本發(fā)明涉及一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞配方

背景技術：

隨著我國經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們健康意識的逐漸加強，人們對醫(yī)藥制品的質量要求也越來越高；同時國家對藥品質量監(jiān)管力度不斷加大。有些無菌粉末類藥品在有效期內逐漸變質，出現(xiàn)濁度超標現(xiàn)象，其影響原因很多，其中用于封裝該類藥品的無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞為一個重要的影響因素。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞配方，針對無菌粉末類藥品的封裝要求，解決現(xiàn)有的無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞使用過程中易導致藥品出現(xiàn)的濁度超標等質量問題

為解決上述技術問題，本發(fā)明所采取的技術方案是：一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠

塞配方，由以下質量份的成分組成：

進一步優(yōu)選為橡膠塞配方如下：

所述鹵化丁基橡膠為氯化丁基橡膠和/或溴化丁基橡膠。所述填充劑為硅酸鹽類。所述的軟化劑為二甲基硅油、凡士林或聚乙烯蠟。所述的硫化劑為烷基酚二硫化物與對-特辛基酚醛硫化樹脂并用的混合物。

一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞的制備方法，包括如下步驟：

A、配料

根據(jù)配方卡片中要求的配方成份重量，分別用合適的量具稱量準確，其中：鹵化丁基橡膠每塊重量不大于20kg，各原料先進行粉碎，使粒徑不大于1.0cm；

B、混煉

將配合好的材料，投入密煉機中密煉；出料，再置于開煉機經(jīng)過8-11分鐘的開煉后，下片冷卻；

混煉工藝參數(shù)如下：一段混煉加生膠進行塑煉，2-3分鐘，壓力：0.5-0.7MPa；二段混煉加一半填充劑與小料，混煉時間：2.5-3.5分鐘，壓力：0.5-0.7MPa；三段混煉加另一半填充劑，混煉時間：3-4分鐘，壓力：0.5-0.7MPa，排膠溫度：125-140℃；開煉在開煉機上拉刀涼膠，抽膠落盤，薄通5遍，搗膠翻煉≥2min，前輥溫度：60-70℃，后輥溫度：65-75℃，下片，冷卻≥5min；

(該步驟優(yōu)選如下：混煉的工藝中，混煉工藝參數(shù)如下：一段混煉加生膠進行塑煉，2分鐘，壓力：0.5MPa；二段混煉加一半填充劑與小料，混煉時間：3分鐘，壓力：0.6MPa；三段混煉加另一半填充劑，混煉時間：4分鐘，壓力：0.7MPa，排膠溫度：130℃；開煉在開煉機上拉刀涼膠，抽膠落盤，薄通5遍，搗膠翻煉≥2min，前輥溫度：70℃，后輥溫度：70℃，下片，冷卻10min。)

C、預成型裁片

將冷卻后的混煉膠投入擠出機中，擠出膠料經(jīng)壓延機壓延后冷卻；裁片，膠片貯存，待用；

工藝參數(shù)：預成型擠出機溫度40-80℃，喂膠速度5-8r/min，擠出速度≤45r/min；

D、硫化

將已裁好的膠片置于硫化機中硫化，硫化工藝參數(shù)：真空度≥740mmHg，合模壓力12-20MPa，硫化溫度175±10℃，硫化時間360±60s。

E、除邊

工藝參數(shù)：壓縮空氣系統(tǒng)壓力不小于0.5MPa，工作壓力為0.6MPa；

F、篩屑

除完邊的產(chǎn)品，經(jīng)篩屑機篩屑后，稱重裝袋；

G、燈檢

將篩屑后的產(chǎn)品進行燈檢，剔除缺陷產(chǎn)品；

H、清洗

將無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞產(chǎn)品一次不超過20萬只裝入清洗機；清洗劑用量3-5L/鍋，清洗過程中清洗次數(shù)不少于3次，采用手工加入的方式加入硅油，根據(jù)用戶要求硅化量為1-2ml/萬只；干燥溫度在90-120℃之間，冷卻溫度不大于70℃，清洗總時間約210min；

I、出料封裝

在整體萬級局部百級的潔凈室內將產(chǎn)品稱量裝袋，同時隨機取樣檢測；

J、包裝

取合格包裝箱裝入規(guī)定數(shù)量的產(chǎn)品，產(chǎn)品重量應≤20kg，同時附上產(chǎn)品合格證，箱體印上批號、型號、數(shù)量等。

本發(fā)明闡述的一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞配方的優(yōu)點在于：配方中選用的硫化劑為烷基酚二硫化物與對-特辛基酚醛硫化樹脂并用的混合物，其主要作為引發(fā)中間體，通過替代鹵化丁基橡膠中的鹵原子，形成穩(wěn)定的C-C鍵進行鏈接。本配方中使用的硫化劑和活性劑均較少，引入的外來雜質少，且形成分子鏈結構穩(wěn)定的聚合物，因此使用本發(fā)明所生產(chǎn)出的無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞具有優(yōu)良的氣密性、穩(wěn)定性，內在潔凈度高，能夠用于無菌粉末類藥品的封裝。

附圖說明

圖1為無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞的制備工藝流程圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞配方，由以下質量份的成分組成：

為了得到本發(fā)明所述無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞，以下舉例說明其生產(chǎn)工藝：

2.工藝說明

A、配料

根據(jù)配方卡片中要求的配方成份重量，分別用合適的量具稱量準確，其中：天然橡膠每塊重量不大于20kg，塊狀配合劑應先進行粉碎，使粒徑不大于1.0cm。將稱量好的各種材料置于指定的容器和地點。

B、混煉

根據(jù)混煉工藝卡片，設定好設備的參數(shù)，根據(jù)工藝操作要求，將配合好的材料，投入密煉機中密煉；出料，再置于開煉機經(jīng)過8-11分鐘的開煉后，下片冷卻。

混煉工藝參數(shù)如下：混煉的工藝中，混煉工藝參數(shù)如下：一段混煉加生膠進行塑煉，2分鐘，壓力：0.5MPa；二段混煉加一半填充劑與小料，混煉時間：3分鐘，壓力：0.6MPa；三段混煉加另一半填充劑，混煉時間：4分鐘，壓力：0.7MPa，排膠溫度：130℃；開煉在開煉機上拉刀涼膠，抽膠落盤，薄通5遍，搗膠翻煉≥2min，前輥溫度：70℃，后輥溫度：70℃，下片，冷卻10min。

上述物料在混煉是一個物理攪拌過程，沒有達到混煉膠硫化條件，不產(chǎn)生其他產(chǎn)物和中間產(chǎn)物?；鞜捘z通過硫變儀(UR-2010優(yōu)肯有限公司制造)進行硫化條件參數(shù)的確定。

C、預成型裁片

根據(jù)工藝卡片要求，將冷卻后的混煉膠投入擠出機中，擠出膠料經(jīng)壓延機壓延后冷卻；然后按照裁片工藝進行裁片，膠片貯存，待用。

工藝參數(shù)：預成型擠出機溫度40-80℃，喂膠速度5-8r/min,擠出速度≤45r/min。此過程為物理過程，不產(chǎn)生其他雜質。

D、硫化

根據(jù)硫變儀確定的硫化條件參數(shù)，制定硫化工藝卡片；按硫化工藝要求將已裁好的膠片置于硫化機中硫化。此過程是一個化學反應過程，硫化條件參數(shù)的選定和硫化機設備性能完好十分重要，要定期進行溫度的校準。否則可能導致硫化產(chǎn)品欠硫或過硫。有可能導致成品膠塞自封性能變差或針刺落屑增加。

硫化工藝參數(shù)：真空度≥740mmHg，合模壓力12-20MPa，硫化溫度175±10℃，硫化時間360±60s。

E、除邊

工藝參數(shù)：壓縮空氣系統(tǒng)壓力不小于0.5MPa，工作壓力為0.6MPa。此過程為物理過程，不產(chǎn)生其他雜質。

F、篩屑

除完邊的產(chǎn)品，經(jīng)篩屑機篩屑后，稱重裝袋。此過程為物理過程，不產(chǎn)生其他雜質。

G、燈檢

將篩屑后的產(chǎn)品進行燈檢，剔除缺陷產(chǎn)品。此過程為物理過程，不產(chǎn)生其他雜質。

H、清洗

將無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞產(chǎn)品一次不超過20萬只(其它產(chǎn)品根據(jù)折算系數(shù)折算后不超過20萬只)裝入清洗機；清洗劑用量3-5L/鍋，清洗過程中清洗次數(shù)不少于3次，采用手工加入的方式加入硅油，根據(jù)用戶要求硅化量為1-2ml/萬只；干燥溫度在90-120℃之間，冷卻溫度不大于70℃，清洗總時間約210min。此過程為物理過程，不產(chǎn)生其他雜質。

I、出料封裝

在整體萬級局部百級的潔凈室內將產(chǎn)品稱量裝袋，同時隨機取樣檢測。此過程為物理過程，不產(chǎn)生其他雜質。

J、包裝

取合格包裝箱裝入規(guī)定數(shù)量的產(chǎn)品，產(chǎn)品重量應≤20kg，同時附上產(chǎn)品合格證，箱體印上批號、型號、數(shù)量等。

1、氣密性驗證

對上述生產(chǎn)的膠塞按YBB00052005進行【膠塞與容器密合性】、【自密封性】項目的檢測，均符合要求，表明其密封性能良好；

2、相容性驗證

根據(jù)中國藥典中“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則”及國家藥包材標準中YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》的要求，對比本發(fā)明闡述的一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞(以下簡稱新型膠塞)與無菌粉末用鹵化丁基橡膠隔膜膠塞(以下簡稱隔膜膠塞)與注射用頭孢曲松鈉的相容性實驗結果，具體數(shù)據(jù)見下表：

A、光照試驗

分別取隔膜膠塞與新型膠塞，封裝注射用頭孢曲松鈉藥品，置光照老化試驗箱中，倒置，在照度為4500Ix條件下，放置10天，于0、5、10天取出，按中國藥典中注射用頭孢曲松鈉項下的方法進行內裝藥品的檢測。結果見表1。

表1光照試驗后內裝藥品檢測結果

將經(jīng)過10天光照試驗后的膠塞取下，按國家藥包材標準中注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞YBB00052005進行膠塞的檢測。結果見表2。

表2光照試驗后膠塞檢測結果

B、加速試驗

分別取隔膜膠塞與新型膠塞，封裝注射用頭孢曲松鈉藥品，置光照老化試驗箱中，倒置，于溫度40℃、相對濕度90％的條件下，放置6個月，分別于0、1、2、3、6月取出，按中國藥典中注射用頭孢曲松鈉項下的方法進行內裝藥品的檢測，結果見表3。

C、長期試驗

分別取隔膜膠塞與新型膠塞，封裝注射用頭孢曲松鈉藥品，置藥品穩(wěn)定性試驗箱中，倒置，在溫度25℃、相對濕度60％的條件下，放置12個月，分別于0、3、6、9、12月取出，按中國藥典中注射用頭孢曲松鈉項下的方法進行內裝藥品的檢測，結果見表5。

D、結論

對比新型膠塞與隔膜膠塞作為包裝材料生產(chǎn)的藥品“注射用頭孢曲松鈉”，按照中國藥典“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則”及國家藥包材標準中YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》的要求，進行了光照試驗、加速試驗、長期試驗，并進行了相關檢驗檢測，試驗結果表明：

一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞配方生產(chǎn)的膠塞用于封裝注射用頭孢曲松鈉，各項質量指標均合格且無明顯變化，試驗后的膠塞性能無明顯變化，作為注射用頭孢曲松鈉的包裝材料能保證藥品質量，滿足藥品封裝的要求。

一種無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞配方生產(chǎn)的膠塞與注射用頭孢曲松鈉藥品的配伍性良好，相容性與無菌粉末用鹵化丁基橡膠隔膜膠塞相當。

表3加速試驗后內裝藥品檢測結果

將經(jīng)過6個月加速試驗后的膠塞取下，按國家藥包材標準中注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞YBB00052005進行膠塞的檢測。結果見表4。

表4加速試驗后膠塞檢測結果

表5長期試驗后內裝藥品檢測結果

將經(jīng)過12個月長期試驗后的膠塞取下，按國家藥包材標準中注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞YBB00052005進行膠塞的檢測。結果見表6。

表6加速試驗后膠塞檢測結果