本發(fā)明涉及一種手性三齒膦胺酸配體及其在不對(duì)稱氫化反應(yīng)和類似反應(yīng)中的應(yīng)用，屬于不對(duì)稱催化領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著人們對(duì)光學(xué)活性的藥物、農(nóng)藥、香料和其他精細(xì)化學(xué)品的需求日益增加，不對(duì)稱催化技術(shù)獲得了長(zhǎng)足的發(fā)展。前手性的烯烴、酮和亞胺等不飽和化合物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，由于具有高效、高選擇性、高原子經(jīng)濟(jì)性的優(yōu)點(diǎn)，一直是不對(duì)稱催化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[1]。影響不對(duì)稱催化氫化效率的核心因素是催化劑，催化劑由金屬中心和配體組成，由于元素周期表的限制，可供選擇的過渡金屬種類有限，因此新型手性配體的開發(fā)事實(shí)上成為不對(duì)稱氫化領(lǐng)域的最根本的研究主題，貫穿整個(gè)不對(duì)稱氫化歷史。
Wilkinson教授于1965年報(bào)道了第一例均相催化的氫化反應(yīng)[2]。隨后在1968年Knowles教授報(bào)道了第一例均相催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)[3]。由于具有高效、高選擇性、高原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點(diǎn)，催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)已有大量應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)例。一些重要的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的例子如下：1)Monsanto公司的L-DOPA的合成(脫氫氨基酸的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，94％ee，運(yùn)用Rh-DIPAMP催化體系獲得2,000轉(zhuǎn)化數(shù))[4]，2)Takasago公司L-Menthol的合成是運(yùn)用Rh-BINAP催化體系取得98％ee和高達(dá)300,000轉(zhuǎn)化數(shù)[5]，3)Norvatis公司的(S)-Metolachlor的合成是運(yùn)用Ir-ferrocenyl phosphine催化體系催化亞胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，獲得80％ee和1,000,000轉(zhuǎn)化數(shù)[6-7]。尤其在2012年，BASF公司成功利用不對(duì)稱氫化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了L-Menthol的10,000噸級(jí)合成。
在不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，手性配體的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的活性和立體選擇性具有重要影響，因此化學(xué)家們可以通過合理的配體電性和空間位阻設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)的精細(xì)調(diào)控。然而并沒有一種配體能夠解決所有的問題，因而發(fā)展高效、高選擇性、底物適用范圍廣的手性配體和不對(duì)稱催化體系將是永恒的主題。
自Knowles教授的DIPAMP配體和Noyori教授的BINAP配體報(bào)道以來，不對(duì)稱氫化配體的研究主要集中在這兩種類型的雙齒膦配體的研究上，張緒穆教授在這方面做出了杰出貢獻(xiàn)，發(fā)展了一系列高效的膦手性和骨架手性的雙齒膦配體，建立了一個(gè)非常有用的不對(duì)稱氫化手性配體工具箱[8]。相對(duì)于二齒配體，手性三齒配體用于不對(duì)稱氫化反應(yīng)的研究則相對(duì)較少。理論上，根據(jù)Noyori提出的雙官能團(tuán)化機(jī)理，雙齒膦胺(提供NH)配體即可實(shí)現(xiàn)雙官能團(tuán)化機(jī)理，周其林教授的手性螺環(huán)膦胺配體(SpiroAP)證實(shí)了這一點(diǎn)[9]。但與雙齒配體相比，三齒配體一般會(huì)在過渡金屬中心周圍提供更深入、更好的“手性口袋”，從而表現(xiàn)出更好的立體選擇性。另外三齒配體骨架通常更加穩(wěn)固不易變形，與金屬的結(jié)合力更強(qiáng)，使相應(yīng)的催化劑表現(xiàn)出更高的活性。早在1998年，張緒穆教授就設(shè)計(jì)合成了一類含雙惡唑林環(huán)和NH官能團(tuán)的三齒配體(ph-ambox)，并成功應(yīng)用于芳香酮的高立體選擇性不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)[10]。后來他的課題組又在前面的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了位阻更加大的indan-ambox，并成功用于簡(jiǎn)單酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)[11]。2011年，周其林教授在手性螺環(huán)膦胺配體SpiroAP的基礎(chǔ)上增加一個(gè)額外的吡啶配位基團(tuán)得到的SpiroPAP配體對(duì)簡(jiǎn)單酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)表現(xiàn)出超高活性[12]，但該配體合成復(fù)雜，價(jià)格昂貴。最近，張緒穆教授在武大的課題組基于Ambox配體設(shè)計(jì)合成了一類新型二茂鐵基的手性三齒PNN配體(f-amphox)，該配體在芳香酮的不對(duì)稱氫化中表現(xiàn)出超高活性和立體選擇性[13]。
幾種代表性的不對(duì)稱氫化三齒配體如下：
相較于已有的三齒配體，本發(fā)明提出了一個(gè)原料易得，合成路線簡(jiǎn)單，收率高，易于大規(guī)模制備，結(jié)構(gòu)和電性質(zhì)便于調(diào)節(jié)的新型三齒手性配體，該配體已在催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出超高活性和立體選擇性，具有廣闊的工業(yè)應(yīng)用前景。
參考文獻(xiàn)：
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技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種原料易得，合成簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化生產(chǎn)的手性三齒配體及其在催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)及其類似反應(yīng)上的用途。該手性三齒配體在空氣氣氛中穩(wěn)定，催化活性高，立體選擇性高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明提出的三齒手性配體具有以下通式(1)的結(jié)構(gòu)：
通式(1)中：R1、R2獨(dú)立為烷基、烷氧基、芳基或芳氧基，R1和R2成環(huán)或不成環(huán)；R3、R4獨(dú)立為烷基、芳基或氫原子。
本發(fā)明提供催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)的催化劑，由上述本發(fā)明提供的新型三齒配體與過渡金屬前體絡(luò)合而成。
配體中NH官能團(tuán)的引入是為了利用協(xié)同催化的概念，通過氫鍵作用加強(qiáng)底物與催化劑之間的分子識(shí)別，從而大大提高催化劑的活性和立體選擇性，這種作用一般稱作“NH效應(yīng)”。手性氨基酸作為一種來源廣泛、電性和位阻差異性跨度區(qū)間大、穩(wěn)定易得的原料，在小分子催化領(lǐng)域被廣泛研究使用。手性膦配體作為一種優(yōu)勢(shì)配體，在已知的不對(duì)稱催化反應(yīng)中占據(jù)半壁江山。將手性氨基酸與手性膦進(jìn)行組合，所得的手性膦胺酸配體是一類具有NH官能團(tuán)的新型手性配體，已經(jīng)成功地應(yīng)用于簡(jiǎn)單酮的高效高選擇性不對(duì)稱氫化反應(yīng)。另外，由于同時(shí)具有氨基酸骨架和膦配體骨架，將會(huì)在一些特殊的催化反應(yīng)中有所作為，比如雙金屬協(xié)同催化、有機(jī)—金屬協(xié)同催化等。因而該配體是一種潛在的高效優(yōu)勢(shì)配體，具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。
在本發(fā)明中涉及到的新型配體可用于多種不同類型的不對(duì)稱催化反應(yīng)，如：不對(duì)稱氫化反應(yīng)，不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)，不對(duì)稱硼氫化反應(yīng)，不對(duì)稱氫甲?；磻?yīng)，烯丙基化反應(yīng)，烯烴復(fù)分解反應(yīng)，異構(gòu)化反應(yīng)，Diels-Alder反應(yīng)，不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)，Aldol反應(yīng)，Michael加成反應(yīng)，不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)，動(dòng)力學(xué)拆分和[m+n]環(huán)化反應(yīng)等。本發(fā)明中配體的磷原子可以以膦氧，膦硫或硼烷保護(hù)的形式存在。
以下給出了本發(fā)明部分優(yōu)選的三齒配體實(shí)例(L1-L16)，每一個(gè)配體對(duì)應(yīng)兩種對(duì)映異構(gòu)體，也是本發(fā)明的內(nèi)容，具體如下：
本發(fā)明還提供所述三齒配體的制備方法：
由廉價(jià)易得的起始原料(S)-Ugi-amine出發(fā)，經(jīng)過簡(jiǎn)單的一鍋法三步連續(xù)反應(yīng)制得手性的氨基膦，然后氨基膦在無水醋酐中加熱反應(yīng)一段時(shí)間制得中間體醋酸酯。最后，醋酸酯在三乙胺存在條件下與相應(yīng)的氨基酸縮合反應(yīng)即得相應(yīng)的手性膦氨酸配體。具體操作參見實(shí)施例1-4。
本發(fā)明還提供了催化劑的制備方法：本發(fā)明的三齒配體與過渡金屬前體在合適的溶劑中絡(luò)合反應(yīng)若干時(shí)間。同時(shí)還提供了該催化劑在簡(jiǎn)單酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中的應(yīng)用案例。
合適的過渡金屬有Ru、Rh、Ir、Fe、Co、Ni、Mn、Cu、Ag、Pd。
合適過渡金屬前體包括[Rh(NBD)2]+BF4-；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]+X-；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；Ru(aryl group)X2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(RCOO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(aryl group)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(cymene)；Ru(COD)n；RuCl2(＝CHR)(PR′3)2；Ru(aryl group)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(diphosphine)；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(methallyl)2；[Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；(Ir(COD)Cl)2；[Ir(COD)2]X；(Ni(allyl)X)2；Ni(acac)2；Ni(COD)2；NiX2；MnX2；Mn(acac)2；CoX2；FeX2；CuX；CuX2；AgX；[Pd(allyl)Cl]2；PdCl2；Pd(OAc)2；Pd(CF3COO)2。
以上過渡金屬前體中，R和R′可分別為烷基、烷氧基或取代烷基，aryl為芳基，X為負(fù)陰離子，如Cl-，Br-，BF4-，ClO4-，SbF6-，PF6-，CF3SO3-，RCOO-，B(Ar)4-，其中Ar可為3,5-二三氟甲基苯或氟苯。L是溶劑分子，如CH3CN等。
本發(fā)明提供的三齒配體，相對(duì)于ambox類配體，本發(fā)明中的配位磷原子具有更強(qiáng)的給電性，而且電性易于調(diào)節(jié)，這使得金屬負(fù)氫物種具有更強(qiáng)的親核性，催化劑活性顯著提高。相對(duì)于SpiroPAP和f-amphox類配體，本發(fā)明中的配體可由廉價(jià)易得的Ugi-amine和手性氨基酸經(jīng)過簡(jiǎn)單的三步反應(yīng)快速獲得，并且該配體空氣十分穩(wěn)定，易于純化，可通用簡(jiǎn)單的片段調(diào)控配體的空間位阻和電性，非常適于大規(guī)模合成制備，潛在的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值更大。
配體和金屬是催化反應(yīng)的核心，通過對(duì)配體環(huán)境的微調(diào)即可對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生重大影響，因此配體的可調(diào)性在很大程度上決定了催化劑的底物適用范圍，不同的底物可能需要不同位阻和電性的配體來催化實(shí)現(xiàn)高反應(yīng)性和高選擇性。本發(fā)明的配體無論在空間位阻還是電性上都非常易于調(diào)控，因此可能具有廣泛的底物適用范圍。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以說明，但本發(fā)明并不僅限于以下實(shí)施例。
實(shí)施例1：配體L1的合成：
(S)-Ugi-amine 1(2.57g,10mmol)溶于20mL無水乙醚中，N2保護(hù)，-78℃條件下，叔丁基鋰(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)逐滴滴入，滴加完后，-78℃下攪拌半小時(shí)，然后拿至室溫鋰化1h。0℃下將二苯基膦氯(4.41g,20mmol)緩慢滴入。滴加完畢后，回流反應(yīng)2h。冰水浴下，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取水相，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析，乙醇重結(jié)晶，得到2.92g橘色固體，產(chǎn)率66％。
N2氛圍下，反應(yīng)管中加入2(2.2g,5mmol)和3.2mL無水乙酸酐，100℃下回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫后，高真空下旋除多余的醋酐，甲苯帶兩次后，加入1mL異丙醇超聲即有黃色固體析出，泵干異丙醇得到的粗產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化。
20mL反應(yīng)管中，加入0.1825g(0.4mmol)醋酸酯3和0.1049g(0.8mmol)L-叔亮氨酸，置換N2后，依次加入無水三乙胺0.17mL(1.2mmol,3equiv)、無水甲醇2mL，室溫?cái)嚢?h后，加熱回流反應(yīng)過夜，旋蒸濃縮，柱層析得淡黃色固體0.103g，收率49％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.49(m,2H),7.45-7.36(m,3H),7.32-7.23(m,3H),7.21-7.12(m,2H),4.54(s,1H),4.45-4.40(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.00(s,5H),3.91(s,1H),2.92(s,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),0.67(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-26.81(s).
實(shí)施例2：配體L2的合成：
N2氛圍下，(S)-Ugi-amine 1(2.57g,10mmol)溶解于20mL無水乙醚中，體系冷卻至0℃，滴加叔丁基鋰(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，體系升至室溫反應(yīng)1.5h后，冷卻至-78℃，緩慢加入PCl3的乙醚溶液(1mLin 10mL Et2O)，關(guān)閉制冷，自然升溫至室溫，反應(yīng)過夜。體系重新冷卻至-78℃，逐滴滴加對(duì)甲基苯基溴化鎂溶液(30mmol對(duì)甲基溴苯與0.8g Mg在THF中反應(yīng)制備)，滴加完后，自然升溫至室溫，過夜反應(yīng)。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取水相，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，柱層析得橙黃色固體2.0g，收率43％。
N2氛圍下，反應(yīng)管中加入2(0.47g,1mmol)和1.5mL無水乙酸酐，90℃下回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫后，高真空下旋除多余的醋酐，甲苯帶兩次后泵干得到的粗產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化。
20mL反應(yīng)管中，加入1mmol醋酸酯3和0.26g(2mmol)L-叔亮氨酸，置換N2后，依次加入無水三乙胺0.42mL(3mmol,3equiv)、無水甲醇2mL，室溫?cái)嚢?h后，加熱回流反應(yīng)過夜，旋蒸濃縮，柱層析得淡黃色固體0.298g，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.13-7.01(m,4H),4.53(s,1H),4.40(s,1H),4.25-4.16(m,1H),4.02(s,5H),3.88(s,1H),2.91(s,1H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),0.66(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-28.87(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.62,138.60,135.22,135.01,132.40,132.23,129.64(d,J＝6.1Hz),129.09(d,J＝8.3Hz),71.99(d,J＝4.0Hz),70.15,70.02,69.83,69.60(d,J＝4.4Hz),53.03(d,J＝8.3Hz),33.54,26.56,21.45,21.20,17.83.
實(shí)施例3：配體L3的合成：
N2氛圍下，(S)-Ugi-amine1(2.57g,10mmol)溶解于20mL無水乙醚中，體系冷卻至0℃，滴加叔丁基鋰(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，體系升至室溫反應(yīng)1.5h后，冷卻至-78℃，緩慢加入PCl3的乙醚溶液(1mL in 10mL Et2O)，關(guān)閉制冷，自然升溫至室溫，反應(yīng)過夜。體系重新冷卻至-78℃，逐滴滴加3,5-二甲基苯基溴化鎂溶液(30mmol 3,5-二甲基溴苯與0.8g Mg在THF中反應(yīng)制備)，滴加完后，自然升溫至室溫，過夜反應(yīng)。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取水相，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，柱層析得橙黃色固體2.1g，收率42％。
N2氛圍下，反應(yīng)管中加入2(0.25g,0.5mmol)和1mL無水乙酸酐，90℃下回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫后，高真空下旋除多余的醋酐，可直接用于下一步反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化。
20mL反應(yīng)管中，加入0.26g(0.5mmol)醋酸酯3和0.13g(1mmol)L-叔亮氨酸，置換N2后，依次加入無水三乙胺0.21mL(1.5mmol,3equiv)、無水甲醇2mL，室溫?cái)嚢?h后，加熱回流反應(yīng)過夜，旋蒸濃縮，柱層析得淡黃色固體0.105g，收率36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,1H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,2H),4.56(s,1H),4.45-4.40(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.02(s,5H),3.92(s,1H),3.03(s,1H),2.33(s,6H),2.21(s,6H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),0.65(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-27.49(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.47(d,J＝6.3Hz),137.68(d,J＝8.7Hz),133.01,132.80,131.38,130.50,130.03,129.85,70.40,70.27,69.90,69.68(d,J＝5.9Hz),33.36,26.40,21.37(d,J＝3.8Hz),17.24.
實(shí)施例4：配體L4的合成：
N2氛圍下，(S)-Ugi-amine1(3.86g,15mmol)溶解于30mL無水乙醚中，體系冷卻至0℃，滴加叔丁基鋰((10.3mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，體系升至室溫反應(yīng)1.5h后，冷卻至-78℃，緩慢加入PCl3的乙醚溶液(1.5mL in 10mL Et2O)，關(guān)閉制冷，自然升溫至室溫，反應(yīng)過夜。體系重新冷卻至-78℃，逐滴滴加3,5-二叔丁基苯基溴化鎂溶液(45mmol 3,5-二叔丁基溴苯與1.2g Mg在THF中反應(yīng)制備)，滴加完后，自然升溫至室溫，過夜反應(yīng)。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取水相，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，柱層析得橙黃色固體5.8g，收率58％。
N2氛圍下，反應(yīng)管中加入2(0.27g,0.4mmol)和1mL無水乙酸酐，90℃下回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫后，高真空下旋除多余的醋酐，得到的粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)，不需進(jìn)一步純化。
20mL反應(yīng)管中，加入0.27g(0.4mmol)醋酸酯3和0.10g(0.8mmol)L-叔亮氨酸，置換N2后，依次加入無水三乙胺0.17mL(1.2mmol,3equiv)、無水甲醇2mL，室溫?cái)嚢?h后，60℃下反應(yīng)過夜，旋蒸濃縮，柱層析得淡黃色固體0.177g，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.38(m,1H),7.30(t,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.38(t,J＝2.4Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.06(s,5H),3.71-3.68(m,1H),2.90(s,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(s,18H),1.20(s,18H),0.61(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-26.58(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.12,151.04(d,J＝6.0Hz),150.17(d,J＝7.7Hz),138.10(d,J＝6.7Hz),134.93(d,J＝6.3Hz),129.41,129.20,127.19,127.01,123.11,122.73,71.81(d,J＝3.9Hz),69.76,69.71,69.36(d,J＝3.7Hz),52.67(d,J＝7.7Hz),34.87,33.64,31.40(d,J＝6.4Hz),31.01,26.73(d,J＝1.6Hz),17.68.
實(shí)施例5：配體L1和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不對(duì)稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L1(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個(gè)短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率(>99％)，運(yùn)用高效液相色譜(HPLC)測(cè)定反應(yīng)的對(duì)映選擇性ee值(96％)。
實(shí)施例6：配體L2和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不對(duì)稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L2(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個(gè)短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率(>99％)，運(yùn)用高效液相色譜(HPLC)測(cè)定反應(yīng)的對(duì)映選擇性ee值(96％)。
實(shí)施例7：配體L3和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不對(duì)稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L3(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個(gè)短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率(>99％)，運(yùn)用高效液相色譜(HPLC)測(cè)定反應(yīng)的對(duì)映選擇性ee值(98％)。
實(shí)施例8：配體L4和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不對(duì)稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L4(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個(gè)短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率(>99％)，運(yùn)用高效液相色譜(HPLC)測(cè)定反應(yīng)的對(duì)映選擇性ee值(>99％)。
實(shí)施例9：配體L4和[Ir(COD)Cl]2原位催化簡(jiǎn)單酮4b-4m不對(duì)稱氫化反應(yīng)：
在氬氣氛圍的手套箱內(nèi)，配體L4(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室溫絡(luò)合1h得催化劑溶液。取催化劑溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氫化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物酮4b-4m(對(duì)應(yīng)下圖中產(chǎn)物5b-5m)(0.23mL,2mmol)，2mL異丙醇溶劑。將氫化小瓶放入氫化反應(yīng)釜中，氫氣置換三次后充入20atm H2，在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢釋放氫氣后，反應(yīng)混合物過一個(gè)短的硅膠柱。NMR定轉(zhuǎn)化率，運(yùn)用高效液相色譜(HPLC)或者氣相色譜(GC)測(cè)定反應(yīng)的對(duì)映選擇性ee值。