本發(fā)明公開了一種泊沙康唑的精制方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

泊沙康唑(posaconazole)是2007年被美國FDA批準(zhǔn)上市的用于免疫力低下患者或患有其他抗真菌劑如兩性霉素B（amphothericin B），氟康唑，伊曲康唑無效的患者，和對(duì)這些抗菌劑不耐受的患者?？拐婢V包括：念珠均屬（Candida），毛霉菌素(Mucor)，曲霉菌素（Aspergillus），鐮刀菌屬，球孢菌屬引起的侵入型真菌感染，為深部真菌感染的預(yù)防和治療提供了一種新的治療選擇。

泊沙康唑化學(xué)名稱為2,5-脫水-1，3，4-三去氧-2-C-（2,4-二氟苯基）-4-[[4-[4-[1-[(1-[（1S,2S）-1-乙基-2-羥基丙基]-1,5-二氫-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-D-蘇-戊糖醇，結(jié)構(gòu)如下：

。

有機(jī)化合物作為藥物用于臨床需要非常高的純度，將藥用化合物中的各種類型雜質(zhì)控制到藥典標(biāo)準(zhǔn)以下，符合上市銷售標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的過程。

泊沙康唑的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子中涉及4個(gè)手性中心，需要經(jīng)過多步化學(xué)反應(yīng)才能得到該化合物，合成過程中會(huì)引入系列的雜質(zhì)，其中包括：

1、未反應(yīng)完全的中間體；

2、原料和中間體中帶入的雜質(zhì)；

3、在合成過程中發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)；

4、中間體和泊沙康唑產(chǎn)生的降解雜質(zhì)。

為了得到高純度的泊沙康唑需要建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，對(duì)每一個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量進(jìn)行控制。即使如此，按照文獻(xiàn)方法制備得到的泊沙康唑的含量也只能達(dá)到98.0～99.0%的范圍，進(jìn)一步將泊沙康唑的質(zhì)量提高到99.5%以上是一件非常困難的事情，其主要原因是源于泊沙康唑的溶解度極差，難以選擇到合適的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化，給產(chǎn)品純度提高帶來了更大的麻煩。

專利WO2009/141837的實(shí)例6中提到了用10倍（W:V）的甲醇重結(jié)晶的方法純化。筆者在重復(fù)該方法的過程中發(fā)現(xiàn)，雖然甲醇重結(jié)晶可以一定程度上提高泊沙康唑粗品的含量，但是對(duì)于幾個(gè)比較頑固的雜質(zhì)沒有明顯降低，例如雜質(zhì)A（RT=1.1），雜質(zhì)B（RT=0.7）和雜質(zhì)C（RT=0.7）等。但采用本發(fā)明的精制方法便可將上述雜質(zhì)降低至小于0.01%，對(duì)泊沙康唑的質(zhì)量有顯著的提高，更有利于泊沙康唑的用藥安全。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種獲得高純度泊沙康唑的方法。

將泊山康唑粗品通過酯化的方法制備得到泊沙康唑酯，泊沙康唑酯在有機(jī)溶劑中有較好的溶解度，經(jīng)適宜的溶劑重結(jié)晶后含量獲得顯著提高，然后將高純度的泊沙康唑酯衍生物通過催化醇解并結(jié)晶得到高純度的泊沙康唑，過程如下：

。

泊沙康唑的精制過程可分為以下三個(gè)步驟：

1. 將泊沙康唑粗品（純度97.0～99.0%）在酸或堿的催化下與酸酐或酰氯反應(yīng)生成泊沙康唑酯，例如甲?；瓷晨颠蚧蛞阴；瓷晨颠?。

2. 將泊沙康唑酯（例如甲?；瓷晨颠颍阴；瓷晨颠颍┰谶m宜的有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，有機(jī)溶劑可以是甲醇，乙醇，異丙醇，乙腈。

3. 將純化后的泊沙康唑酯在醇類溶劑中于堿催化下醇解得到高純度泊沙康唑，所用堿可以是氫氧化鈉、甲醇鈉或氫氧化鋰，所用溶劑可以是水、醇或醇水混合物。

分析方法：使用高效液相色譜系統(tǒng)，UV檢測(cè)器，檢測(cè)波長220,色譜柱：Inertsustain C-18，5μm，4.6х250mm；流速：1.0ml/min；柱溫：25℃；流動(dòng)相：乙腈：水（v：v）=2：1。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

在250ml的三口瓶中加入泊沙康唑10g，加入無水甲酸20ml和10ml醋酐，在室溫下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)用HPLC監(jiān)控（泊沙康唑剩余小于0.1%），反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入150ml的純化水，攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用150ml純化水洗滌，所得濕品在常壓下50～60℃鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得甲?；瓷晨颠?.7g。

實(shí)施例2

在250ml的三口瓶中加入泊沙康唑10g，加吡啶100ml和10ml醋酐，在室溫下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)用HPLC監(jiān)控（泊沙康唑剩余小于0.1%），反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入300ml的純化水，二氯甲烷300ml，提取分層，分出有機(jī)層，將有機(jī)層干燥蒸干，加入30ml甲醇攪拌5小時(shí)，抽濾，濾餅用15ml甲醇洗滌，所得濕品在常壓下50～60℃鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得乙?；瓷晨颠?.1g。

實(shí)施例3

在250ml的三口瓶中加入泊沙康唑10g，加入20ml醋酐和0.5ml濃硫酸，在室溫下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)用HPLC監(jiān)控（泊沙康唑剩余小于0.1%），反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入150ml的純化水，攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用150ml純化水洗滌，所得濕品在常壓下50～60℃鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得乙?；瓷晨颠?.5g。

實(shí)施例4

在250ml的三口瓶中加入甲酰化泊沙康唑10g，加入乙腈100ml，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液溶解清亮，自然冷卻到室溫，在室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅用15ml乙腈洗滌，所得濕品在常壓下50～60℃鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得甲酰化泊沙康唑8.5g。

實(shí)施例5

在250ml的三口瓶中加入甲?；瓷晨颠?0g，加入乙醇100ml，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液溶解清亮，自然冷卻到室溫，在室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅用15ml乙醇洗滌，所得濕品在常壓下50～60℃鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得甲?；瓷晨颠?.1g， HPLC含量99.8%。

實(shí)施例6

在250ml的三口瓶中加入乙?；瓷晨颠?0g，加入乙醇100ml，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液溶解清亮，自然冷卻到室溫，在室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅用15ml乙醇洗滌，所得濕品在常壓下50～60℃鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得乙?；瓷晨颠?.1g ，HPLC含量99.7%。

實(shí)施例7

在250ml的三口瓶中加入甲?；瓷晨颠?0g，加入甲醇100ml和1ml甲醇鈉，室溫反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)用HPLC監(jiān)控（泊沙康唑剩余小于0.01%），反應(yīng)完成后，抽濾，濾餅用15ml甲醇洗滌，所得濕品在常壓下50～60℃鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得泊沙康唑純品8.8g，HPLC含量99.8%。

實(shí)施例8

在250ml的三口瓶中加入乙?；瓷晨颠?0g，加入75％乙醇100ml和1g氫氧化鈉，室溫反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)用HPLC監(jiān)控（泊沙康唑剩余小于0.01%），反應(yīng)完成后，抽濾，濾餅用15ml乙醇洗滌，所得濕品在常壓下50-60℃鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得泊沙康唑純品8.5g，HPLC含量99.8%。

實(shí)施例9

在250ml的三口瓶中加入乙?；瓷晨颠?0g，加入90％甲醇100ml和1g氫氧化鋰，室溫反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)用HPLC監(jiān)控（泊沙康唑剩余小于0.01%），反應(yīng)完成后，抽濾，濾餅用15ml甲醇洗滌，所得濕品在常壓下50～60℃鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得泊沙康唑純品8.5g，HPLC含量99.7%。