本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

α-氮雜螺環(huán)類化合物是一類重要的醫(yī)藥和新藥研發(fā)中間體，含有這類核心結(jié)構(gòu)的化合物有廣泛的生物活性。文獻J.Med.chem.,1990,(33),2270中曾報道過一種經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后的二氮雜螺環(huán)二胺化合物1，是一種性能優(yōu)異的抗生素，能夠?qū)ι承强股厮幬锏纳砘钚杂休^大提高。文獻Collect.Czech.chem.commun.1982,(47),950中報道了化合物2可以明顯改善肽的光學活性。專利WO 2004005293中報道了化合物3這種雙胺螺環(huán)化合物是一類非常重要的藥物化合物。文獻Syn.Comm.2007，(37)，3793中報道了化合物2和4可以跟大部分生活活性分子結(jié)合，是用于藥物化學研究中的重要砌塊。

現(xiàn)有制備二氮雜螺環(huán)化合物的合成方法主要包括：

方法一：文獻(J.Med.chem.,1990,33,2270)報道，其中R₁＝Bn，R₂＝Me，R₃＝H，總收率7％，如下式所示：

試劑與產(chǎn)率：(i)LDA，溴乙腈，40％；(ii)氫氣、Raney-Ni，90％；(iii)甲苯，36％；(iv)四氫鋁鋰，55％。

方法二：文獻(Collect.Czech.Chem..commun.1982,47,950)報道，總收率13％，如下所示：

試劑與產(chǎn)率：(i)醋酸鈉，鹽酸羥胺，86％；(ii)多聚磷酸，83％；(iii)高碘酸鈉，52％；(iv)氯化銨，氰化鉀，氨水，76％；(v)190℃，60％(vi)紅鋁，80％。

方法三：專利(WO2004005293A2)報道，其中R₁＝Bn，R₂＝Et，總收率16％，如下所示：

試劑與產(chǎn)率：(i)a)LDA；b)氯甲酸乙酯；c)四氫鋁鋰；三步收率32％；(ii)a)甲烷磺酰氯；b)芐胺；c)鈀碳，氫氣；三步收率50％。

方法四：文獻(Syn.Comm.2007，37，3793)報道，總收率25％，如下所示：

試劑與產(chǎn)率：(i)氯甲酸乙酯，氨水，60％；(ii)三氟乙酸酐，三乙胺，85％；(iii)LDA，1-溴-2-氯乙烷，55％；(iv)氫氣、Raney-Ni，氨水，90％。

方法五：專利(CN 101081851A)報道，其中R₁＝Boc，R₂＝H，總收率為25％(n＝1)，36％(n＝2)，如下所示：

試劑與產(chǎn)率：(i)氯甲酸丙酯，氨水，60％；(ii)三氟乙酸酐，三乙胺，85％；(iii)LDA，1-溴-2-氯乙烷，55％；1,3-二氯丙烷，75％；(iv)氫氣、Raney-Ni，氨水，90％(n＝1)；95％(n＝2)。其中m為1或2，n為1，2或3，m與n可以相同也可以不同；X₁和X₂為鹵素，為氯、溴或碘中的一種，X₁與X₂可以相同也可以不同，R₁和R₂為氮上的取代基。

方法六：專利(WO 2006023630)報道，其中R₁＝Bn，R₂＝Et，總收率為53％，如下所示：

試劑與產(chǎn)率：(i)LDA，硝基乙烯(易爆)，76.3％；(ii)乙醇、Raney-Ni，93.1％；(iii)四氫鋁鋰，95.7％。

上述各種方法中所涉及的關(guān)鍵步驟即光環(huán)步驟，或利用了酯的胺解(方法一、六)，但其中涉及了易爆化學品的使用；或使用了酸胺縮合(方法二)，其中涉及劇毒品氰化鉀的使用；或使用了氯代烷與胺的縮合(方法三、四、五)，這幾種方法進行進行多步官能團的引入與轉(zhuǎn)換，反應步驟較多(通常需要5～8步反應)，使得總收率低(通常為5～30％)，不具備大量制備的可行性。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種高效且適合較大規(guī)模制備α-氮雜螺環(huán)類化合物的方法，該制備方法步驟少，產(chǎn)率高，總收率達51.5％-66.7％，成本低，簡單易操作。

一方面，本發(fā)明提供一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，具體制備步驟如下：

步驟a還原：用第一還原劑和催化劑的作用下還原化合物(II)中的甲酸酯，形成第一中間產(chǎn)物(III)；

步驟b氧化：第一中間產(chǎn)物(III)經(jīng)氧化劑氧化后生成第二中間產(chǎn)物(IV)；

步驟c還原胺化：第二中間產(chǎn)物(IV)和有機胺(V)在第二還原劑的作用下進行還原胺化得到第三中間產(chǎn)物(VI)；

步驟d關(guān)環(huán)：第三中間產(chǎn)物(VI)在縛酸劑的作用下進行關(guān)環(huán)反應形成α-氮雜螺環(huán)類化合物(I)；

其中R₁和R₃各自獨立地為氫原子、芐基、叔丁氧羰基或芐氧羰基；各R₂獨立地為C_1-4烷基；

各X₁獨立地為鹵素；

各m獨立地為1或2；

各n獨立地為0，1或2。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中所述第一還原劑為硼氫化鈉、氫化鋰鋁、雙(甲氧乙氧基)鋁氫化物中的一種或多種。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中，所述第一還原劑的用量為化合物(II)的2～5倍當量。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中步驟a中，所述催化劑為氯化鈣。

更進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中步驟a中，所述催化劑的用量為化合物(II)的1～3倍當量。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中步驟b中所述氧化劑的用量為化合物(II)的1～2倍當量。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中步驟b中所述氧化劑為PDC、PCC、IBX、DMP、swern氧化劑中的一種或多種。

所述swern氧化劑是指在swern氧化反應中能夠促進反應的氧化劑。具體的實施例包括但不限于DMSO。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中所述步驟b在第一溫度下在第一溶劑中反應。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中所述第一溫度為-78～60℃。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中所述第一溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亞砜中的一種或多種。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中所述步驟c中所述第二還原劑為硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉中的一種或多種。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中所述第二還原劑的用量為第二中間產(chǎn)物(IV)的1.5～3倍當量。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中，步驟c在第三溫度下在第三溶劑中反應。

更進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，步驟c中，所述第三溫度為15～60℃。

更進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，步驟c中，所述第三溶劑為四氫呋喃、甲苯、甲醇中的一種或多種。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中步驟c中所述有機胺的用量為第二中間產(chǎn)物(IV)的1～2倍當量。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中，步驟d在第三溫度下在第三溶劑中反應。

更進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，步驟d中，所述第三溶劑為四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。

更進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，步驟d中，所述第三溫度為70～150℃。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中，步驟d中所述縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中的一種或多種。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中，所述鹵素為氯、溴或碘。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中，所述C_1-4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基或異丁基。

進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中α-氮雜螺環(huán)類化合物具有如下化學結(jié)構(gòu)式：

其中，m為1或2，n為0，1或2，m與n可以相同也可以不同；R₁和R₃為氮原子上的取代基，如氫原子(H)、芐基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)，R₁與R₃可以相同也可以不同。

更進一步地，本發(fā)明所述的一種α-氮雜螺環(huán)類化合物的制備方法，其中α-氮雜螺環(huán)類化合物(I)包括但不局限于：

本發(fā)明的化合物(II)通過帶有胺基保護的脯氨酸類化合物或2-哌啶甲酸衍生物通過α-取代脫氫后，再與兩端鹵代的飽和鏈狀烷烴進行烷基化反應制備得到，具體過程參考專利CN102267995A的說明書中[0051]-[0054]段的記載。

有益效果

本發(fā)明提供一種α-氮雜螺環(huán)類化合物(I)的制備方法，該方法只需將化合物(II)通過還原、氧化、還原胺化、環(huán)合等四步反應得到α-氮雜螺環(huán)類化合物。所述α-氮雜螺環(huán)類化合物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)，該方法以化合物(II)為初始原料，經(jīng)還原，氧化，還原胺化，不經(jīng)分離純化，直接加熱關(guān)環(huán)，形成α-氮雜螺環(huán)類化合物。本發(fā)明反應條件溫和，反應溫度溫和，降低反應對設(shè)備的要求，各步反應試劑易得且價格低，利于工業(yè)化。本方法所制備產(chǎn)品具有質(zhì)量好，操作穩(wěn)定，收率高，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，4步反應可完成目標物制備，操作簡便，總收率高，通常為51.5％-66.7％；避免使用昂貴和危險試劑，具備較大規(guī)模制備價值的合成方法，條件穩(wěn)定，收率高。

具體實施方式

簡要說明

LDA：二異丙基氨基鋰；IBX：2-碘?；郊姿?；DMP：戴斯-馬丁試劑；PCC：氯鉻酸吡啶鹽；NaBH(OAc)₃：三乙酰氧基硼氫化鈉；NaBH₃CN：氰基硼氫化鈉；TEA：三乙胺；DIPEA：二異丙基乙基胺；NMM：N-甲基嗎啉；THF：四氫呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMAC：二甲基乙酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；MTBE：甲基叔丁基醚；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DCE：1,2-二氯乙烷。

以下實施例將有助于對本發(fā)明作進一步的說明，但實施例并不對本發(fā)明作任何形式的限定。

實施例1

1)2-氯甲基-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

將溶有N-BOC-L-脯氨酸甲酯(100g,0.44mol)的200ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.53mol，2.0mol/L in THF)，滴加過程中保持溫度-70℃，滴加完畢保持溫度-70℃攪拌2h后，在-70℃加入CH₂ClBr(112g,0.87mol)的THF溶液，體系自然升至室溫，反應過夜。體系用飽和NH₄Cl溶液(1L)淬滅，用乙酸乙酯(800ml×3)萃取，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶的110g粗品。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10)得純品(92g,76％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.74(s,3H)，3.55-3.17(m,4H)，2.34-1.65(m,4H)，1.48(s,9H)；MS-ESI(m/z)：278.1(M+1)。

2)2-氯甲基-2-羥甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

2-氯甲基-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯(39g,0.14mol)溶于EtOH(1L)，加入CaCl₂(31.1g,0.28mol)，室溫攪拌30min后，加入NaBH₄(21.2g,0.56mol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和K₂CO₃溶液(400ml)，室溫攪拌2h，減壓蒸出EtOH，加入水(400ml)，用EA(400ml×4)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗品(42g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分離純化得純品(34g,96.9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.75-3.52(m,6H)，1.66-1.45(m,4H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：250.1(M+1)。

3)2-氯甲基-2-甲?；?吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

2-氯甲基-2-羥甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(32g,0.13mol)溶于120mL DMSO中，室溫下分批加入(43.2g,0.154mmol)IBX(2-碘?；郊姿?，室溫攪拌反應12小時，TLC檢測無原料后，加入200ml水攪拌30min后抽濾，濾餅用200ml二氯甲烷洗滌，水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并的有機相經(jīng)飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥干燥，脫溶得粗品(30g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分離純化得純品(26g,82％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.42(s,1H)，3.75-3.52(m,4H)，1.86-1.51(m,4H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：248.1(M+1)。

4)7-芐基-1,7-二氮-螺[4.3]辛烷-1-羧酸叔丁酯的合成

2-氯甲基-2-甲?；?吡咯-1-羧酸叔丁酯(16g,0.065mol)溶于甲苯/甲醇((V/V)120ml/30ml)中，加入BnNH₂(8.3g,0.077mol)在氮氣保護下升溫至40℃，攪拌過夜。待反應完畢，將反應液中的溶劑蒸出，加入240ml MeOH，室溫下分批加入NaBH₄(5g,0.13mol)，繼續(xù)攪拌12h。反應完畢，加入飽和NH₄Cl溶液淬滅反應，減壓蒸出MeOH，加入水(150ml)，用EA萃取(3×200mL)，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品20g。

將上述粗品(19.5g)溶于80ml DMF中，加入20ml TEA，加熱至100℃反應16h。反應完畢，向反應液中加入飽和食鹽水(200ml)，用MTBE(甲基叔丁基醚)(200ml×5)萃取，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得19.1g淺黃色油狀物粗品。粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分離純化得紅棕色液體純品(16.4g,84％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.28-7.16(m,5H)，3.61-3.24(m,8H)，1.98-1.61(m,4H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：303.2(M+1)。

實施例2

1)2-(2-氯乙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

將溶有N-BOC-L-脯氨酸甲酯(20g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol，2.0mol/L在THF中)，滴加過程中保持溫度-70℃，滴加完畢保持溫度-70℃攪拌2h后，在-70℃加入1-溴-2-氯乙烷(25g,0.17mol)的THF溶液，體系自然升至室溫，反應過夜。體系用飽和NH₄Cl溶液(200ml)淬滅，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶的25g粗品。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得純品(18.3g,72％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.68(s,3H)，3.52-3.21(m,4H)，2.28-1.61(m,6H)，1.51(s,9H)；MS-ESI(m/z)：292.1(M+1)。

2)2-(2-氯乙基)-2-羥甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(2-氯乙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯(15g,0.05mol)溶于EtOH(100ml)，加入CaCl₂(11.1g,0.1mol)，室溫攪拌30min后，加入NaBH₄(7.6g,0.2mol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和K₂CO₃溶液(60ml)，室溫攪拌2h，減壓蒸出EtOH，加入水(50ml)，用EA(100ml×4)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗品(18g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分離純化得純品(12.4g,94％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.88-3.66(m,4H)，1.84-1.43(m,8H)，1.38(s,9H)；MS-ESI(m/z)：264.1(M+1)。

3)2-(2-氯乙基)-2-甲?；?吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(2-氯乙基)-2-羥甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(12g,0.045mol)溶于50mL DMSO中，室溫下分批加入(15.2g,0.054mmol)IBX，室溫攪拌反應12小時，TLC檢測無原料后，加入50ml水攪拌30min后抽濾，濾餅用50ml二氯甲烷洗滌，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并的有機相經(jīng)飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗品(14g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分離純化得純品(9.4g,80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.43(s,1H)，4.07-3.62(m,4H)，1.89-1.57(m,6H)，1.36(s,9H)；MS-ESI(m/z)：262.1(M+1)。

4)7-芐基-1,7-二氮-螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(2-氯乙基)-2-甲?；?吡咯-1-羧酸叔丁酯(9.0g,0.034mol)溶于甲苯/甲醇((V/V)40ml/10ml)中，加入BnNH₂(4.4g,0.04mol)在氮氣保護下升溫至40℃，攪拌過夜。待反應完畢，將反應液中的溶劑蒸出，加入60ml MeOH，室溫下分批加入NaBH₄(2.6g,0.068mol)，繼續(xù)攪拌12h。反應完畢，加入飽和NH₄Cl溶液淬滅反應，減壓蒸出MeOH，加入水(20ml)，用EA萃取(3×50mL)，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品15g。

將上述粗品(14.5g)溶于40ml DMF中，加入10ml TEA，加熱至100℃反應20h。反應完畢，向反應液中加入飽和食鹽水(50ml)，用MTBE(50ml×5)萃取，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品(11.0g)。粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分離純化得紅棕色液體純品(8.8g,81.6％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.36-7.18(m,5H)，3.61(s,2H)，3.05(br，1H)2.67-1.89(m,5H)，1.69-1.45(m,6H)，1.48(s,9H)；MS-ESI(m/z)：317.2(M+1)。

實施例3

1)2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

將溶有N-BOC-L-脯氨酸甲酯(20g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol,2.0mol/L在THF中)，滴加過程中保持溫度-70℃，滴加完畢保持溫度-70℃攪拌2h后，在-70℃加入1-氯-3-碘丙烷(34.8g,0.17mol)的THF溶液，體系自然升至室溫，反應過夜。體系用飽和NH₄Cl溶液(200ml)淬滅，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶的27g粗品。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝12/1)得純品(19.2g,70％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.78-3.17(m,7H)，2.24-1.63(m,8H)，1.51(s,9H)；MS-ESI(m/z)：306.1(M+1)。

2)2-(3-氯丙基)-2-羥甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯(19g,0.06mol)溶于EtOH(100ml)，加入CaCl₂(13.32g,0.12mol)，室溫攪拌30min后，加入NaBH₄(9.1g,0.24mol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和K₂CO₃溶液(60ml)，室溫攪拌2h，減壓蒸出EtOH，加入水(50ml)，用EA(100ml×4)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗品(20.5g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分離純化得純品(15.3g,92％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.76-3.37(m,6H)，1.65-1.40(m,8H)，1.42(s,9H)；MS-ESI(m/z)：278.1(M+1)。

3)2-(3-氯丙基)-2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(3-氯丙基)-2-羥甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(12g,0.043mol)溶于50mL DMSO中，室溫下分批加入(15.2g,0.054mmol)IBX，室溫攪拌反應12小時，TLC檢測無原料后，加入50ml水攪拌30min后抽濾，濾餅用50ml二氯甲烷洗滌，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并的有機相經(jīng)飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥干燥，脫溶得粗品(14.3g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分離純化得純品(10.2g,86％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.52(s,1H)，4.26-3.53(m,4H)，1.85-1.50(m,8H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：276.1(M+1)。

4)7-芐基-1,7-二氮-螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(3-氯丙基)-2-甲?；?吡咯-1-羧酸叔丁酯(10.0g,0.036mol)溶于甲苯/甲醇(40ml/10ml)中，加入BnNH₂(4.4g,0.04mol)在氮氣保護下升溫至40℃，攪拌過夜。待反應完畢，將反應液中的溶劑蒸出，加入60ml MeOH，室溫下分批加入NaBH₄(2.6g,0.068mol)，繼續(xù)攪拌12h。反應完畢，加入飽和NH₄Cl溶液淬滅反應，減壓蒸出MeOH，加入水(20ml)，用EA萃取(3×50mL)，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品15g。

將上述粗品(13.0g)溶于40ml DMF中，加入10ml TEA，加熱至100℃反應20h。反應完畢，向反應液中加入飽和食鹽水(50ml)，用MTBE(50ml×5)萃取，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品(12.0g)。粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分離純化得紅色液體純品(9.5g,80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.31-7.19(m,5H)，4.00-2.42(m,12H)，1.76-1.53(m,4H)，1.46(s,9H)；MS-ESI(m/z)：331.2(M+1)。

實施例4

1)2-氯甲基-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

將溶有N-Boc-2-哌啶甲酸甲酯(100g,0.41mol)的200ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.49mol，2.0mol/L in THF)，滴加過程中保持溫度-70℃，滴加完畢保持溫度-70℃攪拌3h后，在-70℃加入CH₂ClBr(112g,0.87mol)的THF溶液，體系自然升至室溫，反應過夜。體系用飽和NH₄Cl溶液(1L)淬滅，用乙酸乙酯(800ml×3)萃取，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶的112g粗品。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10)得純品(92.3g,77％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.76(s,3H)，3.53-3.19(m,4H)，2.41-1.63(m,6H)，1.46(s,9H)；MS-ESI(m/z)：292.1(M+1)。

2)2-氯甲基-2-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

2-氯甲基-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯(50g,0.17mol)溶于EtOH(1L)，加入CaCl₂(37.8g,0.28mol)，室溫攪拌30min后，加入NaBH₄(25.7g,0.68mol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和K₂CO₃溶液(500ml)，室溫攪拌2h，減壓蒸出EtOH，加入水(400ml)，用EA(400ml×4)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗品(45g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分離純化得純品(40g,89.3％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.75-3.50(m,6H)，1.67-1.43(m,6H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：264.1(M+1)。

3)2-氯甲基-2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

2-氯甲基-2-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(35g,0.13mol)溶于150mL DCM中，室溫下分批加入(65.3g,0.154mmol)DMP(戴斯-馬丁氧化劑)，室溫攪拌反應8小時，TLC檢測無原料后，硅藻土助濾后抽濾，濾液依次經(jīng)飽和碳酸氫鈉、飽和亞硫酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥干燥，脫溶得粗品(30g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分離純化得純品(25.5g,74％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.41(s,1H)，3.81-3.55(m,4H)，1.86-1.53(m,6H)，1.40(s,9H)；MS-ESI(m/z)：262.1(M+1)。

5)8-芐基-1,8-二氮-螺[5.3]壬烷-1-羧酸叔丁酯的合成

2-氯甲基-2-甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g,0.065mol)溶于甲醇(120ml)中，加入BnNH₂(8.3g,0.077mol)與NaBH₃CN(8.17g,0.13mol)，在氮氣保護下升溫至60℃，攪拌過夜。反應完畢后，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，減壓蒸出MeOH，加入水(100ml)，用EA萃取(3×100mL)，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品20g。

將上述粗品(19.5g)溶于70ml DMAC中，加入15ml DIPEA，加熱至120℃反應15h。反應完畢，向反應液中加入飽和食鹽水(200ml)，用MTBE(甲基叔丁基醚)(200ml×5)萃取，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品(19.8g)。粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分離純化得紅棕色液體純品(16.0g,78％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.28-7.18(m,5H)，3.62-3.23(m,8H)，2.03-1.56(m,6H)，1.41(s,9H)；MS-ESI(m/z)：317.2(M+1)。

實施例5

1)2-(2-氯乙基)-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

將溶有N-Boc-2-哌啶甲酸甲酯(21.9g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol，2.0mol/L在THF中)，滴加過程中保持溫度-70℃，滴加完畢保持溫度-70℃攪拌2h后，在-70℃加入1-氯-2-碘乙烷(32.4g,0.17mol)的THF溶液，體系自然升至室溫，反應過夜。體系用飽和NH₄Cl溶液(200ml)淬滅，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶的25g粗品。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得純品(20.6g,74.7％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.67(s,3H),3.52-3.24(m,4H),2.32-1.64(m,8H),1.50(s,9H)；MS-ESI(m/z)：306.1(M+1)。

2)2-(2-氯乙基)-2-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(2-氯乙基)-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.3g,0.05mol)溶于EtOH(100ml)，加入CaCl₂(11.1g,0.1mol)，室溫攪拌30min后，加入NaBH₄(7.6g,0.2mol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和K₂CO₃溶液(60ml)，室溫攪拌2h，減壓蒸出EtOH，加入水(50ml)，用EA(100ml×4)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗品(18g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分離純化得純品(12.8g,92％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.90-3.64(m,4H)，1.85-1.46(m,10H)，1.36(s,9H)；MS-ESI(m/z)：278.1(M+1)。

3)2-(2-氯乙基)-2-甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

于1L三頸瓶中將DMSO(19ml,0.26mol)溶于干燥的300ml DCM中，在N2下降溫至-70℃，小心滴加草酰氯(19ml，0.22mol)，保持-70℃下攪拌3h，之后將2-(2-氯乙基)-2-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g,0.043mol)的100ml DCM溶液滴加入到反應瓶中，保持-70℃下攪拌5h，之后加入Et₃N(48ml,0.35mol)，自然升溫至室溫。待反應完畢，向反應液中加入水(100ml)，攪拌0.5h后分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得紅棕色油狀液體15g，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分離純化得純品(10.5g,88％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.41(s,1H)，4.06-3.61(m,4H)，1.91-1.54(m,8H)，1.38(s,9H)；MS-ESI(m/z)：276.1(M+1)。

4)8-芐基-1,8-二氮-螺[5.4]癸烷-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(2-氯乙基)-2-甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.38g,0.034mol)溶于DCE(100ml)中，加入BnNH₂(4.4g,0.04mol)與NaBH(OAc)₃(14.4g,0.068mol)，在氮氣保護下升溫至70℃，攪拌過夜。待反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用DCM萃取(3×50mL)，合并有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品12g。

將上述粗品(12g)溶于30ml NMP中，加入10ml NMM，加熱至150℃反應5h。反應完畢，向反應液中加入飽和食鹽水(50ml)，用MTBE(50ml×5)萃取，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品(12.0g)。粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分離純化得紅棕色液體純品(8.9g,79.5％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.34-7.16(m,5H)，3.61(s,2H)，3.05(br，1H)2.68-1.89(m,5H)，1.72-1.43(m,8H)，1.45(s,9H)；MS-ESI(m/z)：331.2(M+1)。

實施例6

1)2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

將溶有N-Boc-2-哌啶甲酸甲酯(21.9g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol，2.0mol/L在THF中)，滴加過程中保持溫度-70℃，滴加完畢保持溫度-70℃攪拌2h后，在-70℃加入1-氯-3-碘丙烷(34.8g,0.17mol)的THF溶液，體系自然升至室溫，反應過夜。體系用飽和NH₄Cl溶液(200ml)淬滅，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗品(24.7g)。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)得純品(18.7g，65％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.71(s,3H)，3.55-3.17(m,4H)，2.24-2.20(m,2H)，2.06-1.63(m,8H)，1.51(s,9H)；MS-ESI(m/z)：320.1(M+1)。

2)2-(3-氯丙基)-2-羥甲基--哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯--哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.0g,0.056mol)溶于EtOH(100ml)，加入CaCl₂(13.32g,0.12mol)，室溫攪拌30min后，加入NaBH₄(9.1g,0.24mol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和K₂CO₃溶液(60ml)，室溫攪拌2h，減壓蒸出EtOH，加入水(50ml)，用EA(100ml×4)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，脫溶得粗品(20.1g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分離純化得純品(14.2g,87％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.78-3.47(m,6H)，1.64-1.43(m,10H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：292.1(M+1)。

3)2-(3-氯丙基)-2-甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(3-氯丙基)-2-羥甲基--哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.1g,0.045mol)溶于100mL DCM中，室溫下分批加入(14.56g,0.067mmol)PCC，室溫攪拌反應12小時，TLC檢測無原料后抽濾，濾餅用50ml二氯甲烷洗滌，合并的有機相經(jīng)飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥干燥，脫溶得粗品(13.8g)，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分離純化得純品(11.47g,88％)。

4)8-芐基-1,8-二氮-螺[5.5]十一烷-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(3-氯丙基)-2-甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.4g,0.036mol)溶于甲苯/甲醇((V/V)40ml/10ml)中，加入BnNH₂(4.4g,0.04mol)在氮氣保護下升溫至40℃，攪拌過夜。待反應完畢，將反應液中的溶劑蒸出，加入60ml MeOH，室溫下分批加入NaBH₄(2.6g,0.068mol)，繼續(xù)攪拌12h。反應完畢，加入飽和NH₄Cl溶液淬滅反應，減壓蒸出MeOH，加入水(20ml)，用EA萃取(3×50mL)，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品(12.2g)。

將上述粗品(12.0g)溶于40ml DMF中，加入8ml TEA，加熱至100℃反應20h。反應完畢，向反應液中加入飽和食鹽水(50ml)，用MTBE(50ml×5)萃取，合并有機相，用水洗飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶得淺黃色油狀物粗品(11.8g)。粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分離純化得紅色液體純品(10.2g,82％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.30-7.18(m,5H)，4.00-2.42(m,14H)，1.76-1.51(m,4H)，1.45(s,9H)；MS-ESI(m/z)：345.2(M+1)。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，不能認定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，其中所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。