-氧代嗎啉-4-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸***++29[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)丙?；被鵠乙基]硼酸****++30[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)丙?；被鵠乙基]硼酸***+++31[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸**+++++32[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸**+++33[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)乙?；鵠氨基]乙基]硼酸***++34[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-乙基-2,3-二氧代-哌嗪-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸***++35[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸***++36[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸**+++37[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(1-苯基吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸**+++++38[(1r)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙?；被鵠-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸**(長(zhǎng)時(shí)間培育)+++++(長(zhǎng)時(shí)間培育)39[(1r)-2-[(3s)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙?；被鵠乙基]硼酸**(長(zhǎng)時(shí)間培育)+++++(長(zhǎng)時(shí)間培育)40[(1r)-2-[(3s)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙?；被鵠乙基]硼酸*(長(zhǎng)時(shí)間培育)+++++(長(zhǎng)時(shí)間培育)*：ic50>5μm，**：0.5μm<ic50<5μm，***：0.05μm<ic50<0.5μm，****：ic50<0.05μm，+：選擇性<10，++:10≤選擇性<30，+++：30≤選擇性<50，++++：50≤選擇性<70，+++++：選擇性≥70，n.d：未測(cè)定；根據(jù)上文描述的方法，“長(zhǎng)時(shí)間培育”表示將樣品培育120min。以下實(shí)施例關(guān)于藥劑：實(shí)施例a:注射藥劑瓶使用2n鹽酸將100g式i的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3升二次蒸餾水中的溶液調(diào)節(jié)至ph6.5，將其無(wú)菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射藥劑瓶，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)注射藥劑瓶含有5mg的活性成分。實(shí)施例b:栓劑將20g式i的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，傾倒至模具并使其冷卻。每個(gè)栓劑含有20mg的活性成分。實(shí)施例c:溶液由1g式i的活性成分、9.38g的nah2po4?2h2o、28.48g的na2hpo4?12h2o和0.1g苯扎氯銨在940ml二次蒸餾水中制備溶液。將ph調(diào)節(jié)至6.8，并將溶液補(bǔ)充至1升并通過輻照殺菌。該溶液可以滴眼液形式使用。實(shí)施例d:膏劑將500mg式i的活性成分與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。實(shí)施例e:片劑以常規(guī)方式壓制1kg式i的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以產(chǎn)生片劑，使得每個(gè)片劑含有10mg的活性成分。實(shí)施例f:糖錠劑類似于實(shí)施例e地壓制片劑并隨后以常規(guī)方式包覆蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃芪膠和染料的包層。實(shí)施例g:膠囊將2kg式i的活性成分以常規(guī)方式引入硬質(zhì)明膠膠囊，使得每個(gè)膠囊含有20mg的活性成分。實(shí)施例h:安瓿將1kg式i的活性成分在60升二次蒸餾水中的溶液無(wú)菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)安瓿含有10mg的活性成分。當(dāng)前第1頁(yè)12