本發(fā)明涉及一種阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽、其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：硫酸阿扎那韋(atazanavirsulfate)，商品名銳艾妥(reyataz)，由百時施貴寶公司研制開發(fā)，于2003年六月經(jīng)美國fda批準(zhǔn)上市，主要與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療hiv病毒感染。硫酸阿扎那韋或阿扎那韋硫酸氫鹽，化學(xué)名稱為(3s,8s,9s,12s)-3,12-雙(1,1-二甲基乙基)-8-羥基-4,11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮雜十四烷二酸二甲酯硫酸鹽(1:1)，結(jié)構(gòu)如下所示：技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的阿扎那韋或其鹽中含有雜質(zhì)，不能有效鑒定，進而無法有效控制阿扎那韋質(zhì)量等技術(shù)問題，而提供了一種阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽，其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽是阿扎那韋或其鹽質(zhì)量控制的必需品，能夠有效鑒定阿扎那韋或其鹽產(chǎn)品中的雜質(zhì)，從而控制阿扎那韋或其鹽的質(zhì)量；另外，本發(fā)明阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽的制備方法，操作簡單。本發(fā)明最終通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的。本發(fā)明提供了一種如式(i)所示的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽：所述的如式(i)所示的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)的鹽較佳地是指如式(i)所示的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)與酸形成的鹽。所述的酸可為有機合成領(lǐng)域能夠與胺類化合物成鹽的常規(guī)酸，較佳地為硫酸、鹽酸或氫溴酸。本發(fā)明還提供了一種所述的如式(i)所示的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)的制備方法，其包括下列步驟：溶劑中，在縮合劑的催化下，將如式(ii)所示的化合物或其鹽酸鹽與如式(iii)所示的化合物進行如下所示的縮合反應(yīng)，制得如式(i)所示的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)；所述的如式(i)所示的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)的制備方法較佳地包括下列步驟：將如式(ii)所示的化合物或其鹽酸鹽與溶劑的混合溶液，與如式(iii)所示的化合物、縮合劑和溶劑的混合溶液混合，進行所述的縮合反應(yīng)；更佳地包括下列步驟：將如式將如式(ii)所示的化合物或其鹽酸鹽與溶劑的混合溶液，加入(例如滴加)到如式(iii)所示的化合物、縮合劑和溶劑的混合溶液中，進行所述的縮合反應(yīng)。所述的如式(iii)所示的化合物、縮合劑和溶劑的混合溶液較佳地于20℃-30℃下攪拌0.5-1小時，加入k2hpo4水溶液后，繼續(xù)攪拌1小時。所述的 k2hpo4水溶液較佳地每毫升k2hpo4水溶液中含有k2hpo40.2g。所述的如式(ii)所示的化合物的鹽酸鹽較佳地是指如式(ii)所示的三鹽酸鹽。所述的溶劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溶劑，較佳地為有機溶劑和/或水。所述的有機溶劑較佳地為鹵代烴類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑和酰胺類溶劑中的一種或多種。所述的鹵代烴類溶劑較佳地為二氯甲烷。所述的酯類溶劑較佳地為乙酸乙酯。所述的醚類溶劑較佳地為四氫呋喃。所述的酰胺類溶劑較佳地為n,n-二甲基甲酰胺。所述的溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進行，即可。所述的縮合劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的縮合劑，較佳地為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺(edci)和/或1-羥基苯并三唑(hobt)。所述的縮合劑的用量可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量，其與如式(ii)所示的化合物或其鹽酸鹽的摩爾比較佳地為5:1-10:1，更佳地為5:1-8:1。所述的如式(iii)所示的化合物與如式(ii)所示的化合物或其鹽酸鹽的用量可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量，較佳地為2:1-10:1，更佳地為3:1-5:1(例如3.5:1)。所述的溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)的進行，即可。所述的縮合反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為10-30℃(室溫)。所述的縮合反應(yīng)的進程可按照本領(lǐng)域常規(guī)的檢測方法(例如tlc、gc或hplc)進行監(jiān)測，一般以如式(ii)所述的化合物消失時作為反應(yīng)的終點。所述的縮合反應(yīng)的時間較佳地為12-36小時，更佳地為20-30小時。所述的縮合反應(yīng)結(jié)束后，較佳地還可進一步包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地包括下列步驟：將縮合反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液進行萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，合并有機相，除去有機溶劑，即可。本發(fā)明還提供了一種所述的如式(i)所示的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽在阿扎那韋或其鹽質(zhì)量控制中作為雜質(zhì)對照品中的應(yīng)用。其中，所述的應(yīng)用中，所述的如式(i)所示的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽在阿扎那韋質(zhì)量控制中作為雜質(zhì)對照品時，所述的分析方法較佳地包括 下列步驟：采用高效液相法分析阿扎那韋或其鹽，即可；其中，所述的高效液相色譜法中的流動相隨時間變化的比例如表1所示：表1時間(min)流動相a(％，v/v)流動相b(％，v/v)0.0208010.0406030.0455540.0～50.09010所述的流動相a為0.001％-0.1％三氟乙酸的水溶液，其中所述的百分比是指三氟乙酸的質(zhì)量占三氟乙酸水溶液總質(zhì)量的百分比；所述的流動相b為乙腈和四氫呋喃的混合溶液，其中乙腈和四氫呋喃的體積比為10:1。所述的高效液相色譜法中，除流動相外，其他色譜條件可為阿扎那韋高效液相色譜法中常規(guī)的條件，本發(fā)明優(yōu)選下列條件：色譜柱為反相分析柱，色譜柱固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠(例如ymc-packproc18rs250*4.6mm，5μm)。檢測波長：248nm。流速：1.0ml/min。柱溫：40℃。進樣量：10μl。在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明中，室溫是指環(huán)境溫度，一般是指10℃-30℃。本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明的阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽是阿扎那韋或其鹽質(zhì)量控制的必需品，能夠有效鑒定阿扎那韋或其鹽產(chǎn)品中的雜質(zhì)，從而控制阿扎那韋或其鹽的質(zhì)量；另外，本發(fā)明阿扎那韋原料藥雜質(zhì)或其鹽的制備方法，操作簡單，收率和純度高。附圖說明圖1為實施例1制得的如式(i)所示的化合物的氫譜圖。圖2為實施例1制得的如式(i)所示的化合物的碳譜圖。圖3為實施例1制得的如式(i)所示的化合物的hplc譜圖。圖4為實施例3制得的阿扎那韋的hplc圖譜。圖5為實施例3制得的黃色固體的hplc圖譜(阿扎那韋+如式(i)所示的化合物)。具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。實施例1室溫下將化合物n-甲氧羰基叔亮氨酸(3.5g,18.5mmol)，edci(3.9g,21.1mmol)，hobt(2.85g,21.1mmol)和二氯甲烷(40ml)加入250ml三口瓶應(yīng)瓶中。20℃-30℃下攪拌0.5-1小時，加入k2hpo4水溶液(8.8g，5ml/g)，繼續(xù)攪拌1小時。將如式(ii)所示的化合物的三鹽酸鹽2.5g(5.3mmol)溶于15-25ml水中，緩慢滴入上述反應(yīng)液中，室溫攪拌24小時；用水(100ml×2)，nahco3(100ml×2)與食鹽水(100ml)洗滌反應(yīng)液，收集有機相，濃縮，干燥得到黃色固體，經(jīng)制備液相分離(其hplc圖見圖3)，收集保留時間為35分鐘-40分鐘的洗脫液，濃縮干燥，得到目標(biāo)化合物，收率85％；hplc純度大于98％。其中，m/z[m+h]+為876.48；氫譜數(shù)據(jù)如下(氫譜圖見圖1)：1hnmr:(300mhz,cdcl3)δ:0.78(s,9h,t-bu),0.88(s,9h,t-bu),1.10(s,9h,t-bu),2.25(s,1h,(c)3ch),2.73-2.79(m,2h,ch2-ar),3.11-3.20(m,2h,ch2-ar), 3.58(s,3h,ch3-o),3.60(s,3h,ch3-o),3.66(s,3h,ch3-o),3.72-3.80(m,2h,ch2-n),4.05-4.17(m,2h,(c)2ch-n),4.22-4.25(d,1h,(c)2ch-n),4.36(s,1h,(c)2ch-n),5.20(s,1h,nh),5.32-5.34(d,1h,nh),5.42-5.44(d,1h,nh),5.58-5.60(d,1h,nh),6.30(s,1h,nh),7.16-7.31(m,8h,ar-h),7.68-7.79(m,2h,ar-h),7.88-7.90(d,2h,ar-h),8.66-8.67ppm(d,1h,ar-h).碳譜數(shù)據(jù)如下(碳譜圖見圖2)：13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:26.26,26.43,26.74,33.98,34.17,38.17,51.84,52.22,52.65,57.28,59.54,61.21,62.96,63.20,67.97,72.59,120.34,122.07,126.70,126.86,128.55,129.26,129.51,136.71,137.03,137.61,138.61,149.66,156.84,157.07,157.28,170.11,170.42,171.33ppm.制備液相分離條件：高效液相色譜儀配備紫外檢測器色譜柱：ymc-packproc18rs250*4.6mm，5μm檢測波長：248nm流速：1.0ml/min柱溫：40℃進樣量：10μl流動相a：水(0.1％tfa)流動相b：乙腈/四氫呋喃(100:10)梯度洗脫平衡時間：5min運行時間：55min實施例1制得的目標(biāo)化合物在高效液相分析時保留時間、峰高、峰面積、相對面積信息如下：峰號保留時間面積峰高％面積138.38815298825326100.0實施例2室溫下將化合物n-甲氧羰基叔亮氨酸(3.5g,18.5mmol)，edci(3.9g,21.1mmol)，hobt(2.85g,21.1mmol)和二氯甲烷(40ml)加入250ml三口瓶應(yīng)瓶中。20-30℃下攪拌0.5-1小時，加入k2hpo4水溶液(8.8g，5ml/g)，繼續(xù)攪拌1小時。加入如式(ii)所示化合物2.0g(5.3mmol)，室溫攪拌24小時，用水(100ml×2)，nahco3(100ml×2)與食鹽水(100ml)洗滌反應(yīng)液，收集有機相，濃縮，干燥得到黃色固體，經(jīng)制備液相分離，收集保留時間為35分鐘-40分鐘的洗脫液，濃縮干燥，得目標(biāo)化合物(結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)同實施例1)，收率90％，hplc純度大于98％。其他實驗條件和結(jié)果如下：實施例3室溫下將化合物n-甲氧羰基叔亮氨酸(3.5g,18.5mmol)，edci(3.9g,21.1mmol)，hobt(2.85g,21.1mmol)和二氯甲烷(40ml)加入250ml三口瓶應(yīng)瓶中。20-30℃下攪拌0.5-1小時，加入k2hpo4水溶液(8.8g，5ml/g)， 繼續(xù)攪拌1小時。將式(ii)化合物3.8g(8.0mmol)溶于15-25ml水中，緩慢滴入上述反應(yīng)液中，室溫攪拌24小時；用水(100ml×2)，nahco3(100ml×2)與食鹽水(100ml)洗滌反應(yīng)液，收集有機相，濃縮，干燥得到黃色固體，經(jīng)制備液相分離(具體條件同實施例1，其hplc圖見圖4)，收集洗保留時間為20分鐘-30分鐘的洗脫液，濃縮，干燥，得到阿扎那韋，hplc純度大于98％。實施例3制得的目標(biāo)化合物在高效液相分析時保留時間、峰高、峰面積、相對面積信息如下：峰號保留時間面積峰高％面積125.9322840510183674100.0將實施例3制得的黃色固體(未經(jīng)制備液相分離)，采用實施例1的高效液相分析條件進行分析，其hplc圖見圖5，該黃色固體在高效液相分析時保留時間、峰高、峰面積、相對面積信息如下：峰號保留時間面積峰高％面積usp分離度125.912213268813733598.001/238.3404350972601.9994.308989e+0.01當(dāng)前第1頁12