本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種3-三氟甲基苯酞的制備方法。
背景技術：
由于氟原子和含氟基團，例如三氟甲基、硫三氟甲基等，擁有獨特的性質，如強電負性、碳-氟鍵的穩(wěn)定性、親酯性和疏水性等，在藥物中引入氟原子或含氟基團，可以改變藥物的酸、堿性；提高藥物的細胞膜通透性和生物利用度；增強藥物的藥理活性；增加藥物分子的代謝穩(wěn)定性，從而延長藥物的作用時間。三氟甲基由于具有強吸電性、高熱穩(wěn)定性、高代謝穩(wěn)定性、高親酯性和強疏水性等特點，具有更好的生物通透性和靶向選擇性，因此，在化合物中引入三氟甲基是藥物設計中的常用策略。
3-取代苯酞是許多天然藥物以及一些具有生物活性的化合物的重要組成結構。同時，它在有機合成化學中也是一種非常重要的中間體，在農藥及醫(yī)藥等領域中具有非常重要的作用。因此，發(fā)展合成3-三氟甲基苯酞的方法顯得十分重要。
目前合成3-三氟甲基苯酞的方法主要有以下幾種：(1)鋅粉催化三氟溴甲烷與鄰苯二甲酸酐反應生成3-三氟甲基苯酞(Francèse,C.；,et al.Reactions of bromotrifluoromethane with acid derivatives in the presence of zinc[J].Tetrahedron Let.1988,29,1029-1030.)；(2)碘化亞銅催化三氟乙酸鈉與鄰苯二甲酸酐反應生成3-三氟甲基苯酞(Chang,Y.；et al Trifluoromethylation of carbonyl compounds with sodium trifluoroacetate[J].J.Fluorine Chem.2005,126,937-940.)；(3)三氟甲基三甲基硅烷與鄰苯二甲酸酐在碘化亞銅和碘化鉀的催化下反應生成3-三氟甲基苯酞(Wu,M.X.；et al.Copper(I)-Catalyzed Trifluoromethylation of Phthalic Anhydride Derivatives with (Trifluoromethyl)trimethylsilane[J].Chin.J.Chem.2013,31,945-949.)；(4)三氟甲基三甲基硅烷與鄰苯二甲酸酐在TBAT催化下反應生成3-三氟甲基苯酞(Masusai,C.；Set al.Nucleophilic trifluoromethylation of anhydrides employing(trifluoromethyl)trimethylsilane:Synthesis ofγ-trifluoromethylatedγ-butyrolactones[J].J.Fluorine Chem.2013,154,37-42.)。其中，方法(1)利用的三氟溴甲烷是一種毒性大的氣體，反應需要專業(yè)設備，且反應產率較低；方法(2)需要170℃的高溫；而方法(3)和(4)反應都需要嚴格控制在無水無氧條件下進行，操作復雜。
因此，目前亟需一種反應原料毒性低，對設備要求低，反應條件溫和且操作簡單的方法合成3-三氟甲基苯酞。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種反應原料低毒、反應條件溫和的3-三氟甲基苯酞的制備方法。
實現(xiàn)本發(fā)明目的技術方案如下：
一種3-三氟甲基苯酞的制備方法，反應過程如反應式(I)所示:
具體步驟為：按2-甲酰基苯甲酸酯、三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)和碳酸鉀的摩爾比為1：1.2～1.5：0.5～1.0混合后加入有機溶劑，攪拌反應，反應結束后，用乙酸乙酯和水萃取，分離得到有機相，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，經柱層析得到產物3-三氟甲基苯酞，所述的2-甲?；郊姿狨ミx自鹵代的2-甲?；郊姿狨ァ⑼檠趸〈?-甲?；郊姿狨セ蛲榛〈?-甲?；郊姿狨?，所述的有機溶劑為N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N’-二甲基乙酰胺(DMAc)。
優(yōu)選地，反應時間為8-10小時。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點如下：(1)反應選用的原料2-甲?；郊姿狨ヮ惲畠r易得，反應活性高；(2)反應條件溫和，無需添加過渡金屬鹽作為催化劑，使其對環(huán)境的危害降到最低；(3該反應為一鍋兩步法反應，產物收率高，副產物少，反應操作簡單，可用于工業(yè)化生產。
具體實施方式
實施例1
在室溫條件下，將2-甲酰基苯甲酸甲酯(1mmol)，TMSCF3(1.2mmol)與碳酸鉀(1.0mmol)混溶于2mL DMF中，混合液攪拌反應8h，反應結束后，加入水和乙酸乙酯，萃取得到有機相，干燥，減壓蒸餾除去有機溶劑，經柱層析得到產物3-三氟甲基苯酞，收率為87％。
實施例2
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
碳酸鉀的使用量為0.75mmol，3-三氟甲基苯酞收率為84％。
實施例3
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
碳酸鉀的使用量為0.5mmol，3-三氟甲基苯酞收率為83％。
實施例4
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
碳酸鉀的使用量為0.25mmol，3-三氟甲基苯酞收率為31％。
實施例5
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
反應溶劑為DMAc，3-三氟甲基苯酞收率為81％。
實施例6
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
反應原料為2-甲?；郊姿嵋阴?，3-三氟甲基苯酞收率為82％。
實施例7
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
反應原料為2-甲?；?5-甲氧基苯甲酸甲酯，3-三氟甲基苯酞收率為88％。
實施例8
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
反應原料為2-甲?；?5-甲氧基苯甲酸乙酯，3-三氟甲基苯酞收率為83％。
實施例9
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
反應原料為2-甲?；?5-甲基苯甲酸甲酯，3-三氟甲基苯酞收率為85％。
實施例10
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
反應原料為2-甲?；?5-甲基苯甲酸乙酯，3-三氟甲基苯酞收率為80％。
實施例11
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
反應原料為2-甲?；?5-溴苯甲酸甲酯，3-三氟甲基苯酞收率為73％。
實施例12
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
反應原料為2-甲?；?5-溴苯甲酸乙酯，3-三氟甲基苯酞收率為71％。
對比例1
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
所用無機堿為碳酸氫鉀，3-三氟甲基苯酞收率為8％。
對比例2
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
所用無機堿為碳酸鈉，3-三氟甲基苯酞收率為4％。
對比例3
反應步驟與實施例1完全相同，不同之處在于：
所用無機堿為氟化鉀，3-三氟甲基苯酞收率為0％，只有49％副產物生成。