本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域中的藥品制備，尤其涉及一種降低達肝素鈉中乙醇殘留的方法。

背景技術：

達肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，達肝素鈉為低分子量的肝素，適用于血液透析的預防凝血和深靜脈血栓的治療；不穩(wěn)定型冠狀動脈疾病；預防與手術有關的血栓形成。臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，達肝素對老年患者的療效及安全性與年輕患者無總體差別。與普通肝素比，達肝素在藥理學和藥代動力學方面都有諸多優(yōu)勢，包括：可預測抗凝效果；高生物利用度和長的血漿半衰期；劑量可靠，安全性好等。

目前國內在達肝素鈉的純化技術上主要有離子交換層析法，分子排阻法，以及超濾等方法。離子交換層析與分子排阻法得到的達肝素鈉雖然產品質量較高，但操作步驟繁瑣，純化周期長，成本高，僅適用于少量的達肝素鈉進行純化，無法實現(xiàn)工業(yè)化生產。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種降低達肝素鈉中乙醇殘留的方法，采用本發(fā)明方法得到的達肝素鈉精品，肝素收率明顯提高，乙醇殘留降低，方法簡單易行，生產用時少，成本低，適宜工業(yè)化生產，具有重要的應用前景。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)：

一種降低達肝素鈉中乙醇殘留的方法，包括以下步驟：

（1）降解：將肝素鈉溶解并降解，得到肝素鈉降解液；

（2）還原：將肝素鈉降解液用還原劑進行還原，得到還原液；

（3）乙醇沉淀：加入乙醇，不斷攪拌；

（4）超濾：將乙醇沉淀溶解液用截留分子量為10000的超濾膜進行超濾，

（5）乙醇再沉淀：用氫氧化鈉調節(jié)pH，加入乙醇，不斷攪拌；

（6）脫水干燥：用乙醇脫水干燥，得到精品達肝素鈉。

進一步優(yōu)選的，步驟（1）中，在10-15分鐘內迅速升溫至80-90℃，并保持30-40分鐘，不斷攪拌。使肝素鈉降解更完全，且縮短生產用時。

進一步優(yōu)選的，步驟（2）中，向肝素鈉降解液中加入氫氧化鈉至pH為11-12終止降解反應，再加入還原劑連二亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉或兩者混合還原3-5小時，然后調節(jié)PH 至6.0-8.0，即得到還原液，還原劑的量為肝素鈉重量的0.5-1％。減少還原劑的用量。

進一步優(yōu)選的，步驟（5）中加入超濾液體積2-3倍的95%乙醇再沉淀10-12小時。

本發(fā)明提供了一種達肝素鈉的制備方法，其主要具有的有益效果為：

本發(fā)明通過快速升溫使肝素鈉得到充分降解，縮短生產用時，且肝素收率明顯提高，成品質量也有明顯提高，且方法簡單易行。

此外，該方法生產用時少，條件溫和，對設備要求低，成本低，方法中用到的多種化學藥品均低于現(xiàn)有工業(yè)生產中的用量，非常適合應用于工業(yè)化生產中，具有重要的應用前景。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例1：

1.向反應罐中加入精確稱取30 kg的肝素鈉精品，再加入100L 注射用水使其全溶，用1mol/L的醋酸調節(jié)PH 至7.0，控制溫度在35℃左右，加入100 g亞硝酸鈉。加熱，迅速升溫至80℃，保持30分鐘，并不斷攪拌，通冷凝水冷卻至室溫，得到肝素鈉降解液；

2.向肝素鈉降解液中加入氫氧化鈉至pH為11終止降解反應，再加入還原劑焦亞硫酸鈉200 g還原3小時，然后調節(jié)PH 至6.0，即得到還原液；

3.向還原液中加入95%乙醇沉淀至酒精度為65%，進行沉淀；

4.將上述沉淀液用截留分子量為10000的超濾膜進行超濾；

5.超濾后調節(jié)pH至6.0，加入超濾得到的搖曳體積2倍的95%乙醇沉淀10小時，用乙醇脫水干燥得成品。經檢測乙醇殘留為264.1 ppm。

實施例2：

1.向反應罐中加入精確稱取3 kg的肝素鈉精品，再加入10L 注射用水使其全溶，用1mol/L的醋酸調節(jié)PH 至6.5，控制溫度在30℃左右，加入10 g亞硝酸鈉。加熱，迅速升溫至70℃，保持30分鐘，并不斷攪拌，通冷凝水冷卻至室溫，得到肝素鈉降解液；

2.向肝素鈉降解液中加入氫氧化鈉至pH為11終止降解反應，再加入還原劑焦亞硫酸鈉20 g還原3小時，然后調節(jié)PH 至6.5，即得到還原液；

3.向還原液中加入95%乙醇沉淀至酒精度為70%，進行沉淀；

4.將上述沉淀液用截留分子量為10000的超濾膜進行超濾；

5.超濾后調節(jié)pH至6.5，加入超濾得到的搖曳體積2倍的95%乙醇沉淀10小時，用乙醇脫水干燥得成品。經檢測乙醇殘留為138.4 ppm。