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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇的L-脯氨酸和檸檬酸共晶體、包含所述共晶體的藥物組合物、以及它們在治療葡萄糖相關(guān)失調(diào)諸如2型糖尿病和X綜合征中的用途。

背景技術(shù)：

糖尿病是對于存在血糖升高的醫(yī)學(xué)術(shù)語?；加刑悄虿〉娜艘床荒墚a(chǎn)生胰島素，產(chǎn)生太少的胰島素，要么不能響應(yīng)胰島素，從而導(dǎo)致葡萄糖在血液中積累。糖尿病的最常見形式是2型糖尿病，曾被稱為成年型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，這在成年人的糖尿病中可占據(jù)>90％。然而，隨著年輕人群變得日益超重或肥胖，2型糖尿病在青少年和兒童中正變得越來越普遍。糖尿病也可涉及妊娠糖尿病、1型糖尿病或自體免疫糖尿病，曾被稱為青少年型糖尿病和11/2型糖尿病，也被稱為成年人隱匿性自體免疫糖尿病或LADA。糖尿病的發(fā)生可能由于不良飲食習(xí)慣或缺乏體育活動(例如久坐的生活方式)、基因突變、胰腺損傷、藥物(例如AIDS治療)或化學(xué)品(例如甾體化合物)暴露或者疾病(例如囊胞性纖維癥、唐氏綜合征、庫欣氏綜合征)。導(dǎo)致糖尿病的兩類稀有的基因缺陷被稱為青少年的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)和非典型糖尿病(ADM)。

2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)是一種涉及葡萄糖代謝異常和抗胰島素性以及長期并發(fā)癥的代謝失調(diào)，所述長期并發(fā)癥涉及眼睛、腎臟、神經(jīng)和血管。2型糖尿病通常在成年(中年或之后)發(fā)病，并被描述為身體不能制備足夠的胰島素(非正常胰島素分泌)或者其不能有效利用胰島素(在靶器官或組織中對胰島素作用具有抗性)。更具體地講，患有2型糖尿病的患者具有相對胰島素缺乏。也就是說，在這些患者中，血漿胰島素水平就絕對值而言為正常到高，然而就存在的血漿葡萄糖水平而言比預(yù)計的要更低。

2型糖尿病的特征在于下列臨床征象或癥狀：持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度或高血糖；多尿；煩渴和/或多食；慢性微血管并發(fā)癥諸如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病變；和大血管并發(fā)癥諸如高血脂和高血壓，其可導(dǎo)致失明、晚期腎病、截肢和心肌梗塞。

X綜合征，也被稱為抗胰島素性綜合征(IRS)、代謝綜合征、或X代謝綜合征，是一種顯示2型糖尿病和心血管疾病發(fā)展的風(fēng)險因子的失調(diào)，包括葡萄糖耐受不良、高胰島素血癥和抗胰島素性、高甘油三酯血癥、高血壓和肥胖癥。

2型糖尿病的診斷包括癥狀的評估和對尿液和血液中的葡萄糖的測量。血液葡萄糖水平測定對于確診而言是必要的。更具體地講，空腹血液葡萄糖水平測定是所使用的標(biāo)準(zhǔn)方法。然而，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)被認(rèn)為比空腹血液葡萄糖水平更靈敏。2型糖尿病與受損的口服葡萄糖耐量(OGT)相關(guān)。因此，OGTT可有助于2型糖尿病的診斷，盡管這通常不是糖尿病診斷所必需的(EMANCIPATOR K，Am J Clin Pathol 1999年11月；第665-674頁，第112卷(5)：665-74；Type 2Diabetes Mellitus，Decision Resources Inc.，2000年3月)。OGTT允許對胰β細(xì)胞分泌功能和胰島素敏感性作出估計，這有助于2型糖尿病的診斷并對該疾病的嚴(yán)重性或進展作出評估(例如，CAUMO，A.等人，J Clin Endocrinol Metab，2000，第4396-4402頁，第85卷(11))。更具體地講，OGTT尤其有助于在具有多個邊界空腹血液葡萄糖水平但尚未被診斷為糖尿病的患者確立高血糖的程度。此外，OGTT可用于檢測具有2型糖尿病癥狀的患者，其中非正常碳水化合物代謝的可能性診斷已被明確確立或否定。

因此，葡萄糖耐受性異?？稍趥€體中進行診斷，所述個體的空腹血液葡萄糖水平比2型糖尿病診斷所要求的更低，但在OGTT期間具有介于正常和糖尿病之間的血漿葡萄糖響應(yīng)。葡萄糖耐受性異常被認(rèn)為是糖尿病前狀況，并且葡萄糖耐受性異常(通過OGTT界定)是2型糖尿病發(fā)展的強效預(yù)報(HAFFNER，S.M.，Diabet Med，1997年8月；14Suppl 3：S12-8)。

2型糖尿病是進行性疾病，其與胰功能減弱和/或其他與胰島素相關(guān)的過程相關(guān)聯(lián)，并隨著血漿葡萄糖水平升高而惡化。因此，2型糖尿病通常具有長期的糖尿病前期階段，并且多種病理生理機制可導(dǎo)致病態(tài)的高血糖和葡萄糖耐受性異常，例如糖尿病前期階段的葡萄糖利用和有效性、胰島素作用和/或胰島素產(chǎn)生異常(GOLDBERG，R.B.，Med Clin North Am，1998年7月；第805-821頁，第82卷(4))。

與葡萄糖耐受不良相關(guān)的糖尿病前期階段也可與腹部肥胖、抗胰島素性、高血脂和高血壓傾向即X綜合征相關(guān)(GROOP L等人，Am JHypertens，1997年9月；10(9Pt 2)：172S-180S；HAFFNER，S.M.，JDiabetes Complications，1997年3月-4月；第69-76頁，第11卷(2)；BECK-NIELSEN，H.等人，Diabet Med，1996年9月；13(9Suppl6)：S78-84)。

因此，碳水化合物代謝缺陷對2型糖尿病和葡萄糖耐受性異常的發(fā)病很關(guān)鍵(DIUNNEEN，S.F.，Diabet Med，1997年8月；14Suppl3：S19-24)。事實上，存在從葡萄糖耐受性異常和空腹葡萄糖耐受性異常到?jīng)Q定性2型糖尿病的連續(xù)帶(RAMLO-HALSTED，B.A.等人，Prim Care，1999年12月；第771-789頁，第26卷(4))。

人們對有風(fēng)險發(fā)展2型糖尿病的個體的早期干預(yù)關(guān)注于降低病態(tài)高血糖或葡萄糖耐受性異常，這種早期干預(yù)可防止或延緩向2型糖尿病和相關(guān)并發(fā)癥和/或X綜合征的進展。因此，通過有效治療口服葡萄糖耐量受損和/或高血液葡萄糖水平，人們可以防止或抑制該失調(diào)向2型糖尿病或X綜合征的進展。

人們對包括2型糖尿病和X綜合征在內(nèi)的葡萄糖失調(diào)的典型治療關(guān)注于將血液葡萄糖水平盡可能維持在接近正常，且包括飲食和運動，并且當(dāng)必要時，用抗糖尿病劑、胰島素或它們的組合進行治療。不能通過飲食管理控制的2型糖尿病用口服抗糖尿病劑來治療，所述口服抗糖尿病劑包括但不限于：磺酰脲類(例如不限于第一代藥物：氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲；第二代藥物：格列本脲、格列吡嗪；和第三代藥物：格列美脲)、雙胍類(例如，二甲雙胍)、噻唑烷二酮類(例如，羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、米格列醇)、格列奈類(例如，瑞格列奈)、其他胰島素增敏化合物、和/或其他抗肥胖劑(例如，奧利司他或西布曲明)。對于X綜合征，抗糖尿病劑另外與治療伴隨的并存病的藥理學(xué)藥劑(例如，對于高血壓的降壓藥、對于高血脂的降血脂藥)組合。

一線治療通常包括二甲雙胍和磺酰脲類以及噻唑烷二酮類。二甲雙胍單一療法是一線選擇，特別是對于治療還為肥胖和/或血脂異常的2型糖尿病患者。缺乏對二甲雙胍的適當(dāng)響應(yīng)通常接著用二甲雙胍組合磺酰脲類、噻唑烷二酮類或胰島素進行治療?；酋ｋ孱悊我化煼?包括所有代的藥物)也是常見的一線選擇。另一種一線療法選擇可以是噻唑烷二酮類。對于沒有適當(dāng)響應(yīng)口服抗糖尿病單一療法的患者，給予這些藥劑的組合。當(dāng)血糖控制不能單獨通過口服抗糖尿病藥維持時，胰島素療法要么被用作單一療法，要么與口服抗糖尿病劑組合使用。這些相同的策略，任選與另外的策略(例如抗高血壓的)組合，可用于X綜合征的治療。

除了抗糖尿病劑，療法可包括用抗肥胖劑的附加治療，所述抗肥胖劑諸如奧利司他，防止脂肪的分解和吸收的胰脂肪酶抑制劑；或西布曲明，厭食劑，以及大腦中血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取抑制劑。其他潛在附加抗肥胖劑包括但不限于：通過腎上腺素能機制起作用的厭食劑，諸如芐非他明、苯甲嗎啉、芬特明、二乙胺苯丙酮、馬吲哚、西布曲明、苯丙醇胺、或麻黃堿；通過血清素能機制起作用的厭食劑，諸如喹哌嗪、氟西汀、舍曲林、芬氟拉明、或右芬氟拉明；通過多巴胺機制起作用的厭食劑，例如，阿樸嗎啡；通過組胺能機制起作用的厭食劑(例如，組胺模擬物、H3受體調(diào)節(jié)劑)；能量消耗的增強劑，諸如β-3腎上腺素能激動劑和解偶聯(lián)蛋白功能的刺激物；瘦蛋白及瘦蛋白模擬物；神經(jīng)肽Y拮抗劑；黑皮素-1、3和4受體調(diào)節(jié)劑；膽囊收縮素激動劑；高血糖素樣肽-1(GLP-1)模擬物和類似物(例如，艾塞那肽)；雄性激素(例如，脫氫表雄甾酮及衍生物諸如etiocholandione)、睪酮、促蛋白合成甾類(例如，氧雄龍)、以及甾類激素；甘丙肽受體拮抗劑；細(xì)胞素劑，諸如睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子；淀粉酶抑制劑；腸抑肽激動劑/模擬物；食欲肽/食欲素拮抗劑；尿皮素拮抗劑；鈴蟾肽激動劑；蛋白激酶A的調(diào)節(jié)劑；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子模擬物；可卡因及苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物模擬物；降鈣素基因相關(guān)肽模擬物；和脂肪酸合酶抑制劑。

仍對為諸如高葡萄糖水平、2型糖尿病、X綜合征等葡萄糖相關(guān)失調(diào)提供有效的治療存在著需要。也仍對為還減緩或防止2型糖尿病的進展和/或發(fā)展的葡萄糖相關(guān)失調(diào)提供有效的治療存在著需要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體

本發(fā)明還涉及式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體

優(yōu)選地，本發(fā)明式(I-X)的化合物的L-脯氨酸和檸檬酸共晶體是結(jié)晶狀的。本發(fā)明還涉及制備式(I-X)的化合物的共晶體的方法，如本文更詳細(xì)的描述。

本發(fā)明的示例是藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和本文所述的式(I-X)的化合物的共晶體形成物。本發(fā)明的示例是通過將本文所述的式(I-X)的化合物的共晶體形成物和藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的藥物組合物。本發(fā)明示出了制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的式(I-X)的化合物的共晶體形成物和藥學(xué)上可接受的載體混合。

本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防葡萄糖相關(guān)失調(diào)的方法，所述方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯帽疚乃龅慕Y(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的共晶體。

附圖說明

圖1示出了下列物質(zhì)的代表性pXRD譜：L-脯氨酸(頂部)，式(I-X)的化合物(底部)和結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體(中部)。

圖2示出了針對結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體的代表性標(biāo)峰pXRD譜。

圖3示出了下列物質(zhì)的代表性pXRD譜：檸檬酸(頂部)，式(I-X)的化合物(底部)和結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體(中部)。

圖4示出了針對結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體的代表性標(biāo)峰pXRD譜。

圖5示出了針對結(jié)晶狀的式(1-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體的代表性DSC掃描。

圖6示出了針對結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體的代表性DSC掃描。

具體實施方式

本發(fā)明涉及式(I-X)的化合物的共晶體

(其也稱為(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇)。更具體地講，本發(fā)明涉及式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體；和式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體。在本發(fā)明的一個實施例中，式(I-X)的化合物的L-脯氮酸共晶體是結(jié)晶狀的。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體是結(jié)晶狀的。

式(I-X)的化合物表現(xiàn)出對諸如SGLT2的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的抑制活性。式(I-X)的化合物可根據(jù)Nomura，S.等人在美國專利公布US 2005/0233988 A1中所公開的方法來制備，該專利公布于2005年10月20日，其以引用方式并入本文。

本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防葡萄糖相關(guān)失調(diào)(優(yōu)選2型糖尿病)的方法，所述方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯帽疚乃龅氖?I-X)的化合物的共晶體。

如本文所用，“*”標(biāo)號應(yīng)指示立構(gòu)中心(stereogenic center)的存在。

在根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個手性中心的情況下，它們可因此以對映體的形式存在。當(dāng)化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可另外作為非對映體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這類異構(gòu)體及其混合物都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，如果所述化合物作為對映體存在，則對映體以大于或等于約80％的對映體過量、更優(yōu)選以大于或等于約90％的對映體過量、更優(yōu)選以大于或等于約95％的對映體過量、還更優(yōu)選以大于或等于約98％的對映體過量、最優(yōu)選以大于或等于約99％的對映體過量而存在。類似地，如果化合物作為非對映體存在，則非對映體以大于或等于約80％的非對映體過量、更優(yōu)選以大于或等于約90％的非對映體過量、還更優(yōu)選以大于或等于約95％的非對映體過量、還更優(yōu)選以大于或等于約98％的非對映體過量、最優(yōu)選以大于或等于約99％的對映體過量而存在。

此外，本發(fā)明化合物的一些晶體形式可以多晶型物存在，并且同樣旨在包括于本發(fā)明中。此外，一些本發(fā)明的化合物可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，并且此類溶劑化物也旨在涵蓋于本發(fā)明的范圍中。

除非另有說明，否則本文所用術(shù)語“分離的形式”應(yīng)意指化合物以與和另外化合物形成的任何固體混合物、溶劑體系或生物環(huán)境分開的形式存在。本發(fā)明的一個實施例中，式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體以分離的形式存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體以分離的形式存在。

除非另有說明，否則本文所用術(shù)語“基本上純的形式”應(yīng)意指分離的結(jié)晶形式中雜質(zhì)的摩爾百分比小于約5摩爾％，優(yōu)選小于約2摩爾％，更優(yōu)選小于約0.5摩爾％，最優(yōu)選小于約0.1摩爾％。在本發(fā)明的一個實施例中，式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體以基本上純的形式存在。在本發(fā)明的另一個實施例中，式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體以基本上純的形式存在。

本發(fā)明還涉及治療和預(yù)防(優(yōu)選地，發(fā)展的預(yù)防)葡萄糖相關(guān)失調(diào)的方法，所述方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯弥委熡行Я康娜我环N本文所述的式(I-X)的化合物的共晶體。

本發(fā)明的方法涉及“葡萄糖相關(guān)失調(diào)”的治療和/或預(yù)防(包括進展和發(fā)病的延緩)。如本文所用，術(shù)語“葡萄糖相關(guān)失調(diào)”應(yīng)定義為特征在于或發(fā)展為高葡萄糖水平結(jié)果的任何失調(diào)。葡萄糖相關(guān)失調(diào)應(yīng)包括糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病、傷口愈合延遲、抗胰島素性、高血糖、高胰島素血癥、高血液脂肪酸水平、高血液葡萄糖水平、高血脂、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、或高血壓。特別地，“葡萄糖相關(guān)失調(diào)”是糖尿病(1型和2型糖尿病等)、糖尿病并發(fā)癥(如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病)、肥胖癥、或餐后高血糖。

在本發(fā)明的一個實施例中，葡萄糖相關(guān)失調(diào)選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病、傷口愈合延遲、抗胰島素性、高血糖、高胰島素血癥、高血液脂肪酸水平、高血脂、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化和高血壓。

在本發(fā)明的另一個實施例中，葡萄糖相關(guān)失調(diào)選自1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病、肥胖癥和餐后高血糖。在本發(fā)明的另一個實施例中，葡萄糖相關(guān)失調(diào)選自1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病、肥胖癥和傷口愈合延遲。在本發(fā)明的另一個實施例中，葡萄糖相關(guān)失調(diào)選自不良血糖控制、2型糖尿病、X綜合征、妊娠糖尿病、抗胰島素性、高血糖。在本發(fā)明的另一個實施例中，葡萄糖相關(guān)失調(diào)為2型糖尿病。

在另一個實施例中，葡萄糖相關(guān)失調(diào)選自高葡萄糖水平、糖尿病前期、口服葡萄糖耐量受損、不良血糖控制、2型糖尿病、X綜合征(也稱為代謝綜合征)、妊娠糖尿病、抗胰島素性和高血糖。

葡萄糖相關(guān)失調(diào)的治療可包括降低葡萄糖水平、改善血糖控制、減小抗胰島素性和/或防止葡萄糖相關(guān)失調(diào)發(fā)展(例如防止患有口服葡萄糖耐量受損或高葡萄糖水平的患者發(fā)展成2型糖尿病)。

如本文所用，術(shù)語“X綜合征”、“代謝綜合征”和“X代謝綜合征”應(yīng)意指顯示2型糖尿病和心血管疾病發(fā)展的風(fēng)險因子的失調(diào)，并且其特征在于抗胰島素性和高胰島素血癥且可能伴有下列中的一個或多個：(a)葡萄糖耐受不良，(b)2型糖尿病，(c)血脂異常，(d)高血壓，以及(e)肥胖癥。

除非另有說明，否則本文所用術(shù)語“治療”、“進行治療”等應(yīng)包括出于抗擊疾病、病癥或失調(diào)的目的對受試者或患者(優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人)進行管理和護理，并且包括施用本發(fā)明的化合物以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作、減輕癥狀或并發(fā)癥或者消除該疾病、病癥或失調(diào)。

除非另有說明，否則本文所用術(shù)語“預(yù)防”應(yīng)包括(a)降低一種或多種癥狀的頻率；(b)降低一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度；(c)延遲或避免額外的癥狀的發(fā)展；和/或(d)延遲或避免失調(diào)或病癥的發(fā)展。

本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，在其中本發(fā)明涉及預(yù)防方法的情況中，有需要的受試者(即需要進行預(yù)防的受試者)應(yīng)包括任何已經(jīng)歷或表現(xiàn)出所要預(yù)防的失調(diào)、疾病或病癥的至少一種癥狀的受試者或患者(優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人)。此外，有需要的受試者還可以是沒有表現(xiàn)出要預(yù)防的失調(diào)、疾病或病癥的任何癥狀，但被內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或其他醫(yī)學(xué)專業(yè)人士認(rèn)為有發(fā)展所述失調(diào)、疾病或病癥的風(fēng)險的受試者(優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人)。例如，由于該受試者的病史，包括但不限于家族史、易患病的體質(zhì)、共存的失調(diào)或病癥(同時具有的病態(tài))、遺傳測試等，該受試者可被認(rèn)為有發(fā)展失調(diào)、疾病或病癥的風(fēng)險(并因此需要預(yù)防或預(yù)防性治療)。

如本文所用，術(shù)語“受試者”指已成為治療、觀察或試驗對象的動物，優(yōu)選指哺乳動物，最優(yōu)選指人。優(yōu)選地，受試者已經(jīng)歷和/或表現(xiàn)出須治療和/或須預(yù)防的疾病或失調(diào)的至少一種癥狀。

如本文所用，術(shù)語“治療有效量”意指能在組織系統(tǒng)、動物或人體上引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生正在尋求的生物或藥物反應(yīng)(包括所治療疾病或失調(diào)的癥狀的緩解)的活性化合物或藥劑的量。

給藥的最佳劑量易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且可隨例如給藥方式、制劑強度、給藥方式和病癥的推進而變化。此外，與正在治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食以及給藥時間，將導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，使用合適的、已知并被普遍接受的細(xì)胞和/或動物模型的體內(nèi)和體外試驗都能預(yù)見測試化合物或協(xié)同療法治療或防止給定失調(diào)的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識到，在健康患者和/或患有給定疾病的患者中進行的人體臨床試驗(包括人體首次使用試驗、劑量探索試驗和療效試驗)可以按照臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的方法來完成。

如本文所用，術(shù)語“組合物”旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及任何通過組合規(guī)定量的規(guī)定成分而直接或間接得到的產(chǎn)品。

為了提供更簡潔的描述，本文中一些定量表述被敘述為約X量至約Y量的范圍。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)敘述范圍時，所述范圍并不限制于所敘述的上下界限，而應(yīng)包括約X量至約Y量的整個范圍或它們之間的任何量。

為了提供更準(zhǔn)確的描述，本文給出的一些數(shù)量表述沒有用術(shù)語“約”修飾。應(yīng)當(dāng)理解，無論是否明確使用術(shù)語“約”，本文所給出的每個量意在指實際的給定值，并且其還意在指根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)將可合理推理得到的這些給定值的近似值，包括這些給定值的由實驗和/或測量條件所引起的近似值。

合適的溶劑、堿、反應(yīng)溫度及其他反應(yīng)參數(shù)和組分在下文的詳細(xì)描述中給出。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到所述例子的列舉無意于且不應(yīng)理解為以任何方式限制下文權(quán)利要求中闡明的本發(fā)明。

本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，如果本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在多種溶劑或溶劑體系中進行，則所述反應(yīng)步驟也可以在合適的溶劑或溶劑體系的混合物中進行。

如果用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，則這些異構(gòu)體可以通過諸如制備色譜之類的常規(guī)技術(shù)分離?；衔锟梢酝庀男问街苽?，或者個別對映體可通過對映專一性合成或解析制備。例如，化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)解析成其組分對映體，例如通過與光學(xué)活性酸(例如(-)-二對甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二對甲苯酰-L-酒石酸)的鹽形成作用，之后通過分級結(jié)晶并使游離堿再生而形成非對映體對。化合物也可通過非對映的酯或酰胺的形成、之后通過層析分離和手性助劑的移除而解析。或者，所述化合物可使用手性HPLC柱解析。

另外，可用手性HPLC相對于標(biāo)準(zhǔn)品來測定對映體過量百分比(％ee)。可如下計算對映體過量：

[(R摩爾-S摩爾)/(R摩爾+S摩爾)]×100％

其中R摩爾和S摩爾是混合物中R和S對映體的摩爾份數(shù)，使得R摩爾+S摩爾＝1。作為另外一種選擇，也可如下所述由所需的對映體和制備的混合物的比旋光度計算對映體過量：

ee＝([α-obs]/[α-max])×100。

本發(fā)明涉及式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體，優(yōu)選結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體。本發(fā)明還涉及式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體，優(yōu)選結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體。

結(jié)晶狀的L-脯氨酸和檸檬酸共晶體的制備：

式(I-X)的化合物的L-脯氨酸和檸檬酸共晶體作為共晶體篩選的部分制備。簡而言之，將大約15mg式(I-X)的化合物與大約1摩爾當(dāng)量的共晶體形成物(分別地為L-脯氨酸或檸檬酸)和10μl溶劑(選自丙酮、乙醇、乙酸異丙酯、甲苯、水)一起加入到48孔研磨塊的每個孔中。針對每個共晶體形成物進行六(6)個單獨實驗(5種溶劑和1個干孔)。使孔經(jīng)受10分鐘球磨研磨，并且緊接著進行pXRD分析。

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體另外通過使式(I-X)的化合物(約1g)和L-脯氨酸以1∶1化學(xué)計量在丙酮中成漿來制備。

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體另外通過使式(I-X)的化合物(約1g)和檸檬酸以1∶1化學(xué)計量在乙酸異丙酯中熱結(jié)晶來制備。

L-脯氨酸和檸檬酸共晶體的物理和化學(xué)穩(wěn)定性：

通過在下列條件下將約10mg共晶體儲存在10mL血清壓蓋瓶中來測試結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體的物理穩(wěn)定性：(a)5℃，密封的；(b)25℃/60％RH，打開的；(c)40℃，密封的；(d)40℃/75％RH，打開的；(e)60℃，密封的；和(f)80℃，密封的；在第1天、第1周、第2周和第4周采集穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。已發(fā)現(xiàn)結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體在所有這些條件下直到4周是物理穩(wěn)定的，同時無可見的顏色變化。

在第1天、第1周、第2周和第4周取樣經(jīng)物理穩(wěn)定性測試的結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體樣品來進一步測試化學(xué)穩(wěn)定性/降解。用50∶50的水∶乙腈溶液(10mL)稀釋結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體(約10mg)，然后進一步稀釋10倍用于HPLC測量。在第1天、第1周、第2周和第4周，所有結(jié)晶狀的L-脯氨酸共晶體樣品均呈現(xiàn)化學(xué)穩(wěn)定。沒有觀察到降解峰，并且所測量的％面積在每個時間點處保持一致。

通過在下列條件下將約10mg共晶體儲存在10mL血清壓蓋瓶中來類似地測試結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體的物理穩(wěn)定性：(a)5℃，密封的；(b)25℃/60％RH，打開的；(c)40℃，密封的；(d)40℃/75％RH，打開的；(e)60℃，密封的；和(f)80℃，密封的；在第1天、第1周、第2周和第4周采集穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。已發(fā)現(xiàn)結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體在所有這些條件下直到4周是物理穩(wěn)定的，盡管當(dāng)儲存在25℃/60％RH時，當(dāng)儲存在40℃/75％RH時以及當(dāng)儲存在60℃或80℃時觀察到少量的降解(相對于基礎(chǔ)峰＜0.3％)。

在第1天、第1周、第2周和第4周取樣經(jīng)物理穩(wěn)定性測試的結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體樣品來進一步測試化學(xué)穩(wěn)定性/降解。用50∶50的水∶乙腈溶液(10mL)稀釋結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體(約10mg)，然后進一步稀釋10倍用于HPLC測量。在第1天、第1周、第2周和第4周，當(dāng)儲存在5℃，密封的和40℃，密封的時，所有結(jié)晶狀的檸檬酸共晶體樣品均呈現(xiàn)化學(xué)穩(wěn)定。在第1周、第2周和第4周，儲存在25℃/60％RH，打開的樣品和儲存在60℃，密封的樣品觀察到小降解峰；盡管這些樣品的峰純度保持＞99％。在第1周、第2周和第4周，儲存在40℃/75％RH，打開的和80℃，密封的樣品也觀察到很小降解峰；盡管這些樣品的峰純度也保持＞99％。

pXRD、DSC、TGA和DVS測量：

通過粉末X射線衍射(pXRD)、動態(tài)掃描量熱法(DSC)、熱重量分析(TGA)和動態(tài)蒸氣吸附/解吸(DVS)來進一步表征結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體和結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體。

pXRD：使用配有GADDS^TM(一般區(qū)域衍射檢測系統(tǒng))的Bruker AXS D8Discover x射線衍射儀，Bruker AXS HI-STAR區(qū)域檢測器，在15.05cm/系統(tǒng)標(biāo)定的距離，銅源(Cu/K_α)，自動化x-y-z臺，和0.5mm準(zhǔn)直器來獲得粉末X射線粉末衍射圖案。將樣品壓實成粒料形式并且固定在x-y-z臺上。反射模式下設(shè)置功率40kV和40mA，同時樣品保持固定，在環(huán)境條件下采集衍射圖。每個樣品的暴露時間為大約1分鐘。經(jīng)歷空間重測圖方法來獲得衍射圖以說明區(qū)域檢測器的幾何枕形失真，然后以0.02度的步長，沿-118.8至-61.8度的chi和2.1-37度的2θ求積分，設(shè)定bin歸一化將其歸一化。除了使用Jade軟件，使用EVA軟件觀察Bruker機上獲得衍射圖案。

DSC：稱量等分試樣的樣品放入到鋁密封樣品盤中。將樣品盤加載到設(shè)備(Q1000差示掃描量熱儀，TA儀器)中，其配有自動取樣機。通過以10℃/min速率從T_min(通常室溫)至T_max(通常300℃)單獨加熱樣品來獲得熱譜圖，使用空鋁密封盤作為對照。干氮被用作樣品吹掃氣體并且被設(shè)定為50ml/min的流量。使用所述儀器提供的分析軟件觀察并分析熱轉(zhuǎn)化。

TGA：將等分試樣的樣品轉(zhuǎn)移到鉑樣品盤中。將所述盤放置在加載平臺上，然后使用控制軟件，將其自動地加載到設(shè)備(Q500熱重量分析儀，TA儀器)中。通過以10℃/min從T_min，(通常室溫)至T_max(通常300℃)在流動干氮下用60ml/min的樣品吹掃流量和40ml/min的平衡吹掃流量單獨加熱樣品來獲得熱譜圖。使用所述儀器提供的分析軟件觀察并分析熱轉(zhuǎn)化(例如重量變化)。

DVS：水分吸附在DVS-1儀器(Surface Measurement Systems，Allentown，PA)上表征。在每個情況下，從環(huán)境至0％相對濕度(RH)，然后在25℃下10％RH步驟經(jīng)過吸附(0％RH至90％RH)和解吸(90％RH至0％RH)的2個循環(huán)來繪制樣品的干燥曲線。允許每個步驟樣品在特定％RH下平衡，從而在儀器進行所述方法下一步之前穩(wěn)定增加的或損失的重量。

結(jié)晶狀的L-脯氨酸共晶體性質(zhì)：

通過粉末X射線衍射(pXRD)圖案來表征結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體；比較共晶體圖案與共晶體組分的pXRD圖案，更具體地講，式(I-X)的化合物的pXRD和L-脯氨酸的pXRD。

本文后的圖1示出了下列物質(zhì)的代表性測量的pXRD圖案：L-脯氨酸(頂部)，式(I-X)的化合物(底部)和結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體(中部)。

在一個實施例中，結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體可通過其粉末X射線衍射圖案來表征，該圖案包括下表1中列出的峰。

表1：結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體

優(yōu)選地，結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體通過其pXRD圖案來表征，該圖案包括具有大于或等于約25％的相對強度，優(yōu)選具有大于或等于約40％的相對強度的峰。

在本發(fā)明的另一個實施例中，結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體可通過下列pXRD峰°2θ來表征：3.74、9.50、10.98、17.78、18.62、21.94、23.43和26.82；如圖2中示出的標(biāo)峰pXRD譜所示。

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體使用差示掃描量熱法(DSC)來進一步表征，以10℃/min從25℃至300℃測量并且發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出188℃的明確熔點，且在180℃較為平緩。

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體使用熱重量分析(TGA)來進一步表征，以10℃/min從25℃至300℃測量并且發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出直到180℃的1％重量損失(人們認(rèn)為這是由于殘余溶劑的損失)，然后進一步直到280℃的25％重量損失，這對應(yīng)于1摩爾當(dāng)量L-脯氨酸的損失。

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體使用動態(tài)蒸氣吸附(DVS)來進一步表征，在25℃下從0％RH至90％RH(2個全循環(huán))測量。發(fā)現(xiàn)了結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體是吸濕的，盡管直到％RH已達到40％都沒有觀察到重量增加。在40％RH和90％RH之間，共晶體的質(zhì)量增加12％，其在測量循環(huán)的解吸部分期間是損失的(具有一些滯后)。用該樣品觀察在DVS運行(在0％RH下分離的)后采集的pXRD表明沒有不可逆形式轉(zhuǎn)化。

結(jié)晶狀的檸檬酸共晶體性質(zhì)：

通過粉末X射線衍射(pXRD)圖案來表征結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體；比較共晶體圖案與共晶體組分的pXRD圖案，更具體地講，式(I-X)的化合物的pXRD和檸檬酸的pXRD。

本文后的圖3示出了下列物質(zhì)的代表性測量的pXRD圖案：檸檬酸(頂部)，式(I-X)的化合物(底部)和結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體(中部)。

在一個實施例中，結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體可通過其粉末X射線衍射圖案來表征，該圖案包括下表2中列出的峰。

表2：結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體

優(yōu)選地，結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體通過其pXRD圖案來表征，該包括具有大于或等于約5％的相對強度，更優(yōu)選具有大于或等于約10％的相對強度的峰。

在本發(fā)明的另一個實施例中，結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體可通過下列pXRD峰°2θ來表征：約4.2、9.16、12.39、16.54、17.69、19.70、23.63和25.66；如圖4中示出的標(biāo)峰pXRD譜所示。

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體使用差示掃描量熱法(DSC)來進一步表征，以10℃/min從25℃至300℃測量并且發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出156℃單個明確熔點。

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體使用熱重量分析(TGA)來進一步表征，以10℃/min從25℃至300℃測量并且發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出直到155℃的0.38％不顯著重量損失。人們認(rèn)為這個重量損失是由于殘余溶劑的損失，并且不表明存在水合物形式。

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體使用動態(tài)蒸氣吸附(DVS)來進一步表征，在25℃下從0％RH至90％RH(2個全循環(huán))測量。發(fā)現(xiàn)了結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體是不吸濕的，從0％-80％RH觀察到質(zhì)量漸增0.5％，其質(zhì)量在解吸時再次損失。用該樣品觀察在DVS運行(在0％RH下分離的)后采集pXRD表明沒有形式轉(zhuǎn)化。

本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含本文所述的任何結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物共晶體與藥學(xué)上可接受的載體?？筛鶕?jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，通過將化合物與藥用載體緊密混合而制備含有一種或多種本文所述的本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。取決于所需的給藥途徑(如口服、腸胃外給藥)，載體可采取多種形式。因而對于諸如混懸劑、酏劑和溶液劑之類的液體口服制劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油脂、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，例如散劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑還可涂覆有諸如糖之類的物質(zhì)或包覆有腸溶衣，以便調(diào)節(jié)主要的吸收位點。對于非腸道施用，載體將通常由無菌水組成并且可添加其他成分以增加溶解度或進行防腐。還可利用水性載體連同合適的添加劑制備注射用混懸劑或溶液劑。

為了制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明組合物與藥用載體緊密混合，所述載體取決于給藥(如口服給藥或諸如肌內(nèi)給藥之類的腸胃外給藥)所需的制劑形式可采取多種形式。在制備口服劑型的組合物時，可采用任何常用的藥用介質(zhì)。因而，對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油脂、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠囊劑、小膠囊劑、軟膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎櫥瑒?、粘合劑、崩解劑等。由于其在給藥方面的方便性，片劑和膠囊劑代表了最有利的口服單位劑型，在該情形中顯然采用固體藥用載體。如果需要，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)包糖衣或包腸溶衣。對于腸胃外給藥劑型，載體將通常包含無菌水，但還可包含其他成分，例如用于諸如幫助溶解或防腐之類的目的。還可以制備注射用混懸劑，在該情形中，可以采用合適的液態(tài)載體、助懸劑等。本文的藥物組合物每劑量單位(如每片、每粒膠囊、每份散劑、每支注射劑、每茶匙等)將含有為遞送上述有效劑量所需的活性成分的量。本文的藥物組合物每單元劑量單位(例如，每片、每粒膠囊、每份散劑、每支注射劑、每支栓劑、每茶匙等)將會包含約0.1至約1000mg或其中的任何量或范圍，并且可以約0.01至約500mg/kg/天或其中的任何量或范圍，優(yōu)選約0.5至約100mg/kg/天或其中的任何量或范圍的劑量給藥。然而，取決于患者的要求、正在治療的病癥的嚴(yán)重性和所采用的化合物，劑量可以變化?？刹捎妹咳战o藥或周期后給藥(post-periodic dosing)。

優(yōu)選地，這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、粒劑、腸胃外用無菌溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用于腸胃外經(jīng)口施用、鼻內(nèi)給藥、舌下或直腸給藥，或用于經(jīng)吸入或吹入給藥。或者，組合物可以適用于每周一次或每月一次給藥的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可適于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫型制劑(depot preparation)。為制備諸如片劑之類的固體組合物，將主要的活性成分與藥用載體(如常規(guī)的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)以及其他藥用稀釋劑(如水)混合，以形成含有本發(fā)明化合物或其藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)將這些預(yù)配制組合物稱為均勻時，其意指活性成分在整個組合物中均勻分散，使得該組合物可容易細(xì)分成諸如片劑、丸劑和膠囊劑之類的等效劑型。然后將該固體制劑組合物細(xì)分成含有0.01至約1,000mg或者其中的任何量或范圍的本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑量形式?？蓪⒃撔陆M合物的片劑或丸劑進行涂覆或以別的方式配混，以得到能提供長效優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者為覆蓋前者的包層的形式。這兩種組分可由腸溶層分開，該腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，從而使內(nèi)部組分完整地進入十二指腸或得以延遲釋放。有多種材料可用于此類腸溶層或包衣，此類材料包括與諸如紫膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素之類的材料一起的多種聚合酸材料。

可摻入本發(fā)明新組合物用于口服或注射給藥的液體制劑包括水溶液劑、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和用可食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似藥用溶媒。適用于水性混懸劑的合適分散劑或懸浮劑包括合成膠或天然膠(例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠)。

本發(fā)明所述的治療葡萄糖相關(guān)失調(diào)的方法也可使用藥物組合物，其包含本文所定義的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可包含約0.01mg和約1000mg之間的化合物或其中的任何量或范圍；優(yōu)選約0.1mg至約500mg的化合物，并且可構(gòu)成任何適于所選的給藥方式的形式。載體包括必要的和惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘合劑、混懸劑、潤滑劑、香味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適用于口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、小膠囊劑、膠囊劑(各包括速釋型、定時釋放型和持續(xù)釋放型)、粒劑和散劑；以及液體形式，如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑?？捎糜谀c胃外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。

有利的是，本發(fā)明的組合物可以單次日劑量給藥，或總的日劑量可以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。此外，本發(fā)明的化合物可通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒以鼻內(nèi)形式給藥，或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的透皮藥貼劑給藥。以透皮遞送系統(tǒng)的形式施用，在整個給藥方案中劑量施用將當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。

例如，對于以片劑或膠囊劑形式口服來說，可以將活性藥物組分與口服、無毒性的藥用惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)組合。此外，在希望或必要時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的崩解劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然的和合成的樹膠(例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。

液體形式為經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的助懸劑或分散劑，如合成和天然膠，例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素等。對于腸胃外給藥，無菌混懸劑和溶液劑是期望的。當(dāng)需要進行靜脈內(nèi)給藥時，采用通常含有合適的防腐劑的等滲制劑。

為了制備本發(fā)明的藥用組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，將式(I)的化合物與藥用載體緊密混合，取決于期望施用(如口服或腸胃外施用)的制劑形式，該載體可采取各種各樣的形式。合適的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域所熟知的。對某些這類藥學(xué)上可接受的載體的描述可在美國藥學(xué)協(xié)會和英國藥學(xué)會的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。

配制藥物組合物的方法已經(jīng)在許多出版物中有所描述，例如Marcel Dekker公司出版的Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第二版，修訂和擴展版本，第1-3卷；Avisl等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷；以及Liebennan等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，第1-2卷。

每當(dāng)需要葡萄糖相關(guān)治療，本發(fā)明的結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的共晶體可以任何前述組合物施用且按照本領(lǐng)域中建立的劑量服法給藥。

產(chǎn)品的日劑量可以在每個成人每日約0.01至約1000mg的寬范圍內(nèi)變化，或在其中的任何量或范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，組合物優(yōu)選含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片劑形式，根據(jù)待治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。

優(yōu)選地，將結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物共晶體以每天每千克體重約0.01mg至約500mg，或每天每千克體重0.01mg至約200mg或其中的任何量或范圍的劑量水平施用。優(yōu)選地，該范圍為每天每千克體重約0.01至約50mg或其中的任何量或范圍，更優(yōu)選約0.05mg至約10mg或其中的任何量或范圍，更優(yōu)選每天每千克體重約1至約5mg或其中的任何量或范圍。在一個實施例中，有效量的結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的共晶體以10mg、25mg、50mg、100mg、150mg或300mg或其中的任何量或范圍的劑量水平提供。結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的共晶體可以每天1至4次的服法施用。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定待施用的最佳劑量，并且最佳劑量將隨所使用的具體化合物、施用方式、制劑強度、施用方式和疾病狀況的進展而變化。此外，與正在治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食以及施用時間，將導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，使用合適的、已知的且普遍接受的細(xì)胞和/或動物模型的體內(nèi)和體外實驗均能預(yù)測試驗化合物治療或預(yù)防給定疾病的能力。

本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識到，在健康患者和/或患有給定疾病的患者中進行的人體臨床試驗(包括人體首次使用試驗、劑量探索試驗和療效試驗)可以按照臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的方法來完成。

以下實例是為了幫助理解本發(fā)明而給出，并不意在且不應(yīng)該被解釋為以任何方式限制實例后面的權(quán)利要求書中所涉及的本發(fā)明。

實例1

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體

將式(I-X)的化合物(100mg)與L-脯氨酸(26.30mg)(1：1.1摩爾當(dāng)量API：CCF)、研磨球和丙酮(20μl)一起加入到wig-L-bug瓶中。使wig-L-bug經(jīng)受10分鐘研磨。碾磨之后，通過pXRD確認(rèn)了回收的固體為所期望結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體。

實例2

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體

將式(I-X)的化合物(50.18mg)與L-脯氨酸(13.15mg)(1∶1.1摩爾當(dāng)量API∶CCF)一起加入到4ml錐形瓶中，然后加入丙酮(2mL)。將加蓋的瓶用熱風(fēng)槍簡單加熱。從溶液中迅速沉淀出白色固體物質(zhì)，并且收集且通過pXRD確認(rèn)了該物質(zhì)為所期望結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體。

實例3

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體

將式(I-X)的化合物(100mg)與檸檬酸(43.83mg)(1∶1.1摩爾當(dāng)量API∶CCF)、研磨球和乙酸異丙酯(20μl)一起加入到wig-L-bug瓶中。使wig-L-bug經(jīng)受10分鐘研磨。碾磨之后，通過pXRD確認(rèn)了回收的固體為所期望結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體。

實例4

結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體

將式(I-X)的化合物(50.72mg)與檸檬酸(21.83mg)(1∶1.1摩爾當(dāng)量API∶CCF)一起加入到4ml錐形瓶中，然后加入乙酸異丙酯(1mL)。將加蓋的瓶用熱風(fēng)槍加熱至固體物質(zhì)完全溶解。冷卻時觀察無結(jié)晶形成，將蓋子打開并且允許溶劑緩慢蒸發(fā)。2天后(溶劑減少大約20％后)，將所期望物質(zhì)的晶種加入到飽和溶液中，并且在幾小時內(nèi)沉淀出白色固體晶狀物質(zhì)。通過pXRD確認(rèn)了所分離的物質(zhì)為結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體。

實例5

固體口服劑型-假想例實例

作為口服組合物的具體實施例，將100mg結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的L-脯氨酸共晶體(如本文所述制備)與足夠細(xì)分的乳糖配制來提供580至590mg的總量以填充O形硬膠囊。

實例6

固體口服劑型-假想例實例

作為口服組合物的具體實施例，將100mg結(jié)晶狀的式(I-X)的化合物的檸檬酸共晶體(如本文所述制備)與足夠細(xì)分的乳糖配制來提供580至590mg的總量以填充O形硬膠囊。

盡管上述說明書以提供實例用于說明目的的方式教授了本發(fā)明的原理，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實踐涵蓋了在下列權(quán)利要求及其等同形式范圍內(nèi)的所有常見變型形式、改變形式和/或修改形式。