本發(fā)明涉及氨基酸螯合亞鐵的制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其是甘氨酸亞鐵的制備方法。

背景技術(shù)：

鐵是人體生長發(fā)育必需的微量元素之一，是血紅素、肌蛋白和細胞色素的重要組成部分和氧化還原反應(yīng)酶的活劑，在人體中分布很廣，幾乎所有組織都有鐵，是人體發(fā)育的“建筑材料”。當人體持續(xù)性缺鐵三到五個月，鐵不能供應(yīng)正常紅細胞的生長需要將會導(dǎo)致缺鐵性貧，不僅影響了人體紅細胞的正常代謝，還降低了人體的免疫功能，引起機體工作能力和耐力的下降。孕婦缺鐵性貧血會對胎兒的發(fā)育成熟和分娩造成不利的影響，青少年兒童鐵缺乏將會損害其認知能力，影響其正常生長發(fā)育，而且后續(xù)補鐵難以恢復(fù)。

缺鐵性貧血是世界范圍內(nèi)特別是發(fā)展中國家普遍存在的營養(yǎng)缺乏病。食物中的鐵元素經(jīng)消化吸收時，極易與一些草酸鹽、植酸鹽等形成不溶性沉淀，降低了鐵的吸收率。氨基酸鐵是第三代鐵源添加劑,具有生物學(xué)效價高、吸收率高、化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、增強免疫力、利于環(huán)保等特點，是當前國內(nèi)外研制和開發(fā)應(yīng)用的熱點。醫(yī)學(xué)研究表明,氨基酸螯合鐵在動物體內(nèi)具有很高的生物學(xué)利用率,相當于同水平硫酸亞鐵的125-185％。氨基酸與亞鐵離子螯合成的二肽絡(luò)合物以主動運輸?shù)姆绞綇哪c道進入粘膜細胞，可通過小腸被人體直接吸收，是一種非常有前途的補鐵方式。甘氨酸為分子量最小的氨基酸,在體內(nèi)應(yīng)更容易被吸收利用，是目前理想的新一代補鐵劑。

目前，國內(nèi)氨基酸亞鐵螯合物主要作為飼料添加劑的使用。這是因為目前的生產(chǎn)工藝中主要是以硫酸亞鐵、氯化亞鐵為鐵源制備氨基酸亞鐵螯合物，反應(yīng)后很難將產(chǎn)物與硫酸根、氯離子分離。隨著研究的深入，人們開始以還原鐵粉、碳酸亞鐵為原料進行甘氨酸亞鐵的合成，產(chǎn)物的亞鐵含量可達20％以上，但是反應(yīng)時間過長、產(chǎn)品的收率不理想。本發(fā)明以草酸亞鐵為鐵源經(jīng)隔絕空氣加熱制備活性氧化亞鐵，再與甘氨酸螯合生成甘氨酸亞鐵，反應(yīng)時間短、產(chǎn)品收率高且不含干擾離子。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是克服干擾離子的影響，提供一種工藝和經(jīng)濟上可行的制備不含干擾陰離子的甘氨酸亞鐵的方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

一種不含干擾離子的甘氨酸亞鐵的制備方法，包括以下步驟，

①活性氧化亞鐵制備：在隔絕空氣條件下，加熱草酸亞鐵制得活性氧化亞鐵；

②合成反應(yīng)：在隔絕空氣條件下，將甘氨酸、活性氧化亞鐵、水及抗氧化劑按一定比例投入反應(yīng)釜反應(yīng)，攪拌并加熱一段時間得反應(yīng)液；

③分離提純：將反應(yīng)液過濾得到濾液和濾渣，濾渣回用至反應(yīng)釜進行合成反應(yīng)，將濾液用醇析液進行醇析處理，靜置，離心處理，得混合液和析出物，干燥析出物，得甘氨酸亞鐵產(chǎn)品；

④后處理：將混合液進行精餾處理，精餾后得到的醇和釜液返回反應(yīng)釜進行回用。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟①加熱溫度300～400℃，反應(yīng)時間15～60分鐘。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟②中甘氨酸、活性氧化亞鐵和水的反應(yīng)摩爾比例為2～3：1：15～30，抗氧化劑的加入量是甘氨酸質(zhì)量的3％～15％，反應(yīng)溫度50～80℃，反應(yīng)時間3～9小時。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟②中隔絕空氣的條件是采用液體石蠟或植物油進行液封或充入氮氣、氬氣或氦氣氣體。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟②中抗氧化劑是維生素C、檸檬酸、蘋果酸、還原鐵粉、醋酸中的一種或多種。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟③中醇析液為甲醇或乙醇，醇析液與濾液的體積比為3～10:1。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟③中靜置時間為2～4小時，干燥溫度為50～70℃，干燥時間為4～8小時。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟④中精餾后的醇按比例代替醇析液進行醇析，精餾釜液代替合成反應(yīng)中的水。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟④中精餾后的醇與代替醇析液的體積比為1:1～2:3，精餾釜液與代替水的體積比為1:4～3:5。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：步驟④中精餾溫度為60～100℃。

由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明取得的技術(shù)進步是：

本方法采用以草酸亞鐵制備活性氧化亞鐵為鐵源，代替氯化亞鐵、硫酸亞鐵等含有干擾陰離子的鐵源以及單質(zhì)鐵、碳酸亞鐵等反應(yīng)活性低的鐵源，可有效減少反應(yīng)時間、提高產(chǎn)率的氨基酸亞鐵的制備方法，所得產(chǎn)品穩(wěn)定性強，亞鐵含量超過20％，達到了國標要求，氨基酸與亞鐵鹽的復(fù)合可以促進鐵鹽的吸收，提高了生物效價。

本發(fā)明在螯合反應(yīng)過程中不適合在安裝閥門，密封的內(nèi)外壓差不是很大而且密封要求比較高，從而使用了液體密封的方式，或者在惰性氣體保護的方式下進行添加了不含干擾離子的抗氧化劑，防止已經(jīng)活化的亞鐵離子被空氣中氧化而失活，操作簡便。

本發(fā)明中因?qū)嶒炛衼嗚F鹽極易氧化成三價的鐵鹽，變成三氧化二鐵沉淀，所以需要添加抗氧化劑，以防止亞鐵鹽的氧化。但是，市面上銷售的氨基酸亞鐵產(chǎn)品大部分都含有“干擾陰離子”，例如，在以硫酸亞鐵或氯化亞鐵為原料制備甘氨酸亞鐵中，金屬硫酸鹽或氯化鹽與氨基酸是難以反應(yīng)完全的，并且反應(yīng)后的產(chǎn)物中，硫酸根離子或氯離子很難分離，這些干擾陰離子導(dǎo)致不能獲得高鐵含量的甘氨酸亞鐵產(chǎn)品，而且沒有被完全分離的陰離子對生物體是有危害的，必須花費大量的成本處理這些難分離的鹽。本發(fā)明考慮這方面的因素，并且考慮到在不影響氨基酸的絡(luò)合率條件下，采用了維生素C、檸檬酸、蘋果酸、還原鐵粉、醋酸中的一種或多種的組合可以與亞鐵離子形成螯合物。本發(fā)明采用以上提到的還原劑作為抗氧化劑對亞鐵鹽進行了保護。

不同的配位比即配位體與金屬離子的摩爾數(shù)之比是影響螯合反應(yīng)的重要因素之一。本發(fā)明中甘氨酸與活性氧化亞鐵的反應(yīng)摩爾比例為2～3：1，如果配位比太小，不能形成穩(wěn)定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，螯合物的穩(wěn)定性差；如果配位比太大，則從經(jīng)濟的角度考慮不值得，造成了成本浪費。因此，本發(fā)明采用了一個能達到螯合程度的最小配位比，既節(jié)約了產(chǎn)品成本的，又能夠充分地利用甘氨酸。

本發(fā)明中甘氨酸亞鐵螯合物在有機溶劑中不形成沉淀，而是形成晶體析出，所以，結(jié)晶的時間對晶體的形成有很大的影響。對于本發(fā)明而言，靜置的時間為2～4小時，使得晶體結(jié)晶更加地充分。

本發(fā)明對過濾后的濾液中加入到醇析液中，使得不溶于醇析液中的物質(zhì)可以大量、充分地析出，然后將經(jīng)醇析后的溶液再進行精餾處理，即在蒸餾的基礎(chǔ)上增加一個回流工序，通過控制精餾的溫度將醇析后溶液中的醇可以蒸出來，并且可以循環(huán)利用到上一步的醇析過程中，節(jié)約生產(chǎn)成本，提純效果更好。在傳統(tǒng)的甘氨酸亞鐵制備過程中，并沒有涉及到對原料的回用問題，而在本發(fā)明中，通過按照一定的比例將回收的醇液代替醇析液，回用至醇析過程中，并且在過濾后的濾渣中，還含有未參加反應(yīng)的抗氧化劑和活性氧化亞鐵，將其回用至反應(yīng)釜中繼續(xù)反應(yīng)，節(jié)約了反應(yīng)成本，同時，將經(jīng)過精餾的釜液溶解甘氨酸，使得反應(yīng)起始時反應(yīng)物的濃度增大，促進了反應(yīng)的正向進行。綜上所述，濾液、精餾釜液、精餾的餾分醇的回用操作，節(jié)約了成本，在產(chǎn)品平均重量收率提高0.94％。年產(chǎn)1000噸甘氨酸亞鐵產(chǎn)品，收率每升高0.1個百分點，年增加收益20萬元，該項目應(yīng)用后，增加效益188萬元/年。同時，本發(fā)明的試驗條件溫和，生產(chǎn)過程中的溶劑都無毒性、污染小，同時降低了污染的排放，也具有一定的社會效益。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的工藝流程圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，具體的工藝過程見圖1所示。

一種不含干擾離子的甘氨酸亞鐵的制備方法，包括以下步驟：

①活性氧化亞鐵制備：在隔絕空氣條件下，加熱草酸亞鐵制得活性氧化亞鐵，加熱溫度300～400℃，反應(yīng)時間15～60分鐘；

②合成反應(yīng)：在反應(yīng)釜中，將甘氨酸溶解在水中得到溶解液，在溶解液中加入活性氧化亞鐵，甘氨酸、活性氧化亞鐵和水的反應(yīng)摩爾比例為2～3：1：15～30，然后，采用石蠟或植物油液封或在充入氮氣、氬氣或氦氣的條件下添加不含干擾離子的抗氧化劑維生素C、檸檬酸、蘋果酸、還原鐵粉、醋酸中的一種或多種，抗氧化劑的加入量是甘氨酸質(zhì)量的3％～15％，然后，攪拌并加熱至50～80℃，反應(yīng)3～9小時后得反應(yīng)液；

③分離提純：將反應(yīng)液過濾得到濾液和濾渣，把濾渣返回反應(yīng)釜進行循環(huán)利用，再把濾液用乙醇或甲醇進行醇析處理，醇析液與濾液的體積比為3～10:1，靜置2～4小時后，將混合液進行離心分離，得到溶液和析出物，在溫度為50～70℃的條件下干燥析出物，干燥時間為4～8小時，得到甘氨酸亞鐵產(chǎn)品；

④后處理：將醇析后的溶液進行精餾處理，精餾溫度為60～100℃，回收精餾處理后的醇餾分并再次用于醇析，精餾釜液代替合成反應(yīng)中的水，精餾后的醇與代替醇析液的體積比為1:1～2:3，精餾釜液與代替合成反應(yīng)中的水的體積比為1:4～3:5。

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明：

實施例1、

稱取0.1mol草酸亞鐵在隔絕空氣的情況下加熱至300℃，保持60分鐘進行反應(yīng)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫得到活性氧化亞鐵；將活性氧化亞鐵與稱取的0.25mol甘氨酸、0.75g檸檬酸放入250ml的錐形瓶中，再向其中加入50ml的去離子水，并在水面加上一定量的液體石蠟液封。水浴加熱至70℃，恒溫攪拌6小時。反應(yīng)結(jié)束后，用分液漏斗將反應(yīng)液與液體石蠟分開，將反應(yīng)液進行過濾，再向濾液中加入400ml乙醇，靜置4小時后得到析出物，對析出物在50℃烘干8小時，得甘氨酸亞鐵產(chǎn)品18.2g，產(chǎn)率為75.9％。經(jīng)檢測總鐵含量為21.0％，亞鐵含量20.5％。醇析液在60℃精餾1.5小時，得回收乙醇，剩余為精餾釜液，將回收乙醇再次用于醇析，精餾釜液與濾渣進行回用。

取1g產(chǎn)品溶于100ml去離子水中，體系pH值為6.0，透明無沉淀。

實施例2、

稱取1mol草酸亞鐵在隔絕空氣的情況下加熱至350℃，保持30分鐘進行反應(yīng)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫得到活性氧化亞鐵；將氧化亞鐵與稱取的3mol甘氨酸、10gVc放入1L的三口燒瓶中，再向其中加入300mL的去離子水，并在水面加上一定量的大豆油液封。水浴加熱至60℃，恒溫攪拌9小時。反應(yīng)結(jié)束后，用分液漏斗將反應(yīng)液與大豆油分開，將反應(yīng)液進行過濾，再向濾液中加入1000mL甲醇，靜置2小時后得到析出物，對析出物在70℃烘干5小時，得甘氨酸亞鐵產(chǎn)品392g，產(chǎn)率80.4％。經(jīng)檢測總鐵含量為20.7％，亞鐵含量20.4％。醇析液在80精餾1小時，得回收甲醇，剩余為精餾釜液，將回收甲醇再次用于醇析，精餾釜液與濾渣進行回用。

取1g產(chǎn)品溶于100ml去離子水中，體系pH值為5.8，透明無沉淀。

實施例3、

稱取2mol草酸亞鐵在隔絕空氣的情況下加熱至380℃，保持20分鐘進行反應(yīng)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫得到活性氧化亞鐵；將氧化亞鐵與稱取的3mol甘氨酸、10g還原鐵粉放入1L的三口燒瓶中，再向其中加入300mL的去離子水，并在水面加上一定量的大豆油液封。水浴加熱至50℃，恒溫攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，用分液漏斗將反應(yīng)液與大豆油分開，將反應(yīng)液進行過濾，再向濾液中加入1000mL甲醇，靜置3小時后得到析出物，對析出物在60℃烘干7小時，得甘氨酸亞鐵產(chǎn)品392g，產(chǎn)率81.2％。經(jīng)檢測總鐵含量為20.3％，亞鐵含量20.1％。醇析液在70℃精餾1.5小時，得回收甲醇，剩余為精餾釜液，將回收甲醇再次用于醇析，精餾釜液與濾渣進行回用。

取1g產(chǎn)品溶于100ml去離子水中，體系pH值為5.9，透明無沉淀。

實施例4、

稱取5mol草酸亞鐵在隔絕空氣的情況下加熱至400℃，保持15分鐘進行反應(yīng)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫得到活性氧化亞鐵；將氧化亞鐵與稱取的11mol甘氨酸、25g蘋果酸、25g鐵粉放入2L容量的三口燒瓶中，再向其中加入1500ml的去離子水，并向三口燒瓶中通入氮氣以隔絕空氣。水浴加熱至80℃，恒溫攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液進行過濾，再向濾液中加入5000ml乙醇，靜置2小時后得到析出物，對析出物在70℃烘干4小時，得甘氨酸亞鐵產(chǎn)品980g，產(chǎn)率82.1％。經(jīng)檢測總鐵含量為20.7％，亞鐵含量20.1％。醇析液在100℃精餾4小時，得回收乙醇，剩余為精餾釜液，將回收乙醇再次用于醇析，精餾釜液與濾渣進行回用

取1g產(chǎn)品溶于100ml去離子水中，體系pH值為6.1，透明無沉淀。

實施例5、

本實施例為對照例，以背景技術(shù)中的硫酸亞鐵為鐵源，采用傳統(tǒng)工藝制備氨基酸亞鐵螯合物。

實施例6、

本實施例為對照例，以背景技術(shù)中的碳酸亞鐵為鐵源，采用傳統(tǒng)工藝制備氨基酸亞鐵螯合物。

將實施例1～6中的反應(yīng)時間、收率、亞鐵含量、含鐵總量、干擾離子等各項參數(shù)進行對比，具體數(shù)據(jù)見表1。

表1

綜上可見，以本發(fā)明工藝合成的甘氨酸亞鐵的方法相對于傳統(tǒng)工藝而言，反應(yīng)時間縮短、產(chǎn)品收率高且不含干擾離子，使得所得產(chǎn)品穩(wěn)定性強，亞鐵含量超過20％，達到了國標要求，氨基酸與亞鐵鹽的復(fù)合可以促進鐵鹽的吸收，提高了生物效價。