本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及含有結(jié)晶水的薁磺酸鈉制備方法。
背景技術(shù)：
：薁磺酸鈉，是洋甘菊花的有效成分，具有很強(qiáng)的抗胃蛋白酶、消炎、抗菌、抗過(guò)敏、促進(jìn)粘膜新城代謝的作用，作用機(jī)理：通過(guò)局部直接作用抑制炎性細(xì)胞釋放組胺；增加粘膜內(nèi)前列腺素E2的合成，促進(jìn)肉芽形成和上皮細(xì)胞新生；并能降低胃蛋白酶的活性。由于其安全性高，可以廣泛用于各種藥物制劑，尤其對(duì)皮膚及口腔的疾病預(yù)防、治療，效果明顯。也可用于配置化妝品、洗浴劑、肥皂中。薁磺酸鈉，化學(xué)名：1,4-二甲基-7-異丙基薁-3-磺酸鈉?；瘜W(xué)性質(zhì)上不穩(wěn)定，受光照，空氣氧化和高溫環(huán)境下會(huì)分解，易脫去磺酸基。根據(jù)現(xiàn)有報(bào)道，薁磺酸鈉含有結(jié)晶水個(gè)數(shù)半個(gè)或一個(gè)均是常見(jiàn)情況。在2002年中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，第33卷第4期，由張占輝等著“呱侖酸鈉的合成”中公開(kāi)了薁磺酸鈉制備方法。由愈創(chuàng)藍(lán)油烴磺化反應(yīng)后引入磺酸基，在經(jīng)過(guò)中和成鹽而制得薁磺酸鈉。該文獻(xiàn)同時(shí)報(bào)道了薁磺酸鈉粗品經(jīng)過(guò)水重結(jié)晶能夠得到薁磺酸鈉結(jié)晶水合物。但是該文獻(xiàn)并未報(bào)道具體的重結(jié)晶步驟，同時(shí)也未報(bào)道半水合物的確定方法，無(wú)任何測(cè)定數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)報(bào)道薁磺酸鈉的結(jié)晶水合物有半水合物與一水合物，現(xiàn)無(wú)法確定用水重結(jié)晶后的薁磺酸鈉含有的結(jié)晶水個(gè)數(shù)，很有可能形成混晶形式。藥物的穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，藥物在生產(chǎn)、存儲(chǔ)、使用過(guò)程中會(huì)因各種因素的影響發(fā)生分解變質(zhì)，從而導(dǎo)致藥物療效降低或副作用增加，有些甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)。因而，在藥物開(kāi)發(fā)時(shí)原料藥優(yōu)先選擇穩(wěn)定的晶型或者結(jié)晶水合物。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，薁磺酸鈉一水合物比薁磺酸鈉半水合物更為穩(wěn)定。薁磺酸鈉半水合物在光照10天、相對(duì)濕度60％30天條件下單雜超標(biāo)，而薁磺酸鈉一水合物在上述條件下都能達(dá)到雜質(zhì)限度要求。表1薁磺酸鈉半水合物、薁磺酸鈉一水合物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果RH：相對(duì)濕度暫未檢索到制備薁磺酸鈉一水合物的方法，薁磺酸鈉結(jié)晶水合物制備研究尚屬空白。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了解決上述問(wèn)題，本專(zhuān)利提供了一種薁磺酸鈉一水合物的制備方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：一種薁磺酸鈉一水合物的制備方法，薁磺酸鈉半水合物加入水與小極性有機(jī)溶劑的混合溶液中，充分?jǐn)嚢?，析晶得到薁磺酸鈉一水合物。使用該方法能夠得到薁磺酸鈉一水合物，水份測(cè)定含水量在7％左右，同時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率也較高，產(chǎn)率90-95％。本發(fā)明有機(jī)溶劑使用小極性溶劑，若使用極性較大的溶劑，如甲醇或乙酸乙酯，產(chǎn)生類(lèi)似促溶試劑，使薁磺酸鈉溶解，薁磺酸鈉一水合物產(chǎn)率減少量較多。小極性有機(jī)溶劑優(yōu)選為石油醚或者二氯甲烷。進(jìn)一步優(yōu)選，為石油醚。石油醚污染較小，而且可以回收，對(duì)于放大、生產(chǎn)意義重大。優(yōu)選方案，水與小極性有機(jī)溶劑體積比為1:0.8-1.8。進(jìn)一步優(yōu)選，所體積比為1:0.8-1.5。優(yōu)選方案，所述混合溶劑為水與石油醚，所述體積比為1:1。優(yōu)選方案，所述析晶得到薁磺酸鈉一水合物，經(jīng)過(guò)抽濾分離，并將晶體水洗除雜。所得晶體進(jìn)行真空干燥，在35℃下，將水洗后產(chǎn)物真空干燥至恒重。優(yōu)選方案，所述薁磺酸鈉半水合物由薁磺酸鈉，加水加熱重結(jié)晶制得。所述薁磺酸鈉重結(jié)晶具體步驟包括：將薁磺酸鈉溶解于水中，加熱至80-90℃；水溶液反應(yīng)體系，降溫至0～25℃，析出晶體；將析出晶體抽濾、水洗、干燥。所述薁磺酸鈉可由愈創(chuàng)藍(lán)油烴經(jīng)濃硫酸磺化反應(yīng)后用堿中和制得。薁磺酸鈉半水合物制備方案優(yōu)選：用水溶解制得的薁磺酸鈉粗品，加熱到85℃重結(jié)晶，降溫析晶，析出晶體用水洗滌后，35℃真空干燥至恒重，得薁磺酸鈉半水合物，水分儀測(cè)定水份在3％左右。作為優(yōu)選，水的質(zhì)量為薁磺酸鈉粗品質(zhì)量的9-12倍。作為優(yōu)選，薁磺酸鈉一水合物的工藝步驟為：a)半水合物轉(zhuǎn)換過(guò)程：薁磺酸鈉水溶液在加熱溫度下(85℃)反應(yīng)2小時(shí)以上，轉(zhuǎn)換為更高能級(jí)得薁磺酸鈉半水合物水溶液；b)降溫冷卻階段：將薁磺酸鈉半水合物水溶液，在冰水浴中降溫冷卻2小時(shí)析晶；c)分離階段：將薁磺酸鈉半水合物用布氏漏斗抽濾，將析出晶體分離出來(lái)；d)水洗階段：將已分離處的晶體進(jìn)行水洗；e)干燥階段：在35℃下，將水洗后產(chǎn)物真空干燥至恒重，得到薁磺酸鈉半水合物，卡爾費(fèi)休水分儀測(cè)定結(jié)果為3％左右；f)一水合物轉(zhuǎn)換過(guò)程：將薁磺酸鈉半水合物，加入等比例的水和石油醚，充分?jǐn)嚢?；g)分離過(guò)程：將薁磺酸鈉一水合物用布氏漏斗抽濾，將析出晶體分離出來(lái)；h)水洗階段：將已分離處的晶體進(jìn)行水洗；i)干燥階段：在35℃下，將水洗后產(chǎn)物真空干燥至恒重，得到板水薁磺酸鈉，卡爾費(fèi)休水分儀測(cè)定結(jié)果為7％左右。有益效果本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)本發(fā)明方案能得到單一的薁磺酸鈉一水合物；(2)本發(fā)明優(yōu)選方案在合成的過(guò)程中，所用的試劑是水和石油醚，且廢液主要是薁磺酸鈉的水溶液，石油醚還可能后續(xù)回收使用，減少對(duì)環(huán)境的污染；(3)本技術(shù)能用方便簡(jiǎn)潔的一步法快速制得薁磺酸鈉一水合物；附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例1薁磺酸鈉半水合物卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀檢測(cè)結(jié)果；圖2為實(shí)施例1薁磺酸鈉半水合物熱重分析TG檢測(cè)結(jié)果；圖3為實(shí)施例1薁磺酸鈉一水合物卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀檢測(cè)結(jié)果；圖4為實(shí)施例1薁磺酸鈉一水合物熱重分析TG檢測(cè)結(jié)果。具體實(shí)施方式下面通過(guò)具體的實(shí)施例，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的。實(shí)施例1薁磺酸鈉一水合物的合成方法如下方程式所示：在500ml的三口燒瓶中加入20g薁磺酸鈉，加入200ml水充分?jǐn)嚢?0分鐘，將內(nèi)溫升至85℃回流2小時(shí)，回流2小時(shí)后將體系置于冰浴中繼續(xù)攪拌2小時(shí)，攪拌析晶。將析出晶體用布氏漏斗抽濾出，用150ml水洗滌2遍，繼續(xù)抽濾，濾餅在35℃下正空干燥至恒重，得到薁磺酸鈉半水合物14g。將干燥至恒重，用卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀檢測(cè)水份為3.06％，結(jié)果如圖1所示，其TG檢測(cè)結(jié)果如圖2所示。在500mL的三口燒瓶中加入14g薁磺酸鈉半水合物，加入70mL水和70mL石油醚的混合溶液，充分?jǐn)嚢?小時(shí)，將未溶的晶體抽濾，用100mL水洗滌2遍，繼續(xù)抽濾，濾餅在35℃下正空干燥至恒重，得到薁磺酸鈉一水合物13g，產(chǎn)率95％。上述步驟所得產(chǎn)品在35℃真空干燥下干燥，同時(shí)監(jiān)控其水分變化，如表2所示：表2薁磺酸鈉一水合物產(chǎn)品35℃真空干燥水分變化數(shù)據(jù)上述表格數(shù)據(jù)顯示，制備得到的薁磺酸鈉一水合物在35℃真空干燥4小時(shí)后，在水份6.8％左右恒定不變，結(jié)果如圖3所示，TG檢測(cè)結(jié)果水份含量為7.41％左右，如圖4所示。真空干燥只能將游離水去除，而結(jié)晶水得以保留。上述制得產(chǎn)品含有7.2％左右的結(jié)晶水。薁磺酸鈉半水合物的理論含水量為2.91％，薁磺酸鈉一水合物的理論含水量為5.66％，若產(chǎn)品中混有薁磺酸鈉一水合物和薁磺酸鈉半水合物，含水量會(huì)小于5.66％。由于薁磺酸鈉的穩(wěn)定性不是很高，長(zhǎng)時(shí)間干燥會(huì)降解，所以日本說(shuō)明書(shū)一水的允許范圍為6％～8％之間。經(jīng)過(guò)比較，上述方法所得產(chǎn)品為符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的薁磺酸鈉一水合物。實(shí)施例2薁磺酸鈉半水合物制備方法同實(shí)施例1。重結(jié)晶后得到的薁磺酸鈉半水合物10g，加入到體積比為1：1的水/二氯甲烷混合溶劑，充分?jǐn)嚢?，所用水的體積約為薁磺酸鈉半水合物質(zhì)量的5倍，后待晶體顏色由藍(lán)黑色轉(zhuǎn)換成藍(lán)色后，抽濾，洗滌，干燥，得到薁磺酸鈉一水合物11.3g，產(chǎn)率91％。將干燥至恒重，用卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀檢測(cè)水份結(jié)果，水份含量7.21％。實(shí)施例3薁磺酸鈉半水合物制備方法同實(shí)施例1。重結(jié)晶后得到的薁磺酸鈉半水合物10g，加入到體積比為1：1的水/乙酸乙酯混合溶劑，充分?jǐn)嚢?，所用水的體積約為薁磺酸鈉半水合物質(zhì)量的5倍，后待晶體顏色由藍(lán)黑色轉(zhuǎn)換成藍(lán)色后，抽濾，洗滌，干燥，得到薁磺酸鈉一水合物5.2g，產(chǎn)率51％。將干燥至恒重，用卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀檢測(cè)水份結(jié)果，水份含量7.33％。實(shí)施例4薁磺酸鈉半水合物制備方法同實(shí)施例1。重結(jié)晶后得到的薁磺酸鈉半水合物10g，加入到體積比為1：1的水/甲醇混合溶劑，充分?jǐn)嚢瑁盟捏w積約為薁磺酸鈉半水合物質(zhì)量的5倍，后待晶體顏色由藍(lán)黑色轉(zhuǎn)換成藍(lán)色后，抽濾，洗滌，干燥，得到薁磺酸鈉一水合物0.9g，產(chǎn)率9％。對(duì)比實(shí)施例1、2、3、4，石油醚、二氯甲烷為極性較小的溶劑，甲醇和乙酸乙酯的極性稍大，極性大了，薁磺酸鈉會(huì)溶解在混合溶劑中。用甲醇和乙酸乙酯攪拌后，產(chǎn)生類(lèi)似促溶試劑，使薁磺酸鈉溶解，薁磺酸鈉一水合物產(chǎn)率減少量較多；由于二氯甲烷對(duì)環(huán)境污染比石油醚大，因此優(yōu)選石油醚作為水分轉(zhuǎn)換試劑。實(shí)施例5重結(jié)晶步驟：薁磺酸鈉半水合物制備方法同實(shí)施例1。重結(jié)晶后得到的薁磺酸鈉半水合物，加入到體積比不同的水/石油醚混合溶劑，充分?jǐn)嚢?，所用水的質(zhì)量約為薁磺酸鈉半水合物質(zhì)量的5倍，后待晶體顏色由藍(lán)黑色轉(zhuǎn)換成藍(lán)色后，抽濾，洗滌，干燥，得到薁磺酸鈉一水合物。水分測(cè)定步驟：將干燥至恒重，用卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀檢測(cè)水份結(jié)果。不同體積比的水-石油醚混合溶劑，所制得的產(chǎn)品水分含量、收率情況見(jiàn)下表3：表3：水-石油醚不同體積比混合溶劑制得的產(chǎn)品情況編號(hào)溶劑組體積比卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀檢測(cè)結(jié)果收率1(實(shí)施例1)水-石油醚1:16.78％95％2水-石油醚1:1.57.14％91％3水-石油醚1:25.33％94％4水-石油醚1:34.95％94％5水-石油醚1:0.87.08％94％6水-石油醚2:13.21％89％7水-石油醚3:13.32％85％由對(duì)比試驗(yàn)可知，在水和石油醚比例不同的情況下，會(huì)導(dǎo)致薁磺酸鈉半水合物轉(zhuǎn)換到薁磺酸鈉一水合物不充分，從而產(chǎn)生半水和薁磺酸鈉一水合物混合物的情況。水和石油醚的體積比范圍在1:0.8-1.8左右較為合適。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3