本發(fā)明涉及一種藥物化合物氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制備方法，屬于化學藥物合成領域。

背景技術：

氯唑沙宗為一種中樞性骨骼肌松馳劑，用于治療各種骨骼肌紊亂性疾病，如各種急慢性軟組織(肌肉、韌帶)扭傷、挫傷，運動后肌肉酸痛，肌肉、韌帶、筋膜扭傷等，對中樞神經(jīng)病變引起的肌肉痙攣以及慢性筋膜炎、兒童智力發(fā)育不良有一定療效。

中國專利CN1560040A中，公開了一種氯唑沙宗的合成方法，主要合成路線如下所示：

該方法以2,5-二氯硝基苯為起始原料，經(jīng)過還原、水解、環(huán)合三步反應，在還原反應過程中以LiAlH₄或Raney/Ni為還原劑，以水、醇、醚或者四氫呋喃作溶劑得到還原產(chǎn)物，進行水解反應，以氫氧化鈉、氫氧化鉀、氰化鈉、氰化鉀、醇化鈉或醇化鉀為水解劑，以水、醚或芳香類為溶劑，得到水解產(chǎn)物，不經(jīng)精制，進行下一步的環(huán)合反應，環(huán)合劑為脲素，產(chǎn)物即為氯唑沙宗，精致得到純品。

該方法的優(yōu)點是水解產(chǎn)物2-氨基-4-氯苯酚不需精制即可投入下一步反應，但還原產(chǎn)物2,5-二氯苯胺顏色較深，熔點低，易被氧化。且在進行水解反應的時候，由于鄰位氨基的推電子作用，使得1位的氯在堿性條件下水解為羥基的難度加大，難以實現(xiàn)。

除上述合成方法外，何浩明等人在《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》Vol.23(11)489中還報道了一種2,5-二氯硝基苯經(jīng)過在氫氧化鈉水溶液中水解、以Na₂S₂為還原劑還原，繼而在酸性條件下與脲素環(huán)合生成氯唑沙宗，經(jīng)乙醇重結晶得到純化的產(chǎn)品的路線。

此方法的優(yōu)點在于原料易得，反應條件溫和，但還原劑二硫化鈉的使用會對環(huán)境造成污染，且產(chǎn)生相當多的固體廢料，并且中間體2-氨基-4-氯苯酚容易被氧化變色，不易貯存，這都使其在工業(yè)化生產(chǎn)上造成困難。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了解決以上技術問題，提出了一種氯唑沙宗制備方法的制備方法。

本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)：

一種氯唑沙宗的制備方法，反應式如下所示，

具體包括如下步驟：

S1、合成4-氯-2-硝基苯酚；

S11、將原料2,5-二氯硝基苯在強堿水溶液中加熱水解得到水解產(chǎn)物，所述水解加熱到120～150℃，反應16～24小時；

S12、反應結束后冷卻，中和，過濾，干燥得到純度為≥99％的4-氯-2-硝基苯酚；

S2、催化合成：將S1所得的4-氯-2-硝基苯酚溶于甲醇，以Raney/Ni為催化劑，氫化還原生成2-氨基-4-氯苯酚；該中間產(chǎn)物直接進行環(huán)合反應，避免了分離純化過程中被氧化而影響后續(xù)的反應純度。

S3、過濾蒸餾：過濾除去Raney/Ni，濾液中加入適量的水以保持以下蒸餾時處于溶液狀態(tài)，蒸餾除去甲醇，殘留液即為2-氨基-4-氯苯酚的水溶液；

S4、環(huán)合反應：在殘留液中加入活性炭脫色，并在酸性條件下以脲素為環(huán)合劑，升溫至回流，發(fā)生環(huán)合反應生成氯唑沙宗；

S5、反應完成后冷卻過濾得到粗品，粗品經(jīng)過酸堿處理、脫色，得到氯唑沙宗純品。

優(yōu)選地，所述S11中所用的強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種，所述強堿水溶液的濃度為50～60g/L。

優(yōu)選地，所述S12中采用濃鹽酸進行中和至pH＝2～5。

優(yōu)選地，所述S3濾液中加水的量為濾液的兩倍。

優(yōu)選地，所述S4中的酸性條件為pH<6。

優(yōu)選地，以上所述的一種氯唑沙宗的制備方法制得的氯唑沙宗，所述氯唑沙宗的純度≥99％。

本發(fā)明方法的優(yōu)點：整條合成路線一共兩步，步驟二將還原反應和環(huán)合反應合為一步，不僅有效提高整體收率，而且縮短了反應周期。減少2-氨基-4-氯苯酚停留時間，避免了分離出的化合物被氧化變質(zhì)。

采用本發(fā)明制得的氯唑沙宗顏色好純度高穩(wěn)定性好，經(jīng)過簡單重結晶即可得到純品。收率達到76％以上，產(chǎn)品純度達到99％以上。

步驟二中使用的還原催化劑Raney/Ni價格便宜，而且反應結束后可過濾回收反復循環(huán)使用，大大減少了環(huán)境污染，降低了生產(chǎn)成本，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是中間產(chǎn)物4-氯-2-硝基苯酚的核磁圖譜-1HNMR示意圖。

圖2是氯唑沙宗的核磁圖譜-1HNMR示意圖。

具體實施方式

以下結合實施例具體說明本發(fā)明的制備方法，本發(fā)明的反應式如下所示，

中間產(chǎn)物的制備：4-氯-2-硝基苯酚(IV)的制備

在3L壓力釜中加入1.6L 50～60g/L的NaOH水溶液，和106g 2,5-二氯硝基苯，密閉反應釜，開始攪拌，升溫至120～150℃，通過色譜跟蹤反應。

反應完畢，冷卻至40℃～70℃，用濃鹽酸中和至pH＝2～5，冷卻過濾，干燥得到淡黃色固體4-氯-2-硝基苯酚(IV)，純度為99.8％。

經(jīng)核磁共振定性分析，檢測數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.15(d,1H),7.59(dd,1H),7.95(d,1H),11.30(br,1H)。檢測圖譜如圖1所示。

以上述中間產(chǎn)物為進一步的原料進行氯唑沙宗的制備。

實施例一、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制備

在350mL壓力釜中加入50-100mL甲醇、1.0g Raney/Ni、10g 4-氯-2-硝基苯酚，密閉反應釜，開動攪拌，將反應體系中空氣置換成氫氣，且保持氫氣壓力0.1～0.2MPa，室溫反應，色譜跟蹤反應。

反應完畢，在氮氣保護下，過濾除去Raney/Ni。向濾液中加入10-30mL水，蒸餾除去甲醇。向殘留液中加入5-7mL 36％濃鹽酸、0.5g活性炭，升溫至50℃，攪拌半小時，過濾，用水洗滌。

向濾液中加入8.6g脲素，升溫至回流反應1小時，補加濃鹽酸，控制反應液為酸性，繼續(xù)回流反應三小時，在此過程中，不停補加濃鹽酸，確保反應液的酸性，之后，回流反應過夜。

反應完畢后，冷卻，過濾得到褐色粗產(chǎn)品。將褐色粗品溶于1N氫氧化鈉溶液，加入0.5g活性炭，升溫至50℃，攪拌半小時，過濾。濾液用3N鹽酸酸化至Ph＝3～6，冷卻過濾，干燥得到白色固體氯唑沙宗(Chlorzoxazone)7.4g，純度為99％。

實施例二、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制備

在2L壓力釜中加入200-400mL甲醇、4.0g Raney/Ni、40g 4-氯-2-硝基苯酚，密閉反應釜，開動攪拌，將反應體系中空氣置換成氫氣，且保持氫氣壓力0.1～0.2MPa，室溫反應。反應完畢，氮氣保護，過濾除去Raney/Ni。向濾液中加入水40-120mL，蒸餾除去甲醇。向殘留液中加入20-30mL 36％濃鹽酸、2g活性炭，升溫至50℃，攪拌半小時，過濾，用水洗滌。向濾液中加入34.4g脲素，升溫至回流反應1小時，補加濃鹽酸，控制反應液為酸性，繼續(xù)回流反應三小時，在此過程中，不停補加濃鹽酸，確保反應液的酸性，之后，回流反應過夜。反應完畢后，冷卻，過濾得到褐色粗產(chǎn)品。將褐色粗品溶于1N 600mL氫氧化鈉溶液，加入2g活性炭，升溫至50℃，攪拌半小時，過濾。濾液用3N鹽酸酸化至Ph＝3～6，冷卻過濾，干燥得到白色固體氯唑沙宗(Chlorzoxazone)29.7g，純度大于99％。

經(jīng)核磁共振定性分析，檢測數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10～7.16(m,2H),7.30(d,1H),11.86(br,1H)。檢測圖譜如圖2所示。

同時，通過依照中國藥典2000年版二部附錄IV A分光光度法測定，氯唑沙宗在244nm與288nm的波長處有最大吸收。

紅外吸收圖譜與對照的圖譜(光譜集499圖)一致。

本發(fā)明尚有多種具體的實施方式。凡采用等同替換或者等效變換而形成的所有技術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。