本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別地，涉及一種Selinexor原料藥的新型合成方法。
背景技術(shù)：
Selinexor是一種口服生物有效的選擇性核輸出蛋白抑制劑，2012年首次進(jìn)入臨床，迄今為止共開展了21項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括慢性髓性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、前列腺癌、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)母細(xì)胞瘤、婦科腫瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌、直腸癌等。2014年5月，F(xiàn)DA授予Selinexor治療急性髓性白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥稱號(hào)，2014年6月，EMA同樣授予了Selinexor治療這兩種疾病的孤兒藥稱號(hào)。2015年1月，獲得FDA治療多發(fā)性骨髓瘤孤兒藥認(rèn)定。
目前，已經(jīng)公開的合成工藝，其反應(yīng)方程式如下所示：
其中，化合物5為Selinexor原料藥。
但是該方法中，從中間體1到2雙鍵很容易翻轉(zhuǎn)，合成生產(chǎn)時(shí)容易產(chǎn)生反式的雜質(zhì)，比較難除，影響收率；在中間體3與中間體4合成原料藥5時(shí)，需要超低溫，并且產(chǎn)品需要過柱純化，收率僅為20％。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種Selinexor原料藥化合物5的新型合成方法，以解決技術(shù)問題。
一種Selinexor原料藥的新型合成方法，包括以下步驟：
A、化合物7的合成
將化合物6、二氯甲烷和乙酸乙酯混合，攪拌溶解后，在低溫下加入化合物4、T3P(正丙基磷酸酐)和DIPEA(N，N-二異丙基乙胺)；低溫下攪拌25-35min進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后加入二氯甲烷和水，分液，有機(jī)相蒸干得到化合物7粗品，粗品不純化直接往下投；
B、化合物8的合成
將上步所得化合物7、冰醋酸和碘化鈉混合，升溫至110-120℃，反應(yīng)2.5-3.5h；反應(yīng)結(jié)束后，體系降至室溫，加入水和二氯甲烷，攪拌8-15min后，靜置分層，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后蒸餾得到化合物8粗品，溶于DMF(富馬酸二甲酯)中，得到化合物8的DMF溶液；
C、化合物5的合成
將化合物1、DBACO(三乙烯二胺)、DMF混合后，攪拌溶解后，向反應(yīng)體系滴加上步所得化合物8的DMF溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌3-4小時(shí)；反應(yīng)完畢后，向體系中加入水和乙酸乙酯，有機(jī)相蒸干后乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到化合物5。
優(yōu)選的，所述的步驟A中，所述的低溫為0-2℃。
優(yōu)選的，所述的步驟B中的DMF溶液中，化合物8粗品的濃度低于1％。
本發(fā)明的Selinexor原料藥的新型合成方法，其化學(xué)方程式如下：
本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明的Selinexor原料藥的新型合成方法，克服了傳統(tǒng)的合成工藝中，容易產(chǎn)生反式的雜質(zhì)，比較難除，影響收率以及需要超低溫，并且產(chǎn)品需要過柱純化，收率非常低的問題，減少了合成步驟，提高了收率，為Selinexor原料藥的合成提供了一種新的工藝。
除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)之外，本發(fā)明還有其它的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。下面將對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
具體實(shí)施方式
以下對本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明，但是本發(fā)明可以根據(jù)權(quán)利要求限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。
實(shí)施例1
一種Selinexor原料藥的新型合成方法，包括以下步驟：
A、化合物7的合成
50ml的三口瓶中，加入0.2g化合物6、15ml二氯甲烷和15ml乙酸乙酯，攪拌溶解后，在0℃下加入0.3g化合物4和3gT3P、0.75gDIPEA；體系在0℃攪拌30min進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后加入50ml二氯甲烷和30ml水，分液，有機(jī)相蒸干得到化合物7粗品，粗品不純化直接往下投；
B、化合物8的合成
50ml的三口瓶中，加入上步所得化合物7、40ml冰醋酸和1.38g碘化鈉，升溫至115℃，反應(yīng)3h；反應(yīng)結(jié)束后，體系降至室溫，將體系轉(zhuǎn)入500ml瓶中，加入50ml水和100ml二氯甲烷，攪拌10min后，靜置分層，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后蒸餾得到化合物8粗品，溶于10mL DMF中，得到化合物8的DMF溶液；
C、化合物5的合成
50ml三口瓶中加入0.2g化合物1、0.24gDBACO、20mlDMF，攪拌溶解后，向反應(yīng)體系滴加上步所得化合物8的DMF溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)；反應(yīng)完畢后，向體系中加入20ml水和50ml乙酸乙酯，有機(jī)相蒸干后乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到0.158g化合物5，收率50.9％。
實(shí)施例2
一種Selinexor原料藥的新型合成方法，包括以下步驟：
A、化合物7的合成
50ml的三口瓶中，加入0.2g化合物6、15ml二氯甲烷和15ml乙酸乙酯，攪拌溶解后，在1℃下加入0.3g化合物4和3gT3P、0.75gDIPEA；體系在1℃攪拌35min進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后加入50ml二氯甲烷和30ml水，分液，有機(jī)相蒸干得到化合物7粗品，粗品不純化直接往下投；
B、化合物8的合成
50ml的三口瓶中，加入上步所得化合物7、40ml冰醋酸和1.38g碘化鈉，升溫至120℃，反應(yīng)2.5h；反應(yīng)結(jié)束后，體系降至室溫，將體系轉(zhuǎn)入500ml瓶中，加入60ml水和120ml二氯甲烷，攪拌15min后，靜置分層，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后蒸餾得到化合物8粗品，溶于12mLDMF中，得到化合物8的DMF溶液；
C、化合物5的合成
50ml三口瓶中加入0.2g化合物1、0.24gDBACO、20mlDMF，攪拌溶解后，向反應(yīng)體系滴加上步所得化合物8的DMF溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌3小時(shí)；反應(yīng)完畢后，向體系中加入25ml水和50ml乙酸乙酯，有機(jī)相蒸干后乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到0.152g化合物5，收率49.0％。
實(shí)施例3
一種Selinexor原料藥的新型合成方法，包括以下步驟：
A、化合物7的合成
50ml的三口瓶中，加入0.2g化合物6、15ml二氯甲烷和15ml乙酸乙酯，攪拌溶解后，在2℃下加入0.3g化合物4和3gT3P、0.75gDIPEA；體系在0℃攪拌25min進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后加入40ml二氯甲烷和35ml水，分液，有機(jī)相蒸干得到化合物7粗品，粗品不純化直接往下投；
B、化合物8的合成
50ml的三口瓶中，加入上步所得化合物7、35ml冰醋酸和1.38g碘化鈉，升溫至110℃，反應(yīng)3.5h；反應(yīng)結(jié)束后，體系降至室溫，將體系轉(zhuǎn)入500ml瓶中，加入50ml水和100ml二氯甲烷，攪拌8min后，靜置分層，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后蒸餾得到化合物8粗品，溶于10mL DMF中，得到化合物8的DMF溶液；
C、化合物5的合成
50ml三口瓶中加入0.2g化合物1、0.24gDBACO、20mlDMF，攪拌溶解后，向反應(yīng)體系滴加上步所得化合物8的DMF溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌4小時(shí)；反應(yīng)完畢后，向體系中加入20ml水和40ml乙酸乙酯，有機(jī)相蒸干后乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到0.155g化合物5，收率49.9％。
以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。